WO2014094511A1 - 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 - Google Patents

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郭鹏飞
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Definitions

  • the present invention relates to an intermediate for the preparation of Treprostinil, a process for the preparation thereof, and a process for preparing Treprostinil by the same. Background technique
  • Pulmonary hypertension is a group of clinical pathophysiological syndromes in which the mean pressure of the pulmonary arteries measured by the right heart catheter is greater than or equal to 25 mmHg at rest in a resting state.
  • pulmonary hypertension passes through the vasospasm of the pulmonary arterioles, and intimal hyperplasia and remodeling lead to increased pulmonary vascular resistance, which can eventually lead to right heart failure and even death.
  • prostacyclin As a targeted drug for the treatment of pulmonary hypertension, prostacyclin (PGI2) promotes pulmonary vasodilation, inhibits platelet aggregation and thrombosis, stimulates thrombolysis, inhibits pulmonary vascular remodeling, thereby reducing pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance, and pulmonary hypertension has a significant effect.
  • Flolan which is based on the sodium salt of PGI2, was the first prostacyclin approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of pulmonary hypertension.
  • Treprostinil (chemical structure shown by the formula ⁇ ) is a suitable substitute for the treatment of pulmonary hypertension.
  • Precursor has excellent stability, with a half-life of 4 hours in the circulation, no decomposition at 25 degrees C for five years, and no decomposition of the drug as it passes through the lungs.
  • treprostinil has good biological activity and has a good effect in the treatment of pulmonary hypertension, peripheral vascular disease, ischemic disease, treatment for improving renal function, neuropathic foot ulcer, asthma, and even cancer treatment.
  • Remodulin a new drug with a sodium salt as its main ingredient, was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2004.
  • Treprostinil molecule Since the Treprostinil molecule has a fused ring structure and has multiple chiral centers, the synthesis process is complicated. Aristoff et al. first reported the synthesis of Treprostinil ⁇ Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2067-2070 ). The synthetic strategy was to first synthesize the C ring (five-membered ring) and then introduce it through the 1,4-addition reaction. A ring (aromatic ring), the final Friedel-Crafts reaction closes the ring to form a B ring (six-membered ring) (as shown in Scheme 1).
  • Multi-step synthesis gives compound 1, olefination reaction converts ketone in compound 1 to olefin 2; hydroboration reaction yields compound 3 from the front side with less steric hindrance, while constructing a chiral center on ring C; Friedel-Crafts The reaction ring closed the B ring, which finally succeeded in synthesizing the main skeleton of the trepronil.
  • This chiral synthetic route requires a total of 36 steps, which is too long and unfavorable.
  • Multi-step synthesis gives chiral compound 13, which is introduced into the A ring by 1,4-addition reaction with copper reagent 12; deprotection to form mercapto chloride 15; once again 1,4-addition reaction is closed to form ring B to obtain compound 16
  • the dephenylsulfonyl group can successfully construct the main skeleton of Treprostinil (2: 1 cis-trans isomer ratio).
  • This chiral synthesis route is relatively short, but during the reaction of the dephenylsulfonyl group, the chiral center on the C ring is eliminated, and only a 2:1 cis-trans isomer ratio is obtained, since no cost-effective separation means is found. It is also impossible to synthesize optically pure Pre-Lenin.
  • Moriarty et al. reported a method for synthesizing Treprostinil using the Pauson-Khand cyclization reaction (J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902).
  • the synthesis strategy is: the introduction of the A ring by the commercially available raw material, and then The P ring and the C ring were simultaneously constructed using the Pauson-Khand cyclization reaction (as shown in Scheme 4:).
  • a chiral center was constructed by asymmetric reduction of CBS of compound 18 obtained by multi-step synthesis to obtain cyclization reaction precursor compound 19; Pauson-Khand cyclization reaction gave B ring and C ring, and played a role in the existing chiral center.
  • Another chiral center on the C ring is constructed; hydrogenation reduction removes the chiral control group of the oxime, and the unsaturated ketene is reduced to obtain the cis compound 21 (the ortho- 4: 1 positivity of the carbonyl group)
  • the reduction reaction of sodium borohydride under alkaline conditions both reduces the carbonyl group and determines the chiral center of its ortho position, thereby obtaining the main skeleton of the treprostinil.
  • This chiral synthesis route has good chiral control, but requires an excessive amount of expensive chiral CBS reagent and dicobalt octacarbonyl, which is relatively expensive to synthesize.
  • the present invention provides a compound of the formula (VI) which can be used for the preparation of treprostinil,
  • P 1 , P 2 and P 3 are each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted C ⁇ u) fluorenyl, P 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorene a group, P 3 is hydrogen or -SiR ⁇ R 3 , wherein RR 2 and R 3 are each a linear or branched fluorenyl group of Cwo, a C 3 _ 1Q cyclodecyl group, or a substituted or unsubstituted C 6 _ 1Q aryl.
  • Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of the compound (VI) which can adopt the following synthetic route.
  • P 1 , P 2 and P 3 are each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl, P 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl, P 3 Is hydrogen or -SiR ⁇ R 3 , wherein each of RR 2 and R 3 is a linear or branched fluorenyl group, a C 3 _ 1Q cyclodecyl group, or a substituted or unsubstituted C 6 _ 1Q aryl group.
  • Compound (VI) can be obtained by reacting compound (VII) with dicobalt octacarbonyl (Co 2 (CO) 8 ) (Pauson-Khand reaction, reference: J. Org. Chem. 2004, 69, 1890); Compound (VII) is reacted with carbon monoxide under the catalysis of palladium chloride (palladium-catalyzed Pauson-Khand reaction, reference: J. Org. Chem. 2009, 74, 1657). Palladium-catalyzed Pauson-Khand reaction can avoid expensive use. The dangerous reagent, octacarbonylcobalt, makes the synthesis process safer and reduces the cost of synthesis.
  • P 1 is preferably THP
  • P 2 is preferably benzyl
  • P 3 is TBS
  • the invention also provides a novel method for synthesizing treprostinil starting from the compound (VI), that is, the compound (VI) is subjected to palladium carbon catalytic hydrogenation reduction to obtain the compound (V), and the compound (V) is hydrobored.
  • Compound (111), compound (III) is obtained after sodium reduction and removal of the protecting group
  • P 1 , P 2 and P 3 are each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl, P 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl, P 3 Is hydrogen or -SiR ⁇ R 3 , wherein RR 2 and R 3 are each a linear or branched fluorenyl group of Cwo, a C 3 _ 1Q cyclodecyl group, or a substituted or unsubstituted C 6 _ 1Q aryl group, respectively.
  • PP 2 is each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl, and P 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl.
  • a compound of the formula (VIII) and a process for the preparation thereof, wherein a compound represented by the formula (VIII) can be used for the preparation of treprostinil.
  • PP 2 is each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl, and P 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl.
  • the following method can be employed: The compound (IX) is reacted with the compound PQ under the action of a chiral compound and an organozinc compound.
  • PP 2 is each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 1 is a substituted or unsubstituted fluorenyl group, and P 2 is a hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl group.
  • the organozinc compound is ZnR' 2 , wherein R' is a substituted or unsubstituted d- 6 fluorenyl group, preferably a methyl group.
  • the chiral compound is as a formula,
  • Ar 1 and Ar 2 are a substituted or unsubstituted aryl group selected from a phenyl group or a naphthyl group, which is optionally selected from 1 to 5 selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, methoxy, and amino groups.
  • P 1 is THP; in the formulae PQ and (VIII), P 2 is a benzyl group; in the formula XIII, Ar 1 and Ar 2 are a phenyl group. , R is a methyl group, and the organozinc reagent used is dimethyl zinc.
  • Compound (IX) can be synthesized by reference to: /. A. C e . ⁇ c. 1985, 107, 1421. Compounds can be synthesized by reference to the literature: Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16,
  • the chiral intermediate (VIII) can be synthesized from the compound (IX) and PQ, thereby avoiding the multi-step reaction in the Moritary synthesis method (i.e., first addition, reoxidation, and then CBS asymmetry). Restore), avoid using expensive CBS reagents. Therefore, the method improves the synthesis efficiency and reduces the synthesis cost.
  • the method comprises the following steps:
  • Step 3 Compound po is asymmetrically reduced under the action of a chiral reagent to obtain a compound ( ⁇ :>.
  • Step 1) wherein the base is an organolithium compound, preferably n-butyllithium; and in step 2) the oxidation reaction may be Swern oxidation. Or oxidized by pyridinium chlorochromate; the chiral reagent described in step 3) is (R)-CBS reagent.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula PQ and a preparation method thereof, and the compound represented by the formula PQ can be used for the preparation of treprostinil.
  • P 1 is hydrogen or a hydroxy protecting group, preferably P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted d. 10 group.
  • the preparation method of the compound P0 can be carried out by the following synthesis method.
  • the method comprises the following steps:
  • the base described in the step 1) is an organolithium compound, preferably n-butyllithium; the base described in the step 2) is an inorganic base, preferably sodium hydroxide.
  • Compound (XII) can be synthesized by reference to the literature: Tetrahedron, 2010, 66, 2351.
  • the present invention also provides a compound represented by (XI),
  • ⁇ 1 and R 4 are as defined in the compound PQ.
  • the preparation method of Treprostinil according to the invention has the characteristics of safe operation, high synthesis efficiency, low synthesis cost, suitable for industrial production, and has significant social and economic benefits.
  • mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight-chain and branched-chain groups of 1 to 10 carbon atoms, preferably including 1 Up to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethyl Propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-B 2-methylpropyl, 1,1,2-trimethyl Propyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • the fluorenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from decyl, alkenyl, Alkynyl, decyloxy, sulfonylthio, decylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, hetero Cyclodecyloxy, cyclodecylthio, heterocyclic thiol, oxo.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably C 3 -8 cyclodecyl, more preferably C 3 -6 cyclodecyl, Most preferred are 5- or 6-membered ring fluorenyl groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic fluorenyl groups include spiro, fused, and cyclic fluorenyl groups.
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, decyloxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, Cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring: a group of adjacent carbon atom pairs) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, more preferably Phenyl and naphthyl.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an indenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, a sulfonylthio group, and an anthracene group.
  • “Hydroxy protecting group” is a suitable group for hydroxyl protection known in the art, see the hydroxy protecting group in the literature ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th Ed. TW Greene & R GM Wuts).
  • the hydroxy protecting group may be a (Cwo fluorenyl or aryl) 3 silicon fluorenyl group, for example: triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl , tert-butyldiphenylsilyl, etc.; may be.
  • Mercapto or substituted fluorenyl for example: methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, methoxymethyl, ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), etc.; C M .
  • Meryl or aryl) acyl group for example: formyl group, acetyl group, benzoyl group, etc.; may be (d- 6 fluorenyl or aryl:) sulfonyl; or (( ⁇ _ 6 ⁇ oxygen) Or a C 6 _ 1Q aryloxy :) carbonyl group.
  • the compound Ilia (3 g) was dissolved in acetone under nitrogen, and then chloroacetonitrile (5.8 ml), tetrabutylammonium bromide (290 mg) and potassium carbonate (12.4 g) were added. The reaction mixture was heated to 70 ° C and reacted at 70 ° C for 14 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 20 ° C, filtered over Celite, and concentrated. After column chromatography, the compound Ila (3.6 g, 99%) was obtained.

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Abstract

本发明涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法。具体地，本发明涉及用于制备曲前列尼尔（treprostinil，如式(I)所示）的式(VI)所示化合物，其制备方法，以及通过该化合物制备曲前列尼尔的方法。所述制备曲前列尼尔的方法为：通过如式(VI)所示的化合物的还原和羟基脱保护得到如式(III)所示的化合物，如式(III)所示的化合物与氯乙腈反应后水解制得如式(I)所示的曲前列尼尔。该方法操作简便，合成收率高，适于大规模生产。

Description

一种制备曲前列尼尔的中间体、 其制备方法以及通过其制备曲前列尼 尔的方法
技术领域
本发明涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、 其制备方法以及通过 其制备曲前列尼尔的方法。 背景技术
肺动脉高压是由各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动 脉平均压大于或等于 25mmHg 的一组临床病理生理综合症。作为一种 临床常见的心血管疾病， 肺动脉高压通过肺小动脉的血管痉挛， 内膜 增生和重构导致肺血管阻力增加， 最终可导致右心衰竭， 甚至死亡。
作为治疗肺动脉高压的靶向药物， 前列环素 （PGI2) 可以促进肺 血管舒张， 抑制血小板聚集和血栓形成， 刺激血栓溶解， 抑制肺血管 重塑， 从而降低肺动脉压力和肺血管阻力， 对肺动脉高压具有显著疗 效。 2003年， 以 PGI2的钠盐为主要成分的依前列醇 （Flolan) 是美国 食物药品管理局 （FDA) 批准的第一种用于治疗肺动脉高压的前列环 素类药物。 但是由于 PGI2在 25摄氏度、 pH值 7.6的环境中半衰期约 为 10分钟， 依前列醇在人体循环中有效的作用时间为 3— 5分钟， 因 此这种治疗需要静脉持续给药， 并且输注前要低温避光保存。 这在一 定程度上限制了依前列醇的广泛应用， 同时也促进了对具有更好稳定 性和生物活性的 PGI2衍生物的探索。 考虑到 PGI2结构中的烯基醚在 弱酸环境中的水解可能是导致 PGI2不稳定性的主要原因，科学研究者 通过修饰或者改变烯基醚来寻找化学性质稳定的替代衍生物。 通过用 酚基醚的官能团来替代烯基醚， 人们发现曲前列尼尔 （Treprostinil, 化 学结构如式 ω所示） 是治疗肺动脉高压的合适替代品。 曲前列尼尔具 有很好的稳定性， 在循环中的半衰期达到 4个小时， 在 25摄氏度条件 下可保存五年不会分解； 并且药物在通过肺部时也不会分解。 同时曲 前列尼尔具有很好的生物活性， 在治疗肺动脉高压， 外周血管疾病， 缺血性病变， 治疗改善肾功能， 神经性足部溃疡， 哮喘， 甚至治疗癌 症方面都有很好的疗效。 特别在治疗肺动脉高压方面， 以曲前列尼尔 的钠盐为主要成分的新药 Remodulin在 2004年获得美国食物药品管理 局 （FDA) 批准上市。
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由于曲前列尼尔分子具有稠环结构并且具有多个手性中心， 其合 成过程比较复杂。 Aristoff 等人首次报道了曲前列尼尔的合成方法 { Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2067-2070 ) , 其合成策略是首先合成 C环 (五元环）， 然后通过 1,4-加成反应引入 A 环 （芳香环）， 最后 Friedel-Crafts反应关环形成 B环 （六元环） （如方案 1所示）。 多步合 成得到化合物 1， 烯烃化反应将化合物 1中的酮转化为烯烃 2; 硼氢化 反应从位阻较小的正面进攻得到化合物 3， 同时构建了 C环上的手性 中心； Friedel-Crafts反应关环构建了 B环， 从而最终成功合成曲前列 尼尔的主要骨架。 此手性合成路线共需要 36步反应， 过于冗长， 不利
Figure imgf000004_0002
方案 1、 Aristoff合成法之一 随后， Aristoff等人又开发了另外一种合成方法（/. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7967-7974 ) , 即通过易购原料 5来引入 A环和 B环， 再用 Wadsworth-Emmons-Wittig反应来合成 C环 （如方案 2所示）。 通过化 合物 5的卞位羰基化得到化合物 6; 在羰基邻位上烯丙基化， 然后卞位 脱羰基得到消旋化合物 7 ; 烯烃氧化从而得到内酯 8 ; Wadsworth-Emmons-Wittig反应最后形成 C环（无手性 )， 氢化反应和 硼氢化钠在碱性条件下的还原反应确定了 C环上的另两个手性中心， 从而构建曲前列尼尔的主要骨架。 此合成路线共十四步反应， 合成相 对简洁， 但得到的是消旋的曲前列尼尔， 由于没有找到合适的手性拆
Figure imgf000005_0001
方案 2、 Aristoff合成法之二 在 Aristoff合成方法的基础上， Fuchs等人报到了曲前列尼尔合成 方法 ( oorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 79-82)， 其合成策略为： 首先合 成 C环， 然后通过 1,4-加成反应引入 A环， 再一次通过 1,4-加成反应 关环形成 B环 （如方案 3所示）。 多步合成得到手性化合物 13， 与铜 试剂 12的 1,4-加成反应引入 A环； 脱保护形成卞基氯 15 ; 再一次 1,4- 加成反应关环形成 B环得到化合物 16; 最后脱苯磺酰基可以成功构建 曲前列尼尔的主要骨架 （2: 1 的顺反异构比）。 此手性合成路线相对简 短， 但是脱苯磺酰基的反应过程中， C 环上的手性中心会消除， 仅能 得到 2: 1的顺反异构比， 由于没有发现经济有效的分离手段， 也无法大 量合成光学纯的曲前列尼尔。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
方案 3、 Fuchs合成法
Moriarty等人报道了利用 Pauson-Khand环化反应合成曲前列尼尔 的方法 (J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902 )， 合成策略为： 是通过易购 原料来引入 A环， 然后用 Pauson-Khand环化反应同时构建 B环和 C 环 (如方案 4所示：)。通过对多步合成得到的化合物 18的 CBS不对称还 原构建一手性中心， 得到环化反应前体化合物 19; Pauson-Khand环化 反应得到 B环和 C环， 并且在已有手性中心的作用下构建了 C环上的 另一手性中心； 氢化还原脱掉了卞位的手性控制基团， 同时还原了不 饱和烯酮得到顺式化合物 21 (羰基的邻位 4: 1的正反异构化）； 硼氢化 钠在碱性条件下的还原反应既还原了羰基又确定了其邻位的手性中 心， 从而得到曲前列尼尔的主要骨架。 此手性合成路线有很好手性控 制， 但需要用过量的昂贵的手性 CBS试剂和八羰基二钴， 合成成本较 高。
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由于曲前列尼尔在医学上的重要意义和曲前列尼尔分子的合成复 杂性， 迫切需要开发更多适用于大规模生产的有效方法。 发明内容
本发明提供了一种如式 (VI)所示的化合物，该化合物可用于制备曲 前列尼尔，
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其中， P1 , P2和 P3各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为 氢、 取代或非取代的 C^u)垸基， P2为氢、 取代或非取代的 垸基， P3为氢或 -SiR^R3, 其中 R R2和 R3各自分别为 Cwo的直链或支链 垸基、 C3_1Q的环垸基、 或取代或非取代的 C6_1Q芳基。
本发明另一方面提供了化合物 (VI)的制备方法，其可以采用下列合 成路线，
Figure imgf000007_0003
其中， P1 , P2和 P3各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为 氢、 取代或非取代的 垸基， P2为氢、 取代或非取代的 垸基， P3为氢或 -SiR^R3 , 其中 R R2和 R3各自分别为 的直链或支链 垸基、 C3_1Q的环垸基、 或取代或非取代的 C6_1Q芳基。
化合物 (VI)可以通过化合物 (VII)与八羰基二钴 （Co2(CO)8 ) 反应 得到 （Pauson-Khand反应， 参考文献： J. Org. Chem. 2004, 69, 1890)； 也可以通过化合物 (VII)在氯化钯催化作用下与一氧化碳反应得到 （钯 催化 Pauson-Khand反应， 参考文献： J. Org. Chem. 2009, 74, 1657 ) ， 使用钯催化 Pauson-Khand 反应可以避免使用昂贵的危险试剂八羰基 二钴， 从而使得合成过程更加安全， 并且可以降低合成成本。
在本发明的一个优选的实施方案中， 式 (VI)和 (VII)中， P1优选为 THP , P2优选为苄基， P3为 TBS。
本发明还提供了一条以化合物 (VI)为起始原料的合成曲前列尼尔 的新方法， 即化合物 (VI)经过钯碳催化加氢还原得到化合物 (V) , 化合 物 (V)经过硼氢化钠还原和脱除保护基后得到化合物 (111)， 化合物 (III)
Figure imgf000008_0001
其中， P1 , P2和 P3各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为 氢、 取代或非取代的 垸基， P2为氢、 取代或非取代的 垸基， P3为氢或 -SiR^R3 , 其中 R R2和 R3各自分别为 Cwo的直链或支链 垸基、 C3_1Q的环垸基、 或取代或非取代的 C6_1Q芳基。
化合物 (VII)通过化合物 (VIII)的羟基保护得到，
Figure imgf000009_0001
其中， P P2各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为氢、 取代或非取代的 垸基， P2为氢、 取代或非取代的 垸基。
本发明再一方面提供了一种如式 (VIII)所示的化合物及其制备方 法， 如式 (VIII)所示的化合物可用于制备曲前列尼尔，
Figure imgf000009_0002
其中， P P2各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为氢、 取代或非取代的 垸基， P2为氢、 取代或非取代的 垸基。
在本发明提供的化合物 (VIII)的制备方法中， 其可以采用下述方 法： 由化合物 (IX)在手性化合物和有机锌化合物的作用下与化合物 PQ 反
Figure imgf000009_0003
其中， P P2各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为; 取代或非取代的 垸基， P2为氢、 取代或非取代的 垸基。
所述的有机锌化合物为 ZnR'2 , 其中 R'为取代或非取代的 d_6垸 基， 优选为甲基。
所述的手性化合物为如式 合物，
Figure imgf000009_0004
XI II
其中， Ar1和 Ar2为取代或非取代的芳基， 所述芳基选自苯基或萘 基， 其任选被 1-5个选自卤素、三氟甲基、 甲氧基、氨基、氰基、硝基、 苯基或 _6垸基的取代基取代； R为取代或非取代的 d_6垸基， 优选 R 为甲基。
在本发明的一个优选的实施方案中， 式 PQ和 (VIII)中， P1为 THP; 式 PQ和 (VIII)中， P2为苄基； 式 XIII中， Ar1和 Ar2为苯基， R为甲基， 所用的有机锌试剂为二甲基锌。
化合物 (IX)可参照文献合成： /. A . C e . ^c. 1985， 107, 1421。 化合物 ΧΠΙ可参照文献合成： Tetrahedron: Asymmetry 2005 , 16,
1953。
通过该方法， 可以从由化合物 (IX)和 PQ—步合成得到手性中间体 (VIII), 从而可以避免 Moritary合成方法中的多步反应 （即： 先加成， 再氧化， 然后 CBS不对称还原）， 避免使用昂贵的 CBS试剂。 因此， 该方法提高了合成效率， 降低了合成成本。
Figure imgf000010_0001
该方法包括如下步骤：
1 ) 化合物 PQ在碱的作用下与化合物 ( O反应得到化合物 ρ ν)，
2 ) 化合物 (XIV)经过氧化得到化合物 (XV) ,
3 )化合物 po 在手性试剂的作用下不对称还原得到化合物 (νπι:>。 步骤 1 ) 中所述的碱为有机锂化合物， 优选正丁基锂； 步骤 2 ) 中 氧化反应可以是 Swern氧化或通过氯铬酸吡啶盐氧化； 步骤 3 )中所述 的手性试剂为 （R ) -CBS试剂。
使用 CBS试剂控制不对称还原是把酮还原成手性醇的常用方法， 可参见文献： J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551。
本发明还提供了一种如式 PQ所示的化合物及其制备方法，如式 PQ 所示的化合物可用于制备曲前列尼尔，
Figure imgf000011_0001
(X)
其中， P1为氢或羟基保护基， 优选 P1为氢、 取代或非取代的 d. 10 基。
化合物 P0的制备方法可采用下列合成方法，
R4
OP OP
OP (XVI)
CI
(XI I) (XI) 、R4 (X) 其中， P1为氢或羟基保护基， 优选 P1为氢、 取代或非取代的 10 垸基； R4为 -SiRW, 其中 R R2和 R3各自分别为 。的直链或支 链垸基、 C3_1Q的环垸基、 取代或非取代的 C6_1Q芳基。
该方法包括如下步骤：
1 ) 化合物 p vi)在碱的作用下与化合物 ραι)反应得到化合物 ρα
2) 化合物 ρ )在碱的作用下得到化合物 ρο。
步骤 1 ) 中所述的碱为有机锂化合物， 优选正丁基锂； 步骤 2 ) 中 所述的碱为无机碱， 优选氢氧化钠。
化合物 (XII)可参照文献合成： Tetrahedron , 2010， 66, 2351. 本发明还提供了一种 (XI)所示的化合物，
Figure imgf000011_0002
其中， Ρ1 和 R4如化合物 PQ中定义。
本发明所述的曲前列尼尔的制备方法具有操作安全， 合成效率高， 合成成本较低， 适合工业化生产等特点， 具有显著的社会效益和经济 效益
本发明所使用的术语， 除有相反的表述外， 具有如下的含义： "垸基"指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 10个碳原子的直链和支 链基团， 优选包括 1至 6个碳原子。 非限制性实施例包括但不限于甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正 戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基 丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基 丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲 基丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以 在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立 地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代。
"环垸基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包 括 3至 10个碳原子， 优选 C3_8环垸基， 更优选 C3_6环垸基， 最优选 5 元或 6元环垸基。 单环环垸基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚 三烯基、 环辛基等。 多环环垸基包括螺环、 稠环和桥环的环垸基。 环 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自垸基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基。
"芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多 环 (也就是共享毗邻碳原子对的环:)基团， 优选为 6至 10元， 更优选苯 基和萘基。 芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选 为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸 硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸 基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基。
"羟基保护基"是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团， 参 见文献 ( "Protective Groups in Organic Synthesis "， 5Th Ed. T. W. Greene & R G. M. Wuts) 中的羟基保护基团。 作为示例， 优选地， 所述的羟基 保护基可以是 (Cwo垸基或芳基 )3硅垸基， 例如： 三乙基硅基， 三异丙 基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基等； 可以是 。垸基 或取代垸基， 例如： 甲基， 叔丁基， 烯丙基， 苄基， 甲氧基甲基， 乙 氧基乙基， 2-四氢吡喃基（THP )等； 可以是 (CM。垸基或芳香基)酰基， 例如： 甲酰基， 乙酰基， 苯甲酰基等； 可以是 (d_6垸基或 。芳基:) 磺酰基； 也可以是 ((^_6垸氧基或 C6_1Q芳基氧基:)羰基。
缩写表： 缩写 全称
Bn 苄基
DHP 3,4-二氢 (2H)吡喃
TBS 叔丁基二甲基硅垸基
THP 2-四氢吡喃基 具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地说明本发明， 以使得本专业技术人 员更全面地理解本发明， 具体实施例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
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Figure imgf000014_0001
实施例 1： 制备化合物 Xa
氮气保护下， 于 0 °C向 1- (三甲基硅基:)丙炔（XVIa, 购自上海瑞一 医药科技有限公司） （74克） 的无水四氢呋喃 （200毫升） 溶液中滴加 正丁基锂 （250毫升， 2.5M己垸溶液）。 在 0°C搅拌 3小时后， 滴加化 合物 Xlla ( 65.8克， 参照文献合成： Tetrahedron 2Q ) , 66， 2351 ) 的 无水四氢呋喃 （100毫升） 溶液， 将反应混合物缓慢升温至 20°C， 并 在 20°C搅拌 12小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 加入乙酸乙酯和 水分层， 收集有机相。将有机相浓缩得到黄色油状粗产物 XIa， 不纯化 直接用于下一步反应。
氮气保护下， 于 20°C向粗产物 XIa的乙醇溶液中缓慢加入氢氧化 钠 （39.2克）。 20 °C搅拌 12小时后， 将反应混合物浓缩。 通过柱层析 分离得到化合物 Xa ( 59克， 两步收率 88%)。
Xa: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.80 (ddd, / = 17.1 , 10.1 , 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, / = 22.2, 13.1 Hz, 2H), 4.65 (dd, / = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 1.82-1.30 (m, 12H)。 实施例 2: 制备化合物 Villa
氮气保护下， 于 20°C向化合物 Xa (47.3 克） 的甲苯 （200 毫升） 溶液中加二甲基锌 （200 毫升， 1.0M) 的甲苯溶液， 然后加入化合物 XHIa ( 3.80克， 参照文献合成： Tetrahedron: Asymmetry 2005， 16， 1953 ) 的甲苯溶液。 该混合物冷却至 -10°C， 滴加化合物 IXa ( 12.6克， 参照文献合成： /. A . C e . ^c. 1985， 107， 1421 ) 的甲苯溶液。 在 -10°C搅拌 6小时后， 用饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 加入乙酸乙酯和 水分层，收集有机相。将有机相浓缩，通过柱层析分离得到化合物 Villa (23.2克， 收率 95%)。
Villa: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.16 (m, 7Η), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.05-4.89 (m, 4H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.90-3.42 (m, 5H), 2.50-1.27 (m, 16H 实施例 3: 制备化合物 Villa
步骤一：
氮气保护下， 于 -78°C向化合物 Xa ( 39克） 的无水四氢呋喃 （150 毫升）溶液中滴加正丁基锂（61毫升， 2.5 M己垸溶液）。 在 -78 °C搅拌 1小时后， 滴加化合物 IXa (30克， 参照文献合成： J. Am. Chem. Soc. 1985， 107， 1421. ) 的无水四氢呋喃 （100毫升） 溶液。 在 -78°C搅拌 1 小时后， 用水淬灭， 加入乙酸乙酯和水分层， 收集有机相。 将有机相 浓缩， 通过柱层析分离得到化合物 XlVa ( 53.0克， 收率 91%)。
XI Va: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.16 (m, 7H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.05-4.89 (m, 4H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.90-3.42 (m, 5H), 2.50-1.27 (m, 16H
步骤二：
氮气保护下，于 0°C向化合物 XIVa (45.4克）的无水二氯甲垸（200 毫升） 溶液中加入氯铬酸吡啶盐 （40 克）。 将反应混合物缓慢升温至 20°C并搅拌 2小时。 反应混合物通过硅藻土过滤。 将滤液浓缩， 通过 柱层析分离得到化合物 XVa (38.3克， 收率 85%)。
XVa: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.72 (dd, / = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.06-5.90 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.03-4.87 (m, 4H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 3H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.60-1.26 (m, 16H)。
步骤三：
氮气保护下， 将化合物 XVa (24.3 克） 溶于无水四氢呋喃 （250 毫升），于 0°C滴加 (R)-2-甲基 -CBS-恶唑硼垸（55毫升， 1 M甲苯溶液）。 将反应混合物降温至 -30°C， 加入硼垸-二甲硫醚络合物 （30毫升， 2 M 四氢呋喃溶液）。 在 -30°C搅拌 1小时后， 加入甲醇淬灭。 加入 5%氯化 铵水溶液和乙酸乙酯， 收集有机相。 将有机相浓缩， 通过柱层析分离 得到化合物 Villa (24.5克， 99%)。
Villa: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.16 (m, 7H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.05-4.89 (m, 4H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.90-3.42 (m, 5H), 2.50-1.27 (m, 16H) o 实施例 4: 制备化合物 Vila
氮气保护下， 将化合物 Villa (24.4 克） 溶于无水二氯甲垸 （100 毫升）。 于 20°C依次加入叔丁基二甲基氯硅垸 （11.3 克） 和咪唑 （8.5 克）。 反应混合物在 20°C下搅拌 2小时后， 用冰水淬灭。 溶液分层后收 集二氯甲垸相。 将有机相浓缩， 用柱层析分离得到化合物 Vila (25.1 克， 收率 83%)。
Vila: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05-5.91 (m, 1H), 5.85-5.72 (m 1H), 5.61 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.04-4.90 (m, 4H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.90-3.39 (m, 5H), 2.35-1.35 (m, 16H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (d, J = 11.9 Hz, 6H)。 实施例 5: 制备化合物 Via
氮气保护下， 在 20°C将化合物 Vila (25.1克） 溶于无水二氯甲垸 ( 80毫升）， 然后加入八羰基二钴 （15.6克）。 在 20°C搅拌 1小时后， 浓缩除去二氯甲垸。粗品溶于无水乙腈（80毫升）， 氮气保护下反应混 合物加热至回流并搅拌 2小时。 将反应混合物降温至 20°C， 浓缩。 粗 品通过柱层析分离得到化合物 Via (26.0克， 收率 99%)。
Via: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44-7.16 (m, 6Η), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85-5.69 (m, 1H), 5.60-5.45 (m, 1H): 5.06 (s, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.90-3.30 (m, 5H), 2.69 (dd, / = 18.8, 6.3 Hz, 1H), 2.50-1.25 (m, 18 H), 0.82 (s, 9H), 0.13 (m, 6H)。 实施例 6: 制备化合物 Via
在 60°C将化合物 Vila (2.9克），氯化钯 ( 0.1克）， 四甲基硫脲 (0.1 克） 和氯化锂 （0.2克） 的四氢呋喃混合物与一氧化碳反应 60小时。 将混合物降温至 20°C， 加水淬灭反应， 加乙酸乙酯萃取， 收集有机相。 将有机相浓缩， 通过柱层析分离得到化合物 Via (2.5克， 收率 85%)。
Via: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44-7.16 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.85-5.69 (m, 1H), 5.60-5.45 (m, 1H): 5.06 (s, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.90-3.30 (m, 5H), 2.69 (dd, / = 18.8, 6.3 Hz, 1H), 2.50-1.25 (m, 18 H), 0.82 (s, 9H), 0.13 (m, 6H)。 实施例 7: 制备化合物 I (曲前列尼尔）
步骤一：
在 20°C下， 向化合物 Via (26克） 的乙醇 （170毫升） 溶液中依 次加入无水碳酸钾（1.3克）和 10%钯碳（6.5克）。反应混合物在 60psi 氢气压力和 20°C下氢化 15小时。通过硅藻土过滤反应混合物。将乙醇 滤液浓缩至 120毫升得化合物 Va乙醇溶液， 无需纯化直接用于下一步 反应。
步骤二：
氮气保护下， 将上述化合物 Va 的乙醇溶液降温至 -10°C， 加入硼 氢化钠（1.55克）， 在 -10°C继续搅拌 3小时。 反应完毕， 用饱和氯化铵 水溶液淬灭， 加入二氯甲垸分层。 收集有机相， 有机相浓缩得到黄色 油状粗产物 IVa， 粗产物溶于甲醇后， 直接用于下一步。
步骤三：
氮气保护下， 将上述化合物 IVa的甲醇溶液降温至 0°C,加入对甲 苯磺酸（780毫克）。反应混合物升温至 20°C并搅拌 2小时。反应完毕， 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭， 加入二氯甲垸分层。 收集有机相， 将 有机相浓缩， 用甲苯重结晶后得到白色固体 Ilia (10.5 克， 3 步收率 75%)。
Ilia: ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (t, J=7.7 Hz, IH), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (td, / = 9.9, 6.2 Hz, IH), 3.52 (s, IH), 2.73-2.42 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, IH), 2.11-2.01 (m, IH), 1.99-1.84 (m, IH), 1.77-1.23 (m, 13H), 1.23-1.14 (m, IH), 1.14-1.02 (m, IH), 0.91 (t, / = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 155.2, 141.9, 127.0, 126.1, 120.5, 113.9, 77.7, 73.0, 52.7, 42.4, 42.0, 38.3, 36.1, 34.6, 34.2, 33.2, 29.6, 26.6, 26.5, 23.7, 14.4。
步骤四：
氮气保护下，将化合物 Ilia (3克）溶于丙酮，依次加入氯乙腈（5.8 毫升）， 四丁基溴化铵（290毫克）和碳酸钾 （12.4克）。 反应混合物加 热至 70°C， 并在 70°C反应 14小时。 反应完毕， 将反应混合物冷却至 20°C， 经硅藻土过滤， 浓缩滤液。 柱层析分离后得到化合物 Ila (3.6 克， 99%)。
Ila: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14 (t, J=7.8 Hz, IH), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, IH), 4.75 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, IH), 3.80-3.70 (m, IH), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.31-1.20 (m, 17H), 0.90 (t,/=6.7Hz, 3H)。
步骤五：
氮气保护下， 将化合物 Ila (3.6克） 溶于甲醇 （80毫升）， 缓慢加 入 30%氢氧化钾水溶液。 将反应混合物加热至 60 °C， 并在 60°C反应 3 小时， 减压浓缩除去甲醇， 得到浅褐色粗产物。 在乙醇-水中结晶得到 白色固体纯产物曲前列尼尔 （3.0克， 收率 86%)。
I： [a]25 D + 45.2 (c 10 mg/mL, MeOH); ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05 (t,/=7.9 Hz, IH), 6.79 (d,/=7.4 Hz, IH), 6.70 (d,J= 8.3 Hz, IH), 4.62 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, IH), 3.56-3.46 (m, IH), 2.80-2.45 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, IH), 2.13-2.02 (m, IH), 1.97-1.87 (m, IH), 1.76- 1.04 (m 15H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 173.0: 156.6, 142.2, 128.7, 127.2, 122.5, 110.9, 77.7, 72.9, 66.7, 52.8, 42.3, 42.0. 38.3, 36.1 , 34.6, 34.1 , 33.2, 29.6, 26.6, 26.5, 23.7, 14.4。 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变 化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围 内。

Claims

权利要求书：
1、 一种式 (VI)所示
Figure imgf000020_0001
其中， P1, P2和 P3各自独立地分别为氢或羟基保护基； 优选 P1为 氢、 取代或非取代的^_1()垸基， P2为氢、 取代或非取代的 _1()垸基， P3为氢或 -Sil^I^R3, 其中 R R2和 R3各自分别为 C14Q的直链或支链 垸基、 C3_1Q的环垸基、 或取代或非取代的 C6_1Q芳基。 一种曲前列尼尔的制备方法， 其特征在于包括如下步骤，
Figure imgf000020_0002
反应得到化合物 (Π), 化合物 (Π)水解得到曲前列尼尔，
其中， P1, P2和 P3如权利要求 1中所定义。
3、 根据权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于所述化合物 (VI) 还原得到化合物 (V)为钯碳催化加氢还原。
4、根据权利要求 2或 3所述的制备方法，其特征于所述化合物 (V) 还原得到化合物 (IV)使用的还原剂为硼氢化钠。
5、 一种如权利要求 1所述的式 (VI)所示的化合物的制备方法， 其 特征在
Figure imgf000021_0001
其中， P P2、 P3如权利要求 1中所定义。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于化合物 (VII)与八 羰基二钴反应得到化合物 (VI),或者化合 4 ί(νπ)在钯催化剂作用下与一 氧化碳反应得到化合物 (VI)。
7、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于所述的钯催化剂 为氯化钯。
8、 一种式 (VIII)所示的化合物，
Figure imgf000021_0002
其中， Ρ Ρ2如权利要求 1中所定义(
9、 一种如权利要求 8 所述的式 (VIII)所示的化合物的制备方法， 其特征在于， 包括化合物 (X)在手性化合物和有机锌化合物的作用下与 化合物
Figure imgf000021_0003
其中， Ρ Ρ2如权利要求 1 中所定义， 所述的手性化合物为如式
Figure imgf000022_0001
XIII
其中， Ar1和 Ar2为取代或非取代的芳基， 所述芳基选自苯基或萘 基， 其任选被 1-5个选自卤素、三氟甲基、 甲氧基、氨基、氰基、硝基、 苯基或 垸基的取代基取代， 优选为苯基； R为取代或非取代的 d_6 垸基， 优选 R为甲基。
10、 根据权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于所述的有机锌 化合物为 ZnR'2, 其中 R'为取代或非取代的 d_6垸基， 优选 R'为甲基。
Figure imgf000022_0002
1 ) 化合物 (X)与化合物 (IX)反应得到化合物 (XIV),
2) 化合物 (XIV)经过氧化得到化合物 (XV),
3)化合物 (XV)在手性试剂的作用下不对称还原得到化合物 (VIII); 其中， P P2如权利要求 1中所定义。
12、 根据权利要求 11所述的制备方法， 其特征在于步骤 1) 的反 应在碱的作用下进行， 优选所述的碱为有机锂化合物， 更优选为正丁 基锂。
13、 根据权利要求 11或 12所述的制备方法， 其特征在于步骤 3) 中所述的手性试剂为 （R) -CBS试剂。 14、 一种式 (X)所示的化合物，
Figure imgf000023_0001
(X)
其中， P1如权利要求 1中所定义。
15、 一种如权利要求 14 所述的式 (X)所示的化合物的制备方法， 其
Figure imgf000023_0002
1 ) 化合物 (XVI)与化合物 (ΧΠ)反应得到化合物 (XI),
2) 化合物 (XI)在碱的作用下得到化合物 (X),
其中， P1如权利要求 1中所定义， R4为 -Si l^R3,其中 R R2和 R3各自分别为 C14Q的直链或支链垸基、 C3_1Q的环垸基、 或取代或非取 代的 C6— 1Q芳基。
16、 根据权利要求 15所述的制备方法， 其特征在于步骤 1 ) 所述 反应在碱的作用下进行， 优选所述的碱为有机金属锂化合物， 更优选 为正丁基锂。
17、 根据权利要求 15或 16所述的制备方法， 其特征在于步骤 2) 中所述的碱为无机碱， 优选氢氧化钠。
18、 一种式 (XI)所示的化合物，
Figure imgf000023_0003
其中， P1 和 R4如权利要求 15中所定义。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1494524A (zh) * 2001-01-05 2004-05-05 �Ƹ��� 立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法
CN1822826A (zh) * 2003-05-22 2006-08-23 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110294815A1 (en) * 2008-06-27 2011-12-01 Harbeson Scott L Prostacyclin analogs
KR101868166B1 (ko) * 2010-06-03 2018-06-15 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐의 제조

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1494524A (zh) * 2001-01-05 2004-05-05 �Ƹ��� 立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法
CN1822826A (zh) * 2003-05-22 2006-08-23 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
WO2012009816A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTA, R.;: "Combination of RCM and the Pauson-Khand reaction: one-step synthesis of tricyclic structure", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 23, 2008, pages 3917 - 3927 *

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