JP3883263B2 - マクロカルパル類の不斉合成方法 - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、マクロカルパル類の不斉合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願は、HIV−RTase阻害活性を有することが報告されているマクロカルパル類について、その不斉合成を可能とするものとして有用な、マクロカルパル類の新しい不斉合成方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術とその課題】
現在、有効な治療法がなく、不治の病として世界的に蔓延し大きな問題となっているAIDS(後天的免疫不全症候群)は、その原因となるヒト免疫不全ウイルス(HIV)が、薬物に対して容易に耐性を獲得するために、その制圧に困難を究めている伝染性疾患である。しかし最近、それぞれに耐性が獲得されてしまった2種の薬剤を併用すると大きな効果が得られることが判明するなど、薬物治療の期待は高まる一方であり、有効な治療薬の開発は社会的急務となっている。
【0003】
このような抗HIV活性を有する化合物の探索は活発に行なわれているが、耐性の問題を考えると、できるだけ多くの候補物質を見いだす必要がある。その手段として、抗HIV活性を有する天然有機化合物の合成研究は、その途上において様々な中間体や、類縁物質が入手でき、優れた活性を有する化合物(リード化合物)を見いだせる可能性が高い。
【0004】
このような状況において、HIV−RTase阻害活性を有することが報告されたマクロカルパル(macrocarpal) 類が注目されている。この化合物は、疎水性基(セスキテルペン部)と親水性基(フロログルシノールジアルデヒド部)がカップリングした特異な構造を有する化合物であり、これまでにも、たとえば次式
【0005】
【化7】
【0006】
で表わされる各種のマクロカルパルが知られている。
しかしながら、天然物からの分離により入手されたマクロカルパルは知られているものの、これらの各種のものを全合成することはこれまで成功していないのが実情である。このことは、前記のマクロカルパルCをはじめとする化合物を不斉全合成することが極めて困難であることにその理由がある。
【0007】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題点を克服するために、抗HIV活性物質をはじめとする医薬品や、香料、化粧品、各種合成中間体としての利用が期待されるマクロカルパルまたはその誘導体としてのマクロカルパル類の不斉合成のための新しい手段を提供することを課題としている。
【0008】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、次式
【化1】
で表されるセスキテルペン基と置換ベンジル基とがカップリングされた構造を持つマクロカルパルCの不斉合成方法であって、次式
【化2】
で表されるセスキテルペン化合物に対して、次式
【化3】
で表される光学活性ベンジル化合物としてのヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体を不斉カップリングさせて次式
【化4】
の化合物を合成する反応工程を含むことを特徴とするマクロカルパルCの不斉合成方法を提供する。
【0009】
また、この出願の発明は、亜鉛塩化合物を促進剤として不斉カップリングさせる上記の不斉合成方法を提供する。
さらにまた、この出願の発明は、上記の方法の実施において、次式
【0018】
【化12】
【0019】
で表されるメトキシ基を持つ前駆体をリチウムp−チオクレゾラートと反応させてメトキシ基をヒドロキシ基に変換してマクロカルパルCを得ることをも提供する。
そして、この出願の発明では、前記のヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体そのものも新規なものとして提供する。
【0020】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、以上のとおりの不斉カップリングを特徴とする不斉合成方法からなるものであるが、不斉カップリング反応は、前記のように、セスキテルペン化合物に対して、光学活性ベンジル化合物を用いて光学活性ベンジルカチオン基をカップリング反応させること、そして、この光学活性ベンジル化合物として、光学活性ベンジル基を構成する側鎖を持つ置換ベンゼン・クロミウム錯体を用いることを特徴としている。
【0021】
この錯体は、たとえば前記のヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体として例示されるもので、この場合のベンゼン環の置換基は、光学活性ベンジル基を構成する側鎖を除いては適宜な有機基であってよく、アルコキシ基、カルボニルアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基等であってよい。また、配位子については、カルボニルだけに限られることはなく、オレフィン、アミン、ホスフィン等の有機配位子であってもよい。
【0022】
光学活性ベンジル基を構成する側鎖を持つ置換ベンゼン・クロミウム錯体を用いてのセスキテルペン化合物との不斉カップリング反応による不斉ベンジル基の導入反応は、たとえば−10℃程度以上から常温またはその近傍の温度において、適宜な有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール、ニトリル、アミド、スルホキシド等の溶媒を用いて行うことができる。この際に反応促進剤として亜鉛塩化合物を用いることが有効でもある。たとえばZnCl2 等が好適に用いられる。
【0023】
カップリング反応は、たとえばCANを用いての脱錯体処理により完了させることができる。
なお、光学活性ベンジル基を構成する不斉炭素原子については、含酸素基の酸素原子等により不斉化することができる。
そして、以上の不斉カップリング以外の反応については、以下に、実施例として、前記のマクロカルパルCの不斉全合成について詳しく説明するように、適宜に各種の手段が適用される。もちろん、この発明は、これらの例示説明に限定されるものでなく、マクロカルパルとその誘導体、たとえば通常の化学合成方法として知られている置換、付加、脱離、官能基の導入等の方法により導かれる各種の誘導体の合成をも包含するものである。
【0024】
マクロカルパルCの不斉全合成は、たとえば、その反応スキームとしては、表1のスキーム1に従って、公知のセスキテルペン−シリルエノールエーテル化合物(化合物5)を原料として実施することができる。また、スキーム1において示されている不斉カップリング反応のためのクロミウムカルボニル錯体(化合物7)(化合物8)については、たとえば表2に示したスキーム2に従って、公知のトリメトキシベンゼン(化合物19)を原料として合成することができる。
【0025】
【表1】
【0026】
【表2】
【0027】
【実施例】
前記スキームに沿って実施例を説明する。なお、文中の符号は、表1および表2における化合物の該当符号を示している。
実施例1
合成1
(+)-Dimethyl [(1S)-1-((1S,2R,4R,7S,11R)-7-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-3,3,11-trimethyl-10-oxotricyclo[6,3,0,02,4]undec-8-en-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物9)
窒素気流下、化合物5(27.1mg,0.0777mmol)の無水エーテル−無水塩化メチレン(1:1,1.6ml)溶液に、トリエチルアミン(0.0271ml,0.194mmol)を加えた後、氷冷下、TBSOTf(0.0361ml,0.157mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。氷冷下、水を加えた後、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=40:1)によりシリルジエノールエーテル(化合物6)の粗精製体(35.3mg,98%)を得た。
【0028】
窒素気流下、遮光した上記シリルジエノールエーテル(化合物6)(35.3mg,0.0763mmol)と化合物7(22.2mg,0.0381mmol)の無水塩化メチレン(1ml)溶液に、室温で塩化亜鉛(1.0M エーテル溶液,0.0572ml,0.0572mmol)を加え、1.5時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られるカップリング体の粗生成物を精製することなく次の反応に付した。
【0029】
上記カップリング体の粗生成物の無水メタノール(1.5ml)溶液に、氷冷下、CAN(Ceric ammonium nitrate)(32.2mg,0.0587mmol)を加え、30分間攪拌した。水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、前記化合物5の11位のメテル基が異性化した、再利用可能な化合物5′(16.6mg,62%)と共に、カップリング体(化合物9)(16.4mg,61%;化合物5′の回収考慮82%)、(化合物10)(0.5mg,2%;化合物5′の回収考慮3%)を得た。
【0030】
カップリング体(化合物9)の物性値は次のとおり同定された。
【0031】
【表3】
【0032】
合成2
(+)-Dimethyl [(1R)-1-((1S,2R,4R,7S,11R)-7-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-3,3,11-trimethyl-10-oxotricyclo[6,3,0,02,4]undec-8-en-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物10)
窒素気流下、化合物5(35.7mg,0.102mmol)の無水エーテル−無水塩化メチレン(1:1,2ml)溶液に、トリエチルアミン(0.0357ml,0.256mmol)を加えた後、氷冷下、TBSOTf(0.0428ml,0.186mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。氷冷下、水を加えた後、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=40:1)によりシリルジエノールエーテル(化合物6)の粗精製体(44.6mg,94%)を得た。
【0033】
窒素気流下、遮光した上記シリルジエノールエーテル(化合物6)(44.6mg,0.0964mmol)と化合物8(28.1mg,0.0482mmol)の無水塩化メチレン(1ml)溶液に、室温で塩化亜鉛(1.0M エーテル溶液,0.0723ml,0.0723mmol)を加え、1.5時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られるカップリング体の粗生成物を精製することなく次の反応に付した。
【0034】
上記カップリング体の粗生成物の無水メタノール(2ml)溶液に、氷冷下、CAN(39.6mg,0.0722mmol)を加え、30分間攪拌した。水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、エノン(化合物5′)(21.2mg,63%)と共に、カップリング体(化合物10)(19.9mg,59%;化合物5′の回収考慮80%)、(化合物9)(0.5mg,2%;化合物5′の回収考慮2%)を得た。
【0035】
カップリング体(化合物10)の物性値は次のとおり同定された。
【0036】
【表4】
【0037】
合成3
(-)-Dimethyl 5-[(1S)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,11S)-7-Hydroxymethyl-3,3,11-trimethyl-10-oxotricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物11)
化合物9(119mg,0.170mmol)の無水メタノール(1.7ml)溶液に、パラジウム炭素(Pd:10%,13.2mg)を加え、5気圧で接触還元を行った。27時間後、触媒をろ別し、溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、ケトアルコール(化合物11)(88.3mg,88%)を得た。
【0038】
このものの物性値は次のとおりであった。
【0039】
【表5】
【0040】
合成4
(+)-Dimethyl 5-[(1S)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,10S,11S)-10-Hydroxy-7-hydroxymethyl-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物12)
窒素気流下、ケトアルコール(化合物11)(54.2mg,0.0921mmol)の無水メタノール(2ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(43.5mg,1.15mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、ジオール(化合物12)(52.2mg,96%)を得た。
【0041】
このものの物性値は次のとおりであった。
【0042】
【表6】
【0043】
合成5
(+)-Dimethyl 5-[(1S)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,10S,11S)-7-Acetoxymethyl-10-Hydroxy-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物13)
窒素気流下、ジオール(化合物12)(170mg,0.288mmol)とDMAP(158mg,1.29mmol)の無水塩化メチレン(6ml)溶液に、氷冷下、無水酢酸(0.0815ml,0.863mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1.5:1)で精製し、化合物13(182mg,100%)を得た。
【0044】
物性値は次のとおりであった。
【0045】
【表7】
【0046】
合成6
(-)-Dimethyl 5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,11S)-7-Hydroxymethyl-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-9-en-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物 14)
化合物13(269mg,0.425mmol)と2−ニトロフェニルセレノシアネート(965mg,4.25mmol)の無水THF(8.5ml)溶液に、トリブチルホスフィン(1.06ml,4.25mmol)を加え、封管中75℃で20時間攪拌した。氷冷下、30%過酸化水素水(1.20ml,10.6mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物からカラムクロマトグラフィー(四塩化炭素:酢酸エチル=50:1)によりオレフィンアセテートの粗生成物を得た。
【0047】
上記化合物に、氷冷下、ナトリウムメトキシド(0.100M メタノール溶液,8.30ml,0.830mmol)を加え、室温で6.5時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、オレフィンアルコール(化合物14)(157mg,64%from化合物13)を得た。
【0048】
物性値は次のとおりであった。
【0049】
【表8】
【0050】
(-)-Dimethyl 5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,11S)-7-Hydroxymethyl-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物15)
オレフィンアルコール(化合物14)(21.8mg,0.0381mmol)の無水メタノール(1.5ml)溶液に、パラジウム炭素(Pd:10%,1.5mg)を加え、5気圧で接触還元を行った。15時間後、触媒をろ別し、溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、アルコール(化合物15)(21.9mg,100%)を得た
。
【0051】
物性値は次のとおりであった。
【0052】
【表9】
【0053】
合成8
(+)-Dimethyl 5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物16)
窒素気流下、アルコール(化合物15)(73.9mg,0.129mmol)と2−ニトロフェニルセレノシアネート(74.8mg,0.329mmol)の無水THF(5ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.0801ml,0.321mmol)を加え、50℃で12時間攪拌した。氷冷下、30%過酸化水素水(0.0729ml,0.643mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物からカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により化合物16の粗生成物を得た。さらにPTLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物16(54.8mg,77%)を得た。
【0054】
物性値は次のとおりであった。
【0055】
【表10】
【0056】
(+)-Dimethyl 5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxy-1,3-benzenedimethanol(化合物17)
窒素気流下、化合物16(32.0mg,0.0575mmol)のトルエン(3ml)溶液に、−78℃で、DIBAL−H(1.01M トルエン溶液,0.455ml,0.460mmol)を滴下し、1時間攪拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をPTLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、ジオール(化合物17)(28.8mg,100%)を得た。
【0057】
物性値は次のとおりであった。
【0058】
【表11】
【0059】
合成10
(+)-5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalaldehyde(化合物18)
アルゴン気流下、ジオール(化合物17)(22.2mg,0.0443mmol)、モレキュラーシーブズ4A粉末(22.5mg)、NMO(26.9mg,0.229mmol)の無水アセトニトリル(0.9ml)溶液に、室温でTPAP(3.7mg,0.010mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルでろ過した後、溶媒を留去して得られる粗生成物をPTLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、trimethylmacrocarpal-C(化合物18)(19.2mg,87%)を得た。
【0060】
物性値は次のとおりであった。
【0061】
【表12】
【0062】
合成11
(-)-Macrocarpal-C :(-)-5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trihydroxyisophthalaldehyde(化合物3)
窒素気流下、trimethyl macrocarpal C(化合物18)(15.2mg,0.0306mmol)、リチウム p−チオクレゾラート(40.6mg,0.312mmol)、HMPA(0.270ml,1.55mmol)の無水トルエン(0.65ml)溶液を、5時間加熱還流した。冷却後、反応液を塩化メチレン(5ml)で希釈した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)で5回抽出した。水層を塩化メチレン(2.5ml)で2回洗浄後、氷冷下、10%塩酸を加えpH=1にし、エーテル(5ml)で10回抽出した。有機層を飽和食塩水(1ml)で3回洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をPTLC(クロロホルム:酢酸=200:1)で精製し、 (-)-macrocarpal-C(化合物3)(8.1mg,58%)を得た。
【0063】
物性値は次のとおりであった。
【0064】
【表13】
【0065】
実施例2
合成1
2,4,6-Trimethoxyisovalerophenone(化合物20)
窒素気流下、1,3,5-trimethoxybenzene(化合物19)(10.0g,59.5mmol)とイソバレリルクロリド(7.60ml,62.0mmol)の無水塩化メチレン(120ml)溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム(6.80g,50.1mmol)を2時間かけて少しずつ加えた後、1.5時間攪拌した。水(12ml)を加え、エーテル(120ml)で希釈した。有機層を飽和重曹水(15ml)で4回、水(6ml)で3回、飽和食塩水で1回洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、ケトン(化合物20)(12.1g,81%)を得た。
【0066】
物性値は次のとおりであった。
【0067】
【表14】
【0068】
合成2
3-Methyl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butanol(化合物21)
LAH(126mg,3.33mmol)を無水エーテル(25ml)に懸濁しておき、氷冷下、ケトン(化合物20)(1.03g,4.09mmol)の無水エーテル(5ml)溶液を加え、2時間攪拌した。反応液に水(0.125ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.125ml)、水(0.375ml)を順次加え、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、アルコール(化合物21)(949mg,91%)を得た。
【0069】
物性値は次のとおりであった。
【0070】
【表15】
【0071】
合成3
Tricarbonyl-[3-methyl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butanol]chromium(化合物22)
窒素気流下、遮光したアルコール(化合物21)(143mg,0.561mmol)とクロムヘキサカルボニル(307mg,1.40mmol)の無水1,4−ジオキサン−n−ブチルエーテル−n−ヘプタン(5:5:1,22ml)溶液を、120℃で34時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、化合物21(75.2mg,53%)と共に、クロム錯体(化合物22)(95.1mg,43%;21の回収考慮92%)を得た。
【0072】
物性値は次のとおりであった。
【0073】
【表16】
【0074】
合成4
Tricarbonyl-[dimethyl 5-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,4,6-trimethoxyis
ophthalate]chromium(化合物23)
窒素気流下、クロム錯体(化合物22)(603mg,1.54mmol)とTMEDA(0.950ml,6.29mmol)の無水THF(15ml)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(1.58M n−ヘキサン溶液,2.50ml,3.95mmol)を滴下し、2時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素ガスを30分間バブリングした。0℃にゆっくり昇温した後、5%塩酸を加えpH=1にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
【0075】
上記の粗生成物のベンゼン−メタノール(4:1,20ml)溶液に、TMSジアゾメタン(2.0M ヘキサン溶液,3.85ml,7.70mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、モノメトキシカルボニル体の混合物(1:2;719mg)を得た。
【0076】
窒素気流下、上記のモノメトキシカルボニル体とTMEDA(0.950ml,6.29mmol)の無水THF(30ml)溶液に、−78℃でLDA(0.5M n−ヘキサン−THF溶液,9.65ml,4.83mmol)を滴下し、−50℃で3時間攪拌した後、−78℃で乾燥した二酸化炭素ガスを30分間バブリングした。0℃にゆっくり昇温した後、5%塩酸を加えpH=1にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
【0077】
上記の粗生成物のベンゼン−メタノール(4:1,20ml)溶液に、TMSジアゾメタン(2.0M ヘキサン溶液,4.80ml,9.60mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、ジメトキシカルボニル体(化合物23)(588mg,75%from22)を得た。
【0078】
物性値は次のとおりであった。
【0079】
【表17】
【0080】
黄色針状晶:mp 156-157℃(decomposition, n-hexane-AcOEt). IR(KBr)cm-1:3552,2956,2870,1981,1911,1732,1581,1497,1456,1437,1404,1367,1315,1240,1200,1159,1088,993,933. 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.00(6H,d,J=6.7Hz, C3′-Me),1.51(1H,ddd,J=2.4,9.8,16.5Hz, C2′-H),2.02(1H,ddd,J=3.7,9.8,14.0Hz, C3′-H),2.46(1H,d,J=9.2Hz,OH),3.85,3.88,3.91,3.93,3.94(each 3H,s,CO2Me,OMe),6.11(1H,d,J=9.2Hz, C1′-H).
続いて、窒素気流下、遮光した化合物23(219mg,0.433mmol)と塩化銅(I)(43.0mg,0.434mmol)の無水DMF(4.5ml)溶液に、 (R)-(-)-1-(1-naphthyl)ethylisocyanate(0.151ml,0.867mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。水(5ml)を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物24及び化合物25の混合物(302mg,99%)を得た。さらにカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチル:イソプロパノール=100:2:1)で精製し、低極性カルバメート(化合物25)と高極性カルバメート(化合物24)に分割した。
【0081】
物性値は次のとおりであった。
【0082】
【表18】
【0083】
合成5
(-)-(1S)-Tricarbonyl-[dimethyl 5-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,4,6-tri
methoxyisophthalate]chromium(S-15)
窒素気流下、高極性カルバメート(化合物24)(43.9mg,0.0624mmol)と水(0.0300ml,1.66mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.0790ml,0.623mmol)を加え、2時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(1.5ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、化合物26(25.5mg,81%)を得た。
【0084】
物性値は次のとおりであった。
【0085】
【表19】
【0086】
合成6
(+)-(1R)-Tricarbonyl-[dimethyl 5-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,4,6-trimethoxyisophthalate]chromium(R-15)
窒素気流下、低極性カルバメート(化合物25)(98.0mg,0.139mmol)と水(0.0700ml,3.88mmol)のアセトニトリル(7ml)溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.175ml;1.38mmol)を加え、4時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(3.5ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、化合物27(60.7mg,86%)を得た。
【0087】
物性値は次のとおりであった。
【0088】
【表20】
【0089】
合成7
(-)-(1S)-Tricarbonyl-[dimethyl 5-(1-chloracetoxy-3-methylbutyl)-2,4,6-trimethoxyisophthalate]chromium(化合物7)
窒素気流下、化合物26(23.5mg,0.0464mmol)とピリジン(0.0375ml,0.464mmol)の無水塩化メチレン(2.5ml)溶液に、氷冷下、無水クロロ酢酸(1.0M 塩化メチレン溶液,0.140ml;0.140mmol)を加え、2.5時間攪拌した。氷冷下、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:塩化メチレン:酢酸エチル=6:3:1)で精製し、化合物7(24.8mg,92%)を得た。
【0090】
物性値は次のとおりであった。
【0091】
【表21】
【0092】
合成8
(+)-(1R)-Tricarbonyl-[dimethyl 5-(1-chloracetoxy-3-methylbutyl)-2,4,
6-trimethoxyisophthalate]chromium(化合物8)
窒素気流下、化合物27(27.8mg,0.0549mmol)とピリジン(0.0444ml,0.549mmol)の無水塩化メチレン(2.5ml)溶液に、氷冷下、無水クロロ酢酸(1.0M 塩化メチレン溶液,0.165ml;0.165mmol)を加え、2時間攪拌した。氷冷下、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:塩化メチレン:酢酸エチル=6:3:1)で精製し、化合物8(31.2mg,98%)を得た。
【0093】
物性値は次のとおりであった。
【0094】
【表22】
【0095】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、これまで実現されていなかったマクロカルパル類の不斉合成を可能とする。
これにより、マクロカルパル並びにその誘導体の、経済的で、効率的な化学合成が可能となる。
Claims (4)
- 亜鉛塩化合物を促進剤として不斉カップリングさせる請求項1の不斉合成方法。
Priority Applications (1)
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JP22864797A JP3883263B2 (ja) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | マクロカルパル類の不斉合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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