KR860001545B1

KR860001545B1 - 키랄 3-(치환된 페닐)-4-(3-하이드록시프로필) 시클로헥산올의 합성방법

Info

Publication number: KR860001545B1
Application number: KR1019840000818A
Authority: KR
Inventors: 존 어반 플랭크
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리엄 데이비스 훈
Priority date: 1983-02-22
Filing date: 1984-02-21
Publication date: 1986-10-04
Also published as: JPS59157042A; DK82384A; DK82384D0; KR840007552A; AU548190B2; FI840704A0; YU30684A; ES529927A0; ES8507455A1; EP0118244B1; EP0118244A3; PT78125B; FI840704A; GR79998B; HUT35624A; PL246292A1; US4585888A; AU2474884A; IL71016A0; EP0118244A2

Abstract

내용 없음.

Description

키랄 3-(치환된 페닐)-4-(3-하이드록시프로필) 시클로헥산올의 합성방법

본 발명은 중추신경계통(CNS)작용, 특히 진통제 및 진토(鎭土)제로서 유용한 키랄 화합물인 3R-[2-하이드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4R-(3-하이드록시프로필)-1R-시클로헥산올의 신규하고도, 개선된 합성방법에 관한 것이다. 본 발명의 용의하고 효율적인 합성방법의 출발물질은 라세믹 엔도-및 엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산이다. 후자 화합물은 대응하는 시중에서 쉽게 구입할 수 있고 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물의 대응하는 메틸에스테르르로부터 쉽게 제조된다.

3R-[2-하이드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4R-(3-하이드록시프로필)-1R-시클로헥산올은 시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-트랜스-4-(3-하이드록시프로필)시클로헥산올의 높은 활성의 좌선성 이성질체임이 Johnson등의 미합중국 특허원 제4,371,720호에 이미 기술되어 있다. 상기 특허에서는 그 화합물(이하 CP -55,940이라 칭함)의 용도에 대하여 상세히 밝히고 있다.

지금까지는, CP -55,940은 3-에톡시-2-시클로헥센온으로부터 다음 방법중 하나로 합성되어왔다.

여기에서 R^a는 -CH₂CH=CH₂또는 -(CH₂)₃OCH₂C₆H₅이고 R^b는

그러나 위 경로로 제조할 경우 많은 화학적인 단계가 필요하고 생성물의 전체 수율은 낮다. 이와 같은 합성 과정에서 원하는 거울상 이성질체로의 단리를 거의 끝 단계에 가서 수행하기 때문에, 이 선행기술의 방법들은 특히 비효율적이다.

본 발명은 그 공정과정에서 키랄(C₁~C₃)-알킬 1-하이드록시 비시클로[2.2.2.] 옥트-5-엔-2-카복실레이트를 키랄 4-(2-카브알콕시에틸)-2-시클로헥센온으로 특수하게 재배열하는 특정단계의 방법을 포함한다. Birch 등은 J.Chem. Soc. (C), pp. 125~126(1967)에서 라세믹 메틸 1-하이드록시-4-메틸비시클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-카복실레이트를 4-(2-카브에톡시에틸)-4-메틸-2-시클로헥센온으로 재배열시키는 것과 다소 관련된 것을 앞서 기술하고 있다.

본 발명은 또한 하기의 일반식(10) 및 (11)의 특수한 키랄화합물도 그 범주에 포함한다. 이 화합물들은 상기의 Johnson등의 미합중국 특허에 키탈성 또는 중간체로서의 이들 용도에 대한 언급은 없이, 총괄적으로 기술되어 있다.

본 발명은 다음의 연속적인 단계를 특징으로하는 (C₁~C₃)알킬S-3[4-(2-시클로헥센온)]-프로피오네이트의 제조방법에 관한 것이다 :

(a) 용매로부터(-)-엔도의 (+)-에페드린 염 또는 (-)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-카복실산의(-)-에페드린염을 결정화하여 라세믹(±)-엔도 또는 (±)엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산을 단리하고 ;

(b) 상기의(+)-또는 (-) 에페드린 염을 수용성 산으로 처리하여 (-)-엔도 또는 (-)-엑소-1-메톡시비시클로 [2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산을 생성시키고 ;

(c) 상기의 (-)-엔도 또는 (-)-엑소 카복실산을 (C₁~C₃) 알칸올과 에스테르화하여(C₁~C₃) 알킬(-)-엔도-또는 (-)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실테이트를 생성시키고 ;

(d) 상기의 (-)-엔도 또는 (-)-엑소-메톡시 카복실테이트에 보론트리브로마이드를 작용시켜 탈메틸화하여 (C₁~C₃)알킬(+)-엔도 또는 (-)-엑소-1-하이드록시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실레이트를 생성하고 ; 및

(e) 상기의 (+)-엔도 또는 (-)-엑소하이드록시 카복실레이트를 염기 촉매화로 재배열하여 상기의S-3[4-(2-시클로헥센온)]프로피오네이트를 수득한다.

본 발명은 또한 다음의 단계를 특징으로 한다 :

(f) 상기의 (C₁~C₃)알킬S-3[4-(2-시클로헥센온)]프로피오네이트를 2-벤질-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐 마그네슘 할라이드와, 반응 불활성용매속의 구리염의 촉매량 존재하에서, 반응시켜 (C₁~C₃) 알킬 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))-시클로헥산온]]] 프로피오네이트를 생성하고,

(g) 상기의 (C₁~C₃)알킬 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))-시클로헥센온]]] 프로피오네이트를 완만하게 수소화 환원시켜 (C₁~C₃) 알킬 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))-1R-시클로헥산올]]] 프로피오네이트로 만들고 ;

(h) 상기의 (C₁~C₃)-알킬 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)-페닐))-시클로헥산올]]] 프로피오네이트를 격렬하게 수소화환원시켜 3R-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐-4R-(3-하이드록시프로필)-1R-시클로헥산올을 수득한다.

방금 언급한 최종 생성 화합물은 알려져 있는 키랄중간체로서, 공지의 방법으로(상기에 요약되어 있고 언급되어 있는 것처럼) CP-55,940으로 전환될 수 있다.

여기에서 사용된 것처럼, "반응 불활성용매"라는 용어는 어떤 의미로는 원하는 생성물의 수율을 매우 감소시키는 본 반응의 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호 작용하지 않는 용매를 의미한다.

본 발명의 비시클로[2.2.2] 옥텐중간체는 다음의 입체화학적인 일반식을 갖는다.

엔도 엑소

(1) R=H, R¹=CH₃; (+)-에페드린 염 (5) R=H, R¹=CH₃; (-)-에페드린 염

(2) R=H, R¹=CH₃(6) R=H, R¹=CH₃

(3) R=(C₁~C₃) 알킬, R¹=CH₃(7) R=(C₁~C₃) 알킬, R¹=CH₃

(4) R=(C₁~C₃) 알킬, R¹=H(8) R=(C₁~C₃) 알킬, R¹=H

본 발명의 더욱 유용한 중간체는 다음의 입체화학적인 일반식을 갖는다.

(11) R=(C₁~C₃) 알킬

상기의 요약된 방법 및 중간체에서, 바람직한(C₁~C₃) 알킬그룹은 에틸이다.

본 발명의 방법에서 출발물질로 필요한 정제된 라세믹 엔도-및 엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산은 시중에서 쉽게 구입할 수 있는, 혼합된 메틸 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실레이트의 엑소/엔도 이성질체로부터 쉽게 제조한다. 다음의 제조실시예 1 내지 3에서 예시적인 방법을 설명한다.

단계(a)에서, (±)-엔도-또는 (±)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산을 (±)-에페드린 또는 (-)-에페드린과 각기 단리하는 것은 적절한 카복실산 및 에페드리의 각기 1당량을 용매 중에서 충분히 접촉시켜서 쉽게 실시할 수 있는데, 여기에서 용매는 상기의 산 및 에페드린의 적어도 일부를 각기 용해시키고(필요 하다면 따뜻이 덥혀서), 원하는 (-)-엔도산의 부분입체이성질체의 (+)-에페드린 염 또는 (-)-엑소산의 부분입체이성질체의 (-)-에페드린염을 각기 결정화시키며, 반면에 원하지 않는 부분입체이성체의 염은 용액속에 남긴다. 또 다른 적절한 용매를 실험으로 확인할 수도 있겠지만, 에틸아세테이트가 본 발명의 목적에 특히 적절한 용매로 밝혀져 있다. 각각의 경우에 있어서, 라세믹산 및 키랄에페드린은 용이하게는 환류상의 따뜻한 에틸 아세테이트(50 내지 90℃)중에서 바람직하게 결합된다. 원하는 부분입체이성질체의 염은 바람직하게는 15 내지 30℃로 냉각하여 과립화한 후에, 여과하여 회수한다. 일반식(2) 또는 (5)의 원하는 거울상 이성질체의 염은 각기 수용성 산성화의 표준방법으로(에페드린을 용해시키고 거울상이성질체의 산을 침전시키거나 또는 그것을 증발로 회수한 것에서 수비혼화성 추출용매에 넣어서) (b) 단계에서 회수한다. 원한다면, 부가산의 단리에 재사용하기 위해서, 광학적으로 활성인 에페드린 염기는 모액 또는 추출찌거기에서 통상의 방법으로 회수한다.

(c) 단계에서, 일반식(2) 또는 (5)의 거울상 이성질체의 산은 통상의 방법으로 에스테르화 하여 각기 일반식(3) 또는 (6)의 (C₁~C₃)알킬 에스테르를 생성한다. 예를들면, 상기의 산을 강산촉매하에 (예를들면 10 내지 12몰 %의 P-톨루엔 술폰산) 과량의 적절한(C₁~C₃)알칸올에 넣는다. 반응온도는 결정적인 것은 아니지만, 30 내지 80℃가 일반적으로 적절한데, (C₁~C₃)알칸올의 환류온도가 특히 적절하다. 다르게는, 산클로라이드 또는 혼합된 무수물처럼 산을 활성화시키거나, 또는 디시클로 헥실카보디이미드, 또는 카보닐 이미다졸과 같은 탈수제를 사용하여 에스테르화 반응을 한다. 중간 에스테르 생성물은 통상의 방법으로 (예를들면, 증발, 추출, 침전)회수된다.

(d) 단계에서, 화합물(3) 또는 (6)의 메틸에테르 그룹은 1-하이드록시 그룹으로 전환되어, 일반식(4) 또는 (7)의 화합물을 각기 생성한다. 이 전환은 무수조건하에서 (에스테르의 가수분해를 피하기 위해) 실질적으로 루이스산(예를들면 BBr₃가 본 발명의 목적에 특히 적절하다.)의 1몰 당량과 반응시켜서, 일반적으로 반응-불활성 용매(메틸렌클로라이드가 특히 적절하다) 존재하에, 저온에서 (예를들면, 0 내지 -60℃, 바람직하고 용이하게는 -20 내지 -30℃에서)수행된다. 중간 생성물은 예를들면 과량의 약염기로 (예를들면 수용성 NaHCO₃) 산을 중성화시키거나 또는 수비혼화성 유기 용매로(예를들면, 반응-불활성 용매로서 쓰일 수 있는 메틸렌클로라이드) 추출 하거나 증발시켜서 쉽게 수득할 수 있다.

(e) 단계는 일반식(4) 및 (8)의 (+)-엔도-카복실레이트 또는 (-)-엑소-카복실레이트를 각기 일반식(9)의 같은 키랄(C₁~C₃)알킬 3-[4-(2-시클로헥센온)] 프로피오네이트로 전환한다. 이러한 특수한 재배열은 0 내지 50℃, 용이하게는 주위온도에서 칼륨 t-부톡사이드(예를들면, 5몰%)의 촉매량 존재하에, 강염기성 촉매와, 바람직하게는 t-부탄올과 반응-불활성 용매속에서 쉽게 수행된다. 중간생성물은 예를들면, 약한 산성중화(예를들면, 수용성 pH 6.0의 완충제와), 비혼화성 유기용매로 추출, 및 증발과 같은 통상의 방법으로 회수한다.

궁극적으로 원하는 CP -55,940을 수득하기 위해서는, 케톤 그룹을 알코올로 환원하고, 에스테르 그룹을 알코올로 환원하고 탈벤질화시켜야 한다. 케톤은 격렬한 수소화 환원제를 사용하거나(또한 하기와 같이 에스테르를 환원시킨다) 또는 귀금속 촉매로 가수소 반응하여(동시에 탈벤질화 반응도 하여)환원시킬 수 있다. 원하는 입체특이성을 얻기 위해서는, 그러나 카보닐 그룹을 완만한 수소화 환원제로 먼저 선택적으로 환원하고, 일반식(II)의 키랄알코올 에스테르를 수득하는 것이 바람직하다. 위의 목적을 달성하기 위해서 특히 유용한 시약은 NaBH₄로서, 본 반응의 저온도에서 하이드록실 성분 및 용매의 유동성을 유지할 2차 성분을 함유하는 반응 불활성 용매속에서, 바람직하게는 저온도 (-40 내지 -75℃)에서 반응한다. 특히 적절한 것은 메탄올 및 테트라하이드로푸란(THF)의 혼합물이다.

본 발명의 바람직한 태양으로서, 키랄 알코올-에스테르(11)는, 반응 불활성 용매속에서 격렬한 수소 환원제를 사용하여 공지의 CP-55,940선구물질로 환원된다.

이와 같은 목적을 달성하기에 적절한 시약은 LiA1H₄이고 바람직한 용매는 THF이다. 온도는 결정적인 것은 아니나 0 내지 50℃범위가 바람직하다.

공지의 선구물질(12)는 상기에 언급되어 있고 요약되어 있는 공지의 방법에 따라, 귀금속 촉매로 수소화 반응하여 CP-55,940으로 전환된다.

본 발명은 다음의 실시예에 예시되어 있다. 그러나 본 발명을 이러한 실시에의 특수한 상술에 제한하는 것은 아니다. 기록된 모든 온도는 섭씨(℃)도이다.

[제조 실시예 1]

1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산(혼합된 엑소/엔도 이성질체)

자동교반기, 온도계, 환류콘덴서, 부가 깔때기를 장치하고 질소가스를 넣은 3ι플라스크속에서, 칼륨 하이드록사이드(4.59몰)을 메탄올(1L)에 용해시킨다. 생성된 뜨거운 용액에 5분 이상 메틸 1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실레이트(1.53몰)를 가하고, 생성된 밝은 갈색용액을 가열하여 5시간동안 환류한다. 반응물을 H₂O(700ml)로 희석하고 감압하에서 황갈색의 진흙성 고체로 되도록 증발시킨다. 이 고체를 신선한 H₂O(1L)에 용해하고 메틸렌 클로라이드(500ml로 1회)로 세척한다. 분리된 수용성 층을 저온에서 420ml의 진한 HCl로 pH 1.5로 산성화하고 메틸렌 클로콰이드로 (500ml로 3회)추출한다. 결합된 유기층을 H₂O(1L) 및 염수로 세척한다. 감압하에서 건조 및 증발시켜 갈색고체인 87.8%의 표제화합물을 수득한다.

융점 77 내지 81°; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 1.65~2.0(m, 6, C₃H, C₇H,C₃H), 2.6~2.8(m, 2, C₄H, C₂H), 3.4(S, 3, OCH₃), 6.2(m, 2, C₅H, C₆H).

[제조 실시예 2]

1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산에서 요오드락톤 및 비반응성 라세믹 1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-[엑소]카복실산의 회수

자동교반기, 온도계, 부가 깔때기를 부착하고 빛을 차단시킨 반응기 속에서, 상기의 제조 실시예의 표제화합물(1.32몰)을 나트륨비카보네이트(2.89몰), H₂O(5L) 및 1N의 나트륨하이드록사이드(263ml)의 혼합물에 용해한다. 생성된 황갈색 용액을 H₂O(1.5L), 칼륨요오다이드(2.89몰) 및 요오드(1.45몰)의 용액으로 처리하고 22시간동안 주위 온도에서 교반하여 갈색 현탁액을 수득한다. 1시간동안 교반한 후에, 반응물을 메틸렌클로라이드(1.5L)로 희석하고 분리하고 수용성 상을 신선한 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 나트륨티오설페이트(20% 용액으로 2,000ml 씩 2회), 나트륨비카보네이트(20% 용액으로 2L씩 1회), H₂O(1L로 1회)로 세척한다. 건조시키고 활성화된 탄소로 처리하고 감압하에서 증발시켜 오렌지색 고체인 표제 요오도락톤을 83.15% 수율로 수득한다[다음의 회수된 엑소-산에 대한 적정된] ; 융점 125 내지126°; ir(KBr) 1781 cm^-1; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 4.9(d, 1, C₆H), 4.5(m, 1, C₅H), 3.25(s, 3, OCH₃), 2.9-2.0(m, 7).

반응물에서 염기성의 수용성층을 진한 HCl로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로(1.5L씩 2회)추출하고 결합된 유기층을 나트륨티오설페이트(20% 수용성 용액으로 2L씩 2회) 및 H₂O(2L로 2회)세척하여, 반응하지 않은 표제 엑소-산을 분히한다. 건조시키고 감압하에 증발시켜 황갈색 고체인 21.7%의 출발 부분입체 이성체의 산 혼합물을 수득한다.

융점 99 내지 103°; ir(KBr) 1705cm^-1; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.3(m, 2, 올레핀의 CH), 3.4(s, 3, OCH₃), 2.9~2.4(m, 2, CH), 2.2~1.2(m, 6, CH₂).

[제조 실시예 3]

라세믹 1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-[엔도]카복실산

환류콘덴서, 온도계, 자동교반기를 부착하고 질소가스를 넣은 5L 반응기속에서, 22℃의 에탄올(2.5L)속의 상기 제조실시예의 표제 요오도락톤 현탁액(0.863몰)에 아연조각(1.29몰)을 적가하며 처리한다. 생성된 회색현탁액을 3시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각한 후, N₂커버하에서 규조토판을 통해 여과하고 신선한 에탄올로 케이크를 세척한다. 노란색 여과액을 감압하에서 제거하여 메틸렌클로라이드(1L) 및 2N HCl(1L)사이에 분할된 흰 고체로 만든다. 분리된 수용성 상을 신선한 메틸렌 클로라이드(500ml)로 추출한다. 결합된 유기층을 H₂O(500ml)에 넣고, 15%나트륨 하이드록사이드로 염기성으로 만들고, H₂O로 희석하고 층을 분리한다. 수용성층이 많은 후자의 생성물을 메틸렌클로라이드(500ml)로 세척하고, 진한 HCl로 산성화하고 신선한 메틸렌클로라이드로(1L로 1회, 500ml로 2회)추출한다. 후자의 유기층을 결합시키고, H₂O(500ml)및 염수로 역세척하고, 건조시키고 감압하에서 제거하여 흰 고체인 94.1% 수율의 표제생성물을 생성한다. 융점 80 내지 82°; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.2(m, 2, 올레핀의 CH), 3.4(s, 3, OCH₃), 2.8(±, 1, J2,3=7 Hz), 2.6(m, 1, C₄H), 1.9~1.6(m, 6, CH₂).

[실시예 1]

(-)-1-메톡시 비시클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-[엔도] 카복실산의 (+)-에페드린 염 (I)

자동교반기, 환류콘덴서 및 부가 깔때기를 부착한 반응기 속에서, 상기 제조실시예의 라세믹엔도 산(0.976몰)을 환류하는 에틸 아세테이트(1L)에 용해한다. 따뜻한 에틸 아세테이트(500ml) 속의 (+)-에페드린 용액(0.976몰)을 15분 이상 첨가한다. 10분 이상 환류한 후에, 고체가 침전되는 동안, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각한다. 18시간 동안 과립화한 후에, 조 표제생성물(융점 109°)을 여과하여 회수한다. 뜨거운 에틸아세테이트로 재결정화하여 정제된 표제화합물, 이론상 76.8%를 수득한다. 융점 129 내지 130°;

; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 8.1(s, 3, 헤테로 H), 7.2(m, 5, 방향족 CH), 6.2(d, 2, 올레핀의 CH), 5.2(d, 1, 벤질의 CH), 3.3(s, 3, OCH₃), 3.1~2.3(m)및 2.6(s, N-CH₃)총 5H, 2.0~1.3(m, 6, CH₂), 1.0(d, 3, CH₃).

분 석 :

이론치 : C₂₀(69.14%) H₂₉(8.41%) N(4.03%)

실측치 : C(69.25%) H(8.48%) N(4.09%)

[실시예 2]

(-)-1-메톡시 비시클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-[엔도] 카복실산 (2)

메틸렌클로라이드(100ml)속의 상기 실시예의 염(0.0288몰)을 20% 수용성 HCl(50ml)과 처리하고 격렬하게 1시간동안 교반시켜서 표제 유리산을 유리시킨다. 층을 분리하고 신선한 메틸렌 클로라이드로 수용성 층을 추출한다. 결합된 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척한다. 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정치시켜서 결정화되는 무색기름인 표제화합물을 수득한다 ;

수율 94%; 융점 57 내지 60°; ir(KBr) 1704cm^-1;

; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.2(m, 2, 올레핀의 CH), 3.5(s, 3, OCH₃), 2.85(±, 1, C₂H), 2.6(m, 1, C₄H), 2.0~1.5(m, 6, CH₂).

[실시예 3]

(-)-에틸-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-[엔도] 카복실레이트 (3, R=에틸)

환류 콘덴서를 부착하고 질소 가스를 넣은 반응기속에서, 상기 실시예의 용해된(-)엔도산(0.0247몰), P-톨루엔 술폰산(2.47몰) 및 에탄올(60ml)를 결합하고 20시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 H₂O 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분활된 노란색 기름으로 만든다. 분리된 유기층을 포화된 수용성 나트륨비카보네이트, 1N HCl 및 염수로 세척한다. 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 밝은 노란색 기름인 80% 수율의 표제 생성물을 수득한다 ; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.1(m, 2, 올레핀의 CH), 4.0(q, 2, J=7Hz, OCH ₂CH₃), 3.3(s, 3, OCH₃), 2.8(m, 1, C₂H), 2.5(m, 1, C₄H), 2.0~1.4(m, 6, CH₂), 1.2(±, 3, J=7Hz, OCH₂CH ₃); ir(KBr) 1725cm^-1;

[실시예 4]

(+)에틸-1-하이드록시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-[엔도] 카복실레이트 [(4), R=에틸]

상기의 실시예의 표제 생성물을 (0.1몰) 메틸렌클로라이드(210ml)에 용해시키고 -30°로 냉각한다. 반응온도를 -30°내지 -25°로 유지하면서, 보론트리브로마이드(1M의 100ml)의 메틸렌클로라이드 용액을 15분 이상 적가한다. 생성된 노란색 용액을 1시간동안 -25°내지 -20°에서 교반하고, N₂커버하에서, 수용성 나트륨비카보네이트 및 빙수를 자동적으로 교반시킨 포화용액에 조심스럽게 넣어서 30분동안 교반한다. 그후에 층을 분리하고, 수용성층을 메틸렌클로라이드로(200ml)추출하고 결합된 유기층을 H₂O 및 염수로 세척한다. 건조시키고 진공속에서 농축하여 노란색 기름인 90.3%의 표제 생성물을 수득한다 ;

; ir(CHCl₃); C=0.1709cm^-1-OH 3669cm^-2; MS p+196; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.05(d, 2, 올레핀의 CH), 4.1(단일상의 q, 3, OCH ₂CH₃및 OH), 2.9~2.4(m, 2, C₂H, C_ΔH), 2.2~1.6(m, 6, CH₂), 1.2(±,3, OCH₂CH ₃).

[실시예 5]

(-)-1-메톡시 비시클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-[엑소] 카복실산의(-)-에페드린 염

라세믹 1-메톡시 비시클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-[엑소] 카복실산(0.302몰)을 환류하는 에틸아세테이트에 (250ml) 용해하고 따뜻한 에틸 아세테이트 속에서(100ml)(-)-에페드린(0.302몰)용액으로 처리한다. 생성된 현탁액을 실온에서 과립화하고 여과하여 고체를 모은다. 뜨거운 에틸 아세테이트(750ml)에 고체를 용해시키고, 냉각하고 실온에서 과립화하여 정제된 이론상 55.9%의 표제 생성물을 수득한다 ;

융점 135 내지 136°; " t-9 "

[실시예 6]

(-)-1-메톡시 비시클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-[엑소] 카복실산 (6)

상기 실시예의 표제 염(8몰)을 90분동안 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 20% 수용성 HCl(25ml)와 교반한다. 상을 분리하고 수용성 층을 신선한 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 결합된 유기층을 1N HCl, H₂O 및 염수로 세척한다. 건조시키고 농축하여 84.9% 수율의 표제 생성물을 수득한다 ;

융점 77 내지 80°;

; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.35(s, 1, C₆H), 6.3(d, 1, C₅H), 3.5(s, 3, OCH₃), 2.8~2.4(m, 2, C₂H, C₄H), 2.1~1.2(m, 6, CH₂).

[실시예 7]

(-)에틸 1-메톡시 비시클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-[엑소] 카복실레이트[(7), R=에틸]

에탄올(15ml)속의(-) 1-메톡시비시클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-[엑소] 카복실산(5.5몰) 및 P-톨루엔 술폰산(0.66몰)의 용액을 20시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 메틸렌 클로라이드 및 H₂O사이에 분할된 맑은 기름으로 만든다. 분리된 수용성층을 메틸렌클로라이드로 추출하고 결합된 유기층을 묽은 수용성 나트륨 비카보네이트, 1N HCl 및 H₂O로 세척한다. 건조시키고 농축하여 맑은 기름인 88.3% 수율의 표제 생성물을 수득한다.

pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.2(m, 2, 올레핀의 CH),4.0(q, 2, OCH ₂CH₃), 3.3(s, 3, OCH₃), 2.8~2.4(m, 2, C₂H, C₄H), 2.1~1.5(m, 6, CH₂), 1.1(±, 3, OCH₂CH ₃).

[실시예 8]

(-)에틸 1-하이드록시 비시클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-[엑소] 카복실레이트[(8), R=에틸]

-25℃에서 메틸렌클로라이드 속의(15ml) 상기 실시예의 표제생성물(4.8몰)을 10분이상 보론트리브로마이드-메틸렌클로라이드 용액(1M, 4.8ml)로 처리한다. 1시간후에, 혼합물을 포화된 수용성 나트륨 비카보네이트 및 얼음에 붓고, 거품이 없어질 때까지 교반한다. 층을 분리하고 수용성층을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 결합된 유기층을 H₂O로 세척하고, 건조시키고 농축하여 노란 기름인 75.8% 수율의 표제생성물을 생성한다. pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.1(m, 2, 올레핀의 CH), 4.1(q, 2, J=7Hz, OCH ₂CH₃), 3.7(s, 1, -OH), 2.6(m, 2, C₂H, C₄H), 2.2~1.2(± 상의 m, 9, CH₂및 OCH₂CH ₃).

[실시예 9]

(+)에틸 3-[4(2-시클로헥센온)]프로피오네이트[(9), R=에틸]

방법 A

t-부탄올속(165ml)의 실시예 4의 표제생성물 용액을 주위온도에서 칼륨 t-부톡사이드(3.9몰)로 처리한다. 45분 후에, 용액을 pH 6.0완충제 (150ml) 및 에틸 아세테이트에 붓고 15분간 격렬하게 교반하고 층을 분리한다. 수용성상을 신선한 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 결합하고 H₂O 및 염수로 역세척하고, 건조시키고 농축하여 밝은 노란색 기름인 92.7% 수율의 표제 생성물을 수득한다.

; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 6.8(m, 1, C₃H), 6.0(d의d, 1, C₂H), 4.1(q, 2, OCH ₂CH₃), 2.6~2.2(m, 5), 2.2~1.5(m, 4), 1.2(±, 3, OCH₂CH ₃). pH 6.0의 완충제는 4.64g의 KH₂PO₄, 0.86g의 Na₂HPO₄및 200ml의 물에서 제조한다.

방법 B

실온에서 t-부탄올(20ml)속의 실시예 8의 표제생성물 용액(3.3몰)을 칼륨 -t-부톡사이드(0.166몰)로 처리하고 1시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 H₂O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 분리된 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 갈색기름인 83.9% 수율의 표제 생성물을 수득한다.

; pnmr은 상기의 방법 A생성물과 같다.

[실시예 10]

에틸 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)-페닐))시클로헥산온]]]프로피오네이트(10, R=에틸)

2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐브로마이드(0.377몰)을 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시켜서 만든 용액을 천천히 환류를 하면서 테트라하이드로푸란(30ml)속의 마그네슘터닝(0.085몰)에 적가한다. 65℃에서 외부적으로 가열된 소량의 나트륨 비스 9(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드를 촉매로 사용하여 그리그나드(Grignard)가 개시된다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 90분동안 환류 가열한후, 점차로 실온으로 냉각하고, 60분후에 -20℃로 냉각한다. 그 온도를 유지하면서, THF(40ml) 속의 상기 실시예의 표제생성물(0.068몰)에 20분 이상 세 부분의 쿠퍼러스 요오다이드(0.0115몰)를 계속 첨가하면서 적가한다. 생성된 노란색 혼합물을 -20℃에서 45분동안 교반하고, 0℃ 내지 10℃에서 NH₄Cl(3.23g/10ml)의 수용성 용액에 적가하여 냉각시켜서, 15분동안 공기중에서 교반하여 푸른 용액속에 황갈색 고체가 현탁된 진한 현탁액을 만든다. 후자를 규조토로 여과하고 에틸아세테이트로 세척한다. 결합된 여과물과 세척제를 H₂O (50ml), 포화된 수용성 암모니움 클로라이드(30ml로 2차), 및 염수로 추출하고, 건조시키고 진공속에서 농축하여 노란색 기름으로 한다. 기름은 10%에틸아세테이트 헥산을 용리액으로 사용하여 실리카겔(900g)상으로 크로마토그래피한다. 분획이 풍부한 생성물을 결합시키고 제거하여 기름인, 이론상 40.24%의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 11]

에틸-3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))-1R-시클로헥산올]]]-프로피오네이트(11, R=에틸)

-65℃에서 상기의 실시예의 표제생성물(0.0175몰), 테트라하이드로푸란(40ml) 및 메탄올(70ml)를 결합하여 생성한 용액에 브로하이드로화 나트륨(0.02몰)을 첨가한다. (4배로)-50℃에서 1.5시간동안 교반한 후에, 반응에 0℃에서 물을 붓고 약 반의 용적으로 증발시킨다. 에틸 아세테이트로 추출하고(50ml로 1회, 25ml로 1회), 결합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고, 진공속에서 증발시켜서 노란색 점성 기름을 수득한다. 기름은 실리카겔지지체(325g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 10%에틸 아세테이트 헥산으로 용출하고 TLC(2 : 1=에테르 : 헥산)으로 확인하고, 표제생성물은 46.5% 수율로 분리한다.

; pnmr/CDCl₃/TMS/델타 : 7.4(s, 5H); 5.15(s, 2H); 3.85~4.4(m, q, 4H); 0.8~2.3(m, 29H).

[실시예 12]

3R-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)헵틸-4R-(3-하이드록시프로필)-1R-시클로헥산온 (12)

-5℃에서 상기 실시예의 표제 생성물의 THF 용액(35ml)에 (7.4몰), 리듐 알루미늄 하이드라이드(7.4몰)을 10분 이상 적가한다. 반응물을 0°에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하고 1.5시간동안 환류한다. 신선한 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.7몰)을 첨가하고 1시간동안 환류를 계속한다. 실온으로 냉각시켜 고체화된 반응물을 0 내지 5℃로 더 냉각하고 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하여 흐린 현탁액을 형성한다. 1N HCl로 pH를 5.5로 유지 하면서 후자를 조심스럽게 H₂O (30ml)에 첨가한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과한다. 수용성층을 여과액에서 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공속에서 증발시켜 맑은 용액인, 상기의 미합중국 특허 제4,371,720호의 거울상이성질체와 같은 표제 생성물을 생성한다. 그 명세서에는 표제생성물을 CP-55,940으로 전환시키는 특수한 공정이 실려있다.

표제 생성물은 또한 그의 비스-d-만델레이트 에스테르로 전환되는 것이 특징이다. 표제 생성물(4.9몰), d-만델 산(10.9몰), 벤젠(35ml)및 P-톨루엔술폰산(0.1몰)을 결합하고 20시간 환류하여 딘-스탁트랩(Dean-Stark trap)에서 생성된 H₂O를 모은다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 묽은 NaHCO₃를 붓는다. 수용성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기층을 묽은 NaHCO₃로 세척하고, 그후엔 H₂O로 세척하고 건조시키고 이소프로필에테르로 결정화되는, 38.6% 수율의 황갈색 기름으로 한다.

융점 107 내지 108°;

; pnmr/CDCl₃/TMS/7.3을 포함하는 델타(2s); 6.8(m).

Claims

다음 연속단계를 특징으로 하는(C₁~C₃)알킬S-3-[4-(2-시클로헥센온)]프로피오네이트의 제조방법 : (a) 용매로부터 (-)-엔도의 (+)-에페드린 염 또는 (-)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-카복실산의 (-)-에페드린 염을 결정화하여 라세믹(±)-엔도 또는 (±)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산을 단리하고 ; (b) 상기의 (+)-또는 (-) 에페드린 염을 수용성산으로 처리하여 (-)-엔도 또는 (-)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-카복실산을 생성시키고 ; (c) 상기의 (-)-엔도 또는 (-)-엑소 카복실산을 (C₁~C₃)알칸올과 에스테르화 하여(C₁~C₃)알킬(-)-엔도 또는(-)-엑소-1-메톡시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실레이트를 생성시키고 : (d) 상기의 (-)-엔도 또는 (-)-엑소-메톡시 카복실레이트에 보론트리브로마이드를 작용시켜 탈메틸화하여(C₁~C₃)알킬 (+)-엔도 또는 (-)-엑소-1-하이드록시 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실레이트를 생성하고 ; (e) 상기의 (+)-엔도 또는 (-)-엑소하이드록시 카복실레이트를 염기촉매화로 재배열하여 상기의S-3-[4-(2-시클로헥센온)]프로피오네이트를 수득한다.
제1항에 있어서, 상기의 (C₁~C₃)알킬S-3[4-(2-시클로헥센온)]-프로피오네이트를 반응불활성 용매중의 구리 염의 촉매량존재하에서, 2-벤질-4-(1,1-디메틸헵틸)-페닐마그네슘할라이드와, 반응시켜서 (C₂~C₃)알킬 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))시클로헥산온]]] 프로피오네이트를 생성하는 방법.
제2항에 있어서, 상기의 (C₁~C₃) 알킬 3-[[4R-[3R((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))시클로헥산온]]] 프로피오네이트를 약수소화물로 환원시켜(C₁~C₃) 알킬 3-[[4R-[3R-((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))-1R-시클로헥산올]]] 프로피오네이트를 생성하는 방법.
제2항에 있어서, 상기의 (C₁~C₃) 알킬3-[[4R-[3R((2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐))-1R-시클로헥산올]]] 프로피오네이트를 강수소화물환원시켜 3R-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐-4R-(3-하이드록시프로필)-1R-시클로헥산올을 생성하는 방법.
제1항에 있어서, (C₁~C₃)알킬 그룹이 에틸인 방법.
제2항에 있어서, (C₁~C₃)알킬 그룹이 에틸인 방법.
제3항에 있어서, (C₁~C₃)알킬 그룹이 에틸인 방법.
제4항에 있어서, (C₁~C₃)알킬 그룹이 에틸인 방법.