JPH01268684A - アセチレン性、トリイン環状カーボネート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は真菌疾患及び高コレステロール血症々状の治療
に有用なアセチレン性、トリイン環状カーボネートに関
する。

ストレブトベリチシリウムヒロシメンセ及びノカルジア
（ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｈｉｒｏ
ｓｈｉｍｅｎｓｅａｎｄ　Ｎｏｃａｒｄｉａ）のある種
の菌株の発酵ブイヨンはトリインカーボネート５−　（
１−ヒドロキシ−２，４，６−へブタトリイニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−へブタン酸、式
Ａ（式中Ｒは水素である）又はその塩を生産することが
示されている。Ｍ、Ｄ、ルイス及びＲ，メネ人　テトラ
ヘドロンレターズ第２８巻、５１２９〜５１３２頁（１
９８７年）、更に米国特許出願出願番号筒０７１０５３
，９２０号、同第０７１０５３．９２１号、同第０７１
０５３，９２６号及び同第０７１０５３，９７３号、出
願臼は全て１９８７年、５月２６日を参照、トリインカ
ーボネートＡは、シトソールβ−ケトチオラーゼ、コレ
ステロール生合成の初期酵素の有効な阻害剤であり、あ
る種の真菌及び細菌株に対して有効である。しかしなが
ら、高コレステロール血症及び感染症に対する有用性は
その化合物の生体内に於ける相対的不安定性により制限
される０本発明の化合物は１式Ａのトリインカーボネー
トに関する固有の生物活性及び生体内安定性の両方を改
良する計画の一部として製造された。

出願人は真菌疾患及び高コレステロール血症々状の治療
に有用な式Ｉで表わされる新規なアセチレン性、トリイ
ン環状カーボネートを発見した。

［式中 Ｒ１は　ａ）水素： ｂ）ｃ、〜Ｃ８アルキル： ｃｌｃ−〜Ｃ，，アラルキル； ｄ）トリス（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）シリル：又は ｅ）医薬的に使用し得るカチオンである。

Ｒ２は　ａ）水素： ｂｌｃ＋〜Ｃ６アルキル： ｃ）０７〜Ｃ１４アラルキル： ｄ）トリス（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）シリル： ｅ）Ｃｉ〜Ｃ６ミルＣ６アルカ ノイルｚ〜Ｃ７アルコキシカルボニル：又（ＲＳ及びＲ
６は独立に ｉ）水素： １ｉ）Ｃ＋〜Ｃ６アルキル；又は 目ｉ）フェニルである。）である。

Ｒ１は　ａ）水素；又は ｂ）Ｃ，−Ｃ６アルキルであるか又は−緒に結合したＲ
２とＲ３はｌ結合であ る。

Ｒ４は　ａ）水素； ｂ）ｃ＋〜Ｃ６アルキル； ｃ）Ｃｙ〜Ｃ１，アラルキル；又は ｄ）トリス（ｃ＋〜Ｃ６アルキル）シリルである。

ｍは約２〜８の整数である。

ｎは約１〜４の整数である。

但し、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は水素ではない、］ “ＣＨ””　Ｃｓアルキル”なる用語は、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を意味し
、低級アルキルとも呼ばれる。０１〜Ｃ６アルキルの例
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル及びその異性体である。

“Ｃ１〜Ｃ１４アラルキル”なる用語は、炭素原子の総
数が７〜１４の範囲であるようなフェニル又はナフチル
基を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１
〜Ｃ１４アラルキルの例は、ベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフ
チル）メチル、（ｌ−ナフチル）エチル、（２−ナフチ
ル）エチル等及びその異性体である。

“トリス（Ｃ、−Ｃ、アルキル）シリル“なる用語は、
０１〜Ｃｓアルキル基が同一か又は異なってよいトリ置
換シリル基を意味する。トリス（Ｃ５〜Ｃ６アルキル）
シリルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等である。

″’Ｃｍ〜Ｃ６アルカノイル”なる用語は、２〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味
する。Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルの例は、アセチル、プロ
パノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル及
びその異性体である。

“０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル”なる用語は２〜７
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボ
ニル基を意味する。０２〜Ｃ，アルコキシカルボニルの
例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル及びその異性
体である。

“薬学的に許容し得るカチオン−なる用語は一般にヒト
摂取に適当と考えられる正電荷の無機又は有機イオンを
意味する。薬学的に許容し得るカチオンの例は水素アル
カリ金属（リチウム、ナトリウム及びカリウム）、マグ
ネシウム（１ｉ２Ｍ”）、カルシウム（１／２　Ｃａ　
”）　、アルミニウム（１／３Ａ！Ｌ◆００）、チタニ
ウム（１／Ｚ　Ｔｉ令９）、ｊｌＵ鉛（１／２　Ｚ　ｎ
　”）　、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジア
ルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テト
ラアルキルアンモニウム。

ジェタノールアミニウム、トリエタノールアミニウム及
びグアニジニウムイオン及びリシン、ベンザチン、プロ
カイン、クロロブロカイン、コリン及びメグルミンのプ
ロトン化形態である。カチオンはイオン交換のような当
業界で既知の方法によって交換することができる。式Ｉ
の化合物がカルボン酸形態で製造される場合、塩基形態
のカチオンの付加（水酸化物又は遊離アミンのような）
によって適当なカチオン形態を生成する。

Ｒ２及びＲ３が一緒に結合してｌ結合を形成する式Ｉの
化合物はケトンである。即ち、部分Ｃ（ＯＲ”　）（Ｒ
：ｉ）はカルボニル官能基、Ｃ＝Ｏを表わす。

式Ｉのある化合物は１種以上の非対称炭素原子を有し、
本発明の特定化合物は２種以上の光学異性体として存在
することが認識されるべきである。これらの異性体は著
しく異なる生物学的特性を有するために鏡像異性体を分
離し、これらを純粋な形で使用することが有利である。

式Ｉの光学的に純粋な化合物は光学的に純粋な前駆物質
から製造することができる。また、式Ｉの化合物は当業
界で既知の１種以上の方法によって純粋な鏡像異性体に
分割することができる０例えばＲ’が水素又は相当する
薬学的に許容し得るカチオンである式■の化合物は適当
な溶媒中でラセミ混合物の塩を（＋）−又は（−）アン
フェタミン、ブルシン、　　（＋）−シンコニン、　　
（−）−シンコニジン、ストリチン、（＋）−又は（−
）−α−メチルベンジルアミン、（＋）−又は（−）−
α−（ｌ−ナフチル）エチルアミン等の光学的に活性な
塩基と生成することにより分割することができる。

適当な溶媒の例はエタノール、イソプロピルアルコール
、ベンゼン、アセトニトリル、ニトロメタン、等を包含
する。２つのジアステレオマー塩は溶液中で生成し、通
常１つの塩は別のものより溶解性が低い、一般に、結晶
性塩の反復再結晶によって純粋なジアステレオマー塩を
生成し、これから例えば塩を鉱酸で酸性にし、濾過しそ
して再結晶することにより所望の純粋な鏡像異性体が得
られる。

−８に他の光学的に純粋な対掌体は異なる光学的に活性
な塩基を使用してジアステレオマー塩を生成することに
より得ることができる。上述した最初のジアステレオマ
ー塩の精製の濾液から一部分割した酸を単離し、更にこ
の物質を別の光学的に活性な塩基の使用により精製する
ことが有利であることがある。特に最初の鏡像異性体を
単離するために使用される塩基の対掌体である。光学的
に活性な塩基を使用することが２番目の鏡像異性体を単
離するために有利である０例えば（＋）−α−メチルベ
ンジルアミンを最初に使用した場合、次に２番目の（残
りの）鏡像異性体を単離するために（−）−α−メチル
ベンジルアミンを使用する。

本発明の化合物は、以下の図式に例示される方法によっ
て製造することができる０図式Ａは、式■の環状カーボ
ネート中間体を製造するための１方法を例示するもので
ある。

１人Ａ Ｈ 式■のアルデヒドエステルは当業界で既知のいくつかの
方法のいずれかにより弐ｍのアリルアルコールに転化す
ることができる。好ましい方法はクリニャール反応を使
用する。例えば適当な有機溶媒（好ましくはテトラヒド
ロフラン）中アルデヒドＩＩを臭化ビニルマグネシウム
（式、Ｒａ−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒを有する）
と低温（好ましくは約−７８℃）に於て反応させてアリ
ルアルコール■を良好な収率で生成する。反応に対して
他の適当な有機溶媒は、種々の反応物を溶解又は懸濁さ
せることかできるが他の点では化学的に不活性であるｔ
Ｊ　ａ液体である。適当な有機溶媒の例は、アルカン及
びシクロアルカン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン及びジオキサンのようなエー
テル及び環状エーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレ
ンのような芳香族炭化水素及び当業界で既知の他の有機
溶媒を包含する。

弐■のアリルアルコールは当業界で既知の方法によって
エポキシ化して式■の対応するエポキシアルコールを生
成する。好ましいエポキシ化方法は適当な溶媒中でチタ
ニウム（ｒＶ）塩（好ましくはチタニアウムテトライソ
ブロボキシド）及びアルキルヒドロペルオキシド（好ま
しくはｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を使用し、３Ａ
分子篩の存在下で行なわれるのが最善である。エポキシ
化に適当な有機溶媒は、種々の反応物を溶解又は懸濁さ
せるが他の点では化学的に不活性である有機液体である
。適当な有機溶媒の具体例はアルカン及びシクロアルカ
ン：ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭
化水素：クロロホルム、ジクロロメタン及び二塩化エチ
レンのようなへロカーボン及び当業界で既知の他の有機
溶媒を包含する。好ましい有機溶媒はジクロロメタンで
ある０式■の光学的に活性なエポキシアルコールはＬ　
−（＋）−酒石酸ジイソプロピル（Ｌ−（＋）−ＤＩＰ
Ｔ）又は他の酒石酸エステルのような光学的に活性な誘
導剤を混在させることによって製造することができる０
例えばＲ，Ｍ、ハンソン及びに、Ｂ、シャープレス、Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、第５１巻、１９２２〜１９２
５　（１９８６年）。

式■の化合物のアルコール官能基はまず当業界で既知の
方法を使用してカルバメート生成試薬でアシル化し、次
に生じたアシル化中間体を閉環して式Ｖの環状カーボネ
ートを生成する。アシル化は適当な有機溶媒中で芳香族
インシアネート、好ましくはフェニルイソシアネートを
使用して行なわれるのが好ましい、別のアシル化方法は
、適当なアミン塩基を含む適当な有機溶媒中でカルバモ
イルハロゲン化物を使用する。アシル化に適当な有機溶
媒は、種々の反応物を溶解又は懸濁させることができる
が、他の点では化学的に不活性である有機液体である。

適当な有機溶媒は、アルカン及びシクロアルカン：酢酸
エチルのようなアルカノエートエステル：ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロビラン及びジ
オキサンのようなエーテル及び環状エーテル：芳香族炭
化水素二ジメチルホルムアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド：Ｎ−メチルピロリジノン及びＮ−メチルビ
ペリジノンのようなＮ−置換ラクタム；クロロホルム、
ジクロロメタン及び二塩化エチレンのようなへロカーボ
ン：アセトニトリル及びプロパンニトリルのようなシク
ロアルカン及び当業界で既知の他の有機溶媒を包含する
。好ましい有機溶媒はアセトニトリルである。適当なア
ミン塩ノ＾は、アシル化を促進し、反応媒質が酸性にな
るのを十分防ぐだけの塩基性であるが、それ自体は他の
化学試薬中間体又は反応生成物との反応によって有為量
の副生成物を生成しない有機化合物である。適当なアミ
ンは第三級アミン及び窒素含有へテロ芳香族化合物を包
含する。適当な第三級アミンは、トリエチルアミン及び
トリブチルアミンのようなトリアルキルアミン二Ｎ−メ
チルモλレフオリン、Ｎ−メチＪしピペリジン及びＮ、
Ｎ−ジメチルピペラジンのようなＮ−置換飽和複素環式
化合物：Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチルエチレンジアミ
ン及びＮ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチルプロピレンジアミ
ンのような多塩基第３級アミン及び当業界で既知の他の
第三級アミンを包含する。

適当な窒素含有へテロ芳香族化合物は、ｌ−メチルピロ
ールピリジン、ルチジン、ピラジン、ビリミシン、ピリ
ダジン、キノリン、インキノリン、ｌ−メチルイミダゾ
ール、１−メチルピラゾール、ジメチルアミノピリジン
及び当業界で既知の他の窒素含有へテロ芳香族化合物を
包含する。好ましいアミン４Ｓ基はピリジンである。

アシル化中間体の式Ｖの化合物への閉環は、当業界て既
知のいくつかの方法のいずれかによって行な・）ことが
できる、好ましい閉環方法は適当な有機溶媒中、低温、
好ましくは少なくとも約−２０°Ｃ以下に於けるルイス
酸触媒反応を包含する。好ましいルイス酸は、三フッ化
ホウ素エーテレートである。ルイス酸触媒閉環に適当な
有機溶媒は１種々の反応物を溶解又は＠濁させることが
できるが他の点では化学的に不活性である有機液体であ
る。適当な有機溶媒の具体例はアルカン及びシクロアル
カン：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロビラン及びジオキサンのようなエーテル及び環状
エーテル：ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳
香族炭化水素及び当業界で既知の他の有機溶媒を包含す
る。好ましい有機溶媒はジエチルエーテルである。

次いで式Ｖの環状カーボネートのアルコール基を変性し
てＷがＲ３（即ち、アルデヒド又はケトン、以下の図式
Ｂ参照）又は脱離基Ｌ（即ち、活性アシル化合物、以下
の図式Ｃ参照）である式■の化合物を次の反応のために
生成する。化合物Ｖの式Ｖｌ　（ＷがＲ３である）のア
ルデヒド又はケトンへの転化は当業界で既知のいくつか
の酸化方法のいずれかを使用して行なうことができる。

例えば、好ましい酸化方法は、酸化条件下で実質的に不
活性である適当な有機溶媒好ましくはテトラヒドロフラ
ン中で低温（好ましくは少な（とも−３５℃以下）に於
て、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドの混合物
を使用する。

化合物Ｖの式１／Ｉ（Ｗが脱離基りである）の活性アシ
ル化合物への転化は当業界で既知の方法を使用して行な
うことができる。式Ｖのアルコールはまず当業界で既知
のいくつかの方法のいずれかにより対応するカルボン酸
（即ちＷはＯＨであ・る）に酸化し、次いで生じたカル
ボン酸を所望の活性アシル化合物に転化する。酸化の好
ましい方法は様々な反応条件下でＣｒ（Ｖｌ）又は過マ
ンガン酸塩を使用する０例えば式Ｖの化合物は硫酸及び
アセトンの混合液中二酸化クロムでジョーンズ酸化を使
用して高収量で酸化することができる。所望の脱離基り
がハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である場合、式■
の活性アシル化合物は酸ハロゲン化物である。酸ハロゲ
ン化物は、塩化オキサリル、ホスゲン、リンオキシハロ
ゲン化物、チオニルハロゲン化物等の試薬を使用してか
なり様々な方法により生成することができる。塩化アシ
ルを製造するために好ましい方法は適当な有機溶媒中で
塩化オキサリルを使用する。アシルハロゲン化物を製造
するのに適当な有機溶媒は種々の反応物を溶解又は懸濁
させることができるが、他の点では化学的に不活性であ
る有機液体である。塩化オキサリルを使用するアシルハ
ロゲン化物を製造するのに適当な有機溶媒の例はアルカ
ン及びシクロアルカン：酢酸エチルのようなアルカノＪ
−トエステル：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロビラン及びジオキサンのようなエーテル
及び環状エーテル：ベンゼン、トルエン及びキシレンの
ような芳香族炭化水素：クロロホルム、ジクロロメタン
及び二塩化エチレンのようなへロカーボン：アセトニト
リル及びプロパンニトリルのようなシアノアルカン及び
当業界で既知の他の有機溶媒を包含する。好ましい有機
溶媒はジクロロメタンである。

所望の脱離基りがＯ−アシルである場合、式■の活性ア
シル化合物は混合無水物である。混合無水物はカルボン
酸中間体から適当な有機溶媒中でアルキルクロロカーボ
ネート、好ましくはメチルクロロカーボネート又はイソ
ブチルクロロカーボネートのような試薬を使用してかな
り様々な方法により生成することができる８反応は適当
な塩基の存在下で行なうことができ又はカルボン酸をま
ず塩に転化することができる。適当な塩基は反応媒質が
酸性になるのを十分に防ぐだけ塩基性であるが、それ自
体は他の化学試薬、中間体又は反応副生成物との反応に
より有為量の副生成物を生成しない化学化合物である。

適当な塩基の例はトリエチルアミン、トリブチルアミン
及びＮ−メチルモルフォリンのような第三級ア目ン：２
，２゜６．６−チトラメチルビベリジンのようなヒンダ
ード第二級アミン：ピリジン、キノリン及びジメチルア
ミノピリジンのような窒素含有へテロ芳香族類を包含す
る。好ましい塩基は、トリブチルアミンのような第三級
アミンである。その代わりに塩生成が使用される場合に
は、カルボン酸を、副生成物として水又はアルコールを
放出しない塩基と反応させることができる。塩生成に適
当な塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩：水素化ナトリウム
及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物：リ
チウムジイソプロピルアミド及びリチウムへキサメチル
ジシラジドのようなアミンのアルカリ金属塩及び当業界
で既知の他の強塩基を包含する。好ましい塩基はｎ−ブ
チルリチウムである。混合無水物を生成するいずれの手
段によっても有機溶媒は使用される塩基性条件と適合し
なければならない。適当な有機溶媒は、アルカン及びシ
クロアルカン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロビラン及びジオキサンのようなエーテル
及び環状エーテル：芳香族炭化水素；ジメチルホルムア
ミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド：Ｎ−メチルピ
ロリジノン及びＮ−メチルビペリジンのようなＮ−置換
ラクタム、アセトニトリル及びプロパンニトリルのよう
なシアノアルカン及び当業界で既知の他の有機溶液を包
含する。好ましい有機溶媒は、テトラヒドロフランであ
る。

図式Ｂは式■の本発明のアルコール（即ちＲ２が水素で
ある式Ｉ）及び式Ｘの本発明の誘導アルコール（即ちＲ
２が水素以外の基である式Ｉ）の製造方法を示すもので
ある。

図ｊ【旦 式■のアルデヒド又はケトン（即ちＷ；６５Ｒ”である
式■）は、式■（Ｍは適当な金属又は金属含有種）の金
属化アセチレンと反応して式■の本発明のアルコールを
生成する。金属化アセチレンは対応するアセチレンから
、金属化アセチレンが、Ｒ３に付加されるカルボニル基
と式■の化合物内の他の官能基と著しく反応せずに反応
するように選択される金属又は金属含有基Ｍを用い当業
界で既知の方法を使用して製造される。適当な金属は、
アルカリ金属（好ましくはリチウム）及びアルカリ土類
金属好ましくはマグネシウム）を包含する。好ましい金
属化アセチレン種は適当な有機溶媒中でメチルリチウム
と式 ％式％） で表わされるシリル化アセチレン前駆物質を反応させる
ことによってその場で生成されるリチウムアセチリドで
ある。こうして生成された金属化アセチレンを次に式■
のアルデヒド又はケトンと反応させて、式■のアルコー
ルを生成する。シリル化アセチレン前駆物質は金属化ア
セチレン（末端に置換されないアセチレンから誘導され
る）を、Ｒ４がトリアルキルシリル基である化合物に対
する特別な使用方法であるトリアルキルシリルハロゲン
化物にさらすことにより容易に製造される。

適当な有機溶媒は、種々の反応物を溶解又は！！濁させ
ることができるが他の点では化学的に不活性である有機
液体である。適当な有機溶媒の例は、アルカン及びシク
ロアルカン：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロビラン及びジオキサンのようなエーテル及
び環状エーテル：ベンゼン、トルエン及びキシレンのよ
うな芳香族炭化水素及び当業界で既知の他の有機溶媒を
包含する。好ましい有機溶媒は、ジエチルエーテル又は
テトラヒドロフランのようなエーテル又は環状エーテル
である。

式■のアルコールの式Ｘの誘導されたアルコールへの転
化は当業界で既知の方法によって行なわれる６例えば、
アルキル及びアラルキルエーテルは、当業界で既知のい
くつかのアルキル化方法のいずれかにより生成すること
ができる。シリル化誘導体は、アルコール基をトリアル
キルシリルハロゲン化物又はヘキサアルキルシラジンの
ような種々のシリル化試薬と反応させることによって当
業界でよく知られた方法を使用して生成することができ
る。アシル化誘導体は、アシルハロゲン化物、アシル無
水物又はイソシアネートのような０−アシル化試薬と反
応させることによって当業界でよ（知られた方法を使用
して生成することができる。

図式Ｂｌは、式■のアルコール及び式Ｘの本発明の誘導
されたアルコール（即ち、Ｒ２が水素以外の基であり、
Ｒ４は水素である）の製造方法を例示するものである。

区ＸＢＩ Ｋ−ＩＪＫ− 式■のアルデヒド又はケトン（即ちＷかＲ３である式■
）が式Ｖｌ　（Ｒ’は水素又は適当な保護基であり、Ｍ
は適当な金属又は金属含有基である）の金属化アセチレ
ンと反応して中間体式■のアルコールを生成する。一般
に保護されないアセチレン（Ｒ’は水素である）が反応
に適当であるが、反応を意図しないアセチレン末端の保
護は金属化アセチレンの生成及び後の反応に於てよりよ
い制御を可使にする。適当な保護基は、アセチレン末端
をマスクし、著しく反応して副生成物を生成せず、もは
や保護を望まない場合、容易に除去することかできる基
である。好ましい保護基は、当業界で既知の方法を使用
して付加することかできるトリアルキルシリル、好まし
くはトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルを
包含する。例えばトリアルキルシリル基は金属化アセチ
レン（末端に置換されてないアセチレンから誘導される
）をトリアルキルシリルハロゲン化物にさらすことによ
り容易に付加することができる。

式Ｖｌｌ　（Ｒ’はトリアルキルシリルである）の金属
化アセチレンは対応する保護又は無保護アセチレンから
、金属化アセチレンが式■の化合物内の他の官能基と著
しく反応せずにＲ３に付加したカルボニル基と反応する
ように選択された金属又は金属含有基Ｍを用い当業界で
既知の方法を使用して製造される。適当な金属は、アル
カリ金属（好ましくはリチウム）及びアルカリ土類金属
（好ましくはマグネシウム）を包含する。好ましい金属
化アセチレン種は適当な有機溶媒中でメチルリチウムを
式 ％式％） で表わされるジシリル化アセチレン前駆物質と反応させ
ることによりその場で生成されるリチウムアセチリドで
ある。こうして生成された金属化アセチレンを次に式■
のアルデヒド又はケトンと反応させて式■のアルコール
を生成する。適当な有機溶媒は種々の反応物を溶解又は
懸濁させることができるが他の点では化学的に不活性で
ある有機液体である。適当な有機溶媒の具体例は、アル
カン及びシクロアルカン：ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロビラン及びジオキサンのよう
なエーテル及び環状エーテル：ベンゼン、トルエン及び
キシレンのような芳香族炭化水素及び当業界で既知の他
の有機溶媒を包含する。

好ましい有機溶媒は、ジエチルニーデル又はテトラヒド
ロフランのようなエーテル又は環状エーテルである。保
！Ｉ基を除去するとＲ４が水素である式■のアルコール
が生成する。アセチレン保ｌｓ基は、希酸又は塩基を含
む水性又はアルコール性溶媒系でのソルボリシス又は陽
子源を含む溶媒中てフッ化物イオンにさらすといった当
業界て既知の方法を使用して除去することかできる。ア
セチレン酸保護基の除去に好ましい条件は、テトラヒド
ロフラン中でシリル化アセチレンをフッ化テトラツチル
アンモニウム及び酢酸で処理することを包含する。

中間体式■のアルコールの式Ｘの誘導されたアルコール
への転化は当業界で既知の方法によって行なわれる。例
えば、アルキル及びアラルキルエーテルを当業界で既知
のいくつかのアルキル化方法のいずれかにより生成する
ことができる。シリル化誘導体は、アルコール基をトリ
アルキルシリルハロゲン化物又はヘキサアルキルシラジ
ンのような種々のシリル化試薬と反応させることによっ
て当業界でよく知られた方法を使用して生成することが
できる。アシル化誘導体は、アシルハロゲン化物、アシ
ル無水物又はイソシアネートのようなＯ−アシル化試薬
と反応させることによって当業界でよく知られた方法を
使用して生成することができる。上述した方法を用いて
アセチレン酸保護基を除去するとＲ４が水素である式Ｘ
の誘導されたアルコール（即ち、Ｒ２が水素以外の基で
ある本発明の式Ｉ）が生成する。ある種の置換基Ｒ２が
保護基の除去に使用した条件下での除去に影響されやす
いため、アセチレン酸保護基は化合物■のアルコール基
が誘導される前に除去してもよい。

図式Ｃは、式双の本発明のケトン（即ち、Ｒ２とＲ１は
一緒で１結合である式Ｉ）の製造方法を例示するもので
ある。また図式Ｃは式虐の本発明のアルコール（即ちＲ
２とＲ３が共に水素である式Ｉ）を製造する別法を例示
するものである。

区人工 Ｖｌｌｌ　　　　　　　　　　　　　ＸＩ式ＸＩの活性
アシル化合物（即ち、Ｗが脱離基してある式■）は式■
（Ｍは適当な金属又は金属含有基である）の金属化アセ
チレンと反応して式■の本発明のケトンを生成する。金
属化アセチレンは対応するアセチレンから当業界で既知
の方法を使用して製造されるが、このとき金属又は金属
含有種Ｍは金属化アセチレンを、弐刈の化合物内の他の
官能基と著しく反応せずに活性アシル基と反応させるよ
うに選択される。式ｘ■のアシルハロゲン化物（即ち、
Ｌはハロゲン好ましくは塩素又は臭素である）として好
ましい金属は、銅のような遷移金属及び予め生成または
その場で調製することができる遷移金属錯体好ましくは
銅−リチウムの組合せを包含する０式ＸＩの混合無水物
（即ち。

Ｌは０−アシルである）として好ましい金属化アセチレ
ン化合物は適当な有機溶媒中でルイス酸（好ましくは三
フッ化ホウ素）と錯体をつくっている式 ％式％） で表わされるオルガノリチウム化合物である。こうして
生成した金属化アセチレンを次に式ＸＩの活性アシル化
合物と反応させて式■のケトンを生成する。適当な有機
溶媒は、種々の反応物を溶解又は懸濁させることができ
るが他の点では化学的に不活性である有機液体である。

適当な有機溶媒の例は、アルカン及びシクロアルカン：
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ビラン及びジオキサンのようなエーテル及び環状エーテ
ル：ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族
炭化水素及び当業界で既知の他の有機溶媒を包含する。

好ましい有機溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフランのようなエーテル又は環状エーテルである６ 弐罰のケトンの式虐のアルコールへの転化は、当業界で
よく知られた還元方法を使用して行なうことができる１
例えば還元は、接触還元又は変性アルキル金属アルミニ
ウム水素化物又はボロヒドリドのような水素化物還元試
薬との反応を使用して行なうことができるにうして製造
したアルコール■は図式Ｂで上述した方法を使用して誘
導することができる。

図式ＣＩは武運の本発明のケトン（即ちＲ４が水素又は
適当な保護基であり、Ｒ２とＲ３は一緒で１結合である
式Ｉ）の製造方法を例示するものである。また図式Ｃ１
は中間体式■のアルコール（即ち、Ｒ３が水素である式
■）を製造する別法を例示するものである。

区」３ン１ 式ＸＩの活性アシル化合物（即ちＷが脱離基してある式
■）は、式■（Ｙは水素又は適当な保護基でありＭは、
適当な金属又は金属含有種である）の金属化アセチレン
と反応して式罰の本発明のケトンを生成する。金属化ア
セチレンは、対応する保護又は無保護アセチレンから金
属化アセチレンを式刈の化合物内の他の官能基と著しく
反応せずに活性アシル基と反応させるように選択された
金属又は金属含有種Ｍを用い当業界で既知の方法を使用
して製造される。アシルハロゲン化物式Ｍ（即ち、Ｌは
ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である）として好ま
しい金属は銅のような遷移金属及び予め生成又はその場
で調製することができる遷移金属錯体好ましくは銅−リ
チウムの組合せを包含する。式ＸＩの混合無水物（即ち
ＬはＯ−アシルである）として好ましい金属アセチレン
化合物は、適当な有機溶媒中でルイス酸（好ましくは三
フッ化ホウ素）と錯体をつくっている。

Ｒ’−（ＣミＣ）ｎ−Ｌｉ で表わされるオルガノリチウム化合物である。こうして
生成した金属化アセチレンは次に式ＸＩの活性アシル化
合物と反応させて式罰のケトンを生成する。適当な有機
溶媒は種々の反応物を溶解又は懸濁させることができる
が、他の点では化学的に不活性である有機液体である。

適当な有機溶媒の例は、アルカン及びシクロアルカン：
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ビラン及びジオキサンのようなエーテル及び環状エーテ
ル：ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭
化水素及び当業界で既知の他の有機溶媒を包含する。好
ましい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ランのようなエーテル又は環状エーテルである。式■の
化合物でのようにアセチレン酸保護基を除去して式Ｘｌ
ｉ　（Ｒ’は水素である）の化合物（即ちＲ２とＲ３は
一緒で１結合である）を生成する。

式虐のケトンの式虐のアルコールへの転化は当業界でよ
く知られた還元方法を使用して行なうことができる０例
えば還元は、接触還元又は変性アルカリ金属アルミニウ
ム水素化物又はポロヒドリドのような水素化物還元試薬
との反応を使用して行なうことができる。こうして製造
したアルコール店は１図式Ｂｌで上述した方法を使用し
て誘導することができる。式Ｘの化合物でのようにアセ
チレン酸保護基を除去して中間体式Ｘ１ｌｌ（Ｒ’は水
素である）のアルコールを生成する。上述の通り（図式
Ｂ１参照）式順のアルコールを弐Ｘ　（Ｒ”は水素以外
の基である）の本発明の誘導されたアルコールに転化す
ることができる。

本発明の好ましい実施態様は次の一般式（式中Ｒ１はＣ
１〜Ｃｓアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ”は水
素又はＣ１〜Ｃ６アルキルでありＲ４は０１〜Ｃ６アル
キル又はトリス（Ｃ、−Ｃ、アルキル）シリル、好まし
くはメチル又はトリメチルシリルであり、ｎは２又は３
である。）で表わされる化合物を包含する。

また本発明の好ましい実施態様は次の一般式（式中Ｒ’
は水素、０１〜Ｃ６アルキル又は薬学的に許容し得るカ
チオンであり、Ｒ２は０１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ
６アルカノイルである。） で表わされる化合物を包含する。

本発明の化合物は、真菌疾患及び高コレステロール血症
々状の治療に有用である。抗高コレステロール血活性は
、コレステロール生合成の初期に包含される酵素アセト
アセチル−補酵素Ａの阻害によって具体的に説明される
。

本発明の化合物は真菌疾患及び高コレステロール血症々
状の治療に有用である。抗真菌作用は、カンジダアルビ
カンス（ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ１株に対す
るアッセイを使用して具体的に説明される。

抗高コレステロール血活性はコレステロール生合成の初
期に包含される酵素、アセトアセチル−補酵素Ａチオラ
ーゼの阻害により具体的に説明される。

近Ａ１し一ム竺イ 抗真菌活性は、メルク　アンド　カンパニー、ラーウェ
イ、ニューシャーシーによって保存された酵母菌株カン
ジダアルビカンスＭＹ１０５５に対して測定された。最
小阻害濃度は開始接種物３〜５Ｘ　Ｉ　Ｏ−’ＣＦＵ／
ｍβを使用して測定した。

培地は酵母窒素ベース１０．５％グルコースとした。試
験化合物を５０％水性エタノール最少量に溶解し、酵母
培地で最終濃度に希釈した。試料を３７℃で１８時間イ
ンキュベートした。μｇ／ｍ又で報告される最小阻害濃
度（ＭＴＣ）は目で見える増殖を抑制する試験化合物の
最低濃度である。本発明の代表的な化合物に対するＭＩ
Ｃを表Ｉに列挙する。

実施例　５　　　　　　　　０．０７８実施例　６０，
６ 実施例１３　　　　　　　　５ アセトアセ　ルー　　−Ａ　オラーゼの　′アセトアセ
チルー補酵素Ａチオラーゼを、ｌｉＩ！間の食餌におい
て０．０７５％ロバスタチンで処理して酵素を誘発させ
たスプラグダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）
ラットの肝臓から調製した。アセトアセチル−補酵素Ａ
チオラーゼを実質的にＭｅｈｒａｂｉａｎ等、　Ｊ、　
３ｉｏ１．　Ｃｈｅｗ　、第２６１巻、１６２４９〜１
６２５５頁（１９８６年）に記載される通り、ＤＥＡＥ
−セルロース段階により精製したが、ＤＥＡＥ−セルロ
ース段階前に酵素の３０〜５０％硫酸アンモニウム沈降
及び透析を行なうことによりわずかに変更した。　Ｍｅ
ｈｒａｂｉａｎ等により記載される０、０６Ｍ溶出液は
アセトアセチル−補酵素Ａチオラーゼを含有していた。

分離物を硫酸アンモニウム沈降により濃縮し、溶離に使
用した緩衝液に溶解し、−７０℃で貯蔵した。

アセトアセチル−補酵素Ａチオラーゼの阻害は、アセト
アセチル−補酵素Ａの生成を次のβ−ヒドロキシブチリ
ル−補酵素Ａ脱水素酵素によるβ−ヒドロキシブチリル
−補酵素Ａへの還元に結合させ、生じたＮＡＤＨの酸化
を３４０ｎｍに於ける分光光度計を用いて監視すること
により測定した。ジメチルスルホキシド及び水（最終容
量にするだけ十分量）に溶解したβ−ヒドロキシブチリ
ル−補酵素Ａ脱水素酵素０．０１６単位、アセトアセチ
ル−補酵素Ａチオラーゼ１６．２μｇ及び試験化合物の
試験量の混合液を、７１．４ｍＭトリス−ＨＣｌ２（ｐ
）１７．５）、Ｏ１７１ｍＭＥＤＴＡ、１０．７ｍＭ塩
化マグネシウム、０．５３ｍＭジチオトレイトール、　
０．２１ｍＭ　　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｈ（全量０．１４０ｍｆ
２）と安定な塩基系が得られるまでインキュベートした
０反応は濃度２．８５ｍＭを生じるアセトアセチル補酵
素ＡＩＯμβを加えることにより開始した６反応は、室
温で測定可能な反応速度を生じるのに必要な時間測定し
た。アセトアセチル−補酵素Ａチオラーゼ活性を５０％
阻害する濃度ＩＣ，、を各々の試験化合物に対して定量
した０本発明の代表的な化合物に対するＩＣ５ｏを表Ｉ
Ｉに列挙する。５−（１−ヒドロキシ−２，４，６−ヘ
プタトリイニル）−２−才キソー１，３−ジオキソラン
−４−へブタン酸のＩＣ５ｏはｌＸｌ０−”Ｍとして報
告されている。米国特許出願出願番号筒０７１０５３，
９７３号出願日１９８７年５月２６日参照。

表　　■ 実施例　５　　　　　　　　　　０．０６２実施例　６
　　　　　　　　　　０．９９実施例１３　　　　　　
　　　　　０．５６実施例１７　　　　　　　　　　　
０．０２４実施例ｉｓ　　　　　　　　　　　ｏ、ｉｓ
実施例１９　　　　　　　　　　　０．００９実施例２
０　　　　　　　　　　　ロ、０４６抗真菌及び抗高コ
レステロール血活性によって、式１の化合物は哺乳類の
真菌疾患及び高コレステロール血症の治療に有用である
。普通の熟練した医師又は獣医は患者が症状を示してい
るかどうか容易に決定することができる。選択した投与
経路にかかわらず、本発明の化合物は、当業者に既知の
通常の方法によって薬学的に使用し得る投薬形態に処方
することができる。また本発明の非エステル化合物は薬
学的に使用し得る塩基付加塩として処方することができ
る。更に、化合物又はその塩は適当な水和された形態で
使用することができる。

本発明の化合物は様々な薬学的調製物のいずれでも使用
することができる。化合物は錠剤、カプセル剤、乳剤、
散剤、顆粒剤、エリキシル剤又はシロップ剤のような経
口投薬量形態で経口投与することができる。化合物は、
医薬業界で既知の形態を使用して脈管内に腹腔内に、皮
下に又は筋肉内に注射により投与することができる。ま
た化合物は医薬業界で既知の形態を使用して局所に投与
することもできる。一般に投与の好ましい形態は注射に
よるものである。

本発明の経口投与薬学的組成物及び方法について、前述
の有効成分の治療上有効な置は典型的には投与の意図さ
れる形態（即ち経口錠剤、カプセル剤、乳剤、散剤、顆
粒剤、エリキシル剤、シロップ剤等）に関して適当に選
択されかつ通常の薬学的実施と一致した適当な薬学的希
釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中ではまとめて“担体
”物質と呼ばれる）と混合して投与される。例えば、錠
剤又はカプセル剤の形態の経口投与のためには。

活性薬剤成分はラクトース、デンプン、スクロース、セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム、硫酸カルシウム、マンニトール等及びその種々の
混合物のようないずれの経口無毒の薬学的に許容し得る
不活性担体とも混合することができ：液体形態の経口投
与のためには、有効な薬剤成分は、水、食塩水、エタノ
ール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
とうもろこし油、綿実油、ビーナツツ油、ゴマ油、ベン
ジルアルコール、種々な緩衝液等及びその種々の混合液
のようないずれの経口無毒の薬学的に許容し得る不活性
担体と混合することができる。

更に、所望又は必要な場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩
壊剤及び着色剤も混合物に混和することができる。適当
な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味剤
、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール及びろうのよ
うな天然及び合成ガム及びそれらの組合せを包含する。

これらの投薬形態で使用する滑沢剤はホウ酸、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等又はそ
れらの組合せを包含する。崩壊剤はデンプン、メチルセ
ルロース、寒天、ベントナイト、グアガム等又はその混
合物を限定せず包含する。また甘味剤及び防腐剤を適当
な場合包含することができる。

本発明の注射用医薬組成物及び方法について前述の活性
成分の治療上有効な量は典型的には、油性又は水性担体
中の液剤、懸濁液剤又は乳剤のような形態で投与される
。適当な担体は、水、食塩水、水性デキストロース、ポ
リエチレングリコール、種々の緩衝液等を包含する。注
射用薬学的組成物は、当業界で既知の種々の処方剤を包
含することができる。注射用医薬組成物は、単位投薬形
態で又は多回投与容器で調製できるか又は滅菌水のよう
な適当な担体と投与時に再構成する粉末形態で調製する
ことができる。

本発明の局所適用医薬組成物については、ｆγｊ述の活
性成分の治療ＬイＩ効な量は、典型的には、軟膏、クリ
ーム剤、ローション剤、塗布剤又は粉剤のような疎水性
又は親木性基剤で処方される。

どのように選択される投与経路によっても化合物の治療
り有効なしかし無毒の用量か治療に使用される。真菌疾
患又は高コレステロール血症々状を本発明の化合物て予
防又は治療する投与計画は体型１年令、体重、性別及び
患者の医学症状、症状の屯篤度、投与経路及び使用する
個々の化合物を包含する様々な因子によって選択される
。通常の熟練した医師又は獣医は、症状の進行を予防又
は阻止するために必要とされる薬剤の有効量を容易に決
定し処方を書くことかできる。そのような進行状態では
、医師又は獣医は最初に比較的低段ケ、埴を使用し、最
適応答が得られるまで投与量を増加することがてきる。

注射用投与量は、通常的１〜５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
の範囲にあり、好ましくは約１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
の範囲にある。

更に次の実施例は１本発明の化合物の製造方法の詳細を
具体的に説明する。前述の説明で述べた発明は、これら
の実施例の思想又は範囲内に解釈され又は制限されるべ
きではない。次の製造操作の条件及び方法の既知の変動
をこれらの化合物を製造するために使用することができ
ることを、当業者は容易に理解するであろう。温度は特
にことわらない限り全て℃である。

Ｈ メチル８−オキソオクタノエート（７６，１ｍｇ、４４
２μモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２，
０ｍｊ２）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ　（
４４２ｕ１２．４４２ｕ−Ｅニル）中のビニルマグネシ
ウムプロミドの溶液を１０分間にわたって滴下した。こ
の溶液を一７８℃で３０分間撹拌した後、室温に暖めて
おきそこで飽和水性ＮＨ、Ｃｊ２　（０，６ｍｌ２）を
全部−度に加えた。得られた混合液をジエチルエーテル
と水に分配し、水相をジエチルエーテルで１回抽出した
。得られた合わせたエーテル相を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥し、濾過し、粗油状物質に濃縮した（８２
．６ｍｇ）、粗油状物質を５％Ｅｔ２０：ＣＨｚＣβ２
で溶離する分取用層クロマトグラフィにより精製して標
記化合物を生成した（５９．９ｍｇ、６８％）、構造認
定はｎｍｒスペクトルにより確認した。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ５）　　：δ
（ｐｐｍｌ　２．０９７　［ＩＨ。

ｓ）；　　２．３０２．　　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７
．８　Ｈｚ）：　　３．６６３　（３Ｈ。

ｓ）：　　４．０９１　ｆｌＨ，ｑｔ、　Ｊ　＝　６．
５．１．９　）１ｚ）：　　５．１００（ＬＨ，ｄｔ、
　Ｊ　＝　１０．４．１．９　Ｈｚｌ：　　５．２１９
　（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ　＝１６．９．１．９　ｔ（ｚｌ：　　５．８５９　
ｆｌＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　：１６．７゜１０．６．６．１
　Ｈｚ）。

１胤旦ユ ８（Ｓ）−ヒドロキシデカン酸、９（Ｒ）、１０−エポ
キシド、メチルエステル 分子篩（２，１４ｇ扮末３Ａ）をＣＨｔ　ｃｆ２２（３
５ｒｒ＋４２）を含むフラスコに入れ、不活性雰囲気下
室部に於て撹拌した。この混合液にＴｉ　ｆｏｉＰｒｌ
　４（７４７μβ、２．５０４ミリモル）を注射器によ
り加え、得られた溶液を一２０℃に冷却した。

次に（＋）−酒石酸ジイソプロピル（６３２μ℃、３．
００５ミリモル）を加え、直ちに８−ヒドロキシ−９−
デセン酸メチルエステル（５００ｕｆｆ、２．５０４ミ
リモル、実施例１参照）を加えた。

この混合液を一２０℃で更に２０分撹拌した後、２．２
．４−トリメチルペンタン中ｔ−ブチルヒドロパーオキ
シド（５００，８μ℃、１．５０２ミリモル）の３Ｍ溶
液を滴下した。冷却浴を取り除き、反応物を室温で一晩
攪拌しておいた。反応を水（２，５ｍＪ１）中ＦｅＳＯ
４・７Ｈ２０（８３５ｍｇ、３．００５ミリモル）及び
酒石酸（２２７ｍｇ、１．５０２ミリモル）の水溶液で
抑制した。更に１５分間攪拌した後、混合液を炉温し、
濾過助剤により濾過した。濾過助剤を水とジエチルエー
テルで十分に洗浄した。症液層を分離し、有機層を水で
３回洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテルで２回
抽出した。エーテル層を合わせ、食塩水で１回洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、澄明な油状物質に濃縮し
た（　１．２８４６ｇ）。

シリカゲルによる中圧カラムクロマトグラフィ（１：ｌ
の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する）により精製して標
記化合物を澄明な油状物質として生成した（１９４．６
ｍｇ、３６％、理論上７２％）構造認定はｎ　ｍ　ｒス
ペクトルて確認した。旅先はジクロロメタン中で定量し
た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　　δ　
（ｐｐｍ）　１．８１７（ＩＨ。

ｓ）；　　２．：１１２　（２ｆｌ、　ｔ、　Ｊ　＝　
７．９　＋１ｚ）；　　２．７３６　（ＩＨ。

Ｌ、　Ｊ　−４，８Ｈｚ）；　　２．８１２　（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ　−２，７，６，０Ｈｚ）；　　　コ、０１
７　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ　　＝　　３．６　　Ｈｚ）
；　　　３．６７０　　（３１１゜ｓｌ：　　３．８３
６　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ　　＝　　３．９　　ｆｉｚ
）。

ａ［０］　（ｃ　１．８２．　ＣＬ（：１２）　＝　＋
ＩＯ，５゜実Ｊ１糺旦 ８（Ｓ）−フェニルアミノカルボニルオキシデカン酸、
９（Ｒ）、ｘｏ−エポキシド、メチルニス８（Ｓ）−ヒ
ドロキシデカン酸、　９　（Ｒ）　。

１０−　エポキシドメチルエステル（６３，７ｍｇ、２
９４．２μモル、実施例２参照）及びフェニルイソシア
ネート（３５，２μ！、３２３．６μモル）をアセトニ
トリル中で１週間室温で撹拌した。得られた溶液を蒸発
乾固し、Ｃｆ（＊　Ｃε２に溶解し、濾過した。濾液を
シリカゲル分取用層クロマトグラフィ　（１０％ジエチ
ルエーテル：ＣＨ２Ｃｆ２２で溶離する）により精製し
て標記化合物を澄明な油状物質として生成した（６５．
３ｍｇ、６６％）、構造認定はｎ　ｍ　ｒスペクトルに
より確認した。旅先はジクロロメタン中で定量した。

’ＨＮ＋ＪＲｆ３００　Ｍｎ２．　　ＣＤＣｌ３１　：
δ　ｆｐｐｍｌ　　２．３０８　　（２Ｈ。

ｔＪ　＝　７．４　Ｈｚｌ；　　２．７９３　　（２Ｈ
，ｄ、　　Ｊ　＝　３．４　Ｈｚｌ：３．０１２　　（
ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ　＝　５．０．　３．２　Ｈｚ　）
：　　３．６６４ｆ３Ｈ。

ｓｌ：　　４．６８５　　（ＬＨ，ｑ、　　Ｊ　：６．
３　Ｈｚｌ：　　６．７１２　　（ＩＨ。

ｂｓ）＋　　７．０６７　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ　ニア
、１１１ｚＬａ　［Ｄ］　　（ｃ　　１．０４．　　Ｃ
Ｈ，Ｃ１□）　　＝　＋１１．ｌ。

実１Ｕ凱１ メチル８，９．１０−トリヒドロキシデカノエー８（Ｓ
）−フェニルアミノカルボニルオキシデカン酸、　　９
　（Ｒ）、１０−エポキシド、メチルエステル（６１，
０ｍｇ、１８２ｐモル、実施例３参照）をジエチルエー
テル（４，０ｍ文）に溶解し、−２０°Ｃに冷却した。

この溶液に三フッ化ホウ素エーテレート（２４，４ｇ文
、１９８μモル）を滴下した。白色沈殿がほとんどすぐ
に現われた。７５分間攪拌した後、ＩＮ硫酸（２，０ｍ
！；Ｌ）を加え、冷却浴を取り除いた。更に１時間攪拌
した後、混合液をジエチルエーテルて希釈した。エーテ
ルを水で２回洗浄し、食塩水て１回乾燥し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　０４で乾燥し、濾過し、澄明な油状物質に濃縮した（
３９．４ｍｇ）。粗生成物をシリカゲル分取用層クロマ
トグラフィ（１：１の酢酸エチル：ヘキサンで２回溶離
する）により精製して標記化合物を生成した（３２．８
ｍｇ、６９％）。構造認定はｎｍｒ及び赤外線スペクト
ルにより確認した。

’ＨＮＭＲ（：ｌＯロ　Ｍｌｌｚ　、　　ＣＤＣｌ　３
）：　　　δ　　（ｐｐｍ）　　２．１３：１（Ｉｆｔ
。

ｔ、　Ｊ　＝　６．：ｌ　１１７．）；　　２ＪＩ５　
（２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ　＝　７．４　！Ｉｚ）；３．６
７１　　ｆ３Ｈ，ｓ）＋　　３．６９６　　ｆｌＨ，ｄ
ｄｄ、　　Ｊ：３．３．　５．６゜１０．８　Ｈｚ）；
　　３．９４７　　ｆｌＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝　３．２
．　５．４．　１２．６Ｈｚｌ：　　４．３２７　　（
ＬＨ，ｄｔ、　　Ｊ・６．５．　３．３　Ｈｚ）；　　
４．５８４ｆｌＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ　＝　４．６．　６
．０．　７．１　Ｈｚ）。

ＩＲｆｃＨｚｃｌｚ）＋　　１８０３．１７３０　ｃｍ
−’　　。

実」Ｕ１二 ５−　（１（Ｒ）−ヒドロキシ−７−（トリメチルシリ
ル）−２，４，６−へブタ１−リイニル）−２−オキソ
−４（Ｓ）、５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−
ヘプタン酸、メチルエステル不活性雰囲気下−６０℃に
冷却した乾燥Ｔ）ＩＦ（２，０ｍｊ２）中塩化オキサリ
ル（３１，３ｕ　１２．３５８．４μモル）の溶液にジ
メチルスルホキシド（２７，２μβ、３８４μモル）を
注射器により加えた。冷却浴の温度を一３５℃に漸次上
昇させ、そこで混合液を５分撹拌し、次に再び一６０℃
に冷却した。乾燥ＴＨＦ　（１，５ｍｇ）中メチル３，
９．１０−トリヒド口キシデカノエート８．９−カーボ
ネート（６６，７ｍｇ、２５６μモル、実施例４参照）
を注射器により滴下し、混合液を一３５℃に徐々に暖め
、ここで更に１５分攪拌した。トリエチルアミン（９９
，７μｅ、７１６．８Ｈモル）を滴下し、冷却浴を取り
除いた。室温に徐々に暖め、簡単に撹拌した後、混合液
を一７８℃に再び冷却し、粗１０−アルデヒド混合物を
得た。ジエチルエーテル中メチルリチウムをアルゴン下
乾燥ＴＨＦ　（２，０＋ｎＪ２）中−７８℃で撹拌した
ビス−１，６−ドリメチルシリルヘキサー１．３．５−
トリイン（８３，９ｍｇ、３８４．１Ｈモル）に加太、
混合液を１５分攪拌した。０℃に暖めた後、混合液を更
に１時間撹拌した。生じた６−トリメチルシリルヘキサ
ー１゜３．５−トリイニルリチウム試薬を一７８℃で攪
拌したアルデヒド混合液に加えた。この混合液を一７８
℃で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を滴
下することによって抑制した。得られた不均質混合液を
室温に暖め、ジエチルエーテルで希釈した。　ｐＨ７緩
衝液で２回洗浄した後、エーテル層を食塩水で洗浄し、
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、暗色の粗油状物質に濃縮し
た。粗油状物質を２枚の０．５ｍｍシリカプレートによ
るシリカゲル分取用層クロマトグラフィ（１：１のジエ
チルエーテル：ヘキサンの２展開で溶離する）で精製し
た。プレートからの適当なバンドを、熱したＴＨＦで溶
離した後、βＣ−１０ヒドロキシ異性体（標記化合物）
（Ｒｆ＝０．４８．２５．４ｍｇ、２４．５％）及びα
異性体（Ｒｆ　＝　０．３７）の両方を合わせた収率３
９％でα：βの比ｌ：１．７で得た。標記化合物の構造
認定はｎｍｒスペクトルで確認した。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓｌ　：　
　δ　（ｐｐｍｌ　Ｏ，２１８ｆ９Ｈ。

ｓｌ；　　２．３２３　ｆ２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７．４
　Ｈｚｌ：　　２．６１４　ｆｌＨ。

ｄ、　Ｊ　：５．４　Ｈｚｌ：　　３．６７７　ｆ３Ｈ
，ｓ）：　　４．３１８　（ＩＨ。

ｔ、　Ｊ＝５．０Ｈｚｌ＋　　４．６１５　ｆｌＨ，ｄ
ｔ、　Ｊ＝７．２．５．４Ｈｚ）：　　４．６４０　　
（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　＝　４．９．　５．３　Ｈｚｌ
実１目１旦 ５−　（１（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（トリメチルシリ
ル）−２，４，６−へブタトリイニル）−２−オキソ−
４（Ｓ）、５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘ
プタン　、メチルエステル実施例５の標記αＧ−１０ヒ
ドロキシ異性体（１４，６ｍｇ、１４．１％）を実施例
５で記載したクロマトグラフィの遅い方の溶離画分から
単離した。構造認定はｎ　ｍ　ｒスペクトルで確認した
。

’ＨＮＭＲｆ：１００　ＩＨ２，ＣＤＣ１３１：　　δ
　（ｐｐｎ＋ｌ　　Ｏ，２１８ｆ９Ｈ。

ｓｌ：　　　２．３２９　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　　＝
　７．４　　Ｈｚｌ：　　　２．８０ロ　（ＩＨ０ｄ、
　　Ｊ　　＝　　５．４　　Ｈｚｌ：　　３．６７９　
　（３Ｈ，ｓｌ：　　４．３１８　　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ　　＝　　３．３．　４．９　　Ｈｚｌ：
　　４．７４　　（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ　　＝７．３゜
５．１　　Ｈｚｌ：　　４．７６４　　（ＬＨ，ｄｄ、
　　Ｊ　　＝４．’４．　５．４　　Ｈｚｌ。

叉１」Ｌしユ１２ 実施例７〜１２の化合物を実施例５の方法により適当に
リチウム化したシイニル及びアセチレン前駆物質を使用
して製造した。クロマトグラフィ分離してβ及びαＣ−
１０ヒドロキシ両異性体を製造した。構造認定はｎｍｒ
スペクトルにより確認した。

１血！１ ５−　　（１（Ｒ）　　−ヒドロキシ−５−・（トリメ
チルシリル キソ−４　（Ｓ）、５　（Ｓ）−１．３−ジオキソラン
−４−へブタン　、メチルエステル ’Ｈ　ＮＭＲ　　（３００　　ＭＨｚ．ＣＤＣｌ２）：
　　δ　　（ｐｐｍ）０．２１４（９＋Ｌ　　ｓ）：　
　２．３２３　　ｆ２Ｈ．　　ｔ．　　Ｊ　＝　７．５
　Ｈｚ）：　　２．４１７（ＩＨ．　　ｄ．　　Ｊ　：
５．４　Ｈｚｌ：　　３．６７６　　（３Ｈ．　　ｓ）
：　　４．３０４（ＩＨ．　　ｄｄ．　　Ｊ　・　３．
３．　　４．９　Ｈｚ）：　　４．７２７　　ｆ２Ｈ．
　　ｍ）。

実１旦 ５−　（１　（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（トリメチルシ
リル）２．４−ペンタシイニル）−２−オキソ−４　（
Ｓ）、５　（Ｓ）−１．３−ジオキソラン−’Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（３００　ＭＨｚ．　ＣＤＣ１３）：　δ（ｐｐｍ
ｌ　Ｏ．Ｈ２（９１１，　ｓｌ：　　２．３１８　（２
Ｈ，　ｔ．　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ）；　　２．４７９
（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）：　　３．６
７６　（３Ｈ，　ｓｌ；　　４．’３０２（ＩＨ．　ｔ
．　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）：　　４．６２８　（２１
１．　ｍｌ。

叉」Ｕ１旦 ５−　（１　　（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（トリメチル
シリル）−２−プロピニル）−２−オキソ−４（Ｓ）、
５　（Ｓ）　−１．３−ジオキソラン−４−’Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（３００　ＭＨｚ．　ＣＤＣＩｓ）：δ　（ｐｐｍ
ｌ　０．１９０（９Ｈ．　ｓ）：　　２．２６２　（Ｉ
Ｈ．　ｄ．　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚｌ：　　２．３１４
（２１１．　ｔ．　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ）：　　３．
６７３　（３Ｈ．　ｓ）：　　４．２８７（ＩＨ．ｔ．
　Ｊ＝５．３Ｈｚｌ：　　４．５４８　（ＩＨ．　ｔ．
　Ｊ＝５．１Ｈｚｌ：　　４．６１８　（ＬＨ．　ｄｔ
．　Ｊ　＝　７−２．　５．４　Ｈｚｌ。

支直盟ユＡ ５−　（１　（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（トリメチルシ
リル）−２−プロピニル−２−オキソ−４（Ｓ）、５　
（Ｓ）　−１．３−ジオキソラン−４−へブタン酸、メ
チルエステル ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ２）：　
６　　ｆｐｐＩＩＩ）　０．１８５（９Ｈ，　ｓｌ：　
　２．２８５　ｆｌＨ．　ｄ．　Ｊ　＝３．８　１１ｚ
ｌ：　　２．３１５ｆ２Ｈ．　ｔ．　Ｊ　ニア、２　Ｈ
ｚｌ：　　３．６７２　ｆ３Ｈ．　ｓ．）：　　４．３
１０ｆｌＨ．　ｄｄ．　Ｊ　＝　３．０．　５．０　Ｈ
ｚ）：　　４．６５１　（ＬＨ．　ｄｄ。

Ｊ＝３．２．　５．３Ｈｚ）＋　　４．７２７　（ＩＨ
．　ｑ．　Ｊ：６．０Ｈｚｌ夾１叢エユ ５−　（１　　（Ｒ）−ヒドロキシ−２．４−へキサシ
イニル−２−オキソ−４　（Ｓ）、５　（Ｓ）−１。

３−ジオキソラン−４−へブタン酸、メチルエス’ＨＮ
ＯＲｆ３００　ＭＨｚ、　　ＣＤ（：ｉｓ）：　　δ　
　１．９６４　　（ｐｐｍ）（３Ｈ，ｓ）：　　２．３
２２　　ｆ２Ｈ１ｔ、　　Ｊ　・７．４　Ｈｚ）；　　
２．４５７（０１，ｄ、　　Ｊ　　＝　　４．３　Ｈｚ
ｌ：　　３．６７７　　ｆ３Ｈ，ｓ）；　　４．３０２
ｆｌＨ，ｄｄ、　　Ｊ　＝　　３．２．　４．９　　Ｈ
ｚ）：　　４．７２６　　（２Ｈ，ｍｌ。

実Ｈ辷１ ５−　（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２，４−へキサシイニ
ル−２−オキソ−４（Ｓ）、５　（Ｓ）−１゜３−ジオ
キソラン−４−へブタン酸、メチルニスＨ ’ＨＮＭＲｆ３００　ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ５）＋　　
δ　（ｐｐＩ！１１　１．９５８（３’Ｈ，ｓｌ：　　
２．３１７　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ
ｌ；’　　２．３７９（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　＝５．１　
　Ｈｚ）：　　３．６７４　　（３Ｈ，ｓｌ；　　４．
２９２ＩＨ，ｔ、　　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ）：　　４
．６０５　　（２Ｈ，ｍｌ。

実ＩＬＬ旦 ５−　（１（Ｒ）−メトキシ−２，４，６−オクタトリ
イニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　５　（Ｓ）−１
，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸、メチ５−（１（
Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６−オクタトリイニル）−
２−オキソ−４（Ｓ）　、　５（Ｓ）−１，３−ジオキ
ソラン−４−へブタン酸（６０ｒｒ＋１２．０．７９２
ミリモル：例えばルイス及びメネス、テトラヘドロンレ
ターズ、、第２８巻、５１２９−５１３２頁（１９８７
年））のＣＨ２Ｃｌ１Ｒ中４．２ｍｇ／ｍｊｌ！溶液を
容量１２ｍβが得られるまで酢酸エチルで３回蒸発させ
た。この溶液に暗所で酸化銀（１，８ｇ、新しく調製し
た）を加え、フラスコをアルミニウムホイルで覆い遮光
した。ヨウ化メチル（１，５ｍりを加え、混合液を５０
℃で一晩撹拌しながら加熱した。次いで液体を炉温し、
直接シリ°カゲル力ラムに適用し、そこでまず、３０％
酢酸エチル：ヘキサン（ｌβ）次に５０％酢酸エチル：
ヘキサン（ＩＨ２）で溶離した。所望の化合物を含む両
分を合わせ、真空中で１．５時間乾燥した。分取用層ク
ロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離
する）で３回再精製して純粋な標記化合物を淡褐色の油
状物質として生成した（３２．９ｍｇ、１１％）。構造
認定はｎｍｒスペクトルで確認した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｌ、　ＣＤＣ１，ｌ：　δ　（
ｐｐｍｌ　１．９９２ｆ３Ｈ，ｓｌ：　　２．３１４　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．４　Ｈｚ）：　　３．４６３
（３ｔ（、ｓｌ：　　３．６７４　ｆ３Ｈ，ｓｌ：　　
４．２９６　ｆ２Ｈ，ｍｌ；４．５９９　　（ＩＨ，ｑ
、　　Ｊ　：５．６　Ｈｚ）。

叉３ｉ［９１１１丘 ５−（ｌ−才キソー２−へブチニル）−２−オキソ−４
（Ｓ）、５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−へブ
タン酸、メチルエステル メチル８，９．１０−トリヒドロキシデカノエートー８
，９−カーボネート（５０３ｍｇ、１．９３ミリモル、
実施例４参照）をアセトン（２０ｍ℃）に溶解し、ジョ
ーンズ試薬（３，２ｍｇ）を滴下した。得られた橙色混
合液を室温で２時間撹拌し、その時に緑色の沈殿が現れ
た。ジエチルエーテル（５０ｍ℃）及び水（２５ｍ℃）
で希釈した後、層を分離した。エーテル層を水で４回洗
浄し、合わせた水層をジエチルエーテルで４回抽出した
。合わせた有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し
、真空中でａ縮して１０−カルボン酸を生成した（５０
３．３ｍｇ、９５％）。カルボン酸（１８ｍｇ、６５．
６μモル）を不活性雰囲気下室温で乾燥ＴＨＦ　（１，
０ｍｇ）に溶解した。

ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（２４，２μｆｆ
、６５．６μモル）を滴下し、次にメチルクロロホーメ
ート（１００μ２．１．２９４ミリモル）を加えた。室
温で３０分間撹拌した後、溶液を減圧下で蒸発させ、得
られた混合無水物を真空中で２時間乾燥した。残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、濾過し、真空中で一晩乾燥し
た。

乾燥ＴＨＦ　（１，０ｍｇ）中に溶解したヘキシン（６
，４ｕ！！、、５５．６ミリモル）に不活性雰囲気下Ｏ
℃で撹拌しながらヘキサン中ｎ−ブチル’）ｆつｂ　（
１８，７ｕｆｆ、５０．６μモル）を加えた。５分間撹
拌した後、反応混合液を一７８℃に冷却した。三フッ化
ホウ素エーテレート（６，２Ｈｇ、５０．６μモル）を
滴下し、撹拌を１５分間続けた。上で製造した混合無水
物を乾燥Ｔ）ＩＦ（１，０ｒｎＪ２）に溶解し、５分間
にわたって滴下した。−７８℃で１．５時間撹拌した後
、反応混合液を室温に暖めておき１次いで飽和塩化アン
モニウム５滴を添加することにより抑制した。混合液を
ジエチルエーテルで希釈し、水で２回１食塩水で１回洗
浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濾過し、減圧下で粗
油状標記ケトンにａ縮した（１６．５ｍｇ）、シリカゲ
ルの分取用層クロマトグラフィー（５％ジエチルエーテ
ル：ＣＨ，Ｃβ２で溶離する）で精製して純粋な標記化
合物を澄明なフィルムとして生成した（１．５ｍｇ、全
体で６．３％）、構造認定はｎ　ｍ　ｒスペクトルで確
認した。

１■ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｚ）：　５０．
９４１　（３Ｈ，ｔ。

７．３　Ｈｚ）：　　２．３１４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　
＝　７．４　Ｈｚ）：　　２．４７３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
　＝７．０　Ｈｚｌ；　　３．６７４　（３Ｈ，ｓｌ：
　　４．５４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　：Ｈｚ）：　　４．
６１０　（ＬＨ，ｑ、　Ｊ　：６．９　Ｈｚ）−１巨皿
上１ ５−　（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−へブチニル）−２
−オキソ−４（Ｓ）、５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラ
ン−４−へブタン酸、メチルエステル５−（１−才キソ
ー２−へブチニル）−２−オキソ−４（Ｓ）、５　（Ｓ
）−１，３−ジオキソラン−４−へブタン酸メチルエス
テル（１２，８ｍｇ、３７．８ミリモル）にメタノール
中室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウムを加えた
。２０分後、反応を酢酸３滴を加えて抑制した。混合液
をジエチルエーテル及びＩＮ塩酸で分配した。エーテル
層を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、粗半固体残渣に濃縮した（２０．８ｍｇ）。シリカゲ
ルによる分取用層クロマトグラフィ（２：１のジエチル
エーテル°ヘキサンで２回溶雌する）で精製して純粋な
標記化合物（３，８ｍｇ）を澄明な油状物質として生成
した。構造認定はｎｍｒスペクトルで確認した。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　　ＣＤＣ１３１
：　δ　　（ｐｐｍｌ　　Ｏ，９４１（３１１゜ｔ、　
　７．１　１（ｚ）：　　２．２２５　　（２Ｈ，ｄｔ
、　　Ｊ＝　２．５．　６．２１ｒｚｌ；２．３１４　
　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　　＝　　７．４　１１ｚ）：　
　　３．６７１　　＋３１１　　ｓｔ＋４．２３９　　
ｆｌｉｔ、　　ｄｄ、　　Ｊ　＝　２．８．　５．２　
ｆｉｚ）：　　４．６１６　　ｆｌｈ。

ｍｌ　　：　　　　４．６５３　　　（１１目、　　　
ｄｔ、　　　、Ｊ　　＝　　７．５．　　５．２１１ｚ
ｌ。

実施例１６ ５−　（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−へブチニル）−２
−オキソ−４（Ｓ）、５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラ
ン−４−へブタン酸、メチルエステル実施例１５で記載
したクロマトグラフィからの他の溶出液画分は、標記化
合物（２，０ｍｇ）を澄明な油状物質として生成した。

構造認定はｎｍｒスペクトルで確認した。

ＩＩ　　ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ　、　　（：ＤＣ１３
１：　　　δ　　ｆｐｐｍｌ　　０．９４Ｈ３１（。

ｔ、　　７．１　Ｈｚ）：　　２．１６６　　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚｌ：２．２３３　　（２
Ｈ，ｄｔ、　　Ｊ　＝　２．５．　６．２　Ｈｚ）；　
　２．３１３　　（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚｌ；　　３．６７１　　（
３Ｈ，ｓｌｙ’　４．２６１　　（ＩＨ。

ｔ、　　Ｊ＝５．３Ｈｚｌ：　　４．５５１　　（ＩＨ
，ｔｔ、　　Ｊ＝２．６．　５．３Ｈｚ）：　　４．６
１８　　ｆｌＨ，ｄｔ、　　Ｊ　＝　７．０．　５．３
　Ｈｚ）。

叉１Ｈ９１１１ユ ５−　（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６−へブタト
リイニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　５（Ｓ）−１
，３−ジオキソラン−４−ヘプタン、メチルエステル ５−　（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６−オクタト
リイニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　５（Ｓ）−１
，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸（２，０ｍ℃、２
６．４μモル：例えばルイス及びメネス、テトラヘドロ
ンレターズ、第２８巻。

５１２９〜５１３２頁（１９８７年）参照））のＣＨｘ
　Ｃ２２中４．２ｍｇ／ｍＩ２溶液を真空アダプターを
備えたフラスコ中で室温に於て撹拌した。ジエチルエー
テル中ＣＨ２Ｎ２　（３滴）の溶液を加え反応物を室温
で２分間撹拌した。真空を用い、過剰のＣＨｚ　Ｎ　２
を取り除いた。混合液を０．２＋ｎｊ２に一部濃縮し、
シリカゲルショートカラムに適用した。所望の物質を１
＝３のジエチルエーテル：　ＣＨ、ＣＩ２□で溶離した
。一部濃縮した後、溶媒を減圧下でＣＤＣβ３の繰り返
し除去によって置換して、標記化合物を生成した。構造
認定はｎ　ｍ　ｒスペクトルで確認した。

’ＨＮＭＲ（３，００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａ）：　　δ
　ｌｐｐｍ１２．２０７　ｆＨＩ。

ｓｌ：　　　２．３２２　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　　＝
　　７．５　　Ｈｚ）：　　　２．８６２　　　　（Ｉ
Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝５．４　Ｈｚｌ；　　３．６７５　（３Ｈ
，ｓｌ；　　４．３２３　ｆｌＨ。

ｔ、　Ｊ＝４．９Ｈｚｌ；　　４．６２８　（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝５．８ｔｌｚｌ。

１胤皿１１ ５−　（１（Ｒ）　−（アセチルオキシ）−２，４゜６
−ヘプタトリイニル）−２−オキソ−４（Ｓｌ　。

５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−へブタン５−
　（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６−ヘブタトリ
イニルー２−オキソ−４（Ｓ）　、　５（Ｓ）−１，３
−ジオキソラン−４−へブタン酸メチルエステル（９ｍ
ｇ、２７．１ａモル）を酢酸エチル（２ｍ℃）、次にピ
リジン（２滴）及び酢酸無水物（３滴）に溶解した。得
られた混合液を室温で１０分間撹拌した。粗混合物をシ
リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％
メタノール：　ＣＨａ　Ｃ氾２で溶離する）で精製して
標記化合物（５ｍｇ、４９％）を不安定な油状物質とし
て生成した。構造認定はｎｍｒスペクトルで確認した。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　δ　（
ｐｐｍ）　２．１４６　（３Ｈ。

ｓｌ＋　　２．２０６　（ＬＨ，ｓ）：　　２．３２４
　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　８．０Ｈｚｌ：　　３．６６
８　ｆ３Ｈ，ｓ）：　　４．２８８　ｆｌＨ，ｔ、　Ｊ
　：５．０Ｈｚｌ：　　４．５４２　（Ｈ（、ｑ、　Ｊ
　；５．０　Ｈｚｌ：　　５．５９２　（１１１゜ｄ、
　、Ｊ　＝　６．０　Ｈｚｌ。

夫皇豊ユ１ ５−　（１（Ｒ）−（アセチルオキシ）−２，４゜６〜
へブタトリイニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　。

５　（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−へブタン酸 ５−　（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６一才フタト
リイニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　５（Ｓ）−１
，３−ジオキソラン−４−へブタン酸（１２ｍｇ、３７
．７μモル）を酢酸エチル（Ｉｍβ）に、次にピリジン
（２滴）及び酢酸無水物（３滴）に溶解した。得られた
混合液を室温で１０分間撹拌した。粗混合液をシリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノ
ール：ＣＨ，ＣＩ２．で溶離する）で精製して標記化合
物（５ｍｇ、４９％）を不安定な油状物質として生成し
た。構造認定は、ｎｍｒスペクトルで確認した。

’ｔ（ＮＭＲｆ２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）：　δ
（ｐｐｍｌ　２．１５４　（３Ｈ。

ｓｌ＋　　２．２２６　（ＩＨ，ｓ）；　　２．３８０
　ｆ２Ｈ，ｔ、、　Ｊ　＝　６．０Ｈｚｌ；　　４．３
９０　ｆｌＨ，ｔｌ：　　Ｊ　：６．０　Ｈｚｌ：　　
４．５４４　ｆｌＩｌ、　　ｑ、　　Ｊ　　＝　　６．
０　　Ｈｚｌ：　　　５．５８４　　ｆｌＨ，ｄ、　　
Ｊ・５．０　Ｈｚｌ　。

実施例２０ ５−　（１（Ｒ）−メトキシ−２，４，６−へブタトリ
イニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　５　（Ｓ）−１
，３−ジオキソラン−４−へブタン酸、メチルエステル ５−　（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６−オククト
リイニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　５（Ｓ）−１
，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸（１０ｍＱ、ｌ　
３５ｕ　モＬ）　のＣＨｚＣＱ−中４．３ｍｇ／ｍ、９
溶液を６ｍＱの容量が得られるまで酢酸エチルで３回蒸
発させた。この溶液に暗所で酸化銀（２３８ｍｇ、新し
く調製した）を加え、フラスコをアルミニウムホイルで
覆い遮光した。ヨウ化メチル（０，５ｍｌ２）を加え、
混合液を５０℃に３時間撹拌しながら加熱した０次に液
体を炉温し、直接シリカゲル分取用層クロマトグラフィ
ー（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離する）で精製し
た。プレートから熱したＴＨＦを使用してバンドを除去
し、減圧下で濃縮して純粋な標記化合物を生成した（１
３．２ｍｇ、２８％）、構造認定はｎｍｒスペクトルで
確認した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３１：　δ（ｐ
ｐｍ）　２．１３８　ｆｌＨ。

ｓ）：　　２．２４７　ｆ２Ｈ，ｔ、　Ｊ　□　７．４
　Ｈｚｌ：　　３．４０６　（３Ｈ。

ｓｌ：　　３．６０３　ｆ３Ｈ，ｓ）＋　　４．２３８
　（２Ｈ，ｍｌ：　　４．６２８（ＩＮ、　ｄｔ、　Ｊ
　＝　７．７．４．６　Ｈｚｌ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１はａ）水素； ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル； Ｃ）Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４アラルキル； ｄ）トリス（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）シ リル；又は ｅ）薬学的に許容し得るカチオンであ り； Ｒ＾２はａ）水素； ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル； ｃ）Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４アラルキル； ｄ）トリス（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）シ リル； ｅ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイル； ｆ）Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルコキシカルボニ ル；又は ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５及びＲ＾６は独立に ｉ）水素； ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；又は ｉｉｉ）フェニルである）であり、 Ｒ＾３はａ）水素；又は ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか又は 一緒に結合したＲ＾２とＲ＾３は１結 合であり； Ｒ＾４はａ）水素； ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル； Ｃ）Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４アラルキル；又は ｄ）トリス（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）シ リルであり、 ｍは約２〜８の整数であり、 ｎは約１〜４の整数であり、 但しＲ＾４が水素である場合、Ｒ＾２は水素ではない。 ］ で表わされる化合物。 ２、５−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−７−（トリメチルシ
   リル）−２，４，６−ヘプタトリイニル）−２−オキソ
   −４（Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘ
   プタン酸メチルエステル； ５−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（トリ メチルシリル）２，４，６−ヘプタトリイニル）−２−
   オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）− １，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステル
   ； ５−（１（Ｒ）−メトキシ−２，４，６− オクタトリイニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）
   −１，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステ
   ル； ５−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−５−（トリ メチルシリル）−２，４−ペンタジイニル）−２−オキ
   ソ−４（Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−
   ヘプタン酸メチルエステル； ５−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（トリ メチルシリル）２，４−ペンタジイニル）−２−オキソ
   −４（Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘ
   プタン酸メチルエステル； ５−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４−ヘ キサジイニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）−１
   ，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステル； ５−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２，４−ヘ キサジイニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）−１
   ，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステル； ５−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（トリ メチルシリル）−２−プロピニル）−２−オキソ−４（
   Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘプタン
   酸メチルエステル； ５−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−　３−（トリメチルシリ
   ル）−２−プロピニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（
   Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチルエ
   ステル； ５−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ヘプチ ニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジ
   オキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステル； ５−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−ヘプチ ニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジ
   オキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステル； ５−（１−オキソ−２−ヘプチニル）−２ −オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン
   −４−ヘプタン酸メチルエステ ル； ５−（１（Ｒ）−メトキシ−２，４，６− ヘプタトリイニル）−２−オキソ−４（Ｓ），５（Ｓ）
   −１，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチルエステ
   ル； ５−（１（Ｒ）−アセチルオキシ）−２， ４，６−ヘプタトリイニル）−２−オキソ−４（Ｓ），
   ５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸メチ
   ルエステル；及び ５−（１（Ｒ）−（アセチルオキシ）− ２，４，６−ヘプタトリイニル）−２−オキソ−４（Ｓ
   ），５（Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸 からなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ３、請求項１記載の少なくとも１種の化合物の治療上有
   効な量及び１種以上の無毒性の薬学的に許容し得る担体
   を包含している真菌疾患の治療に有用な薬学的組成物。 ４、請求項１記載の少なくとも１種の化合物の治療上有
   効な量及び１種以上の無毒性の薬学的に許容し得る担体
   を包含している高コレステロール血症々状の治療に有用
   な薬学的組成物。 ５、請求項１記載の少なくとも１種の化合物の治療上有
   効な量を治療を必要としている患者に投与することを特
   徴とする真菌疾患の治療方法。 ６、請求項１記載の少なくとも１種の化合物の治療上有
   効な量を治療を必要としている患者に投与することを特
   徴とする高コレステロール血症々状の治療方法。