JPH02202884A - 抗炎症２―フラノン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗炎症活性を有する新規２−フラノン化合物
、該化合物を含有する薬剤組成物、およびそれらの用途
に関する。

［従来の技術］ マノアライド（ｍａｎｏａｌ　１ｄｅ）は、海綿から単
離されたフラノン化合物である［デ・シルヴア（Ｅ、Ｄ
。

ｄ６３ｉ１ｖａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅ
ｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）、２１：
１６１１−１６１４（１９８０）］。マノアライドの抗
炎症、免疫抑制および鎮痛作用は、米国特許第４．４４
７，４４５号に開示されている。マノアライドは、式：
％式％ 米国特許第４，４４７，４４５号には、セコ−マノアラ
イドおよびデヒドロ−セコ−マノアライドの抗炎症活性
についても記載されている。

デヒドロ−セコ−マノアライド ［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、ＡはＣｓ　　ＣｔｏアルキルまたはＣＨ（Ｒ，
）Ｒ； ＲはＣｔ　　Ｃ２゜アルキル： Ｒ１はヒドロキシ、０ＣＯＲ，，２−（メトキシ）エト
キシメトキシ、ハロゲンおよびＮＨＲ３；Ｒ３は水素、
Ｃｌ−Ｃ１１アルカノイル、Ｃ０ＣＦ３およびＣｌ−０
８スルホニル； Ｒ２はＣＩ　　０１４アルキル、または要すれば１つの
α−（Ｃ，−０４アルキル）ベンジル基、１つもしくは
２つのＣＩ　　０４アルキル基または１つのフェニル基
によってＮ置換されたアミノ、もしくは０Ｐ（Ｒ４Ｒ５
）； Ｒは２−（メトキシ）エトキシメトキシメチルおよびＲ
１は０ＣＯ−（Ｃ７−０，４アルキル）：またはＲはＣ
Ｈ（ＯＣＯＣＩｏ　４アルキル）Ｃｔ　　Ｃｔ。

アルキルおよびＲ３は０ＣＯ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）Ｒ
４とＲ５とは等しく、水素またはＣ，−Ｃ，アルキルを
表す。］ で示される化合物に関する。

特に好ましい本発明の化合物（Ｉ）においては、Ａは−
ＣＨ（Ｒ１）Ｒ； ＲはＣｔ　　Ｃｔｏアルキル； Ｒ，はヒドロキシまたはＯＣＯＲｔ Ｒ７はＣＩ　　ＣＩ４アルキルまたはα−メチルベンジ
ルアミノ；もしくは Ｒは２−（メトキシ）エトキシメトキシメチルおよびＲ
１はＯＣＯ（Ｃｔ　　ＣＩ４アルキル）である。

特に好ましい本発明の化合物は、例えば、４−［１−ド
デカノイルオキシ−２−（２−メトキシエトキシ）メト
キシメチル］−２（５Ｈ）−フラノン、 ４−（１−アセトキシトリデシル）−２（５Ｈ）フラノ
ン、 ４−［１−（（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルカル
バモイル および ４−（１−ヒドロキシトリデシル）−２（５Ｈ）フラノ
ンである。

本発明の化合物のうち、いくつかは不整中心を有し、そ
れ故、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合
物として、または光学的に純粋な形態に製造し得る。特
記しない限り、本発明の化合物は各不整中心におけるラ
セミ体である。しかし、本発明の化合物はそのような形
態のものにのみ限定されるものではなく、個々の光学異
性体をも包含する。

本発明の化合物は、次の反応式に従って製造し得る（詳
細は実施例に記載する）： あるいは、Ｒ１が水酸基である化合物（Ｉ）を酸無水物
またはハロゲン化アシルでアシル化することによって、
Ｒ１がＯＣＯＲｘである本発明の化合物（１）を調製す
る。

本発明の化合物の出発物質である５−ヒドロキシ−２（
５Ｈ）−フラノンは、次の反応式に従って製造し得る（
詳細は実施例に記載する）：前記の反応式に従って、５
−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを水素化ホウ素ナ
トリウムのような還元剤で処理し本発明の化合物（Ｉ）
を得る。

方法（Ｉ）では、アルデヒドをグリオキシル酸およびリ
ン酸と反応させて４−アルキル−５−ヒドロキシ−２（
５Ｈ）−フラノンを得る。

方法（Ｉｔ）では、５−ブロモ−３−フルアルデヒドを
グリニヤール試薬（ＲＭｇＸ）と反応させ、得られた混
合物をｔ−ブチルリチウムおよびトリメチルシリルクロ
リドで処理して４−［Ｒ−ＣＨ（ＯＨ）］−２−）リメ
チルシリルフランを得る。また、５−トメチルシリル−
３−フルアルデヒドのアルデヒド基を２−（メトキシ）
エトキシメチル　トリブチルスクンニルメチルエーテル
と反応させ、水酸基をＯ−アルカノイル化してもよい。

イニシエーターとしてローズベンガルを用いて照射し、
４−置換−２−トリメチルシリルフラン中間体を酸化す
ることによって４−置換−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）
−フラノンを得る。

ＡがＣＨ（ＯＣＯＣ、−Ｃ，アルキル）−（Ｃ？−Ｃ７
゜アルキル）である化合物（１）の中間体は、５−トリ
メチルシリル−３−フルアルデヒドのアルデヒド基のビ
ニル基への変換、例えばアルキルトリフェニルホスホニ
ウムプロミド／ブチルリチウムによるウイッチヒ反応、
四酸化オスミウムなどを使用するビニル基の酸化、さら
に酸素原子のアルカノイル化によって調製される。

酸素による処理およびイニシエーターとしてロ−ズベン
ガルを用いる照射によって、４−［Ｒ−ＣＨ（Ｒυ］−
２−）リメチルシリルフランを相当する４−置換−５−
ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンに変換する。

５−トリメチルシリル−３−フルアルデヒドは、３−フ
ルアルデヒドを臭素化して５−ブロモ−３フルアルデヒ
ドを得、次いでジメチルアセタールに変換し、ｔ−ブチ
ルリチウムおよびトリメチルシリルクロリドで処理する
ことによって得られる。

５−トリメチルシリル−３−フルアルデヒドの好ましい
製法においては、リチウムモルホリドを５−ブロモ−３
−フルアルデヒドと反応させてアルデヒド基を保護し、
次いでｔ−ブチルリチウムおよびトリメチルシリルクロ
リドで処理して目的とする化合物を得る。

５−トリメチルシリル−３−フルアルデヒドの他の好ま
しい製法においては、リチウムモルホリドを３−フルア
ルデヒドと反応させ、次いでＳブチルリチウムと反応さ
せた後、トリメヂルシリルクロリドと反応させる。この
方法は、トリエチルシリルクロリドを用いての５−トリ
エチルシリル−３−フルアルデヒドの調製にも適用し得
る。

５−トリエチルシリル−３−フルアルデヒドは、本発明
の化合物の中間体としてトリメチル化合物の代わりに使
用できる。

更に、本発明は、化合物（Ｉ）を活性成分として含有す
る薬剤組成物、並びに本発明の化合物（Ｉ）および薬剤
組成物を用いる抗炎症、免疫抑制および増殖抑制方法に
も関する。本発明の化合物は、炎症の治療、望ましくな
い免疫応答の抑制および細胞増殖の遅延に有用であり、
リューマチ性関節炎、骨関節症、リューマチ性心臓炎お
よび自己免疫疾患、例えばアレルギー疾患、気管支ぜん
息および重症筋無力症、並びに眼および皮膚の炎症など
の治療に有効である。本発明の化合物は、乾癖、アクネ
、アトピー性疾患およびアレルギー性結膜炎にも有効で
あり、また、器官および組織の移植の際のアジュバント
としても有用である。

本発明の化合物の活性は、カルシウムホメオスタシスに
対する作用によって示される。該化合物はカルシウムチ
ャネルアンタゴニストである。この活性は、青線、ひ臓
細胞、上皮細胞、ＧＨ３細胞などを用いた実験における
細胞内カルシウムレベルに対する作用によって示される
。カルシウムの形質膜カルシウムチャネルの通過が阻害
され、細胞内ストアからのカルシウム遊離も遮断される
。

本発明の化合物は、カルシウムホメオスタシスを改良す
ることから、次のような疾患に適用できると考えられる
：膜脂質または伝達物質遊離の改良を要する神経系疾患
（パーキンソン病、アルツハイマー病）、心臓および血
管の平滑筋の収縮性および血小板凝集の改良を要する心
臓血管系疾患（高血圧、心筋梗塞およびアテローム性動
脈硬化症）、胃腸管疾患（例えば潰瘍、下痢、酸または
Ｃ１２−の分泌による運動）、体液および電解質の腎移
動を伴う腎疾患（代謝性アシドーシス、アルカローシス
）および異常増殖疾患（新生物、乾癖）。

本発明の化合物は、マノアライドと異なり、イン・ビト
ロでの酵素ホスホリパーゼＡ２の阻害、またはホスホイ
ノチシド特異性ホスホリパーゼＣの阻害に対して効果が
弱いか、または不活性を示す。

本発明の化合物は、イン・ビボでのマウスの耳の抗炎症
アッセイにおける炎症の軽減を示す。

本発明の化合物は、マノアライドと同様の活性を有する
。すなわち、グルココルチコイドの内分泌作用は示さず
、抗炎症および免疫抑制作用を示す。

本発明の治療方法において、本発明の化合物を、ヒトを
含むホ乳動物に、所望の活性を示す有効量、好ましくは
約０．０５〜１００ｍｇ／日／ｋｇ体重の量で投与する
。本発明の化合物の用量は、疾患の種類、症状、投与経
路および披投与体の性質に応じて決定する。本発明の化
合物は、局所、経口、非経口投与しても、他の標準的な
投与経路で投与してもよい。

本発明の薬剤組成物は、化合物（Ｉ）および投与方法に
適当な薬剤担体を含有する。本発明の薬剤組成物の標準
的な調製方法は、レミントンズ・ファ−マシューティカ
ル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）に記
載の方法に準じ得る。

局所投与用薬剤組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、
パウダーなどの形態であってよい。そのような組成物に
適当な標準的な薬剤担体を使用し得る。好ましくは、局
所投与用組成物は、活性成分を０．０５〜５％の量で含
有する。

クリームの形態の局所投与用製剤の組成例；成分　　　
　　　　　　　　　戴匙岨 水／グリコール混合物　　　　５５〜９９（グリコール
１５％またはそれ以上） 脂肪アルコール　　　　　　　　１〜２０非イオン界面
活性剤　　　　　　０〜ｌＯ鉱油　　　　　　　　　　
　　　Ｏ〜１０通常の薬剤佐剤　　　　　　　　０〜５
活性成分　　　　　　　　　　０．０５〜５軟膏の形態
の局所投与用製剤の組成例。

灰分　　　　　　　　　　　　凰東躯 白色ワセリン　　　　　　　　　４０〜９４鉱油　　　
　　　　　　　　　　５〜２０グリコール溶媒　　　　
　　　　ｔ−１５界面活性剤　　　　　　　　　　０−
１゜安定剤　　　　　　　　　　　　０〜１０活性成分
　　　　　　　　　　０．０５〜５経口投与のための適
当な担体には、マンニトール、ラクトース、スターチ、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、グルコースおよび
炭酸マグネシウムがある。経口投与用組成物は、錠剤、
カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、徐放性製剤などの
形態であってよい。

錠剤またはカプセル剤の形態の製剤の組成例；駄　　　
　　　　　　　　　藍匙驚 ラクトース、噴霧乾燥物　　　４０〜９９ステアリン酸
マグネシウム　　　　１〜２コーンスターチ　　　　　
　　　ｌＯ〜２０活性成分　　　　　　　　　　０．０
０１〜２０非経口投与用組成物は、従来の懸濁液または
溶液の形態として、エマルジョンとして、または再形成
用固体として調製する。適当な担体には、水、生理食塩
液、デキストロース、ハンクス液、リンガ−液、グリセ
ロールなどがある。非経口投与は、通例、皮下、筋肉内
または静脈内注射によって行う。

本発明の薬剤組成物において、本発明の化合物を、他の
既知の抗炎症／免疫抑制剤、例えばステロイドまたは非
ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせ得る。

［実施例］ 下記実施例により本発明を更に説明する。温度の単位は
全て摂氏である。ＮＭＲのデータはデルタｐｐｍで示す
。

実施例１ ５−トリメチルシリル−３−フルアルデヒドアルゴン雰
囲気中−７８℃で、モルホリン（４゜３３ｍ１２，４９
．７ミリモル：酸化バリウムから新たに蒸留したもの）
のテトラヒドロフラン溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中１．６Ｍ溶液；３１．０ｍ１２，４９．７ミリ
モル）を滴下した。１５分後、５−ブロモ−３−フルア
ルデヒド（７，５ｇ４４９．７ミリモル）のテトラヒド
ロフラン溶液を滴下した。３０分間攪拌を続けた後、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液；４６．６
ｍＱ、７４．５ミリモル）を滴下した。−７８℃で１時
間後、クロロトリメチルシラン（１８，９ｍ１２．　１
４９ミリモル）を加え、攪拌を続けながら、冷却浴を室
温に戻した。混合物に１０％塩酸を加えて反応を停止し
、相を分離した。エチルエーテル（３０ｎ＋Ｑ）の存在
下に、水相を１０％塩酸と共に、０℃で０゜５時間攪拌
した。有機相を合し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させた。残渣を減圧下に蒸留して、無色
油状物として標記アルデヒドを得た。沸点４８〜５０℃
１０．２５）−ル。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．２９（５，９Ｈ）、
６゜９８（５，ＩＨ）、８．２５（５，１４）　、９．
９５（５゜１Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　　２．０．１１６．２、
１２Ｂ、９．１５５．３．１６４．１．１８４．５゜Ｍ
Ｓ　　ｍ／ｅ：（ＣｅＨ＋ｔＯｔＳ）として計算値１６
８．０６０７ 実測値１６８．’０５８Ｂ。

実施例２ アルゴン雰囲気中−７８℃で、モルホリン（６゜２８ｍ
１２，７２ミリモル）のテトラヒドロフラン（７００Ｉ
ＩＩＱ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．
５Ｍ溶液：２　Ｂ、８ｍＱ、　７２ミリモル）を加えた
。

２０分後、３−フルアルデヒド（７，０ｇ、７２ミリモ
ル）を加えた。更に２０分後、Ｓ−ブチルリチウム（シ
クロヘキサン中１．３Ｍ溶液；５５．４ｍσ、７２ミリ
モル）を滴下し、−７８℃で７時間攪拌した後、トリメ
チルシリルクロリド（２７ｍ１２，２１．６ミリモル）
を加えた。−晩（１４時間）攪拌を続け、その間に冷却
浴を室温に戻した。この溶液を、水冷した１０％（ｖ／
ｖ）塩酸（２００ｍＱ）に注ぎ、０℃で１０分間攪拌後
、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した。

有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
明黄色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、２％エチルエーテル／ヘキサン）によっ
て精製した。蒸発により旧値が約０．３０のフラクショ
ン（シリカ、１０％エチルエーテル／ヘキサン）から標
記アルデヒドが明黄色油状物として得られた。沸点４８
〜５０℃１０．２５）−ル。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ａ）：０　、２９　（ｓ、　９
　Ｈ）、６゜９Ｂ（ｓ、ＩＨ）、８．２５（ｓＳ　ＩＨ
）、９．９５（ｓ。

ＩＨ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋　　２．０．１１６．２
．１２Ｂ、９．１５５．３．１６４．１，１８４．５゜
実施例３ ５−トリメチルシリル−３−フルアルデヒド（０，５９
，２，９７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５蛙）溶
液を、室温で臭化ドデシルマグネシウム（５，９５ミリ
モル汗トラヒドロフラン３０好中、臭化ドデシル１．４
８ｇおよびマグネシウム片１４６ｇｇから調製）の溶液
に添加した。２時間後、混合物を塩化アンモニウム溶液
で冷却しエチルエーテルで十分に抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥した抽出物を蒸発させて油状物を得、１０
％エチルエーテル／ヘキサンを使用しシリカによるフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。Ｒｆ値が約０．１
３であるフラクションを蒸発させて、標記のアルコール
を淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）：　０　、２６　（ｓ−９
Ｈ）、０゜８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、Ｉ　、
　２７　（ｂｒｏａｄ　ｓ。

１６Ｈ）、１．６２（ｂｒ、　　ｌ　Ｈ）、１．７５（
ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
６　、６３　（ｓ。

ＩＨ）、７．５７（ｓ、ＩＨ）。

ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：２９３（Ｍ＋−０）（，
２）、２２１　（５）、１７７（３１）、１７５（３３
）、９７（１４）、８７（１０）、８５（６４−）、８
３（１００）、７３（１４）、５７（１２）。

テトラヒドロフラン（１０１１２）中の４−（１−ヒド
ロキシトリデシル）−２−トリメチルシリルフラン（２
７１，２ｏ、０．８ミリモル）とローズベンガル（５１
ｇ）との混合物を一７８℃で２時間−重項酸素にさらし
た。溶媒を除去した後、残渣を７０％エチルエーテル／
石油エーテルを使用しシリカによるフラッシュクロマト
グラフィーに付した。

Ｒｆ値が約０．０９であるフラクション（６０％エチル
エーテル／石油エーテル）を蒸発させて、標記のフラノ
ンを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．９１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．２９−１．３４（ｂｒｏａｄ　ｍ、
　２０Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ、
２Ｈ。

ＤｔＯで交換）、４．６８（＋ｎＳ　ＩＨ）、５．９９
（ｓ、ＩＨ）、６．１０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、
ＤｔＯ交換による一重項への鋭敏化）、６．１５（ｄ、
ＩＨ。

Ｄ　ｔ　Ｏ交換による一重項への鋭敏化）、６．２８（
ｓ、１）（）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）：ｌ　４．Ｌ　２２．７．
２５、Ｌ　２５．１，２５．７．２９．１，２９，３、
２９．５．２９．６．２９．６．２９．８．３１．９．
３５．３．３５．６．６８．０．６８．２．９７．５．
９７．６．１１７．６．１１８．Ｌ　　１６Ｂ、９、１
７０．４．１７０．６、１７０．９゜ ＭＳ　　ｍ／ｅ：（ＣＩ？Ｈ３１０４（Ｍ＋Ｈ）″とし
て）計算値：２９９．２２２２ 実測値：２９９．２２３１゜ ４−（１−ヒドロキシトリデシル）−２（５Ｈ）フラノ
ン 水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ、Ｏｎ、１．８ミリモル
）を、テトラヒドロフラン（５ｊ！１２）およびメタノ
ール（５滴）に溶解した４−（ｌ−ヒドロキシトリデシ
ル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（２６８
Ｈ１０，９ミリモル）に室温で添加した。５時間後、混
合物を希塩酸で冷却し酢酸エチルで抽出した（抽出物は
廃棄した）。水相をほぼ乾燥するまで蒸発させ、塩化ナ
トリウムで飽和させて酢酸エチルで十分に抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸発させて油状物を
得、ＴＬＣ（シリカプレート；６０％エチルエーテル／
へキサンで展開）によって精製した。標記のフラノンが
、わずかに灰色がかった白色の固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：０．９１（ｔ、３Ｈ，Ｊ−
６，４Ｈｚ）、１．２８（ｂｒｓ、２０Ｈ）、１．７０
（＋＋＋。

２Ｈ）、４．６６（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４，
９０　（ｂｒｓ、　　２　Ｈ）、５．９８（ｂｒｓ、　
　Ｉ　Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ジアステレオマーの混合物）（ＣＤＣｌ２
）＋１４．０．２２．６．２５．０，２５゜２．２５．
４．２９．２．２９．４．２９．５．３１゜４．３１．
８．３５゜１．３５．４．３６．２．４０゜８．６２．
５．６８．４．７０１．７１．２．７１゜４．７２，２
．８３，２．１１４゜３．１７３．９．１７４．４゜ ＭＳ　　ｍ／ｅ：（Ｃ＋７ＨｓｏＯ３（Ｍつとして）計
算値＋２８２．２１９４ 実測値：２８２．２１８７゜ フラノン ４−（１−ヒドロキシトリデシル）−２（５）（）フラ
ノン（６２＋ｇ、０．２２ミリモル）、無水酢酸（０，
５ｘＱ）、ピリジン（０，５ｘ１２）およびテトラヒド
ロフラン（２好）の混合物を室温で１４時間撹拌した。

高真空で溶媒の大部分を除去した後、残渣をＴＬＣ（シ
リカプレート：６ｏ％エチルエーテル／ヘキサン）によ
って精製した。標記のフラノンが淡黄色の油状物として
得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ６
．３Ｈｚ）、１．２６　（ｂｒｓ、　２０　Ｈ）、１．
８０（ｍ。

２Ｈ）、２．０９（ｓ１３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）
、４．８２（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．６
５（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９８（ｂｒｓ、　　ｌ　
Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：１４．０，２０．７．２
０．８．２２．５．２２．６．２４．８．２４．９．２
５．１．２５．３．２９，１．２９．３．２９．４．２
９．６．３１．０．３１．７．３１．８．３２，２．３
３．５．３５．０．３８．７．３９．７．６４．　、１
　。

６９．２．６９．７．７０．８．７３．８．８２．６．
１１６．２．１６７．７．１６９．９．１７２．８゜Ｍ
Ｓ　　ｍ／ｅ：（Ｃ＋７ＨｓｏＯ３（Ｍつとして）計算
値：３２４．２３００ 実測値：３２４．２２９６゜ 実施例５ ５−ブロモ−３−フルアルデヒド ３−フルアルデヒド（１１，６ｇ、１２１ミリモル）を
無水臭化アルミニウム（４８，１１＋、１８０ミリモル
）のジブロモメタン（２００１１２）溶液に添加した。

発熱反応が生じ茶褐色になった。１０分後、臭素（６，
８２ｄ、　　１３３ミリモル）を混合物に一滴ずつ添加
し、混合物を約５０℃で１時間暖めた。

冷却して混合物を粉砕した氷に注ぎ、有機相を分離した
。水相を塩化メチレンで抽出した。すべての有機相を１
つにし、洗浄（水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブ
ラインで連続的に洗浄）してシーライトで濾過した。硫
酸マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸留して、５−ブロ
モ−３−フルアルデヒドを無色の油状物として得た（沸
点：５５℃、０．２５　）−ル）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：６，８０（ｓ、ＩＨ）、８
１０（ｓ、ＩＨ）、９．９１（ｓ、ＩＨ）。

４−（１−ヒドロキシノニル）−２−）リメチルシリル
フラン テトラヒドロフラン（８ｘρ）中の１−ブロモオクタン
（１，３３９，６，９ミリモル）とマグネシウム片（１
７４１９，７，３ミリモル）との混合物をアルゴン雰囲
気下で６０分間還流した。０℃に冷却した後、５−ブロ
モ−３−フルアルデヒド（１，２１９，６，９ミリモル
）のＴＨＦ’（１祿）溶液を添加し、その条件を６０分
間維持した。混合物をさらに７８℃に冷却し、ｔ−ブチ
ルリチウム（１，７Ｍペンタン溶液、４．２６１１２，
７．３ミリモル）を−滴ずつ添加し、次いでクロロトリ
メチルシラン（２，６９ＲＱ、　２０．７ミリモル）を
１時間後に添加した。−晩撹拌し続けた。その間に冷却
浴は室温に戻った。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液で冷却し、水（１５好）で希釈してエーテルで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸発させて褐
色の油状物を得、１５％エチルエーテル／石油エーテル
を使用しシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに
付した。Ｒｆ値が約０．２であるフラクションを蒸発さ
せて、標記の化合物を黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．３２（ｓ、９Ｈ）、０
゜９４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１　、３３　（
ｂｒｏａｄ　ｓ。

１２Ｈ）、１．７０（ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ）、１．８５（
ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
７．３２（ｓ。

ＩＨ）、７．６３（ｓ、ＩＨ）。

１３０　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ニー１．７０．１４．
０．２２．６．２５，４．２５．６．２５．７．２９．
２．２９．５．３１，８．３６．８．３７．６．３７．
９．６６．７．６６．９．１１０．２．１１８．３．１
２９．２．１４０．４．１４３．４．１６１．２゜ＭＳ
　　ｍ／ｅ（％存在比）＋２８２（Ｍ”、２）、２６５
（３）、２４９（４）、１８２（３）、１７７（１１）
、１７５（１２）、１６９（９）、１６７（３）、１４
７（５）； （Ｃ＋ｅＨｓｏＳｉｏｔとして） 計算値＋２８２．２０１５ 実測値：２８２．２００９゜ ４−（１−アセトキシノニル）−２−トリメチルシリル
フラン ４−（１−ヒドロキシノニル）−２−トリメチルシリル
フラン（１，６５ｇ、５．９ミリモル）、無水酢酸（２
ｉ（りおよびピリジン（３順）の混合物をアルゴン雰囲
気下、約２０℃で１７時間撹拌した。高真空下（４０℃
未満）で溶媒の大部分を除去した後、残渣をエーテル（
４０ｉ（ｊ）に溶解し、硫酸銅水溶液および水で十分に
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させて褐色の
油状物を得、５％エチルエーテル／石油エーテルを使用
しシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに付した
。Ｒｆ値が約０．３２であるフラクションを蒸発させて
、４（ｌ−アセトキシノニル：）−２−）リメチルシリ
ルフランを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．２６（ｓ、９Ｈ）、０
゜８９（ｔ、３ＨＳＪ＝７．６Ｈｚ）、１　、２７　（
ｂｒｏａｄｓ、１２Ｈ）、１．９０（ｍ、　２Ｈ）、２
．０６（ｓ、３Ｈ）、５．７８（ｔＳ　ＩＨ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）、６６０（ｓ、ＩＨ）、７．６１（ｓ、　　Ｉ
　Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ニー１．７３、■４．０．２
１．１．２１，２．２２．６．２５．３．２５．５．２
９．２．２９，２．２９．４．３１，８．３４．４．３
４．８．６８．０．６８．３．６８．６．１１０゜５、
ｌ　１８．６．１２５．０．１４１．８、■４４゜４．
１６１．Ｌ　　１７０．４゜ ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：３２５（Ｍ”＋１．５）
、３２４（２１）、２８３（１３）、２８２（５６）、
２６５（１６）、１８３（２７）、１７０（３６）、１
６９（４１）、ｌ　５４（１４）、１５３（１３）、１
１７（３２）、７３（１００）； （Ｃ＋ａＨｓｔＳＩＯａ）として 計算値：３２４．２１２１ 実測値：３２４．２１１５゜ ＴＨＦ（１０ｍ１２）中の４−（ｌ−アセトキシノニル
）−２−トリメチルシリルフラン（３２３巧、０゜９ミ
リモル）とローズベンガル（５ｍｇ）との混合物を一７
８℃で５．５時間−重項酸素にさらした。

溶媒を除去した後、残渣を６０％エヂルエーテル／石油
エーテルを使用しシリカによるフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。Ｒｆ値が約０．１３であるフラクショ
ンを蒸発させて、標記の化合物を無色固体として得た（
融点：５４〜５５℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：０．９６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、１．３４　（ｂｒｏａｄ　ｓＳｌ　２　
Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、
２．２１（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ、Ｄ、Ｏで交換）、５．１２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ。

Ｄ、Ｏで交換）、５．４７（ｔ、ＩＨＳＪ＝６．３Ｈｚ
）、５．５５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．０６
（２ｄ＋ｓ）、６．２６（ｄＳ　１．Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１４．０．２０．８．２
２．６．２４．９．２５．０．２９．１．２９．３．３
１．７．３２．９．３３．０．６９．３．６９．８．９
８．０．９８．２．１１８．３．１１９．ＯＳ　１６６
．７．１６７．１，１７０．０．１７１．１０Ｍ５　　
ｍ／ｅ：（Ｃ＋ｓＨｔ＋Ｏｓとして）計算値：２８４．
１６２４ 実測値＋２８４．１６９１０ ４−（１−アセトキシノニル）−２（５Ｈ）−フラノン 水素化ホウ素ナトリウム（１２，９＋Ｈ１０，３４ミリ
モル）を、テトラヒドロフラン（５１１Ｑ）およびメタ
ノール（０，５ｍｅ）に溶解した４−（１−アセトキシ
ノニル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−７ラノン（４
８，１ｇ、０．１７　ミリモル）に室温で添加した。４
０分後、溶媒の大部分を除去し水（５ｄ）を添加した。

ジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した抽
出物を蒸発させて残渣を得、６０％エチルエーテル／石
油エーテルを使用しシリカによるフラッシュクロマトグ
ラフィーに付した。Ｒｆ値が約０．４０であるフラクシ
ョンを蒸発させて、標記のフラノンを無色の油状物とし
て得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．９５（ｂｒｔ、３Ｈ）
、１．３３　（ｂｒｓ、　　１２　Ｈ）、１．８３（ｍ
、２Ｈ）、２゜１９（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５
．０Ｈｚ）、５゜６９　（ｂｒｔ、　　Ｌ　Ｈ）、６．
０３（ｓ、ＩＨ）。

１３０　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：１４．０．２０．７
．２２．６．２４．８．２９．１，２９．３．３１．７
．３３．５．６９゜８．７０．８、１１６．３．１６７
７．１７０．０、１７２．８゜ ＭＳ　　ｍ／ｅ（Ｃ＋ａＨｔｔＯ＋（Ｍ”）として）計
算値：２６８．１６７５ 実測値：２６８．１６７８゜ 実施例６ （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルイソシアネー）（
３１ｏ、０．２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１
叶）溶液を、テトラヒドロフラン（１順）に溶解した４
−（１−ヒドロキシトリデシル）−２（５Ｈ）−フラノ
ン（２０ｕ、０．０７ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（３０μｆ２，０．２１ミリモル）に室温で添加した
。２日間撹拌を続け、混合物を水で冷却した。ジクロロ
メタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した抽出物を
蒸発させて油状物を得、ＴＬＣ（シリカプレート；６０
％エチルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製した
。標記のフラノンを低融点の無色の板状物質として単離
した。

’ＨＮＭＲ（ジアステレオマーの混合物）（ＣＤＣＩｓ
）：０．９４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１
　（ｂｒｓ、　２０　Ｈ）、１．４５（ｄ、３ＨＳＪ＝
６．９Ｈｚ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、
ＩＨ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｂｒｓ、　
２Ｈ）、６゜００　（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．２５（ｍ、
５Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（ジアステレオマーの混合物）（ＣＤＣ１
，）：１４．Ｌ　２２．７．２３．４．２５゜０．２５
．５．２９．３．２９．５．２９．６．３１゜３．３１
．９．３５．７．３６．５．４１．０．５０゜３．６８
，８．７０．０．７１．０．７２．６．７６゜４．１１
４．９．１２５．７．１２５．９、■２７゜２．１２７
．４．１２８．６．１２８．７．１４４゜０．１７２．
４゜ ＭＳ　ｍ／ｅ（％存在比）：２３８（Ｍ”−ＣｓＨ１，
ＮＯ。

４３）、２３７（７０）、１３１（１００）、９１（７
２）。

実施例７ 水素化トリブチル錫（２，６９ｍＱ、　０．０１モル）
をアルゴン雰囲気下、０℃でリチウムジイソプロピルア
ミド（１，５Ｍシクロヘキサン溶液；６．７ｍＱ。

０．０１モル）のテトラヒドロフラン（２０ｉｆ２）溶
液に潤油した。１５分後、パラホルムアルデヒド（３０
０Ｈ１０，０１モル）を添加し、次いで２−メトキシエ
トキシメチルクロリド（１，１５ｍＱ、０．０１モル）
を３時間後に添加した。室温で１２時間撹拌を続け、混
合物を水で冷却した。エチルエーテルで抽出し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した抽出物を蒸発さゼて油状物を得、５
％エチルエーテル／石油エーテルを使用しシリカによる
フラッジ、クロマトグラフィーに付した。Ｒｆ値が約０
．２４であるフラクションを蒸発させ、所望のエーテル
を無色の油状物として得た（＋、１１９．２７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）：　０　、９２　（ｍ１１
５　Ｈ）、１．３５（ｍ、　　６Ｈ）、１．５５（ｍ、
６Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）
、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８０　（ｄｄ、　　２　
Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋８．７．１３．５．２７
．１．２８．８．５７．５．５８，８．６６．３．７１
．７．９８．４゜ ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：４２８（（Ｍ＋ＮＨ，）
”、８）、３５３（１００）、２９６（８１）。

シリルフラン ｎ−プチルリヂウム（１，６Ｍヘキサン溶液；０゜７４
ｄ、１．１８ミリモル）をアルゴン雰囲気下、７８℃で
２−メトキシエトキシメチル　トリブチルスタニルメチ
ルエーテル（４８１，６１Ｒ９，１１８ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（５叶）溶液に添加した。１０分後、
５−トリメチルシリル３−フルアルデヒド（１９８Ｒ９
，１，１８ミリモル）を添加し、２０分後に塩化ラウロ
イル（０，２６ｉＱ、１．１８ミリモル）を添加した。

室温で４８時間撹拌を続け、混合物を水で冷却した。エ
ーテルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸
発させて油状物を得、２０％エチルエーテル／石油エー
テルを使用しシリカによるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。Ｒｆ値が約０．２７であるフラクション（
３０％エチルエーテル／石油エーテル）を蒸発させて標
記のエステルを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．２６（ｓ、９Ｈ）、０
゜８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７（ｂｒ
ｓ、　　１６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（
ｔ、２Ｈ，Ｊ−７，７Ｈｚ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、
３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８
４（ｍ、２Ｈ）、４゜７７（ｓ、２Ｈ）、　６．０５（
ｄｄＳ　　ＩＴ−■、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、３．８Ｈｚ）
、６．６２（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、７．６６（ｓ。

１）（）。

ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）　：　’４８８　（（Ｍ　
十Ｎ　Ｈ４）”、２６）、２７１（１００）、１９５（
４，２）、１２３（２５）、９０（１８）。

テトラヒドロフランＣ７１１０＞中の４−［１−ドデカ
ノイルオキシ−２−（２−メトキシエトキシ）メトキシ
エチル］−２−）リメチルシリルフラン（２２９Ｒ９，
０，４９ミリモル）とローズベンガル（５肩９）との混
合物を一７８℃で２時間−重項酸素にさらした。溶媒を
除去した後、残渣をＴＬＣ（シリカプレート；８０％エ
チルエーテル／石油エーテルで展開）によって精製した
。標記のエステルが無色の油状物として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、１．２７　（ｂｒｓ、　　１６　Ｈ）、
１．６５（ｂｒｔ、　２Ｈ）、２．４３（ｔ、２ＨＳＪ
＝７．８Ｈｚ）、３．４０　（ｓ、　３　Ｈ）、３．０
５（ｍ、２０）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ
、２Ｈ）、４．７４（ｓ１２Ｈ）、５．７０（ｂｒ＋ｎ
、　　Ｉ　Ｈ）、６．１１（ｓ、、ＩＨ）、６．１４（
８、ＩＨ）。

１３０　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：１４．１，２２．７
．２４．８．２９．１，２９．２．２９，３．２９．４
、２９．６．３１，９．３４，０．５８．９．６７．２
．６７．４．６８．５．７１．７．９５．６．９７．９
．９８．１．１２０．２．１６９．６．１７２．９゜Ｍ
Ｓ　　ｍ／ｅ：（Ｃｚ＊Ｈ４ｔＣｓ（Ｍ＋ＮＨ＊）＋と
して）計算値：４４８．２９１０ 実測値：４４８．２８９０゜ ノン メタノール（５滴）を含むテトラヒドロフラン（２ＭＱ
）中の４−［ｌ−ドデカノイルオキシ−２−（２メトキ
シエトキシ）メトキシエチル］−５−ヒドロキシ−２（
５Ｈ）−フラノン（３１，８所、７３゜９ミリモル）と
水素化ホウ素ナトリウム（５，６ｇ９．０．１５ミリモ
ル）との混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で
冷却しジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去した後、
残渣をＴＬＣ（シリカプレート；６０％エチルエーテル
／石油エーテルで展開）によって精製した。標記のフラ
ノンが無色の油状物として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．９２（ｔ、３Ｈ，Ｊ−
６，０Ｈｚ）、１．３０　（ｂｒｓ、　　１６　Ｈ）、
１．７５（ｂｒｍ、　２　Ｈ）、２．４１（ｔ、２ＨＳ
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（
ｍ、２Ｈ）、３，７０３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．４５
　（ｂｒｍ、　２　Ｈ）、４゜７７　（ｂｒｓ、　２　
Ｈ）、５．５０（ｂｒｔ、　　Ｉ　Ｈ）、６．０５（ｂ
ｒ、ＩＨ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）：　１４　、１．２２，
７．２４．８．２９．０，２９．２．２９．３．２９，
４．２９．６．３１．９．３４，０，３４．３．５８．
５．５８．９．５９．０．６６．９．６７．４．６７．
７．６８．５．７１．４．７１．６．９５．５．９５．
６．１１７．２．１６５．４．１７２．５゜ＭＳ　　ｍ
／ｅ（％存在比）：４３２（（Ｍ＋ＮＨ４）”、４３）
、４１５（Ｍ”＋１．１０）、３２６（９）、２３２（
３８）、２１５（１００）、１２８（４１）、１２３（
１２）、１０６（１６）、９４（３６）、８９（２９）
。

実施例８ ５−ヒドロキシ−４−オクチル−２（５Ｈ）−フラノン デシルアルデヒド（ＩＯｇ、６４ミリモル）、グリオキ
シル酸−水塩Ｃ５，６９，６１ミリモル）および８５％
リン酸（１０ｍのの混合物を約８０℃で２４時間加温し
た。冷却して溶液をエチルエーテル／ジクロロメタン（
１：Ｌ各５０ｏ２）で希釈し、食塩水で十分に洗浄した
（５回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発さ
せ、４０％酢酸エヂル／ヘキサンを溶離剤として使用し
シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。

Ｒｆ値が約０．１４であるフラクションを蒸発させて、
標記のフラノンを開環化合物を含む混合物として得た。

得られた混合物をそのまま次の工程で使用した。

４−オクチル−２（５Ｈ）−フラノン 水素化ホウ素ナトリウム（３１ｇ７１＋９．８．４ミリ
モル）を、テトラヒドロフラン（５ｉ＋２）およびメタ
ノール（Ｉ　ｍＱ）中の５−ヒドロキシ−４−オクチル
２（５Ｈ）−フラノン（５９０ｍｇ、２．８ミリモル）
に室温で添加した。２時間撹拌した後、溶媒の大部分を
除去し水（１０ｘＩ２）を添加した。ジクロロメタンで
抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸発させて
残渣を得、ＴＬＣ（シリカプレート、６０％エチルエー
テル／石油エーテルで展開）によって精製した。標記の
フラノンを無色固体として得た（融点：６５〜６６℃）
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋０．８６（ｂｒｔ、３Ｈ）
、１．２５（ｂｒｓ、　　ｌ　ＯＨ）、１．４５（ｉ、
２Ｈ）、２゜５１（ｍ、２Ｈ）、４．２１　（ｂｒｓ、
　２Ｈ）、５．９８（ｓ。

ＬＨ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：１４．１．２２．７．２
８．９．２９．２．２９．３．２９．７．２９．９．３
１．９．６５．８、Ｉ　ｌ　２．５．１６４．８、Ｉ７
０．６゜ ＭＳ　　Ｉｌｌ／＋３：（Ｃ＋ｔＨｔｏＯｔ（Ｍ）”と
して）計算値：１９６．１４６３ 実測値：１９６．１４６Ｂ。

実施例９ トリエチルアミン（０，５５ｍρ、３．９５ミリモル）
、次いで塩化オキサリル（０，３４蛙、３．９５ミリモ
ル）を３−（１−ヒドロキシトリデシル）５−トリメチ
ルシリルフラン（８９０肩９．２．６３ミリモル）の無
水ジクロロメタン（１０ｙ＋（り溶液に０℃で潤油した
。４０分後、反応混合物を氷水で冷却した。ジクロロメ
タンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸発
させて油状物を得、５％エチルエーテル／ヘキサンを使
用しシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した。Ｒｆ値が約０．３７であるフラクションを
蒸発させて、３−（１−クロロトリデシル）−２−トリ
メチルシリルフランを淡黄色の油状物として得た。−２
０℃で放置すると無色固体に凝固した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋０．２６（ｓ、９Ｈ）、０
゜８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１　、２６　（
ｂｒｓ、　２０Ｈ）、１．８５−２．０５（２ｍ、２Ｈ
）、５．８７（ｔ、ＩＨＳＪ＝７．５Ｈｚ）、６．６３
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６６（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：３２１（Ｍ”−Ｃ１，５
７）、１８０（１４）、１５４（４３）、１５３（’１
６）、７５（１３）、７３（１００）。

テトラヒドロフラン中で、この中間体とローズベンガル
との混合物を一７８℃で２時間−重項酸素にさらした。

溶媒を除去し残渣をＴＬＣで精製して、４−（１−クロ
ロトリデシル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ
ンを得た。

テトラヒドロフランおよびメタノール中で、調製した５
−ヒドロキシフラノンを実施例５に示した手順に従って
水素化ホウ素ナトリウムで処理し、４−（ｌ−クロロト
リデシル）−２（５Ｈ）−フラノンを得た。

実施例１０ ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液：５゜５８
＋Ｑ、８．９ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃でド
デシルトリフェニルホスホニウムプロミド（４，５７ｇ
、８．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５ｉ１２
）溶液に潤油した。２５分後、５−トリメチルシリル−
３−フルアルデヒド（１ｇ、５．９ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（３叶）溶液を添加した。０℃で１時間撹
拌を続け、混合物をメタノール／水（ｌ：１．６０ｘ（
２）で冷却した。抽出（ヘキサン／エーテル、１；ｌ）
、洗浄（食塩水）を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した
抽出物を蒸発させて油状物を得、５％エチルエーテル／
ヘキサンを使用しフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ）によって精製した。Ｒｆ値が約０．８であるフラク
ションを蒸発させて、標記のオレフィンを淡黄色の油状
物として得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩＪ　（Ｅ　）−異性体−
０，３１（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、１．３０　（ｂｒｓ、　　１８　Ｈ）、２．
２９（ｑ、２ＨＳ　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．９５．６．
００（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５、ＯＨｚ、７．５Ｈｚ）、
６．２５（ｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６８（ｓ
、ＩＨ）、７．６６（ｓ、ＩＨ）。

（Ｚ）−異性体：０，３０（ｓ、ＩＨ）、０．９２（ｔ
。

３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０　（ｂｒｓ、　　ｌ
　８　Ｈ）、２．１５（ｑ、２ＨＸＪ＝７．３Ｈｚ）、
５，５５．５゜６０（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、
５．５Ｈｚ）、６゜１５（ｄＳ　ＩＨ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、ＩＨ）、
（（Ｅ）：（Ｚ）−１：２）。

ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：３２Ｇ（Ｍ”、３Ｂ）、
１８０（２５）、１５４（５０）、７５（１５）、７３
（１００）。

ピリジン（３１μ４７，０．３８ミリモル）、次いで四
酸化オスミウム（２，５重量％ｔ−ブタノール溶液；５
滴）を、（Ｅ）、（Ｚ）−３−（１−）リゾセニル）−
５−トリメチルシリルフラン（１１１肩り、０．３５ミ
リモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４５Ｂ
、０．３８ミリモル）およびアセトン（２叶）の溶液に
室温で添加した。４日間撹拌した後、混合物を希塩酸で
酸性化し酢酸エチルで十分に抽出した。抽出物を１つに
して硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させて油状物を得、
６０％エチルエーテル／ヘキサンを使用しシリカによる
フラッシュクロマトグラフィーに付した。Ｒｆ値が約０
．２６および０．２１であるフラクション（ジアステレ
オマーの混合物）を蒸発させて、標記のジオールを灰色
がかった白色の固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓＸジアステレオマーの混合物）
：０．２６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３ＨＸＪ＝６
．５Ｈｚ）、１．２６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３゜５
５−３．８５（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、４．４５（ｄ、ＩＨ
）、４゜６５（ｄ、ＩＨ）、６．６０（ｓＳｌ　）−１
）、６．６６（ｓ、１１（）、７．６３（ｓ、ＩＨ） ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：３５４　（Ｍ”、４）、
３３９（２）、３２１（１）、１７１（１７）、１７０
（１００）、１６９（８７）、１５３（１３）、９　Ｂ
（１６）、７５（１３）、７３（５９）、５７（１１）
、５５（１２）。

４−（１，２−ジヒドロキシトリデシル）−５トリメチ
ルシリルフラン（１１０１１１９，０，３１ミリモル）
、無水酢酸（１，５＋＋Ｉ２）およびピリジン（１，５
祿）の混合物を室温で１３時間撹拌した。高真空で溶媒
の大部分を除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し
硫酸銅水溶液で十分に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥した有機相を蒸発させて油状物を得、１０％エチルエ
ーテル／ヘキサンを使用しフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。Ｒｆ値が約０．５２および０．４
６であるフラクション（ジアステレオマーの混合物）を
蒸発させて、標記のジアセテートを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓＸジアステレオマーの混合物）
：０．２９．０．３０（２ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（ｂｒ、　　１８Ｈ
）、１゜５０（ｍ、２Ｈ）、２．０９．２．１Ｏ１２，
１１，２゜１２（４ｓ）、５．２５（ｍＳ　ＩＨ）、５
．８８（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９５（ｄ、ＩＨＳＪ＝３．５Ｈ
ｚ）、６．６３（ｓ、ＬＨ）、６．６５（ｓ、ＩＨ）、
７．６６（ｓ、ＩＨ）、７．６７（８、ＬＨ）。

ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：４３８（Ｍ”、２）、４
２３（２）、４０７（２）、３９１（６）、３７９（１
００）、３３７（１６）、３３６（２３）、１６９（２
３）、１１７（１３）、７３（１６）、６１　（１４）
。

４−（，１，２−ジアセトキシトリデシル）−５ヒドロ
キシ−２（５Ｈ）−フラノン テトラヒドロフラン（７酎）中の３−（１，２−ジアセ
トキシトリデシル）−５−）リメチルシリルフラン（８
２ｍｇ、０．１９ミリモル）とローズベンガル（５ｍｇ
）との混合物を一７８℃で３時間−重項酸素にさらした
。溶媒を除去した後、残渣をＴＬＣ（６０％エチルエー
テル／ヘキサンで展開したシリカ）によって精製した。

標記のフラノンを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３Ｘジアステレオマーの混合物）
：０，９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２７（ｂ
ｒｓ、　　１８　Ｈ）、１．６５（ｂｒ、２Ｈ）、２．
１０゜２．１１．２，１７．２．２１　（４ｓ、　　１
２Ｈ）、５゜２１　（ｂｒｔ、　　Ｉ　Ｈ）、５．５０
−５．８０（２ｂｒｍ、２Ｈ）、６　、０３　（ｂｒｓ
、　　Ｉ　Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、　　Ｉ　Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：１４．１．２０，６．２
０゜７．２０．９．２２．６．２５．２．２５．３．２
９゜１，２９．２．２９．３．２９．４．２９，５．３
１．８．７０．７．７２．７．９８．２．１２０゜５．
１２１゜２．１６１．２．１６４．０．１７０゜１．１
７１：２゜ ＭＳ　　ｍ／ｅ：（ＣｔｌＨ９ｇＮＯ？（Ｍ＋ＮＨ４戸
として） 計算値：４１６．２６４８ 実測値：４１６．２６５２゜ ４−（１，２−ジアセトキシトリデシル）−２（５Ｈ）
−フラノン 実施例５に示した手順に従って、テトラヒドロフランお
よびメタノール中の前記調製したヒドロキシフラノンに
水素化ホウ素ナトリウムを室温で添加した。２時間撹拌
し、次に実施例６に示した手順に従って標記のフラノン
化合物を得た。

テトラヒドロフラン（５＋＋２）中の１−ブロモドデカ
ン（２２２ｍ９．０．８９ミリモル）とマグネシウム片
（２２ｉＬ　Ｏ，９４ミリモル）との混合物をアルゴン
雰囲気下で１時間還流した。０℃に冷却した後、５−ト
リメチルシリル−３−フルアルデヒド（１５０ｘ９．０
．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（ｌｌＩ２）溶
液を添加し１時間放置した。２メトキシエトキシメチル
クロリド（０．１５ｄ、１。

３４ミリモル）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた
。混合物を水で冷却しエチルエーテルで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥した抽出物を蒸発させて油状物を得
、ＴＬＣ（シリカプレート・１５％ｘーｆールエーテル
／石油エーテルで展開）によって精製した。標記のトリ
メチルシリルフランが淡黄色の油状物として得られた。

Ｊ４　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：０．２８（ｓ，９Ｈ）
、０。

９　１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１　、２　８（
ｂｒｓ，　２０Ｈ）、１．７５（ｍ，ＩＨ）、１．８５
（ｍ，ＩＨ）、３　、４　３　（ｓ，　３　Ｈ）、３．
５５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ、ＩＨ）、３．８５（
ｍ，ＩＨ）、４．６　１（ｔ，　　Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６８（ｄｄ，２Ｈ）、６．６０
（ｓ。

ＩＨ）、７．５８（ｓ，ＩＨ） ＭＳ　　ｍ／ｅ（％存在比）：４２６（Ｍ″″、３）、
３２２（３５）、３２１（１００）、２４９（６）、１
５４（９）、８　９（１　６）。

リゾジルコ−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノテト
ラヒドロフラン（１０Ｊ１１２）中の４−［１−（２−
メトキシエトキシ）メトキシトリデシルコー２−トリメ
チルシリルフラン（１５０η、０．３５ミリモル）とロ
ーズベンガル（５Ｉ１９）との混合物を一７８℃で２時
間−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残渣をＴ
ＬＣ（シリカプレート；７０％エチルエーテル／石油エ
ーテルで展開）によって精製した。標記のフラノンを淡
黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋０．９１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、１．２９（ｓ、２０Ｈ）、１．７５　（
ｂｒｍ。

２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（＋ｎ、２Ｈ
）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、ＩＴ（）、
４．２８（ｍ、ＩＨ）、４．８０（ｄｄ、２Ｈ）、５．
６０（ｂｒＳ　ＩＨ）５．９０（ｂｒｓ、　　Ｉ　Ｈ）
、６．１０（ｂｒｓＳＩ　Ｈ）”ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
：１４．０．２２．６．２５゜２．２８．６．２８．７
．２８．８．２８．９．２９゜１．２９．３．２９，４
．２９．６．３１，８．３５゜５．５８．７．６６．８
．７１．３．７３．５．９６゜１．９８．１．９８．８
．１　１　Ｂ、１，１７０．３゜ＭＳ　　ＩＩＩ／ｅ：
（Ｃ２＋Ｈ＋２ＮＯｅ（Ｍ十ＮＨ＊）＋とじて） 計算値：４０４．３０１２ 実測値：４０４．２９９７゜ 実施例５に示した手順に従って、前記の調製したヒドロ
キシフラノンを水素化ホウ素ナトリウムで処理し、標記
のフラノンを得た。

実施例１２ ＴＨＦ（１，０婦）中の１−ブロモデカン（８１＋９．
０．３３ミリモル）とマグネシウム屑（Ｂｍｇ、０．３
３ミリモル）との混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流
した。０℃に冷却した後、５−トリメチルシリル−３−
フルアルデヒド（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（Ｑ、５ｉｅ）溶液を添加した。溶液を
１時間撹拌した。その間に冷却浴は室温に戻った。エチ
ルクロロホルメート（６４Ｈ１０，５９ミリモル）を添
加し、ＴＬＣでモニターしながら出発物質がなくなるま
で溶液を室温で撹拌した。混合物を水で冷却し、有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過、濃縮した。残渣を
ＴＬＣ（シリカプレート；５％エチルエーテル／ヘキサ
ンで展開）によって精製した。標記の化合物を無色の油
状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７，６４（ｓ、ＩＨ）、
δ６．６２（ｓ、ＩＨ）、５．６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
。

ＩＨ）、δ４，１６（ｍ、２Ｈ）、δ１．９（ｍ、ＩＨ
）、δ１．８（ｍ、１）（）、δｌ、２６（＋ｎ、２３
Ｈ）、δ０゜８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３）（）、δ
０．２５（ｓ、９Ｈ）。

ＴＨＦ（５酎）中の４−（１−０−カルボエトキシトリ
デシル）−２−）リメチルシリルフラン（４３、３ｍｇ
、０．１０ミリモル）とローズベンガル（５０）との混
合物を一７８℃で４時間−重項酸素にさらした。溶媒を
除去した後、残渣をＴＬＣ（シリカプレート；６０％エ
チルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製した。標
記のフラノンが白色固体として得られた。

’）Ｉ　　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　６．２５（ｓ
Ｓ　　ＩＨ）、δ６．０８（ｓ、ＩＨ）、δ６．０２（
ｓ、ＩＨ）、δ５゜３５（ｍ、２Ｈ）、δ４．２（ｍ、
２Ｈ）、δ１　、８４　（ｍ。

２Ｈ）、δ１．３５（ｍ、２３Ｈ）、δ０．８５（ｔ、
Ｊ−７，５，３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）：　１７０．１６９．６．
１６６．６．１６５．９．１５５、＋５４．９．１１９
．４、ｔ　１８．７．９７．９．９７．７．７６゜５．
７２，９．７２．８．６５．６４．７．３３．３．３３
．１．３１．９．２９．５．２９．４．２９，３．２９
．１，２４．９．２４．８．２２．６．１４，０゜ＭＳ
　　ｍ／ｅ：ＣＧｒ７ＨｔｅＯｓとして）計算値：２　
Ｂ　０．２０３８（Ｍ”）実測値：２８０．２０４６゜ ４−’（１−０−カルボエトキシトリデシル）−２（５
Ｈ）−フラノン 実施例６に示した手順に従って、前記の調製したヒドロ
キシフラノンを水素化ホウ素ナトリウムで処理し、標記
のフラノンを得た。

フラノン エチルエーテル（１１）ｔ１２）中の（Ｅ）、（Ｚ）−
４−（１トリデセニル）−２−）リメチルシリルフラン
（２，０ｇ、６．２５ミリモル）と１０％パラジウム／
炭素（２０１１１ｇ）との混合物を室温で７時間水素添
加した。混合物をセライトで濾過し濾液を蒸発させて、
４−トリデシル−２−トリメチルシリルフランを得た。

シリルフランをテトラヒドロフラン（８雇）に再溶解さ
せ、ローズベンガル（５ｍｇ’）の存在下、０℃で２時
間−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残渣を６
０％エチルエーテル／ヘキサンを使用しシリカカラムに
よって精製して標記のフラノンを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：０．９０（ｔ、３Ｈ）、ｌ
。

２５　（ｂｒｓ、　　２０　Ｈ）、１．６０（ｍ、　　
２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｂｒｄ、ＩＨ
）、５　、８５　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）、６．０５（ｂ
ｒｄ、　　ｌ　Ｈ）。

Ｌ　ＲＭ　Ｓ　（ｍ／　ｅ、％存在比）：２８３（（Ｍ
＋Ｈ）”、２６）、２Ｂ２（Ｍ″″、３７）、２６４（
１４）、２５３（１１）、２３６（２０）、２３５（１
１）、２０５（ｌＯ）、２０４（１２）、１６５（１’
５）、１５２（１９）、１５１（２３）、１３Ｂ（３４
）、１３７（３７）、１２４（２５）、１２３（３０）
、１１４（２６）、１１０（３９）、９８（５８）、９
７（７６）、９６（６１）、９５（５０）、８１（６１
）。

４−トリデシル−２（５Ｈ）−フラノン水素化ホウ素ナ
トリウム（２９，５Ｍｇ、０．７８ミリモル）を、メタ
ノール（１酎）およびテトラヒドロフラン（５ｘＱ）に
溶解した４−トリデシル−５ヒドロキシ−２（５Ｈ）−
フラノン（２１Ｂ、５巧、０．７８　ミリモル）に室温
で潤油した。６時間後、室温で溶媒の大部分を除去し残
渣を希塩酸で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した抽出物を蒸発させて油状物を得、
３０＝５５ ％エチルエーテル／ヘキサンを使用しシリカカラムによ
って精製した。Ｒｆ値が約０．１４であるフラクション
を蒸発させ、表記のフラノンを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）’：０．８８（ｔ、３Ｈ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、１．２６（ｂｒｓ、　２０Ｈ）、１　
、６０　（ｍ。

２Ｈ）、２．４０（ｔ、２ＨＳＪ＝８．０Ｈｚ）、４．
７３　（ｂｒｓ、　２　Ｈ）、５．８４（ｔ、ＩＨＳＪ
＝１．ｆｌ＋Ｈｚ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）・１３．８．２２．４．２６
３９．２８，３．２８．９．２９．１．２９．２．２９
．３．２９．５．３１．６．７２．９．１１５゜３．１
７１．０．１７４．４゜ ＨＲＭ　Ｓ　：（ＣＩ？Ｈ３Ｏ０２（Ｍつとして）計算
値：２６６．２２４５ 実測値：２６６．２２４５゜ 寒監鯉１１ ４−（ｌ−ヒドロキシトリデシル）−２（５Ｈ）−フラ
ノンをジエチルクロロホスフェートと反応させ、４−（
１−ジエチルホスホニル）−２（５Ｈ）フラノンを得る
。

実施例１５ 一５６＝ ４−（１−ジエチルホスホニル）トリデシル−２（５Ｈ
）−フラノンをブロモトリメチルシランと反応させ、４
−（１−ホスホニル）トリデシル−２（５Ｈ）−フラノ
ンを得る。

実施例１６ ４−（１−ヒドロキシトリデシル）−２−トリエチルシ
リルフランをジエチルホスホニルアジドおよびジエチル
アジドカルボキシレートと反応させ、４−（１−アジド
トリデシル）−１−）リエチルシリルフランを得る。こ
のアジ化物を水素化アルミニウムリチウムで還元して、
４−（１−アミノトリデシル）−２−）リエチルシリル
フランを得る。

この中間体を無水酢酸でアセチル化して、４−（ｌアセ
トアミド）トリデシル−２−トリエチルシリルフランを
得る。イニシエーターとしてローズベンガルを使用し、
このアミドを酸素で酸化して４−（ｌ−アセトアミド）
−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを得る。この
フラノンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、４−（１
−アセトアミド）−２（５Ｈ）−フラノンを得る。

実施例１７ ４−（１−アミノトリデシル）−２−トリメチルシリル
フランをメタンスルホニルクロリドと反応させ、４−（
１−メタンスルホニルアミド）−２トリエチルシリルフ
ランを得る。イニシエーターとしてローズベンガルを使
用し、このスルホンアミドを酸素で酸化して４−（１−
メタンスルホニルアミド）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ
）−フラノンを得る。このフラノンを還元して４−（１
−メタンスルホニルアミド）、−５−ヒドロキシ−２（
５Ｈ）−フラノンを得る。

実施例１８ メタンスルホニルクロリドの代わりにクロロスルホニル
イソシアネートを使用する以外は、実施例１７を繰り返
して一連の反応を実施し、４−（１ウレドトリデシル）
−２（５Ｈ）−フラノンを得る。

実施例１９ 本発明の化合物の活性を示すために以下の試験手順を用
いた。

カルシウム・チャネル（移動）阻害アッセイ多形核球（
ＰＭＮａ）、青線、ＧＨｓ細胞、Ａ４３１細胞、牌臓細
胞、ヒト角膜ケラチン細胞等にＣａ’＋感知蛍光色素フ
ラ（Ｆ　ｕｒａ）　−２を取り込ませた。適当な細胞種
を選択し、抗炎症フラノンのカルシウム移動、カルシウ
ムチャネル抑制に対する効果を定量した。以下のＡ４３
１細胞に用いた方法は、他の細胞に用いた方法の代表例
である。

５〜１０分のトリプシン−ＥＤＴＡ処理に上りＡ４３１
細胞を分離いさせた。Ｇ　Ｈ３細胞は１％パンクレアチ
ン溶液で２〜５分処理した。直ちに細胞を、ＮａＣｌ２
１２０＊Ｍ、　Ｋ（４６ｍＭ、　ＭｇＳ　Ｏ。

１　ｉＭ、グルコース１肩 ／耐ならびにカルシウム１．４＊Ｍを含むＨＥＰＥＳＩ
１１衝液２０ｆｆＭ（ｐＨ７．４）（培地Ａ）で２回洗
った。

約５Ｘ１０”の細胞を培地Ａ中に懸濁させ、３７℃で、
フラー２−ＡＭ４μと一緒に１５分間インキュベートし
た。フラー２を取り込んだ細胞を洗ったのち、蛍光鏡検
法により色素の吸収量を検査し、全ての細胞のサイドシ
ルに均等に分布していることがわかった。パーキン−エ
ルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｅｅｒ）Ｌ　Ｓ−　５　分
光蛍光光度計により蛍光を連続的に記録した。励起波長
を３　４　０　ｎｍへ発光波長を５００ｎｍに設定した
。細胞懸濁液を連続的（こ撹拌し、３７℃に維持し、約
５分間平衡させて力Ａら種々の薬剤を添加した。以下の
式を用し）て［Ｃａ”］を計算した。

全ての蛍光値は、以下のようにして決めたＥＧＴＡ消光
シグナルに対して測定した：Ｆ（よりンプルの相対的蛍
光測定値である。Ｆ　ｍａｘは、細胞をＤＭＳＯ中、ジ
ギトニン（１００μ９／１（２）で溶解（ｌｙｓｉｎｇ
）することにより測定した。Ｆ　ｗａｘを携１定した後
、ＮａＯＨでｐ）（を８に調節し、Ｃａ’＋をＥ　Ｇ　
Ｔ　Ａ　３　ｍＭでキレート化し、フラー２シグナルを
全体として完全に消してＦｎ＋ｉｎを得た。

フィン（ｑｕｉｎ）　　２を用いた場合、細胞をフィン
−２の１０μＭと一緒に３７℃で１時間インキュベート
し、洗ってから使用した。

マウス耳抗炎症アッセイ 試験化合物およびホルボールミリステートアセテート（
ＰＭＡ）を、マウスの左耳の耳介に同時に局所適用した
。右耳にはＰＭＡのみを適用した。

適用後３時間２０分で、マウスを殺し、左右の耳を取り
去り、標準的な大きさの腔をとった。浮腫（炎症）を左
右の耳の重量差異として測定した［ヴアン・アルマン（
Ｖａｎ　Ａｒｍａｎ，　Ｃ．Ｇ　、）、クリニカル・フ
ァーマコロジー・アンド・セラビューティクス（ＣＩｉ
ｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｔｈｅｒ．　）（１　９
　７　４）　１　６：９００〜９０４］。

本発明の化合物は、以下の試験では効果が弱いか、また
は不活性であった。

ホスホリパーゼＡ，の抑制 本発明の化合物の蜂毒ホスホリパーゼＡ２に対する効果
を以下の手順により測定した：ａ．１．０μＭＨＥＰＥ
Ｓ（ＰＨ７．４）中蜂毒ホスホリパーゼＡ２および１＊
ＭのＣａＣｆ２＊を、ビヒクルまたは試験剤と共に、４
１℃で１．０時間インキュベートする。

ｂ　、　　１．３３−６ｘホスフアチジルコリンおよび
２゜７６ｍＭトリトンＸ−１００を超音波処理により緩
衝剤中で分散させ、Ｌ−３ホスファデジルコリン［ｌ−
バルミトイル−２−（１−”Ｃ）バルミトイル］とＩＯ
分間混合する。

ｃ９酵素（０，４９５単位／酎）の添加により反応を開
始する。

ｄ、４１℃で１５秒間インキュベートする。

ｅ、イソプロパツール、ｎ−へブタンおよび０．５Ｍ　
ＨｔＳＯ４（体積比＝４０：１０：１）を合計で２．５
好添加して反応を終了させる。

ｆ、ｎ−ヘプタン２　、　Ｏｄおよび水１．Ｏｉｅを添
加し、混合物を遠心分離する。

ｇ、ｎ−へブタン２．０πｅを除去し、２００〜３００
ｍｇのシリカゲルＨＲ６０で処理する。

ｈ、サンプルを遠心分離して、ｎ−ヘプタン５Ｎｌｌｌ
ｌρを除去し、シンチレーション液１０ｉＱに添加する
。

ｉ、シンチレーションカウンターでサンプルを計数する
。

ホスホイノシチドー特異性ホスホリパーゼＣ兜應叛 本発明の化合物のホスホイノシチドー特異性ホスホリパ
ーゼＣに対する効果を、ベネットらがモレキュラー・フ
ァーマコロジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ）３２　：　　５８７〜５９３（１９８７）、
に記載した方法により測定することができる。

特許出願人　アラ−ガン、インコーボレーテッド代理人
弁理士　青　山　葆　ばか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＣ＿８−Ｃ＿２＿０アルキルまたはＣＨ（
   Ｒ＿１）Ｒ； ＲはＣ＿７−Ｃ＿２＿０アルキル； Ｒ＿１はヒドロキシ、ＯＣＯＲ＿２−（メトキシ）エト
   キシメトキシ、ハロゲンおよびＮＨＲ＿３；Ｒ＿３は水
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルカノイル、ＣＯＣＦ＿３および
   Ｃ＿１−Ｃ＿６スルホニル； Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿１＿４アルキル、または要すれば
   １つのα−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ベンジル基、１
   つもしくは２つのＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基または１つ
   のフェニル基によってＮ置換されたアミノ、もしくはＯ
   Ｐ（Ｒ＿４Ｒ＿５）； Ｒは２−（メトキシ）エトキシメトキシメチルおよびＲ
   ＿１はＯＣＯ−（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿４アルキル）；また
   はＲはＣＨ（ＯＣＯＣ＿１−Ｃ＿４アルキル）Ｃ＿７−
   Ｃ＿２＿０アルキルおよびＲ＿１はＯＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル）；Ｒ＿４とＲ＿５とは等しく、水素また
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表す。］ で示される化合物。 ２、Ａは−ＣＨ（Ｒ＿１）Ｒ； ＲはＣ＿７−Ｃ＿２＿０アルキル； Ｒ＿１はヒドロキシまたはＯＣＯＲ＿２； Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿１＿４アルキルまたはα−メチル
   ベンジルアミノ；もしくは Ｒは２−（メトキシ）エトキシメトキシメチルおよびＲ
   ＿１はＯＣＯ−（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿４アルキル）である
   請求項１記載の化合物。 ３、４−１［１−ドデカノイルオキシ−２−（２−メト
   キシエトキシ）メトキシメチル］−２（５Ｈ）−フラノ
   ンである請求項１記載の化合物。 ４、４−（１−アセトキシトリデシル）−２（５Ｈ）−
   フラノンである請求項１記載の化合物。 ５、４−［１−（（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル
   カルバモイル）トリデシル］−２（５Ｈ）−フラノンで
   ある請求項１記載の化合物。 ６、４−（１−ヒドロキシトリデシル）−２（５Ｈ）−
   フラノンである請求項１記載の化合物。 ７、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の治療有効
   量および薬剤担体を含有する薬剤組成物。 ８、ホ乳動物の抗炎症活性を有する請求項７記載の薬剤
   組成物。