JP4267702B2 - 抗腫瘍アシルフルベンの全合成 - Google Patents
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Description
発明の背景
植物や微生物からの天然産物が有効な抗癌剤の主要な源であり、癌治療用の化合物を導くことは証明されている。担子菌鋼のキノコは例外である。それらは広範囲に存在しており且つ或るものは様々な猛毒物質を含むことが周知であるけれども、有望な抗癌化合物を生産することが知られているのはキシメジ科カヤタケ属のキノコOmphalotus illudens（jack o’lantern）だけである。それらの化合物はセスキテルペン類のイルジンＳとイルジンＭである。イルジンは高度に細胞毒性化合物であるが、特に固形腫瘍系では低い治療指数を有する。しかしながら、それらの構造の修飾により、大幅に改善された治療指数を有する幾つかの類似体が生成された。白血病および様々な固形腫瘍のマウス異種移植片での試験において顕著な効果が観察されている。
第一および第二世代類似体、例えばデヒドロイルジンＭおよびアシルフルベンが記載されている（WO 91/04754）。有望な化合物は第三世代類似体のヒドロキシメチルアシルフルベン（HMAF）である。ヌードマウスにおいてMV 522転移性肺癌異種移植片を使った試験では、全てのマウスにおいて完全な腫瘍後退が観察された。HMAFは乳癌（MX-1）、結腸癌（HT-29）および皮膚癌に対しても著しい活性を示した。
イルジンＳとイルジンＭの構造は1963年に初めて発表された〔McMorris他，J．Am．Chem．Soc．85:831（1963）〕。最近まで、それらの化合物の全合成は１例しか報告されていない〔Matsumoto他，Tetrahedron Lett．1171（1970）〕。この合成は、適当に置換されたシクロペンテノンへのシクロプロパン中間体のマイケル付加を含んだ。次いで得られた生成物が、アルコール縮合を受けてイルジンの六員環を形成することができる中間体へと変換された。合成を完結するには更に多数の反応が必要であった。
Padwa他〔J．Am．Chem．Soc．116:2667（1994）〕は、環状カルボニルイリド双極子とシクロペンテノンとの双極子環付加反応を使って六員環を作製するイルジン骨格の合成アプローチを発表した。KinderおよびBair〔J．Org．Chem．59:6955（1994）〕も、イルジンＭを合成するのにPadwa方法論を使用した。しかしながら、これらの合成は長いので、アシルフルベンを大規模生産するにはあまり適していなかった。
従って、アシルフルベンを合成するための改良方法が引き続き必要とされている。
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
〔上式中、ＲおよびＲ′は独立に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルである〕の合成方法を提供する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の合成の際の好ましい中間体である式（Ｖ）の化合物：
を合成する方法であって、式（II）のシクロペンテノン：
〔上式中、Ｒ4は−Ｏ−Ｃ（Ｒ9）2Ｏ（Ｒ9）であり、ここでＲ9は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルである〕を、式（III）の環状カルボニルイリド双極子：
とカップリングせしめて、式（IV）の化合物：
を生成する段階、そして
化合物（IV）を塩基で処理して式（Ｖ）のケトンを生成する段階を含んで成る。
本発明の方法は更に、前記ケトンをジヒドロキシル化して、式（VI）の化合物：
を生成する段階、そして式（VI）の化合物を除去可能な１，２−ジオール保護試薬で処理して式（VII）の中間体：
（上式中Ｘは除去可能な１，２−ジオール保護基である）を生成する段階を更に含んでもよい。保護基は、アルデヒドまたはケトン、例えばアセトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはベンズアルデヒドでの処理により環状アセタールを形成させることによって導入することができる。例えば、アセトンとの反応によりイソプロピリデン誘導体（アセトニド）を導入することができる。好ましくは、２，２−ジメトキシプロパンとの酸触媒型交換反応によりイソプロピリデン基が導入される。
上記方法は更に、化合物（VII）をＲＭｇＣｌ〔ここでＲはＣ1〜Ｃ4）アルキルである〕で処理して式VIIIのグリニャール生成物：
を生成する段階、そしてその酸素ブリッジを開裂せしめて式（IX）のジオール：
を生成する段階を更に含んで成る。
上記方法は、ジオール保護基を除去して式（Ｘ）のテトラオール
を生成する段階を更に含んで成る。
次いで前記テトラオールを式（ＸＩ）のオルトエステル：
〔上式中、Ｒ″は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである〕に変換し、そしてシス−ヒドロキシルを脱離せしめて、式（ＸII）のジエノン：
を生成する。
上記方法は、生成するアルコールを脱水する条件下で式（ＸII）の化合物を還元してケトンをアルコールに変換して、式（ＸIII）のフルベン：
を生成する段階を更に含んで成る。
次いで、式（ＸIII）のフルベンを酸化して式（Ｉ）の化合物：
を与える。
本発明は、式（ＸVII）の化合物の合成方法も提供する：
〔上式中、Ｒ1はＯＨであり、Ｒ2はＨであり、そしてＲ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルである〕。
本発明によれば、式（ＸVII）の化合物の合成の際の好ましい中間体である式（ＸIII）のジケトン：
を合成する方法が提供され、該方法は、
(ａ) 式（ＸIV）の化合物中の酸素ブリッジを開裂せしめて
式（ＸIII）のジケトンを生成する段階を含んで成る。
上記方法は、
(ｂ) 式（ＸIII）の化合物中のヒドロキシル基を除去可能なヒドロキシル保護基Ｘで保護する段階；そして
(ｃ) 五員環中に１つの二重結合を導入して式（ＸＶ）の化合物：
（上式中Ｒ′1とＲ′2は一緒になってケトであり、そしてＸは除去可能なヒドロキシル保護基である）を生成する段階
を更に含んで成る。除去可能なヒドロキシル保護基は、適当な試薬、例えば式（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）3ＳｉＣｌの試薬、例えばトリエチルシリル（ＴＥＳ）クロリド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）クロリド、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）クロリド、ジメチル（１，２，２−トリメチルプロピル）シリルクロリド、またはトリス（イソプロピル）シリル；並びにメトキシメチルクロリド、β−メトキシエトキシメチルクロリドおよびイソブチレンとの反応により導入することができる。
上記方法は、
(ｄ) 式（ＸVI）の化合物を生成する条件下で両方のケト基を還元してヒドロキシ基を生成する段階；
(ｅ) シクロペンテノールヒドロキシル基を脱離せしめる段階；そして
(ｆ) シクロヘキサノールヒドロキシル基を酸化しそしてヒドロキシル保護基Ｘを除去して、式（ＸVII）の化合物：
（上式中Ｒ1はＯＨでありそしてＲ2はＨである）を生成する段階を更に含んで成る。
上記方法は付加的に、
(ｇ) 段階(ｄ)の後に、前記アルコールを塩基の存在下で塩化メシルで処理して、式（ＸVIII）のメシレート：
（上式中、Ｒ″1は−ＯＸであり、Ｒ″2は存在せず、そしてＲはＨである）を生成する段階を含んで成る。
本発明は更に、式（ＸＸIII）の化合物の合成方法を提供する：
〔上式中、Ｒ′1とＲ′2は一緒になってエチレンジオキシであり、そしてＲ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、好ましくはメチルである〕。
本発明方法によれば、式（ＸIII）の化合物のカルボニル基をアセタール基に変換して、式（ＸIX）の化合物を得る。
上記方法は、
(ｂ) 式（ＸIX）の化合物中のヒドロキシル基を除去可能なヒドロキシル基Ｘで保護する段階；そして
(ｃ) 五員環中に１つの二重結合を導入して、式（ＸＸ）の化合物：
（上式中、Ｘは除去可能なヒドロキシル基である）を生成する段階を更に含んで成る。
上記方法は、
(ｄ) 式（ＸＸＩ）の化合物を生成する条件下でケト基を還元してヒドロキシル基にする段階；
(ｅ) シクロペンテノールヒドロキシル基を脱離せしめる段階；
(ｆ) ヒドロキシル保護基Ｘを除去して式（ＸＸII）の化合物を生成する段階；
そして
(ｇ) シクロヘキサノールヒドロキシル基を酸化して式（ＸＸIII）の化合物を生成する段階；
を更に含んで成る。
上記方法は、
(ｈ) 段階(ｄ)の後で、前記アルコールを塩化メシルで処理して式（ＸＸIV）のメシレート：
を生成する段階を更にを含んで成る。
式（ＸVIII）および式（ＸＸIV）の両メシレートに関しては、これらメシレートは比較的不安定であるので、放置しておくとフルベンになる。保護基Ｘの除去と酸化により、それぞれ式（ＸVII）および式（ＸＸIII）の化合物が得られる。
本発明は更に式Ｉ〜ＸＸIVの新規化合物も提供し、これらの化合物は全て、例えばKelner他の米国特許第5,523,490号明細書に開示されているような６−置換アシルフルベン類似体（６−置換アシルフルベン）の合成において中間体として有用であるか、またはそれ自体抗腫瘍活性もしくは細胞毒性活性を有する。
【図面の簡単な説明】
図１は、式（Ｉ）の化合物、特に化合物26の合成を表す略図である。
図２は、式（ＸＶ）の化合物、特に化合物35の合成を表す略図である。
図３は、式（ＸＶ）の化合物、特に化合物42の合成を表す略図である。
発明の詳細な説明
ＲおよびＲ′がメチルである式（Ｉ）のイルジン類似体（化合物26）は、図１を利用することによって合成することができる。指摘した化合物の後の数字は、スキームＩ，IIおよびIIIの中の番号を付けた化合物を指す。出発化合物（14）は、フルフラールと塩化メチルマグネシウムから出発した後、酸で触媒される転位反応により容易に調製される〔Piancatelli他，Tetrahedron Lett．3555（1976）〕。アセタール誘導体15を形成させた後、例えばイリド５と反応させることによる14中のヒドロキシルの保護は、付加物16を与える（収率84％）。16の穏和な塩基処理（KOH-MeOH，室温，１時間）により不飽和ケトン17を得る（95％）。ＴＨＦ中でOsO4，NMOを使って17をジヒドロキシル化して（室温，24時間）シス−ジヒドロキシ生成物18を与え、次いでジメトキシプロパンとp-TsOHを使ってそれをアセトニド19に変換する（２段階で87％）。塩化メチルマグネシウムと19とのレギオ選択的反応（ＴＨＦ中，−78℃）はグリニャール生成物20を与える。10％KOH-MeOHによる80℃で２時間の20の処理は酸素ブリッジを開裂させてジオール21を与える（２段階で75％）。Ｘ線結晶学分析により構造（21）を確かめると、２個のヒドロキシルがトランス関係であることを示す。
室温で12時間MeOH中でDowex樹脂（Ｈ+型）を使って前記アセトニドを加水分解することにより、収率95％でテトラオール22を得る。オルト蟻酸トリメチルとp-TsOHを使った室温での処理により22をオルトエステル23に変換した後、23を減圧下で190℃で加熱することにより、シス−ヒドロキシルの脱離が起こってジエノンを与える。この反応の収率は低いけれども、無水酢酸を添加することによって改善することができる。良好な収率でモノアセテートとジアセテート（24ａ，ｂ）が得られる。NaBH4-CeCl3を使って前記ケトンを還元すると対応するアルコールが生じるが、それは不安定であり、放置しておくとフルベンになる。水素化リチウムアルミニウムでの処理によりアセテート基を除去し、そして生じたフルベン25をデス−マーチン試薬を使って±アシルフルベン26に酸化する。最後の４段階の総収率は約30％である。
Ｒ′1とＲ′2が一緒になってエチレンジオキシである式（ＸＶ）のアシルフルベン類似体（化合物35）は、図２に示されるように合成することができる。イソプロパノール中のK2CO3を使って室温で中間体７中の酸素ブリッジを開裂せしめて、ジケトン27を得る（収率87％）。レギオ選択的アセタール形成（エチレングリコール，p-TsOH，C6H6，室温）は定量的収率でモノアセタール28を与える。トリエチルシリルエーテルとしてのヒドロキシルの保護（トリエチルシリルクロリド，ピリジン，60℃）は定量的である。95℃でクロロベンゼン中のベンゼンセレン酸無水物での処理により化合物29に二重結合を導入して、相互共役ケトン30を得る（78％）。30の還元（NaBH4，CeCl3・７H2O，MeOH中）はアルコール31を与える。この化合物をメタンスルホニルクロリドとトリエチルアミンで処理するとフルベン33が得られる（不安定なメシレート32を経由して）。シリル保護基の除去（p-TsOH，アセトン−水1:1）によりアルコール34を与え、それをジクロロメタン中で二クロム酸ピリジニウムで酸化するとアシルフルベン35が得られる（４段階で収率60％）。
Ｒ1がＯＨでありそしてＲ2がＨである別の式（ＸVII）の類似体（化合物42）が中間体27から合成できる。図３に示されるように、化合物27をトリエチルシリル（ＴＥＳ）エーテル36に変換する。次いでフェニルセレン酸無水物との反応により五員環に１つの二重結合を導入すると、良好な収率で37が得られる。このジケトンを水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウムで還元すると対応するアルコールを与え、それと同時にＴＥＳ基の転位が起こって化合物38を生じる。後者の化合物をトリエチルアミンと塩化メシルで処理すると不安定なメシレート39を与え、それはすぐにフルベン40になる。デス−マーチン（Dess−Martin）試薬での40の酸化とシリル保護基の除去により、±アシルフルベン類似体42が得られる。
式（Ｉ），（ＸVII）および（ＸＸIII）の化合物並びにそれらの中間体は抗腫瘍剤として有用であり、即ち哺乳動物宿主（例えばヒトおよび家畜）において試験管内でまたは生体内で腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有用であり、そして特に固形腫瘍および多剤耐性腫瘍に対して効果的である。それらの化合物は、比較的少数の治療法しか利用できない固形腫瘍の治療に特に有用であるだろう。そのような腫瘍としては、類表皮腫および骨髄腫、急性（ＡＭＬ）または慢性（ＣＭＬ）骨髄性白血病、並びに肺癌、卵巣癌、乳癌および結腸癌が挙げられる。それらの化合物は子宮内膜腫、膀胱癌、膵臓癌、リンパ腫、ホジキン病、前立腺癌、肉腫および精巣癌、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫および造血細胞癌、例えばＢ細胞性白血病／リンパ腫、骨髄腫、Ｔ細胞性白血病／リンパ腫および小細胞性白血病／リンパ腫が挙げられる。それらの白血病／リンパ腫は急性（ＡＬＬ）または慢性（ＣＬＬ）のいずれでもよい。
前記化合物は、医薬上許容される担体と共に抗腫瘍活性有効量の１または複数のイルジン類似体を含んで成る医薬組成物、例えば医薬の単位投与形（剤形）に配合してもよい。
本発明の方法は、式（Ｉ），（ＸVII）または（ＸＸIII）の化合物の医薬上許容される塩を製造するためにも適用できる。医薬上許容される塩としては、適用可能な場合には、アミン酸付加塩並びに遊離ヒドロキシル基の一，二および三リン酸塩が挙げられる。アミン塩としては、無機および有機酸の塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、炭酸水素塩などが挙げられる。アルカリ金属アミンまたはアンモニウム塩は、ヒドロキシアリール基を金属水酸化物、アミンまたはアンモニウムと反応させることにより形成することができる。
上記化合物は医薬組成物として製剤化して哺乳動物宿主、例えばヒト癌患者に、特定の投与経路に適応した様々な形態で、すなわち経口的にまたは静脈内、腹腔内、筋肉内もしくは皮下経路により非経口的に、投与することができる。
被検者は感受性の癌腫、すなわち悪性細胞集団または腫瘍を有する任意の哺乳類であることができる。前記類似体は生体内でヒト腫瘍に対して効果的であり、且つ試験管内でヒト腫瘍細胞系に対して効果的である。
よって、上記化合物は、例えば医薬上許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤または同化できる食用担体と共に、経口投与することができる。それらは硬質または軟質ゼラチンカプセル中に封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の治療食の食物中に直接配合してもよい。経口治療用投与には、活性化合物を１または複数の賦形剤と組み合わせることができ、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、などの形で使用することができる。そのような組成物および製剤は活性化合物を少なくとも0.1％含むべきである。もちろん、該組成物および製剤の比率は異なることができ、便利には与えられた単位投与形の重量の２％〜約60％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは次のものを含んでもよい：結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；並びに甘味剤、例えばショ糖、乳糖もしくはサッカリン、または矯味矯臭剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油もしくはチェリーフレーバリングを添加してもよい。単位投与形がカプセル剤である時は、上記種類の物質に加えて、液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。様々な他の物質がコーティングとして存在してもよく、または固形の単位投与形の物理的形態を別の方法で修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および矯味矯臭剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバリングを含むことができる。もちろん、どんな単位投与形を調製するのに使用される材料でも医薬上許容されるものであるべきであり、且つ使用量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は徐放性製剤や装置に組み込んでもよい。
活性化合物は注入または注射により静脈内にまたは腹腔内に投与することもできる。活性化合物の溶液は、場合により非毒性界面活性剤と混合した、水溶液として調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中並びに油中の懸濁液を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、それらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
注射または注入用に適した医薬剤形としては、無菌注射可能なもしくは注入可能な溶液もしくは分散液の即席調製に適合した活性成分を含んで成る、無菌水性液剤もしくは懸濁液剤または無菌粉剤を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は製造および貯蔵条件下で無菌で、液状で且つ安定でなければならない。液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの適当な混合物を含んで成る、溶媒または液体分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤により、または例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより行うことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましいだろう。注射用組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用により達成することができる。無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を上記に例示した様々な他の成分と共に適当な溶剤中に混和し、必要ならばその後で濾過滅菌することにより調製される。無菌注射用溶液の調製に用いる無菌粉剤の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分と活性製剤の粉末を与える、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
本発明の方法に従って製造された化合物の有用な投与量は、その化合物の試験管内活性および動物モデル（例えばイリジン類似体について教示されているようなマウスまたはイヌモデル、例えば米国特許第5,439,936号および同第5,523,490号明細書のもの）での生体内活性を、例えばBorch他（米国特許第4,938,949号明細書）により教示されているような高等動物（例えば子供および成人）での活性に関連づけることにより決定することができる。
類似体の治療有効量は、処置すべき被検者および腫瘍によって必然的に異なる。しかしながら、イルジンＳやＭに比較して減少した毒性を有するため、比較的高用量の当該類似体を投与することができる。静脈内投与には30〜112,000μｇ／kg体重の治療量が特に有効であり、そして腹腔内に投与するならば300〜112,000μｇ／kg体重の量が有効である。当業者は、その量が投与方法によって異なり得ることを理解している。
本発明を下記の具体例により更に説明することにする。
実施例
実施例Ｉ−化合物36の合成
一般法。使用前に溶媒を乾燥しそして蒸留した。ＴＨＦとジエチルエーテルはナトリウム−ベンゾフェノンから蒸留し、CH2Cl2とトリエチルアミンはCaH2から蒸留した。融点は未補正の値である。
1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれ300MHzおよび75MHzで測定した。高分解能質量スペクトルは、ミネソタ大学の質量分析サービス研究所（Mass Spectrometry Service Laboratory）により70eV（EI）で測定した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Davisil 230-425メッシュ、Fisher Scientific）上で行った。場合により、シリカゲルを中和するために少量のトリエチルアミンを使用した。
化合物15。２−メトキシプロペン（1.55ml，16.2ミリモル）中の14（0.448g，4ミリモル）の溶液に、アルゴン下で１滴のPOCl3を加えた。生じた溶液を25℃で12時間攪拌し、次いで３滴のEt3Nによりクエンチングした。揮発性成分を真空中で留去した後、０℃以下で結晶化する褐色液体として生成物15が得られた（0.69g，94.3％）。1H-NMR（CDCl3）：δ7.43（dd，1H），6.17（d，1H），4.58（br s，1H），3.26（s，3H），2.26（m，1H），1.41（s，3H），1.40（s，3H），1.22（d，3H）。
化合物16。CH2Cl2（50ml）中の15（5.02g，27.3ミリモル）、酢酸ロジウム（145mg，0.33ミリモル）およびＤＭＦ（500μｌ）の混合物に、CH2Cl2（50ml）中の４（6.0g，39.5ミリモル）の溶液を40℃で10分以内で滴下添加した。橙赤色溶液を40℃で1.5時間還流させ、そして真空中で溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:2）により、白色結晶として生成物16が得られた（7.10g，84.5％）。m.p.：142-144℃；1H-NMR（CDCl3）：δ4.98（s，1H），4.13（dd，1H），3.28（s，3H），2.82（t，1H），2.63（d，1H），2.54（m，1H），1.43（s，3H），1.42（s，3H），1.18（s，3H），1.08（d，3H），1.29（m，1H），1.03-1.16（m，2H），0.72（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ213.3，212.1，101.2，87.4，81.8，73.8，59.4，50.4，49.7，45.8，39.0，26.0，25.1，14.1，13.7，12.4，11.4。IR（薄膜，cm-1）：2985，1738，1389，1339，1173，1080，1052，991，859，827；HRMS：C17H24O5についての計算値：308.1624，実測値：308.1625。
化合物17。５％KOH-MeOH（35ml）中の16（594.3mg，1.93ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。生じた赤色溶液を次いで中和し、EtOHで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（20ml×２）で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:3）により、白色結晶として生成物17が得られた（390.9mg，93％）。m.p.：108.5-109.4℃；1H-NMR（CDCl3）：δ7.15（d，1H），4.24（s，1H），3.21（br s，1H），2.55（d，1H），1.75（s，3H），1.23（s，3H），1.25（m，1H），1，10（m，1H），0.97（m，1H），0.74（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ211.77，205.86，154.23，145.86，86.05，80.93，54.68，45.82，37.56，14.05，13.22，11.58，10.22；IR（薄膜，cm-1）：1754，1703，1639，1389，1339，997；HRMS：C13H14O3についての計算値：218.0943，実測値：218.0941。
化合物19。THF（17.7ml）とH2O（0.5ml）の中の17（349.4mg，1.60ミリモル）とNMO（355mg）の溶液に、OsO4−THF溶液（2.5重量％，3.5ml）を加えた。25℃で21時間攪拌した後、水性Na2SO3溶液により反応をクエンチングした。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製ジオール生成物18を更に精製せずに次の段階に使用した。少量の18をクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR（CDCl3）：δ4.60（s，1H），3.95（t，1H），3.01（d，1H），2.94（d，1H），2.88（s，1H），2.81（dd，1H），1.36（s，3H），1.28（s，3H），1.33（m，1H），1.18（m，1H），1.06（m，1H），0.75（m，1H）。
粗製ジオール18を、微量のp-TsOHの存在下でCH3CN（8.0ml）中で２，２−ジメトキシプロパン（0.8ml，４当量）と反応させた。25℃で10時間攪拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3溶液とブラインで洗浄した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:2）により、白色結晶として生成物19が得られた（308.5mg，87.3％）。m.p.：178.5-179.5℃；1H-NMR（CDCl3）：δ4.58（s，1H），4.36（s，1H），2.89（q，2H），1.42（s，3H），1.34（s，3H），1.31（s，3H），1.20（s，3H），1.28（m，1H），1.16（m，1H），1.05（m，1H），0.69-0.76（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ215.53，210.05，110.66，87.96，86.44，85.03，83.34，57.36，45.37，38.49，27.17，25.96，16.92，14.19，13.57，12.32；IR（薄膜，cm-1）：2986，1746，1372，1338，1247，1216，1158，1082；HRMS：C16H20O5についての計算値：292.1311，実測値：292.1315。
化合物21。−78℃においてTHF（25ml）中の19（289.5mg，0.99ミリモル）の溶液に、MeMgCl−THF溶液（3.0Ｍ，830μｌ，2.5当量）をゆっくり加えた。2.5時間後、その溶液を０℃に温め、飽和NH4Cl溶液でクエンチングした。その溶液をEtOAcで抽出し、そして有機相をブライン溶液で洗浄した。乾燥した有機溶液を濃縮すると、粗製化合物20が得られた。1H-NMR（CDCl3）：δ4.29（s，1H），4.23（s，1H），3.45（d，1H），2.78（d，1H），1.39（s，3H），1.35（s，3H），1.33（s，3H），1.24（s，3H），1.01（s，3H），0.77（m，1H），0.67（m，1H），0.52（m，1H），0.20（m，1H）；IR（薄膜，cm-1）：3492，2984，2934，1743，1454，1373，1257，1210，1159，1082；HRMS：C17H24O5についての計算値：308.1624，実測値：308.1629。
粗製化合物20を10％KOH−MeOH溶液に溶かした。赤色混合物を80℃で２時間加熱し、次いでH2OとCH2Cl2の間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:15）により、白色結晶として生成物21が得られた（228.0mg，75％）（1H-NMRによると分離できない異性体混合物を示した）。m.p.：162.0-164.0℃；1H-NMR（CDCl3）：δ4.52（d，1H），3.88（dd，1H），3.38（m，1H），2.33（d，1H），2.18（s，1H），1.81（d，3H），1.42（s，3H），1.38（s，3H），1.07（s，3H），0.97-1.18（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ201.52，152.89，126.44，112.96，85.95，81.34，73.14，72.31，44.44，29.41，28.71，28.22，22.82，21.07，14.11，12.58，7.58；IR（薄膜，cm-1）：3455，2987，2935，1694，1599，1445，1373，1240，1212，1092，1048；HRMS：C17H24O5についての計算値：308.1624，実測値：308.1624。
化合物22。化合物21（60.9mg，0.20ミリモル）をMeOH（5.0ml）中でDowex 50w-x16樹脂（2.96g）と共に室温で22時間攪拌した。濾過して樹脂を除去し、濾液を飽和NaHCO3と飽和NaClで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH，10:1）により、白色結晶として生成物が得られた（49.5mg，93％）。m.p.：149.0-151.0℃；1H-NMR（CD3OD）：δ3.83（d，1H），3.81（s，1H），3.25（m，1H），1.90（d，3H），1.25（s，3H），1.07（s，3H），0.99-1.11（m，4H）；13C-NMR（CD3OD）：δ202.95，156.24，127.16，76.44，74.38，74.12，71.69，44.52，30.07，23.14，20.03，14.56，13.30，8.20；HRMS：C14H20O5についての計算値：268.1311，実測値：268.1312。
化合物24ａおよび24ｂ。THF（3.0ml）中の22（40.2mg，0.15ミリモル）とp-TsOH（3.0mg）の溶液に、25℃でHC（OCH3）3（130μｌ，８当量）を添加した。２時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で洗浄した。濾液を濃縮して、次の反応のための中間体としてオルトエステル23（46.3mg，100％）を得た。
Ac2O（2.0ml）中のオルトエステル23（35.7mg，0.12ミリモル）を150℃で１時間加熱した。冷やした反応溶液に、飽和NaHCO3溶液を加え、そしてEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:3→10:7）により、白色結晶としてそれぞれ57.3％（18.2mg）と9.8％（3.6mg）の収率で生成物24ａと24ｂが得られた。
生成物24ａ：m.p.：119-121℃；1H-NMR（CDCl3）：δ6.98（s，1H），5.25（d，1H），3.92（br s，1H），1.95（s，3H），1.92（s，3H），1.80（t，3H），0.94-1.42（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ195.59，170.87，147.53，145.85，145.25，128.16，74.16，72.64，41.02，30.30，22.93，20.89，13.48，11.19，11.00，7.70；IR（薄膜，cm-1）：3431，2982，2914，1735，1671，1613，1437，1374，1237，1222，1086，1027；HRMS：C16H20O4についての計算値：276.1362，実測値：276.1363。
生成物24ｂ：m.p.：189.3-191.2℃；1H-NMR（CDCl3）：δ6.95（s，1H），6.12（d，1H），3.49（br s，1H），2.00（s，3H），1.97（s，3H），1.92（s，3H），1.79（s，3H），1.30（s，3H），0.92-1.27（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ195.35，170.17，170.35，146.76，146.00，145.47，127.95，83.75，70.53，41.12，29.27，22.38，20.78，17.23，12.35，11.39，10.95，9.11。
24ａからのアシルフルベン化合物26。メタノール（78μｌ）とTHF（155μｌ）中の24ａ（2.3mg，8.8μモル）とCeCl3・7H2O（24.9mg，8.0当量）の透明溶液に、０℃において過剰のNaBH4を１度に添加した。０℃で15分後、懸濁液を25℃で30分間攪拌した。０℃において、混合物を５％HCl溶液と飽和NH4Clでクエンチングし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:5）により、黄色固体として生成物が得られた（1.8mg，84％）。1H-NMR（CDCl3）：δ6.06（s，1H），6.01（s，1H），5.84（s，1H），2.21（s，3H），2.04（s，3H），1.81（s，3H），1.15（s，3H），0.62-1.44（m，4H）。
次いでこの黄色化合物を無水エタノール（100μｌ）に溶かし、そこに微量のKCNを加えた。その溶液を25℃で一晩攪拌すると、ＴＬＣは化合物25が排他的生成物であることを示した。この溶液をエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。
濃縮後、得られた粗製ジオール25を、CH2Cl2溶液（1.2ml）中のデス−マーチン試薬（11.8mg）により酸化した。25℃で１時間攪拌した後、反応溶液をエーテルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムの混合物でクエンチングした。有機相を飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:1）により、黄色ガムとして生成物26のアシルフルベンが得られた（1.1mg，24ａから47％）。1H-NMR（CDCl3）：δ7.16（s，1H），6.43（t，1H），2.15（s，3H），2.00（s，3H），1.38（s，3H），0.70-1.55（m，4H）；IR（薄膜，cm-1）：3464，2922，2851，1723，1664，1610，1487，1441，1355，1327，1264，1095，1031；HRMS：C14H16O2についての計算値：217.1229（M+H+），実測値：217.1224（M+H+）。
24ｂからのアシルフルベン化合物26。メタノール（100μｌ）とTHF（200μｌ）中の24ｂ（4.1mg，0.013ミリモル）およびCeCl3・7H2O（39.5mg，0.11ミリモル）の透明溶液に、０℃において過剰のNaBH4を１度に添加した。０℃で１時間後、懸濁液を25℃で15分間攪拌した。０℃において、混合物を５％HCl溶液と飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:3）により、黄色固体として生成物が得られた（3.9mg，100％）。1H-NMR（CDCl3）：δ6.24（s，1H），6.18（s，1H），6.02（d，1H），2.06（s，3H），2.03（s，3H），1.89（s，3H），1.82（s，3H），1.50（s，3H），1.39（m，1H），0.99-1.07（m，3H）。
次いでこの黄色固体（3.0mg，0.01ミリモル）をエーテル（0.6ml）に再溶解し、そしてエーテル（0.4ml）中のLiAlH4（12mg，0.31ミリモル）を入れた反応容器に０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で30分間攪拌し、次いで20分間に渡り25℃にまで温めた。アセトンで反応液をクエンチングした後、５％HCl溶液と飽和NH4Cl溶液を加えた。この混合物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去して粗製ジオール25を得た。
粗製ジオール25を、CH2Cl2溶液（1.5ml）中のデス−マーチン試薬（70mg）により酸化した。25℃で１時間攪拌した後、反応溶液をエーテルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムの混合物でクエンチングした。有機相を飽和NaCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:1）により、黄色ガムとして生成物アシルフルベン26が得られた（0.7mg，24ｂから33％）。1H-NMR（CDCl3）：δ7.16（s，1H），6.43（t，1H），2.15（s，3H），2.00（s，3H），1.38（s，3H），0.70-1.55（m，4H）；IR（薄膜，cm-1）：3464，2922，2851，1723，1664，1610，1487，1441，1355，1327，1264，1095，1031；HRMS：C14H16O2についての計算値：217.1229（M+H+），実測値：217.1224（M+H+）。
実施例II−化合物35の合成
一般法。融点は未補正の値である。1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれ300MHzおよび75MHzで測定した。高分解能質量スペクトルは、ミネソタ大学の質量分析サービス研究所（Mass Spectrometry Service Laboratory）によりで測定した。全てのクロマトグラフィーはシリカゲル（Davisil 230-425メッシュ、Fisher Scientific）を使用し、溶媒は酢酸エチルとヘキサンであった。分析用ＴＬＣはWhatman 4420 222シリカゲルプレート上で行った。反応は通常ＴＬＣによりモニタリングした。収率は出発物質を再使用した後で計算した。
化合物７。化合物７は文献に従って白色固体として合成した。m.p.134-6℃；IR（KBr）：2993，2952，1757，1743，1454cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.74（m，1H），1.03（m，1H），1.13（m，1H），1.25（s，3H），1.32（m，1H），2.08（m，2H），2.27（m，2H），2.54（d，J=7.5Hz，1H），2.92（m，1H），4，45（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ216.6，211.4，87.7，87.4，57.6，41.3，39.2，38.3，25.1，14.1，13.4，11.9；MS m/z 206（M+），177，149，124；HRMS：C12H14O3についての計算値：206.0943，実測値：206.0941。
化合物27。７（2.83g，13.7ミリモル）と２−プロパノール（500ml）の攪拌溶液に25℃でK2CO3（8g，58.0ミリモル）を添加した。混合物を７日間攪拌し、次いでEtOAcとH2Oの間に分配させた。有機抽出液を飽和MH4Clで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。次いで粗生成物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、1.88ｇの７および0.78ｇの27（82.1％）が得られた。27は白色固体である：mp 183-5℃；IR（KBr）：3369，2995，1696，1616，1407，1367，1226cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ1.24（m，1H），1.38（m，1H），1.68（m，1H），1.88（m，1H），2.00（s，3H），2.16（m，2H），2.46（m，2H），3.21（m，1H），4.06（d，J=2.7Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ206.1，204.8，147.5，128.0，72.0，42.2，39.5，32.1，21.7，19.4，18.6，11.7；MS m/z 206（M+），177，150，147；HRMS：C12H14O3についての計算値：206.0943，実測値：206.0944。
化合物28。ベンゼン（10ml）中の27（107mg，0.519ミリモル）とエチレングリコール（3.04g，49ミリモル）の攪拌溶液に、25℃においてｐ−トルエンスルホン酸（12mg，0.063ミリモル）を加え、次いでそれを24時間攪拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配させた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、油状物に濃縮し、それをクロマトグラフィーにかけると、無色油状物として５mgの27と118mgの28（95.3％）が得られた。IR（KBr）：3469，2952，2892，1757，1690，1616，1374，1159，1085cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ1.00（m，3H），1.36（m，1H），1.88（d，J=2.7Hz，3H），1.96（m，2H），2.36（m，2H），3.19（t，J=3.9Hz，1H），3.78（t，J=3.9Hz，1H），4.00（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ205.4，148.3，128.3，108.9，67.9，65.6，64.5，41.9，39.3，26.8，20.8，12.8，11.5，6.22；MS m/z 250（M+），221，193，177；HRMS：C14H18O4についての計算値：250.1205，実測値：250.1201。
化合物29。28（8.0mg，0.032ミリモル）とピリジン（0.5ml）の攪拌溶液に、Ｎ2下でTESCl（0.1ml，0.25ミリモル）を加えた。反応混合物を60℃で30分間攪拌し、次いで油状物に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると無色油状物として13mgの29（定量的）が得られた。IR（KBr）：2959，2885，1710，1610，1454，1414，1381，1219cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.62（q，J=7.8Hz，6H），0.94（m，11H），1.28（m，1H），1.83（m，1H），1.87（d，J=2.4Hz，3H），2.35（m，2H），3.13（m，2H），3.75（d，J=3.3Hz，1H），4.01（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ205.6，148.8，128.8，109.5，69.1，65.3，64.7，43.3，39.5，27.4，21.5，12.9，11.6，6.8，6.5，4.8；MS m/z 364（M+），336，291，219，161；HRMS：C20H32O4Siについての計算値：364.2070，実測値：364.2070。
化合物30。クロロベンゼン（0.5ml）中の29（13mg，0.0357ミリモル）とフェニルセレン酸無水物（13mg，0.0361ミリモル）の溶液をＮ2下で95℃で0.5時間攪拌した。この溶液を次いで濃縮しそしてクロマトグラフィーにより処理すると、無色油状物として4.9mgの29と7.0mgの30（78.2％）が得られた。IR（KBr）：2959，2878，1716，1683，1622，1454，1381，1213cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.54（q，J=6.3Hz，6H），0.89（m，10H），1.27（m，2H），1.57（m，1H），1.93（m，3H），3.79（s，1H），4.00（m，4H），6.30（dd，J=2.4，6Hz，1H），7.28（dd，J=2.1，6Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ195.9，154.7，146.9，137.7，127.5，109.5，69.2，65.5，64.6，47.4，28.0，12.8，11.1，7.1，6.7，5.0；MS m/z 362（M+），333，289，187，159，87；HRMS：C20H30O4Siについての計算値：362.1913，実測値：362.1919。
化合物34。MeOH（１ml）中の30（20mg，0.055ミリモル）とCeCl3・7H2O（35mg，0.094ミリモル）の溶液にNaBH4（過剰）を加えた。生じた混合物を25℃で15分間攪拌し、次いで更にNaBH4を追加した。15分間攪拌した後、混合物をEt2Oと飽和MH4Clの間に分配させた。エーテル抽出液をMgSO4上で乾燥しそして濃縮すると、淡黄色油状物として生成物31が得られた。
CH2Cl2（１ml）中の上記粗生成物31の溶液に、Et3N（20ml，0.143ミリモル）とMsCl（20ml，0.258ミリモル）をそれぞれ25℃で添加した。それを５分間攪拌した。次いで該混合物をEt2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして33と34が得られた。
アセトン（２ml）と水（１ml）に溶かした上記化合物33の溶液に、室温で幾らかのp-TsOHを加えた。その混合物を５分間置いておいた後、Et2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。次いでエーテル抽出液を食塩水で洗浄しそしてMgSO4で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィーの後、それを上記生成物34と合わせて黄色ガムとして10.5mgの34が得られた。IR（KBr）：3456，2912，2885，1730，1636，1441，1367cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.75（m，1H），1.10（m，2H），1.24（m，1H），1.88（s，3H），2.34（d，J=6.9Hz，1H），3.95（m，2H），4.06（m，2H），4.68（d，J=5.7Hz，1H），6.34（m，1H），6.42（m，2H）；13C-NMR（CDCl3）：δ152.0，139.8，134.6，130.5，125.3，117.9，111.9，71.3，67.0，66.1，31.5，16.4，9.5，6.6；MS m/z 232（M+），215，189，160，145；HRMS：C14H16O3についての計算値：232.1099，実測値：232.1093。
化合物35。CH2Cl2（１ml）中の34（7.3mg，31ミリモル）と二クロム酸ピリジニウム（26mg，69ミリモル）の溶液を25℃で１時間攪拌した。この混合物をEt2Oにより希釈し、次いで濾過した。濃縮した粗生成物をクロマトグラフィーにかけると、黄色結晶として5.2mgの35（71.9％）が得られた。mp 138-140℃；IR（KBr）：2959，2892，1683，1616，1549，1441，1360cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ1.14（m，2H），1.35（m，2H），2.06（s，3H），4.02（m，2H），4.16（m，2H），6.63（dd，J=2.4，4.8Hz，1H），6.76（d，J=4.8Hz，1H），7.39（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ187.6，159.6，140.3，135.4，131.0，127.9，124.8，106.2，66.0，33.4，16.9，12.9；MS m/z 230（M+），202，158；HRMS：C14H14O3についての計算値：230.0942，実測値：230.0948；UVγmax（メタノール）230nm（e 6543），330（e 3484）。
実施例III−化合物42の合成
化合物36。ピリジン（３ml）中の27（実施例II）（37mg，0.18ミリモル）の溶液にTESCl（0.25ml，0.624ミリモル）を加えた。この混合物をＮ2下で60℃にて0.5時間攪拌した。濃縮とクロマトグラフィーにより、無色油状物として50mgの36（87％）が得られた。IR（KBr）：2952，2872，1703，1622，1461，1414，1226cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.58（q，J=7.8Hz，6H），0.97（m，10H），1.25（m，2H），1.58（m，1H），1.85（m，2H），1.98（s，3H），2.42（m，2H），3.09（b，1H），4.01（d，J=3Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ206.0，205.0，147.0，128.6，72.6，43.0，39.6，32.1，21.4，19.6，18.0，11.5，6.5，4.5；MS m/z 320（M+），291，259；HRMS：C18H28O3Siについての計算値：320.1808，実測値：320.1803。
化合物37。クロロベンゼン（2.5ml）中の36（278mg，0.869ミリモル）とフェニルセレン酸無水物（320mg，0.889ミリモル）の溶液を、Ｎ2下で95℃で0.5時間攪拌した。次いで混合物を濃縮しそしてクロマトグラフィーにより処理すると、無色ガムとして58.7mgの36と131.2mgの37（60.2％）が得られた。IR（KBr）：2952，2878，1730，1690，1636，1454，1240cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.52（q，J=7.8Hz，6H），0.85（t，J=7.8Hz，9H），1.20（m，1H），1.36（m，1H），1.69（m，1H），1.82（m，1H），2.06（s，3H），3.58（s，1H），4.26（d，J=2.4Hz，1H），6.45（dd，J=2.1，6Hz，1H），7.33（dd，J=2.1，6Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ205.9，195.3，153.2，144.3，139.4，127.7，72.1，47.3，32.4，20.1，19.7，11.4，6.4，4.4；MS m/z 318（M+），289，261；HRMS：C18H26O3Siについての計算値：318.1651，実測値：318.1658。
化合物40。MeOH（0.3ml）中の37（9.5mg，0.0299ミリモル）とCeCl3・7H2O（58.5mg，0.157ミリモル）の溶液に25℃でNaBH4（過剰）を加えた。それを30分間攪拌した。次いでその混合物をEt2Oと飽和MH4Clの間に分配させた。エーテル抽出液をMgSO4で乾燥しそして濃縮すると、淡黄色油状物として生成物38が得られた。
CH2Cl2（0.2ml）中の上記生成物38の溶液に、Et3N（５ml，0.036ミリモル）とMsCl（５ml，0.965ミリモル）を25℃で添加した。次いでその混合物を５分攪拌した後、Et2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして8.2mgの40（90.3％）が得られた。IR（KBr）：3557，3449，2946，2878，1716，1643，1461，1112cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.66（q，J=7.8Hz，6H），0.87（m，2H），0.98（t，J=7.8Hz，9H），1.26（m，2H），1.86（s，3H），2.55（d，J=3.9Hz，1H），3.24（s，1H），4.94（d，J=2.1Hz，1H），6.35（m，2H），6.46（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ148.9，140.0，130.4，117.8，117.5，77.0，68.6，61.9，16.1，11.6，7.8，6.8，5.0；MS m/z 304（M+），287，175；HRMS：C18H28O2Siについての計算値：304.1859，実測値：304.1860。
化合物41。CH2Cl2（0.2ml）中の40（1.2mg，3.95ミリモル）とデス−マーチン試薬（2.2mg，5.19ミリモル）の溶液を25℃で30分間攪拌した。この混合物をEt2Oと10％Na2SO3の間に分配させた。次いでエーテル抽出液を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして1.1mgの41（92.3％）が得られた。IR（KBr）：2952，2872，1690，1610，1549，1354，1132cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.71（q，J=7.8Hz，6H），0.85（m，1H），0.97（t，J=7.8Hz，9H），1.21（m，2H），1.45（m，1H），2.08（s，3H），4.50（s，1H），6.66（dd，J=2.4，4.8Hz，1H），6.72（d，J=5.1Hz，1H），7.25（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ193.3，161.2，140.7，131.8，131.2，128.3，122.8，32.9，17.1，12.5，10.3，6.9，5.2；MS m/z 302（M+），273，245；HRMS：C18H26O2Siについての計算値：302.1702，実測値：302.1710；UVγmax227nm（e 15612），323nm（e 10720）。
化合物42。アセトン（0.8ml）とH2O（0.4ml）中の41（9.0mg，0.0298ミリモル）の溶液に少量のp-TsOHを添加した。この混合物を30分間攪拌した。次いでそれをEt2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして定量的に42が得られた。IR（KBr）：3449，3013，2925，1663，1609，1441，1367，1260cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.81（m，1H），1.25（m，1H），1.36（m，1H），1.44（m，1H），2.12（s，3H），3.82（d，J=2.4Hz，1H），4.55（d，J=2.1Hz，1H），6.70（dd，J=2.7，5.1Hz，1H），6.81（t，1H），7.32（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ194.2，162.2，140.9，132.7，131.4，126.5，124.1，74.6，32.8，17.0，12.7，10.3；MS m/z 188（M+），160，145；HRMS：C12H12O2についての計算値：188.0837，実測値：188.0840；UVγmax（メタノール）227nm（e 13626），323nm（e 7474）。
本発明を様々な特定の好ましい態様および技術に関して記載してきたが、本発明の精神および範囲を保持しながら多数の変更および修正を行い得ることは理解すべきである。
植物や微生物からの天然産物が有効な抗癌剤の主要な源であり、癌治療用の化合物を導くことは証明されている。担子菌鋼のキノコは例外である。それらは広範囲に存在しており且つ或るものは様々な猛毒物質を含むことが周知であるけれども、有望な抗癌化合物を生産することが知られているのはキシメジ科カヤタケ属のキノコOmphalotus illudens（jack o’lantern）だけである。それらの化合物はセスキテルペン類のイルジンＳとイルジンＭである。イルジンは高度に細胞毒性化合物であるが、特に固形腫瘍系では低い治療指数を有する。しかしながら、それらの構造の修飾により、大幅に改善された治療指数を有する幾つかの類似体が生成された。白血病および様々な固形腫瘍のマウス異種移植片での試験において顕著な効果が観察されている。
第一および第二世代類似体、例えばデヒドロイルジンＭおよびアシルフルベンが記載されている（WO 91/04754）。有望な化合物は第三世代類似体のヒドロキシメチルアシルフルベン（HMAF）である。ヌードマウスにおいてMV 522転移性肺癌異種移植片を使った試験では、全てのマウスにおいて完全な腫瘍後退が観察された。HMAFは乳癌（MX-1）、結腸癌（HT-29）および皮膚癌に対しても著しい活性を示した。
イルジンＳとイルジンＭの構造は1963年に初めて発表された〔McMorris他，J．Am．Chem．Soc．85:831（1963）〕。最近まで、それらの化合物の全合成は１例しか報告されていない〔Matsumoto他，Tetrahedron Lett．1171（1970）〕。この合成は、適当に置換されたシクロペンテノンへのシクロプロパン中間体のマイケル付加を含んだ。次いで得られた生成物が、アルコール縮合を受けてイルジンの六員環を形成することができる中間体へと変換された。合成を完結するには更に多数の反応が必要であった。
Padwa他〔J．Am．Chem．Soc．116:2667（1994）〕は、環状カルボニルイリド双極子とシクロペンテノンとの双極子環付加反応を使って六員環を作製するイルジン骨格の合成アプローチを発表した。KinderおよびBair〔J．Org．Chem．59:6955（1994）〕も、イルジンＭを合成するのにPadwa方法論を使用した。しかしながら、これらの合成は長いので、アシルフルベンを大規模生産するにはあまり適していなかった。
従って、アシルフルベンを合成するための改良方法が引き続き必要とされている。
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
化合物（IV）を塩基で処理して式（Ｖ）のケトンを生成する段階を含んで成る。
本発明の方法は更に、前記ケトンをジヒドロキシル化して、式（VI）の化合物：
上記方法は更に、化合物（VII）をＲＭｇＣｌ〔ここでＲはＣ1〜Ｃ4）アルキルである〕で処理して式VIIIのグリニャール生成物：
上記方法は、ジオール保護基を除去して式（Ｘ）のテトラオール
次いで前記テトラオールを式（ＸＩ）のオルトエステル：
上記方法は、生成するアルコールを脱水する条件下で式（ＸII）の化合物を還元してケトンをアルコールに変換して、式（ＸIII）のフルベン：
次いで、式（ＸIII）のフルベンを酸化して式（Ｉ）の化合物：
本発明は、式（ＸVII）の化合物の合成方法も提供する：
本発明によれば、式（ＸVII）の化合物の合成の際の好ましい中間体である式（ＸIII）のジケトン：
(ａ) 式（ＸIV）の化合物中の酸素ブリッジを開裂せしめて
上記方法は、
(ｂ) 式（ＸIII）の化合物中のヒドロキシル基を除去可能なヒドロキシル保護基Ｘで保護する段階；そして
(ｃ) 五員環中に１つの二重結合を導入して式（ＸＶ）の化合物：
を更に含んで成る。除去可能なヒドロキシル保護基は、適当な試薬、例えば式（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）3ＳｉＣｌの試薬、例えばトリエチルシリル（ＴＥＳ）クロリド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）クロリド、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）クロリド、ジメチル（１，２，２−トリメチルプロピル）シリルクロリド、またはトリス（イソプロピル）シリル；並びにメトキシメチルクロリド、β−メトキシエトキシメチルクロリドおよびイソブチレンとの反応により導入することができる。
上記方法は、
(ｄ) 式（ＸVI）の化合物を生成する条件下で両方のケト基を還元してヒドロキシ基を生成する段階；
(ｆ) シクロヘキサノールヒドロキシル基を酸化しそしてヒドロキシル保護基Ｘを除去して、式（ＸVII）の化合物：
上記方法は付加的に、
(ｇ) 段階(ｄ)の後に、前記アルコールを塩基の存在下で塩化メシルで処理して、式（ＸVIII）のメシレート：
本発明は更に、式（ＸＸIII）の化合物の合成方法を提供する：
本発明方法によれば、式（ＸIII）の化合物のカルボニル基をアセタール基に変換して、式（ＸIX）の化合物を得る。
(ｂ) 式（ＸIX）の化合物中のヒドロキシル基を除去可能なヒドロキシル基Ｘで保護する段階；そして
(ｃ) 五員環中に１つの二重結合を導入して、式（ＸＸ）の化合物：
上記方法は、
(ｄ) 式（ＸＸＩ）の化合物を生成する条件下でケト基を還元してヒドロキシル基にする段階；
(ｆ) ヒドロキシル保護基Ｘを除去して式（ＸＸII）の化合物を生成する段階；
(ｇ) シクロヘキサノールヒドロキシル基を酸化して式（ＸＸIII）の化合物を生成する段階；
上記方法は、
(ｈ) 段階(ｄ)の後で、前記アルコールを塩化メシルで処理して式（ＸＸIV）のメシレート：
式（ＸVIII）および式（ＸＸIV）の両メシレートに関しては、これらメシレートは比較的不安定であるので、放置しておくとフルベンになる。保護基Ｘの除去と酸化により、それぞれ式（ＸVII）および式（ＸＸIII）の化合物が得られる。
本発明は更に式Ｉ〜ＸＸIVの新規化合物も提供し、これらの化合物は全て、例えばKelner他の米国特許第5,523,490号明細書に開示されているような６−置換アシルフルベン類似体（６−置換アシルフルベン）の合成において中間体として有用であるか、またはそれ自体抗腫瘍活性もしくは細胞毒性活性を有する。
【図面の簡単な説明】
図１は、式（Ｉ）の化合物、特に化合物26の合成を表す略図である。
図２は、式（ＸＶ）の化合物、特に化合物35の合成を表す略図である。
図３は、式（ＸＶ）の化合物、特に化合物42の合成を表す略図である。
発明の詳細な説明
ＲおよびＲ′がメチルである式（Ｉ）のイルジン類似体（化合物26）は、図１を利用することによって合成することができる。指摘した化合物の後の数字は、スキームＩ，IIおよびIIIの中の番号を付けた化合物を指す。出発化合物（14）は、フルフラールと塩化メチルマグネシウムから出発した後、酸で触媒される転位反応により容易に調製される〔Piancatelli他，Tetrahedron Lett．3555（1976）〕。アセタール誘導体15を形成させた後、例えばイリド５と反応させることによる14中のヒドロキシルの保護は、付加物16を与える（収率84％）。16の穏和な塩基処理（KOH-MeOH，室温，１時間）により不飽和ケトン17を得る（95％）。ＴＨＦ中でOsO4，NMOを使って17をジヒドロキシル化して（室温，24時間）シス−ジヒドロキシ生成物18を与え、次いでジメトキシプロパンとp-TsOHを使ってそれをアセトニド19に変換する（２段階で87％）。塩化メチルマグネシウムと19とのレギオ選択的反応（ＴＨＦ中，−78℃）はグリニャール生成物20を与える。10％KOH-MeOHによる80℃で２時間の20の処理は酸素ブリッジを開裂させてジオール21を与える（２段階で75％）。Ｘ線結晶学分析により構造（21）を確かめると、２個のヒドロキシルがトランス関係であることを示す。
室温で12時間MeOH中でDowex樹脂（Ｈ+型）を使って前記アセトニドを加水分解することにより、収率95％でテトラオール22を得る。オルト蟻酸トリメチルとp-TsOHを使った室温での処理により22をオルトエステル23に変換した後、23を減圧下で190℃で加熱することにより、シス−ヒドロキシルの脱離が起こってジエノンを与える。この反応の収率は低いけれども、無水酢酸を添加することによって改善することができる。良好な収率でモノアセテートとジアセテート（24ａ，ｂ）が得られる。NaBH4-CeCl3を使って前記ケトンを還元すると対応するアルコールが生じるが、それは不安定であり、放置しておくとフルベンになる。水素化リチウムアルミニウムでの処理によりアセテート基を除去し、そして生じたフルベン25をデス−マーチン試薬を使って±アシルフルベン26に酸化する。最後の４段階の総収率は約30％である。
Ｒ′1とＲ′2が一緒になってエチレンジオキシである式（ＸＶ）のアシルフルベン類似体（化合物35）は、図２に示されるように合成することができる。イソプロパノール中のK2CO3を使って室温で中間体７中の酸素ブリッジを開裂せしめて、ジケトン27を得る（収率87％）。レギオ選択的アセタール形成（エチレングリコール，p-TsOH，C6H6，室温）は定量的収率でモノアセタール28を与える。トリエチルシリルエーテルとしてのヒドロキシルの保護（トリエチルシリルクロリド，ピリジン，60℃）は定量的である。95℃でクロロベンゼン中のベンゼンセレン酸無水物での処理により化合物29に二重結合を導入して、相互共役ケトン30を得る（78％）。30の還元（NaBH4，CeCl3・７H2O，MeOH中）はアルコール31を与える。この化合物をメタンスルホニルクロリドとトリエチルアミンで処理するとフルベン33が得られる（不安定なメシレート32を経由して）。シリル保護基の除去（p-TsOH，アセトン−水1:1）によりアルコール34を与え、それをジクロロメタン中で二クロム酸ピリジニウムで酸化するとアシルフルベン35が得られる（４段階で収率60％）。
Ｒ1がＯＨでありそしてＲ2がＨである別の式（ＸVII）の類似体（化合物42）が中間体27から合成できる。図３に示されるように、化合物27をトリエチルシリル（ＴＥＳ）エーテル36に変換する。次いでフェニルセレン酸無水物との反応により五員環に１つの二重結合を導入すると、良好な収率で37が得られる。このジケトンを水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウムで還元すると対応するアルコールを与え、それと同時にＴＥＳ基の転位が起こって化合物38を生じる。後者の化合物をトリエチルアミンと塩化メシルで処理すると不安定なメシレート39を与え、それはすぐにフルベン40になる。デス−マーチン（Dess−Martin）試薬での40の酸化とシリル保護基の除去により、±アシルフルベン類似体42が得られる。
式（Ｉ），（ＸVII）および（ＸＸIII）の化合物並びにそれらの中間体は抗腫瘍剤として有用であり、即ち哺乳動物宿主（例えばヒトおよび家畜）において試験管内でまたは生体内で腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有用であり、そして特に固形腫瘍および多剤耐性腫瘍に対して効果的である。それらの化合物は、比較的少数の治療法しか利用できない固形腫瘍の治療に特に有用であるだろう。そのような腫瘍としては、類表皮腫および骨髄腫、急性（ＡＭＬ）または慢性（ＣＭＬ）骨髄性白血病、並びに肺癌、卵巣癌、乳癌および結腸癌が挙げられる。それらの化合物は子宮内膜腫、膀胱癌、膵臓癌、リンパ腫、ホジキン病、前立腺癌、肉腫および精巣癌、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫および造血細胞癌、例えばＢ細胞性白血病／リンパ腫、骨髄腫、Ｔ細胞性白血病／リンパ腫および小細胞性白血病／リンパ腫が挙げられる。それらの白血病／リンパ腫は急性（ＡＬＬ）または慢性（ＣＬＬ）のいずれでもよい。
前記化合物は、医薬上許容される担体と共に抗腫瘍活性有効量の１または複数のイルジン類似体を含んで成る医薬組成物、例えば医薬の単位投与形（剤形）に配合してもよい。
本発明の方法は、式（Ｉ），（ＸVII）または（ＸＸIII）の化合物の医薬上許容される塩を製造するためにも適用できる。医薬上許容される塩としては、適用可能な場合には、アミン酸付加塩並びに遊離ヒドロキシル基の一，二および三リン酸塩が挙げられる。アミン塩としては、無機および有機酸の塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、炭酸水素塩などが挙げられる。アルカリ金属アミンまたはアンモニウム塩は、ヒドロキシアリール基を金属水酸化物、アミンまたはアンモニウムと反応させることにより形成することができる。
上記化合物は医薬組成物として製剤化して哺乳動物宿主、例えばヒト癌患者に、特定の投与経路に適応した様々な形態で、すなわち経口的にまたは静脈内、腹腔内、筋肉内もしくは皮下経路により非経口的に、投与することができる。
被検者は感受性の癌腫、すなわち悪性細胞集団または腫瘍を有する任意の哺乳類であることができる。前記類似体は生体内でヒト腫瘍に対して効果的であり、且つ試験管内でヒト腫瘍細胞系に対して効果的である。
よって、上記化合物は、例えば医薬上許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤または同化できる食用担体と共に、経口投与することができる。それらは硬質または軟質ゼラチンカプセル中に封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の治療食の食物中に直接配合してもよい。経口治療用投与には、活性化合物を１または複数の賦形剤と組み合わせることができ、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、などの形で使用することができる。そのような組成物および製剤は活性化合物を少なくとも0.1％含むべきである。もちろん、該組成物および製剤の比率は異なることができ、便利には与えられた単位投与形の重量の２％〜約60％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは次のものを含んでもよい：結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；並びに甘味剤、例えばショ糖、乳糖もしくはサッカリン、または矯味矯臭剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油もしくはチェリーフレーバリングを添加してもよい。単位投与形がカプセル剤である時は、上記種類の物質に加えて、液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。様々な他の物質がコーティングとして存在してもよく、または固形の単位投与形の物理的形態を別の方法で修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および矯味矯臭剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバリングを含むことができる。もちろん、どんな単位投与形を調製するのに使用される材料でも医薬上許容されるものであるべきであり、且つ使用量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は徐放性製剤や装置に組み込んでもよい。
活性化合物は注入または注射により静脈内にまたは腹腔内に投与することもできる。活性化合物の溶液は、場合により非毒性界面活性剤と混合した、水溶液として調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中並びに油中の懸濁液を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、それらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
注射または注入用に適した医薬剤形としては、無菌注射可能なもしくは注入可能な溶液もしくは分散液の即席調製に適合した活性成分を含んで成る、無菌水性液剤もしくは懸濁液剤または無菌粉剤を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は製造および貯蔵条件下で無菌で、液状で且つ安定でなければならない。液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの適当な混合物を含んで成る、溶媒または液体分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤により、または例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより行うことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましいだろう。注射用組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用により達成することができる。無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を上記に例示した様々な他の成分と共に適当な溶剤中に混和し、必要ならばその後で濾過滅菌することにより調製される。無菌注射用溶液の調製に用いる無菌粉剤の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分と活性製剤の粉末を与える、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
本発明の方法に従って製造された化合物の有用な投与量は、その化合物の試験管内活性および動物モデル（例えばイリジン類似体について教示されているようなマウスまたはイヌモデル、例えば米国特許第5,439,936号および同第5,523,490号明細書のもの）での生体内活性を、例えばBorch他（米国特許第4,938,949号明細書）により教示されているような高等動物（例えば子供および成人）での活性に関連づけることにより決定することができる。
類似体の治療有効量は、処置すべき被検者および腫瘍によって必然的に異なる。しかしながら、イルジンＳやＭに比較して減少した毒性を有するため、比較的高用量の当該類似体を投与することができる。静脈内投与には30〜112,000μｇ／kg体重の治療量が特に有効であり、そして腹腔内に投与するならば300〜112,000μｇ／kg体重の量が有効である。当業者は、その量が投与方法によって異なり得ることを理解している。
本発明を下記の具体例により更に説明することにする。
実施例
実施例Ｉ−化合物36の合成
一般法。使用前に溶媒を乾燥しそして蒸留した。ＴＨＦとジエチルエーテルはナトリウム−ベンゾフェノンから蒸留し、CH2Cl2とトリエチルアミンはCaH2から蒸留した。融点は未補正の値である。
1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれ300MHzおよび75MHzで測定した。高分解能質量スペクトルは、ミネソタ大学の質量分析サービス研究所（Mass Spectrometry Service Laboratory）により70eV（EI）で測定した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Davisil 230-425メッシュ、Fisher Scientific）上で行った。場合により、シリカゲルを中和するために少量のトリエチルアミンを使用した。
化合物15。２−メトキシプロペン（1.55ml，16.2ミリモル）中の14（0.448g，4ミリモル）の溶液に、アルゴン下で１滴のPOCl3を加えた。生じた溶液を25℃で12時間攪拌し、次いで３滴のEt3Nによりクエンチングした。揮発性成分を真空中で留去した後、０℃以下で結晶化する褐色液体として生成物15が得られた（0.69g，94.3％）。1H-NMR（CDCl3）：δ7.43（dd，1H），6.17（d，1H），4.58（br s，1H），3.26（s，3H），2.26（m，1H），1.41（s，3H），1.40（s，3H），1.22（d，3H）。
化合物16。CH2Cl2（50ml）中の15（5.02g，27.3ミリモル）、酢酸ロジウム（145mg，0.33ミリモル）およびＤＭＦ（500μｌ）の混合物に、CH2Cl2（50ml）中の４（6.0g，39.5ミリモル）の溶液を40℃で10分以内で滴下添加した。橙赤色溶液を40℃で1.5時間還流させ、そして真空中で溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:2）により、白色結晶として生成物16が得られた（7.10g，84.5％）。m.p.：142-144℃；1H-NMR（CDCl3）：δ4.98（s，1H），4.13（dd，1H），3.28（s，3H），2.82（t，1H），2.63（d，1H），2.54（m，1H），1.43（s，3H），1.42（s，3H），1.18（s，3H），1.08（d，3H），1.29（m，1H），1.03-1.16（m，2H），0.72（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ213.3，212.1，101.2，87.4，81.8，73.8，59.4，50.4，49.7，45.8，39.0，26.0，25.1，14.1，13.7，12.4，11.4。IR（薄膜，cm-1）：2985，1738，1389，1339，1173，1080，1052，991，859，827；HRMS：C17H24O5についての計算値：308.1624，実測値：308.1625。
化合物17。５％KOH-MeOH（35ml）中の16（594.3mg，1.93ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。生じた赤色溶液を次いで中和し、EtOHで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（20ml×２）で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:3）により、白色結晶として生成物17が得られた（390.9mg，93％）。m.p.：108.5-109.4℃；1H-NMR（CDCl3）：δ7.15（d，1H），4.24（s，1H），3.21（br s，1H），2.55（d，1H），1.75（s，3H），1.23（s，3H），1.25（m，1H），1，10（m，1H），0.97（m，1H），0.74（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ211.77，205.86，154.23，145.86，86.05，80.93，54.68，45.82，37.56，14.05，13.22，11.58，10.22；IR（薄膜，cm-1）：1754，1703，1639，1389，1339，997；HRMS：C13H14O3についての計算値：218.0943，実測値：218.0941。
化合物19。THF（17.7ml）とH2O（0.5ml）の中の17（349.4mg，1.60ミリモル）とNMO（355mg）の溶液に、OsO4−THF溶液（2.5重量％，3.5ml）を加えた。25℃で21時間攪拌した後、水性Na2SO3溶液により反応をクエンチングした。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製ジオール生成物18を更に精製せずに次の段階に使用した。少量の18をクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR（CDCl3）：δ4.60（s，1H），3.95（t，1H），3.01（d，1H），2.94（d，1H），2.88（s，1H），2.81（dd，1H），1.36（s，3H），1.28（s，3H），1.33（m，1H），1.18（m，1H），1.06（m，1H），0.75（m，1H）。
粗製ジオール18を、微量のp-TsOHの存在下でCH3CN（8.0ml）中で２，２−ジメトキシプロパン（0.8ml，４当量）と反応させた。25℃で10時間攪拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3溶液とブラインで洗浄した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:2）により、白色結晶として生成物19が得られた（308.5mg，87.3％）。m.p.：178.5-179.5℃；1H-NMR（CDCl3）：δ4.58（s，1H），4.36（s，1H），2.89（q，2H），1.42（s，3H），1.34（s，3H），1.31（s，3H），1.20（s，3H），1.28（m，1H），1.16（m，1H），1.05（m，1H），0.69-0.76（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ215.53，210.05，110.66，87.96，86.44，85.03，83.34，57.36，45.37，38.49，27.17，25.96，16.92，14.19，13.57，12.32；IR（薄膜，cm-1）：2986，1746，1372，1338，1247，1216，1158，1082；HRMS：C16H20O5についての計算値：292.1311，実測値：292.1315。
化合物21。−78℃においてTHF（25ml）中の19（289.5mg，0.99ミリモル）の溶液に、MeMgCl−THF溶液（3.0Ｍ，830μｌ，2.5当量）をゆっくり加えた。2.5時間後、その溶液を０℃に温め、飽和NH4Cl溶液でクエンチングした。その溶液をEtOAcで抽出し、そして有機相をブライン溶液で洗浄した。乾燥した有機溶液を濃縮すると、粗製化合物20が得られた。1H-NMR（CDCl3）：δ4.29（s，1H），4.23（s，1H），3.45（d，1H），2.78（d，1H），1.39（s，3H），1.35（s，3H），1.33（s，3H），1.24（s，3H），1.01（s，3H），0.77（m，1H），0.67（m，1H），0.52（m，1H），0.20（m，1H）；IR（薄膜，cm-1）：3492，2984，2934，1743，1454，1373，1257，1210，1159，1082；HRMS：C17H24O5についての計算値：308.1624，実測値：308.1629。
粗製化合物20を10％KOH−MeOH溶液に溶かした。赤色混合物を80℃で２時間加熱し、次いでH2OとCH2Cl2の間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:15）により、白色結晶として生成物21が得られた（228.0mg，75％）（1H-NMRによると分離できない異性体混合物を示した）。m.p.：162.0-164.0℃；1H-NMR（CDCl3）：δ4.52（d，1H），3.88（dd，1H），3.38（m，1H），2.33（d，1H），2.18（s，1H），1.81（d，3H），1.42（s，3H），1.38（s，3H），1.07（s，3H），0.97-1.18（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ201.52，152.89，126.44，112.96，85.95，81.34，73.14，72.31，44.44，29.41，28.71，28.22，22.82，21.07，14.11，12.58，7.58；IR（薄膜，cm-1）：3455，2987，2935，1694，1599，1445，1373，1240，1212，1092，1048；HRMS：C17H24O5についての計算値：308.1624，実測値：308.1624。
化合物22。化合物21（60.9mg，0.20ミリモル）をMeOH（5.0ml）中でDowex 50w-x16樹脂（2.96g）と共に室温で22時間攪拌した。濾過して樹脂を除去し、濾液を飽和NaHCO3と飽和NaClで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH，10:1）により、白色結晶として生成物が得られた（49.5mg，93％）。m.p.：149.0-151.0℃；1H-NMR（CD3OD）：δ3.83（d，1H），3.81（s，1H），3.25（m，1H），1.90（d，3H），1.25（s，3H），1.07（s，3H），0.99-1.11（m，4H）；13C-NMR（CD3OD）：δ202.95，156.24，127.16，76.44，74.38，74.12，71.69，44.52，30.07，23.14，20.03，14.56，13.30，8.20；HRMS：C14H20O5についての計算値：268.1311，実測値：268.1312。
化合物24ａおよび24ｂ。THF（3.0ml）中の22（40.2mg，0.15ミリモル）とp-TsOH（3.0mg）の溶液に、25℃でHC（OCH3）3（130μｌ，８当量）を添加した。２時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で洗浄した。濾液を濃縮して、次の反応のための中間体としてオルトエステル23（46.3mg，100％）を得た。
Ac2O（2.0ml）中のオルトエステル23（35.7mg，0.12ミリモル）を150℃で１時間加熱した。冷やした反応溶液に、飽和NaHCO3溶液を加え、そしてEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:3→10:7）により、白色結晶としてそれぞれ57.3％（18.2mg）と9.8％（3.6mg）の収率で生成物24ａと24ｂが得られた。
生成物24ａ：m.p.：119-121℃；1H-NMR（CDCl3）：δ6.98（s，1H），5.25（d，1H），3.92（br s，1H），1.95（s，3H），1.92（s，3H），1.80（t，3H），0.94-1.42（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ195.59，170.87，147.53，145.85，145.25，128.16，74.16，72.64，41.02，30.30，22.93，20.89，13.48，11.19，11.00，7.70；IR（薄膜，cm-1）：3431，2982，2914，1735，1671，1613，1437，1374，1237，1222，1086，1027；HRMS：C16H20O4についての計算値：276.1362，実測値：276.1363。
生成物24ｂ：m.p.：189.3-191.2℃；1H-NMR（CDCl3）：δ6.95（s，1H），6.12（d，1H），3.49（br s，1H），2.00（s，3H），1.97（s，3H），1.92（s，3H），1.79（s，3H），1.30（s，3H），0.92-1.27（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ195.35，170.17，170.35，146.76，146.00，145.47，127.95，83.75，70.53，41.12，29.27，22.38，20.78，17.23，12.35，11.39，10.95，9.11。
24ａからのアシルフルベン化合物26。メタノール（78μｌ）とTHF（155μｌ）中の24ａ（2.3mg，8.8μモル）とCeCl3・7H2O（24.9mg，8.0当量）の透明溶液に、０℃において過剰のNaBH4を１度に添加した。０℃で15分後、懸濁液を25℃で30分間攪拌した。０℃において、混合物を５％HCl溶液と飽和NH4Clでクエンチングし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:5）により、黄色固体として生成物が得られた（1.8mg，84％）。1H-NMR（CDCl3）：δ6.06（s，1H），6.01（s，1H），5.84（s，1H），2.21（s，3H），2.04（s，3H），1.81（s，3H），1.15（s，3H），0.62-1.44（m，4H）。
次いでこの黄色化合物を無水エタノール（100μｌ）に溶かし、そこに微量のKCNを加えた。その溶液を25℃で一晩攪拌すると、ＴＬＣは化合物25が排他的生成物であることを示した。この溶液をエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。
濃縮後、得られた粗製ジオール25を、CH2Cl2溶液（1.2ml）中のデス−マーチン試薬（11.8mg）により酸化した。25℃で１時間攪拌した後、反応溶液をエーテルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムの混合物でクエンチングした。有機相を飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:1）により、黄色ガムとして生成物26のアシルフルベンが得られた（1.1mg，24ａから47％）。1H-NMR（CDCl3）：δ7.16（s，1H），6.43（t，1H），2.15（s，3H），2.00（s，3H），1.38（s，3H），0.70-1.55（m，4H）；IR（薄膜，cm-1）：3464，2922，2851，1723，1664，1610，1487，1441，1355，1327，1264，1095，1031；HRMS：C14H16O2についての計算値：217.1229（M+H+），実測値：217.1224（M+H+）。
24ｂからのアシルフルベン化合物26。メタノール（100μｌ）とTHF（200μｌ）中の24ｂ（4.1mg，0.013ミリモル）およびCeCl3・7H2O（39.5mg，0.11ミリモル）の透明溶液に、０℃において過剰のNaBH4を１度に添加した。０℃で１時間後、懸濁液を25℃で15分間攪拌した。０℃において、混合物を５％HCl溶液と飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:3）により、黄色固体として生成物が得られた（3.9mg，100％）。1H-NMR（CDCl3）：δ6.24（s，1H），6.18（s，1H），6.02（d，1H），2.06（s，3H），2.03（s，3H），1.89（s，3H），1.82（s，3H），1.50（s，3H），1.39（m，1H），0.99-1.07（m，3H）。
次いでこの黄色固体（3.0mg，0.01ミリモル）をエーテル（0.6ml）に再溶解し、そしてエーテル（0.4ml）中のLiAlH4（12mg，0.31ミリモル）を入れた反応容器に０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で30分間攪拌し、次いで20分間に渡り25℃にまで温めた。アセトンで反応液をクエンチングした後、５％HCl溶液と飽和NH4Cl溶液を加えた。この混合物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去して粗製ジオール25を得た。
粗製ジオール25を、CH2Cl2溶液（1.5ml）中のデス−マーチン試薬（70mg）により酸化した。25℃で１時間攪拌した後、反応溶液をエーテルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムの混合物でクエンチングした。有機相を飽和NaCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc，10:1）により、黄色ガムとして生成物アシルフルベン26が得られた（0.7mg，24ｂから33％）。1H-NMR（CDCl3）：δ7.16（s，1H），6.43（t，1H），2.15（s，3H），2.00（s，3H），1.38（s，3H），0.70-1.55（m，4H）；IR（薄膜，cm-1）：3464，2922，2851，1723，1664，1610，1487，1441，1355，1327，1264，1095，1031；HRMS：C14H16O2についての計算値：217.1229（M+H+），実測値：217.1224（M+H+）。
実施例II−化合物35の合成
一般法。融点は未補正の値である。1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれ300MHzおよび75MHzで測定した。高分解能質量スペクトルは、ミネソタ大学の質量分析サービス研究所（Mass Spectrometry Service Laboratory）によりで測定した。全てのクロマトグラフィーはシリカゲル（Davisil 230-425メッシュ、Fisher Scientific）を使用し、溶媒は酢酸エチルとヘキサンであった。分析用ＴＬＣはWhatman 4420 222シリカゲルプレート上で行った。反応は通常ＴＬＣによりモニタリングした。収率は出発物質を再使用した後で計算した。
化合物７。化合物７は文献に従って白色固体として合成した。m.p.134-6℃；IR（KBr）：2993，2952，1757，1743，1454cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.74（m，1H），1.03（m，1H），1.13（m，1H），1.25（s，3H），1.32（m，1H），2.08（m，2H），2.27（m，2H），2.54（d，J=7.5Hz，1H），2.92（m，1H），4，45（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ216.6，211.4，87.7，87.4，57.6，41.3，39.2，38.3，25.1，14.1，13.4，11.9；MS m/z 206（M+），177，149，124；HRMS：C12H14O3についての計算値：206.0943，実測値：206.0941。
化合物27。７（2.83g，13.7ミリモル）と２−プロパノール（500ml）の攪拌溶液に25℃でK2CO3（8g，58.0ミリモル）を添加した。混合物を７日間攪拌し、次いでEtOAcとH2Oの間に分配させた。有機抽出液を飽和MH4Clで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。次いで粗生成物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、1.88ｇの７および0.78ｇの27（82.1％）が得られた。27は白色固体である：mp 183-5℃；IR（KBr）：3369，2995，1696，1616，1407，1367，1226cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ1.24（m，1H），1.38（m，1H），1.68（m，1H），1.88（m，1H），2.00（s，3H），2.16（m，2H），2.46（m，2H），3.21（m，1H），4.06（d，J=2.7Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ206.1，204.8，147.5，128.0，72.0，42.2，39.5，32.1，21.7，19.4，18.6，11.7；MS m/z 206（M+），177，150，147；HRMS：C12H14O3についての計算値：206.0943，実測値：206.0944。
化合物28。ベンゼン（10ml）中の27（107mg，0.519ミリモル）とエチレングリコール（3.04g，49ミリモル）の攪拌溶液に、25℃においてｐ−トルエンスルホン酸（12mg，0.063ミリモル）を加え、次いでそれを24時間攪拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配させた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、油状物に濃縮し、それをクロマトグラフィーにかけると、無色油状物として５mgの27と118mgの28（95.3％）が得られた。IR（KBr）：3469，2952，2892，1757，1690，1616，1374，1159，1085cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ1.00（m，3H），1.36（m，1H），1.88（d，J=2.7Hz，3H），1.96（m，2H），2.36（m，2H），3.19（t，J=3.9Hz，1H），3.78（t，J=3.9Hz，1H），4.00（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ205.4，148.3，128.3，108.9，67.9，65.6，64.5，41.9，39.3，26.8，20.8，12.8，11.5，6.22；MS m/z 250（M+），221，193，177；HRMS：C14H18O4についての計算値：250.1205，実測値：250.1201。
化合物29。28（8.0mg，0.032ミリモル）とピリジン（0.5ml）の攪拌溶液に、Ｎ2下でTESCl（0.1ml，0.25ミリモル）を加えた。反応混合物を60℃で30分間攪拌し、次いで油状物に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると無色油状物として13mgの29（定量的）が得られた。IR（KBr）：2959，2885，1710，1610，1454，1414，1381，1219cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.62（q，J=7.8Hz，6H），0.94（m，11H），1.28（m，1H），1.83（m，1H），1.87（d，J=2.4Hz，3H），2.35（m，2H），3.13（m，2H），3.75（d，J=3.3Hz，1H），4.01（m，4H）；13C-NMR（CDCl3）：δ205.6，148.8，128.8，109.5，69.1，65.3，64.7，43.3，39.5，27.4，21.5，12.9，11.6，6.8，6.5，4.8；MS m/z 364（M+），336，291，219，161；HRMS：C20H32O4Siについての計算値：364.2070，実測値：364.2070。
化合物30。クロロベンゼン（0.5ml）中の29（13mg，0.0357ミリモル）とフェニルセレン酸無水物（13mg，0.0361ミリモル）の溶液をＮ2下で95℃で0.5時間攪拌した。この溶液を次いで濃縮しそしてクロマトグラフィーにより処理すると、無色油状物として4.9mgの29と7.0mgの30（78.2％）が得られた。IR（KBr）：2959，2878，1716，1683，1622，1454，1381，1213cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.54（q，J=6.3Hz，6H），0.89（m，10H），1.27（m，2H），1.57（m，1H），1.93（m，3H），3.79（s，1H），4.00（m，4H），6.30（dd，J=2.4，6Hz，1H），7.28（dd，J=2.1，6Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ195.9，154.7，146.9，137.7，127.5，109.5，69.2，65.5，64.6，47.4，28.0，12.8，11.1，7.1，6.7，5.0；MS m/z 362（M+），333，289，187，159，87；HRMS：C20H30O4Siについての計算値：362.1913，実測値：362.1919。
化合物34。MeOH（１ml）中の30（20mg，0.055ミリモル）とCeCl3・7H2O（35mg，0.094ミリモル）の溶液にNaBH4（過剰）を加えた。生じた混合物を25℃で15分間攪拌し、次いで更にNaBH4を追加した。15分間攪拌した後、混合物をEt2Oと飽和MH4Clの間に分配させた。エーテル抽出液をMgSO4上で乾燥しそして濃縮すると、淡黄色油状物として生成物31が得られた。
CH2Cl2（１ml）中の上記粗生成物31の溶液に、Et3N（20ml，0.143ミリモル）とMsCl（20ml，0.258ミリモル）をそれぞれ25℃で添加した。それを５分間攪拌した。次いで該混合物をEt2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして33と34が得られた。
アセトン（２ml）と水（１ml）に溶かした上記化合物33の溶液に、室温で幾らかのp-TsOHを加えた。その混合物を５分間置いておいた後、Et2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。次いでエーテル抽出液を食塩水で洗浄しそしてMgSO4で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィーの後、それを上記生成物34と合わせて黄色ガムとして10.5mgの34が得られた。IR（KBr）：3456，2912，2885，1730，1636，1441，1367cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.75（m，1H），1.10（m，2H），1.24（m，1H），1.88（s，3H），2.34（d，J=6.9Hz，1H），3.95（m，2H），4.06（m，2H），4.68（d，J=5.7Hz，1H），6.34（m，1H），6.42（m，2H）；13C-NMR（CDCl3）：δ152.0，139.8，134.6，130.5，125.3，117.9，111.9，71.3，67.0，66.1，31.5，16.4，9.5，6.6；MS m/z 232（M+），215，189，160，145；HRMS：C14H16O3についての計算値：232.1099，実測値：232.1093。
化合物35。CH2Cl2（１ml）中の34（7.3mg，31ミリモル）と二クロム酸ピリジニウム（26mg，69ミリモル）の溶液を25℃で１時間攪拌した。この混合物をEt2Oにより希釈し、次いで濾過した。濃縮した粗生成物をクロマトグラフィーにかけると、黄色結晶として5.2mgの35（71.9％）が得られた。mp 138-140℃；IR（KBr）：2959，2892，1683，1616，1549，1441，1360cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ1.14（m，2H），1.35（m，2H），2.06（s，3H），4.02（m，2H），4.16（m，2H），6.63（dd，J=2.4，4.8Hz，1H），6.76（d，J=4.8Hz，1H），7.39（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ187.6，159.6，140.3，135.4，131.0，127.9，124.8，106.2，66.0，33.4，16.9，12.9；MS m/z 230（M+），202，158；HRMS：C14H14O3についての計算値：230.0942，実測値：230.0948；UVγmax（メタノール）230nm（e 6543），330（e 3484）。
実施例III−化合物42の合成
化合物36。ピリジン（３ml）中の27（実施例II）（37mg，0.18ミリモル）の溶液にTESCl（0.25ml，0.624ミリモル）を加えた。この混合物をＮ2下で60℃にて0.5時間攪拌した。濃縮とクロマトグラフィーにより、無色油状物として50mgの36（87％）が得られた。IR（KBr）：2952，2872，1703，1622，1461，1414，1226cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.58（q，J=7.8Hz，6H），0.97（m，10H），1.25（m，2H），1.58（m，1H），1.85（m，2H），1.98（s，3H），2.42（m，2H），3.09（b，1H），4.01（d，J=3Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ206.0，205.0，147.0，128.6，72.6，43.0，39.6，32.1，21.4，19.6，18.0，11.5，6.5，4.5；MS m/z 320（M+），291，259；HRMS：C18H28O3Siについての計算値：320.1808，実測値：320.1803。
化合物37。クロロベンゼン（2.5ml）中の36（278mg，0.869ミリモル）とフェニルセレン酸無水物（320mg，0.889ミリモル）の溶液を、Ｎ2下で95℃で0.5時間攪拌した。次いで混合物を濃縮しそしてクロマトグラフィーにより処理すると、無色ガムとして58.7mgの36と131.2mgの37（60.2％）が得られた。IR（KBr）：2952，2878，1730，1690，1636，1454，1240cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.52（q，J=7.8Hz，6H），0.85（t，J=7.8Hz，9H），1.20（m，1H），1.36（m，1H），1.69（m，1H），1.82（m，1H），2.06（s，3H），3.58（s，1H），4.26（d，J=2.4Hz，1H），6.45（dd，J=2.1，6Hz，1H），7.33（dd，J=2.1，6Hz，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ205.9，195.3，153.2，144.3，139.4，127.7，72.1，47.3，32.4，20.1，19.7，11.4，6.4，4.4；MS m/z 318（M+），289，261；HRMS：C18H26O3Siについての計算値：318.1651，実測値：318.1658。
化合物40。MeOH（0.3ml）中の37（9.5mg，0.0299ミリモル）とCeCl3・7H2O（58.5mg，0.157ミリモル）の溶液に25℃でNaBH4（過剰）を加えた。それを30分間攪拌した。次いでその混合物をEt2Oと飽和MH4Clの間に分配させた。エーテル抽出液をMgSO4で乾燥しそして濃縮すると、淡黄色油状物として生成物38が得られた。
CH2Cl2（0.2ml）中の上記生成物38の溶液に、Et3N（５ml，0.036ミリモル）とMsCl（５ml，0.965ミリモル）を25℃で添加した。次いでその混合物を５分攪拌した後、Et2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして8.2mgの40（90.3％）が得られた。IR（KBr）：3557，3449，2946，2878，1716，1643，1461，1112cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.66（q，J=7.8Hz，6H），0.87（m，2H），0.98（t，J=7.8Hz，9H），1.26（m，2H），1.86（s，3H），2.55（d，J=3.9Hz，1H），3.24（s，1H），4.94（d，J=2.1Hz，1H），6.35（m，2H），6.46（m，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ148.9，140.0，130.4，117.8，117.5，77.0，68.6，61.9，16.1，11.6，7.8，6.8，5.0；MS m/z 304（M+），287，175；HRMS：C18H28O2Siについての計算値：304.1859，実測値：304.1860。
化合物41。CH2Cl2（0.2ml）中の40（1.2mg，3.95ミリモル）とデス−マーチン試薬（2.2mg，5.19ミリモル）の溶液を25℃で30分間攪拌した。この混合物をEt2Oと10％Na2SO3の間に分配させた。次いでエーテル抽出液を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして1.1mgの41（92.3％）が得られた。IR（KBr）：2952，2872，1690，1610，1549，1354，1132cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.71（q，J=7.8Hz，6H），0.85（m，1H），0.97（t，J=7.8Hz，9H），1.21（m，2H），1.45（m，1H），2.08（s，3H），4.50（s，1H），6.66（dd，J=2.4，4.8Hz，1H），6.72（d，J=5.1Hz，1H），7.25（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ193.3，161.2，140.7，131.8，131.2，128.3，122.8，32.9，17.1，12.5，10.3，6.9，5.2；MS m/z 302（M+），273，245；HRMS：C18H26O2Siについての計算値：302.1702，実測値：302.1710；UVγmax227nm（e 15612），323nm（e 10720）。
化合物42。アセトン（0.8ml）とH2O（0.4ml）中の41（9.0mg，0.0298ミリモル）の溶液に少量のp-TsOHを添加した。この混合物を30分間攪拌した。次いでそれをEt2Oと飽和NaHCO3の間に分配させた。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮後、それをクロマトグラフィーにより処理すると、黄色ガムとして定量的に42が得られた。IR（KBr）：3449，3013，2925，1663，1609，1441，1367，1260cm-1；1H-NMR（CDCl3）：δ0.81（m，1H），1.25（m，1H），1.36（m，1H），1.44（m，1H），2.12（s，3H），3.82（d，J=2.4Hz，1H），4.55（d，J=2.1Hz，1H），6.70（dd，J=2.7，5.1Hz，1H），6.81（t，1H），7.32（s，1H）；13C-NMR（CDCl3）：δ194.2，162.2，140.9，132.7，131.4，126.5，124.1，74.6，32.8，17.0，12.7，10.3；MS m/z 188（M+），160，145；HRMS：C12H12O2についての計算値：188.0837，実測値：188.0840；UVγmax（メタノール）227nm（e 13626），323nm（e 7474）。
本発明を様々な特定の好ましい態様および技術に関して記載してきたが、本発明の精神および範囲を保持しながら多数の変更および修正を行い得ることは理解すべきである。
Claims (13)
- 下式：
〔上式Ｉ中、
(2) Ｒ′が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1がＯＨであり、そしてＲ2とＲ3がＨであるか；または
(3) Ｒ′が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1とＲ2が一緒になってエチレンジオキシであり、そしてＲ3がＨである〕
により表される、化合物および医薬上許容されるその塩。 - Ｒ′が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1がＯＨであり、そしてＲ2とＲ3がＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- Ｒ′が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1とＲ2が一緒になってエチレンジオキシであり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- Ｒ′が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1がＯＨであり、そしてＲ2とＲ3がＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の合成方法であって、
(a) 式ＸＶの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1とＲ2は一緒になってケト基であり、そしてＸは除去可能な保護基である〕の２つのケト基を、式ＸVIの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＸは除去可能な保護基である〕を生成する条件下でヒドロキシル基に還元する段階；
(b) シクロペンテノールヒドロキシル基を脱離せしめる段階；そして
(c) シクロヘキサノールヒドロキシル基を酸化しそしてヒドロキシル保護基Ｘを除去する段階
を含んで成る方法。 - 前記式ＸＶの化合物が、
(a) 式ＸＸＶの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである〕中のヒドロキシル基を除去可能なヒドロキシル保護基Ｘで保護し；そして
(b) 五員環中に１つの二重結合を導入して式ＸＶの化合物を生成する
ことにより製造される、請求項４に記載の方法。 - 前記式ＸＸＶの化合物が、
(a) 式ＸIVの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである〕中の酸素ブリッジを開裂せしめて式ＸＸＶのジケトンを生成することにより製造される、請求項５に記載の方法。 - Ｘが（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）3Ｓｉ−である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ′が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1とＲ2が一緒になってエチレンジオキシであり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の合成方法であって、
(a) 式ＸＸの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ1とＲ2は一緒になってエチレンジオキシである〕中のケト基を、式ＸＸＩの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ1とＲ2は一緒になってエチレンジオキシであり、そしてＸは除去可能なヒドロキシル保護基である〕を生成する条件下で、ヒドロキシル基に還元する段階；
(b) シクロペンテノールヒドロキシル基を脱離せしめる段階；
(c) ヒドロキシル保護基Ｘを除去して式ＸＸIIの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ1とＲ2は一緒になってエチレンジオキシである〕を生成する段階；そして
(d) シクロヘキサノールヒドロキシル基を酸化する段階
を含んで成る方法。 - 前記式ＸＸの化合物が、
(a) 式ＸIXの化合物：
〔上式中、Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ1とＲ2は一緒になってエチレンジオキシである〕のヒドロキシル基を、除去可能なヒドロキシル基Ｘで保護し；そして
(b) 五員環中に１つの二重結合を導入して式ＸＸの化合物を生成する
ことにより製造される、請求項８に記載の方法。 - 前記式ＸIXの化合物が、請求項５に記載の式ＸＸＶの化合物のカルボニル基をアセタール基に変換して式ＸIXの化合物を生成することにより製造される、請求項９に記載の方法。
- Ｘが（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）3Ｓｉ−である、請求項８〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項４，５または７に記載される式ＸＶ，ＸVIまたはＸＸＶの化合物。
- 請求項８，９または11に記載される式ＸIX，ＸＸ，ＸＸＩまたはＸＸIIの化合物。
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| US6635490B1 (en) * | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Noble Laboratories | Procedure for the simultaneous quantitative and qualitative analysis of both flavonoid glycosides and steroidal glycosides |
| AU2001296542B2 (en) * | 2000-10-02 | 2007-10-25 | Emory University | Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| US7015247B2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-03-21 | Alvin Guttag | Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs |
| US6436916B1 (en) | 2000-10-12 | 2002-08-20 | Alvin Guttag | Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs |
| WO2003000744A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Borealis Technology Oy | Metallocene catalysts containing an idenyl moiety substituted at the 4-, 5-, 6- or 7-position by a siloxy or germyloxy group |
| US7718385B2 (en) * | 2003-10-17 | 2010-05-18 | The Johns Hopkins University | Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment |
| WO2007019308A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as anticancer agents |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US20080275016A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-06 | Arbiser Jack L | Fulvene and fulvalene analogs and their use in treating cancers |
| GB0715576D0 (en) * | 2007-08-09 | 2007-09-19 | Syngenta Ltd | Novel herbicides |
| WO2009089285A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Emory University | Branched diepoxide compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| US10285955B2 (en) | 2014-04-10 | 2019-05-14 | Af Chemicals, Llc | Affinity medicant conjugate |
| EP4257186A3 (en) | 2014-04-10 | 2023-11-15 | AF Chemicals LLC | Affinity medicant conjugates |
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| CN104650160A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-05-27 | 济南大学 | 卡培他滨关键中间体1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的合成新方法 |
| CN112804995A (zh) * | 2018-09-04 | 2021-05-14 | 蓝腾制药公司 | 隐杯伞素类似物、其应用及其合成方法 |
| EP3667323A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-17 | Kelner, Michael | Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4559157A (en) * | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
| LU84979A1 (fr) * | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
| US4612302A (en) * | 1983-11-14 | 1986-09-16 | Brigham And Women's Hospital | Clinical use of somatostatin analogues |
| US4684620A (en) * | 1984-09-04 | 1987-08-04 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity |
| JPS62234040A (ja) * | 1986-04-02 | 1987-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｄｃ１０４３物質 |
| US4853371A (en) * | 1986-06-17 | 1989-08-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
| US4820508A (en) * | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| US4992478A (en) * | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US4938949A (en) * | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| ES2091249T3 (es) * | 1989-10-03 | 1996-11-01 | Univ California | Analogos de iludina utilizables como agentes antitumorales. |
| US5439936A (en) * | 1989-10-03 | 1995-08-08 | The Regents Of The University Of California | Method of treating certain tumors using illudin analogs |
| GB9017024D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Erba Carlo Spa | New linker for bioactive agents |
| PL175392B1 (pl) * | 1993-04-27 | 1998-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu |
| US6303120B1 (en) * | 1994-03-15 | 2001-10-16 | Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof |
| US5708163A (en) * | 1994-03-15 | 1998-01-13 | Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research | Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof |
| US5932553A (en) * | 1996-07-18 | 1999-08-03 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
| US5723632A (en) * | 1996-08-08 | 1998-03-03 | Mgi Pharma, Inc. | Total synthesis of antitumor acylfulvenes |
| US6025328A (en) | 1998-02-20 | 2000-02-15 | The Regents Of The University Of California | Antitumor agents |
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