JPH0730053B2 - 抗炎症性ベンゾオキサゾロン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンゾオキサゾロンに関し、さらに詳しくはベ
ンゾ環の６位置においてアミノ側鎖によって置換してい
るのみでなく、ベンゾ環の４位置、５位置または７位置
においても置換しているある一定のベンゾオキサゾロン
に関する。このような化合物はリポキシゲナーゼとシク
ロオキシゲナーゼの両酵素の作用を阻害することができ
る。これらの化合物はリポキシゲナーゼ（LO）そしてシ
クロオキシゲナーゼ（CO）酵素に対する複合阻害剤であ
り、そして人間を含む哺乳動物の抗アレルギー剤又は抗
炎症剤として有用である。

従来の技術 北浦らによる欧州特許公開2449407号（1987年12月16日
付公開）は６位にアルキルアミノ基を有する関連あるベ
ンゾオキサゾロン化合物を開示している。それらの化合
物もLOとCOの複合阻害剤である。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、LOおよびCOの両方を阻害する化合物を創
製する意図をもって、鋭意研究の結果、以上に述べる一
連の有用な化合物群をみ見い出し本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は次式で表わされる新規なベンゾオキサゾロン化
合物あるいはその薬学的に許容される酸付加塩を提供す
る。

〔式中、ｎは0,1,2,3,4または５であり； R₁はC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、C₁〜C₃アルキ
ルチオ、水素、ハロ、フエノキシ、フエノキシチオまた
はトリフルオロメチルであり、Ｒは（ａ）式： （式中、Ｘはメチレン（非置換または１個のメチル基に
よって置換）、窒素（非置換または１個の保護基によっ
て置換）、酸素または硫黄であり、２位置と４位置の破
線は任意の結合を表す）によって示される基； （ｄ）CH₃-(CH₂)_m−Ｙ− （式中ｍは１〜３の整数であり、Ｙは酸素、硫黄、スル
ホキシドまたはスルホンである） によって示される基 から成る群から選択した基である〕 上式中、「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又は沃素を
意味する。

「窒素保護基」とは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾ
イルオキシカルボニル、アセチルまたはホルミル基を意
味する。

Ｒが基（ｃ）から選択した基である場合には、この基は
エンド−またはエキソ−７−オキソビシクロ（2,2,1）
ヘプト−１−イルでありうる。

好ましい化合物群はｎが１、R₁がハロ、Ｒが（ｂ）群か
ら選択した基であるような化合物である。R₁が５−フル
オロである化合物が特に好ましい。

第２に好ましい化合物群はｎが０または１、R₁がハロ、
Ｒが（ａ）群から選択した基であるような化合物であ
る。R₁が５−フルオロであり、Ｘがメチレンである化合
物が特に好ましい。第３に好ましい化合物群は、ｎが
１、R₁がC₁〜C₃アルキル、Ｒが（ａ）群から選択した基
であるような化合物である。R₁が５−エチルであり、Ｘ
がメチレンであるような化合物が特に好ましい。

第４に好ましい化合物群はｎが１、Ｒが（ｃ）群から選
択した基であるような化合物である。R₁が５−フルオロ
である化合物が特に好ましい。

第５に好ましい化合物群はR₁がハロ、Ｒが（ｄ）群から
選択した基であるような化合物である。R₁が５−フルオ
ロ、ｍが１、Ｙが酸素であるような化合物が特に好まし
い。

本発明の特に好ましい個々の化合物は、５−フルオロ−
６−〔（テトラヒドロピラン−３−イル）メチルアミ
ノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンと、５−フルオロ−
６−〔３−（ピリド−３−イル）プロピルアミノ〕ベン
ゾオキサブリン−２−オンである。

式（Ｉ）の化合物は１つの不斉中心を含むので、１対の
鏡像異性体として存在しうる。本発明は各純粋な鏡像異
性体、ラセミ化合物ならびに不完全にまたは完全に光学
的に分割した鏡像異性体の混合物を含むと考えられる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩類と
は、非毒性の酸付加塩を形成する酸類から得られる塩類
を指し、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硫酸
水素塩，リン酸塩，酸性リン酸塩，酢酸塩，クエン酸
塩，フマル酸塩，グルコン酸塩，酪酸塩，マレイン酸
塩，コハク酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，ベン
ゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩そしてギ酸塩
である。

本発明は式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体又
は希釈剤を含有してなる組成物を包含する。

本発明は、更に哺乳動物特に人間を対象として、抗アレ
ルギー又は抗炎症作用を有効に呈する量の式（Ｉ）の化
合物を投与することからなるアレルギー又は炎症状態を
軽減又は治癒する方法を包含する。

さらに、本発明に包含される方法としては、哺乳動物に
対して、リポキシゲナーゼあるいはシクロオキシゲナー
ゼを阻害する量の式（Ｉ）の化合物を投与し、両酵素の
作用を抑制する方法もある。

本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の反応工程に従って合
成することができる。

上記式において、ＲとR₁は前記で定義した通りであり、
ｎは1,2,3または４である。第１工程では、適当な有機
溶媒中でほぼ等モル量の反応物（II）とアルデヒド（II
I）を一緒にする。周囲温度において反応を実施するの
が好ましいが、例えば還流下のような高温も特に不都合
なく用いることができる。適当な有機溶媒はC₁〜C₄アル
カノール（例えばメタノールまたはエタノール）、ベン
ゼン、トルエン及びテトラヒドロフランである。脱水剤
を用いることがしばしば有利である。このような脱水剤
の好ましいものはモレキュラーシーブである。反応を触
媒するために、少量の酢酸のような低級アルカン酸を任
意に加えることができる。反応は24時間内に実質的に終
了する。式（IV）の生成物を単離し、例えば再結晶また
はクロマトグラフィーのような慣習的な方法によって精
製することができる。しかし、この生成物を単離せずに
次の工程の反応条件に（すなわち、インシトウで）さら
すことがより便利である。

第２工程は適当な水素源との反応によるＣ＝N2重結合の
還元を含む。炭素−窒素２重結合を還元することがわか
っている多様な還元剤を用いて還元を実施することがで
きるが、本発明の好ましい方法では金属水素化物試薬を
用いる。

この反応に適切に用いられる水素化物試薬には、ホウ水
素化ナトリウム，シアノホウ水素化ナトリウム及びシア
ノホウ水素化リチウムである。典型的には、メタノール
またはエタノールのようなC₁〜C₄アルカノール中で過剰
な水素化物試薬を用いて還元を周囲温度において実施す
る。還元が実質的に終了したときに、式（Ｉ）の目的生
成物を標準方法によって単離する。精製は再結晶または
クロマトグラフィーのような慣習的な手段によって行う
ことができる。

ｎが０であり、Ｒが（ａ）群から選択した基である式
（Ｉ）のある一定の化合物も、上記方法と実質的に同じ
方法で得られる。但し、この場合にはアルデヒド（II
I）の代りにケトンが必要である。必要なケトンは下記
のいずれかであることが好ましい： 〔式中、Ｘは前記で定義した通りである〕 例えば、化合物（II）とケント（Ｖ）の結合により式
（VIII）のイミンを生ずる。

この化合物は目的化合物（Ｉ）に容易に還元される。上
記の２工程転化に都合の良い条件は、ｎが０以外である
化合物（Ｉ）の合成に用いられる条件とは有意に異なら
ない。

式（Ｉ）のオレフイン生成物、すなわちＲラジカルの２
位置と４位置間に任意の２重結合を有する生成物はそれ
自体がLO/CO酵素の有効な阻害剤であり、次式の対応還
元化合物製造の中間体としても役立つ： 特に好ましい還元方法は還元すべき式（Ｉ）の化合物を
適当な溶媒中、貴金属触媒の存在下、水素雰囲気下にお
いて水素化することから成る。この水素化に適した溶媒
は例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，酢酸エチル，及び例えばメタノールまたはエタ
ノールのようなC₁〜C₃アルカノールである。用いる貴金
属触媒は技術上周知の触媒であり、例えばニッケル，パ
ラジウム，白金及びロジウムである。特に好ましい触媒
は酸化白金と炭素担体付きパラジウムである。しかし、
酸化白金は硫黄によって減効されにくいので、酸化白金
のほうが時には好ましい。この水素化は低い水素圧（１
〜４気圧）を必要とするにすぎず、周囲温度においてラ
ンすることができる。水素化が終了した時に（約２〜24
時間）、触媒を別し、次に式（IX）の生成物を単離
し、望ましい場合には、慣習的に方法によって精製す
る。

６−アミノベンゾオキサゾリン−２−オン（II）は、製
造法の項で説明するような、技術上周知の種々な方法に
よって製造する。上記合成に必要なアルデヒドまたはケ
トンは商業的に入手可能であるかまたは文献の方法によ
って入手可能である。

本発明の新規な化合物の薬学的に許容される塩類は、該
化合物を化学当量の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液中
あるいは適当な有機溶媒中接触させることにより容易に
製造できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留去
により得ることができる。

作用 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を有
する。この活性は該化合物のアラキドン酸代謝に対する
影響を定量的に決定できるラットの腹腔内残留空洞細胞
（peritoneal cavity resident cells）を用いる細胞培
養検定によって測定した。その結果、好適な化合物は低
いIC₅₀値（酵素を50％阻害する濃度）を示し、それらの
値はリポキシゲナーゼ，シクロオキシゲナーゼ夫々に対
する阻害について0.5μＭないし３μＭの範囲であっ
た。

本発明の化合物の両酵素を阻害する能力は哺乳類に於い
てアラキドン酸に由来する内生代謝産物群によって引き
おこされる症候を制御するので、該化合物を有用たらし
める。従って、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産物
の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息，皮
膚疾患，リューマチ性関節炎，変形関節炎そして血栓症
の予防と治療に有用である。

本発明の化合物の抗炎症作用は、標準的なカラゲニン起
炎ラット後肢浮腫試験（例えば、C.A.Winterら、Proc.S
oc.Exp.Biol.III,544頁,1962年）に従って、検定でき
る。従って、化合物（Ｉ）とそれらの薬学的に受容され
る塩はヒト対象のアレルギー症状または炎症症状の治療
または軽減に特に有用である。

前記の様々な症状の治療に際して、式（Ｉ）の化合物あ
るいはそれらの薬学的に許容される塩は単独で、又は好
ましくは薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに薬
用組成物として人体に標準的な薬学的手法に従い投与さ
れる。

本発明の化合物は様々な慣用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口，非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合
は、１日投与対象の体重1kgあたり約0.1mg〜20mgを１回
又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経口投与が
望まれるなら、有効な投与量は体重1kgあたり約0.1mg〜
約1.0mgの範囲であろう。ある場合には、これらの設定
値をこえた投与量を用いることも必要である。なぜなら
投与量そのものは個々の患者の年令、体重、薬に対する
反応、容態そして投与される化合物の効力等によるから
である。

経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤，粉剤，
ロゼンジ，シロップ，トローチ，カプセル，エリキシル
剤，水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース，トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。カプセルの場合、有用な希釈剤はラク
トース，乾燥したトウモロコシ澱粉等である。経口投与
のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤又
は懸濁剤と混合される。所望なら、甘味剤および／又は
香料を加えてもよい。筋肉，腹腔，皮下，静脈注射用に
は活性成分の滅菌水性溶液が通常、調製され、そして溶
液のpHが調節されそして緩衝化させる。静脈注射用に
は、溶質の総濃度を調節して製剤を等張にしなければな
らない。

実施例 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。

核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド（DMSO−d₆）溶液中、270Mヘルツで測定
した。そしてピークの位置はテトラメチルシラン（TM
S）から下流ppm単位で報告されている。ピークの形状を
記述するのに次のような略号を用いる。

ｓ−単一線,d−二重線,t−三重線， ｍ−多重線,br−幅広い単一線。

例１ ５−フルオロ−６−〔（5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−
３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オ
ン エタノール（40ml）中の６−アミノ−５−フルオロベン
ゾオキサゾリン−２−オン（0.97g,5.7mmole）と３−ホ
ルミル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン（0.71g,6.3mmol
e）との溶液に、モレキュラーシーブ（4A,Ig）を加え
た。この混合物を還流下で３時間加熱した。冷却し、反
応混合物を過し、液を濃縮して固体生成物を得、こ
れをエタノールで洗浄した。この生成物をメタノール
（200ml）中に溶解し、次に室温においてホウ水素化ナ
トリウムを少量づつ加えた。攪拌を数時間続けた。反応
混合物を濃縮して、水を加えた。有機物質を酢酸エチル
で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。生じた残渣をメタ
ノールから再結晶して、標題生成物420mg（28％）を得
た：融点（m.p.）175〜176℃． IR（KBr）:1790,1520,1100,960cm^-1 NMR:2.03（br,2H）,3.61（m,4H）,3.97（br,2H）,5.53
（br,1H）,5.74（br,1H）,6.68（d,1H）,6.90（d,1H）,
11.23（s,1H） 例２〜６ 例１の方法と同様な方法で、適当なアルデヒド（III）
を用いて式（Ｉ）の対応化合物を得た。

例７ ５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロ−4H−ピラン−３
−イル）プロピルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オ
ン メタノール（80mle）中の６−アミノ−５−フルオロベ
ンゾオキサゾリン−２−オン（2.1g,12.5mmol）の溶液
に、室温において３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−３
−イル）プロピアナール（1.95g,13.7mmole）と酢酸（1
ml）を加え、混合物を１時間攪拌した。シアノホウ水素
化ナトリウム（0.867g,13.7mmole）を加え、室温におい
て攪拌を17時間続けた。反応混合物を真空濃縮し、残渣
を塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機物質を酢酸
エチル／テトラヒドロフランで抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、
粗生成物を得た。この粗生成物をメタノールから再結晶
して、標題化合物1.40gを得た。

融点:144〜145℃ IR（KBr）:1770,1090cm^-1 NMR:1.00−1.30（m,3H）,1.38−1.63（m,5H）,1.75−1.
85（m,1H）,2.91−3.03（m,3H）,3.20−3.28（m,1H）,
3.73（br,d,2H）,5.13（br,1H）,6.73（d,1H）,6.89
（d,1H）,11.21（br,1H） 例８−34 例７の方法と同様な方法において、適当なアルデヒド
（III）またはケトン（Ｖ）〜（VII）を用いて、下記の
式（Ｉ）に対応する化合物を得た： 例35 ５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロ−4H−ピラン−３
−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オン メタノール100ml中の５−フルオロ−６−〔（5,6−ジヒ
ドロ−2H−ピラン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオ
キサゾリン−２−オン（1.0g,3.88mmole）の溶液に、酸
化白金50mgを加え、混合物を１気圧、室温において１時
間水素化した。混合物を過し、液を真空濃縮し、生
じた固体をエタノールで洗浄した。エタノールからの再
結晶によって標題化合物0.48g（47％）を得た； 融点:177〜178℃ IR（KBr）:1760,1510,1090,950cm^-1 NMR:1.15−1.30（m,1H）,1.35−1.65（m,2H）， 1.75−1.90（m,2H）,2.90−2.95（m,2H）， 3.05−3.15（m,1H）,3.70−3.85（m,2H）， 5.25（br,1H）,6.75（d,1H）， 6.89（d,1H）,11.30（br,1H）， 例36 ５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オン 例35の方法と同様な方法において、５−フルオロ−６−
〔（3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル）メチルア
ミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンを用いて標題化合
物を得た；融点185〜186℃ IR（CH₂Cl₂）:3500,1790,1780cm^-1 NMR（CDCl₃）:1.36−1.67（ｍ）,1.89（m,1H）,3.04（d
d,1H,J＝8.12Hz）,3.16（dd,1H,J＝3.5,12Hz）,3.42−
3.61（m,2H）,4.03（m,1H）,4.27（m,1H）,6.62（d,1H,
J＝7.1Hz）,6.78（d,1H,J＝10.3Hz）,8.52（br.s,1H） 例37 ５−フルオロ−６−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オ
ン 例35と同様な方法で、５−フルオロ−６−〔（3,4−ジ
ヒドロ−２−ナフチル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾ
リン−２−オンを出発物質として用い酸化白金の代りに
炭素担体付きパラジウム（５％）を用いて、標題化合物
を製造した； 融点:177〜178℃ IR（KBr）:1770,1660,1520cm^-1 NMR:1.30−1.50（m,1H）,1.90−2.10（m,2H）,2.49（d
d,1H）,2.65−2.95（m,3H）,3.06（dd,2H）,5.36（m,2
H）,6.79（d,1H）,6.93（d,1H）,11.21（s,1H） 例38 ５−フルオロ−６−〔（クロマン−３−イル）メチルア
ミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オン 例35と同様な方法で、５−フルオロ−６−〔（４−クロ
ロ−2H−クロメン−３−イル）−アミノ〕ベンゾオキサ
ゾリン−２−オンを出発物質として用い、これをトリエ
チルアミンの存在下で水素過して標題化合物を製造し
た；融点223〜224℃ IR（KBr）:1750,1510,1490cm^-1 NMR:2.25−2.38（m,1H）,2.53−2.60（m,1H）,2.87（d
d,1H）,3.06（d,1H）,3.09（d,1H）,3.87（dd,1H）,4.2
2−4.27（m,1H）,6.71−6.75（m,1H）,6.78−6.84（m,2
H）,6.91（d,1H）,7.01−7.08（m,2H）,11.20（br,1H） 例39 ５−メトキシ−６−〔（テトラヒドロピラン−３−イ
ル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オン ５−メトキシ−６−〔（5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−
３−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オン
に対し例35に従った方法を用いると標題化合物を与え
る:m.p.155℃（分解）。

IR（ヌジョール）:3200,1780,1740,1680,1640cm^-1 NMR:1.20−1.25（m,1H）,1.42−1.60（m,2H）,1.72−1.
91（m,2H）,2.87−2.94（m,2H）,3.08−3.15（m,1H）,
3.69−3.81（m,6H）,6.58（s,1H）,6.62（s,1H）,11.09
（br.s,1H） 例40 ５−エチル−６−〔（5,6−テトラヒドロピラン−３−
イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オン ５−エチル−６−〔（5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３
−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オンに
対し例35に従った方法を用いると表題化合物を与える:
m.p.148−150℃。

IR（ヌジョール）:3200,2750,1775,1630cm^-1 NMR:1.25−1.30（m,1H）,1.86−2.00（m,4H）,2.04（s,
3H）,2.91−2.95（m,2H）,3.13−3.17（m,2H）,3.72（b
r.s,1H）,3.84（br.s,1H）,5.01−5.03（m,1H）,6.40
（s,1H）,6.43（s,1H） 例41 ５−フルオロ−６−〔（2,6−ジメチルテトラヒドロピ
ラン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２
−オン ５−フルオロ−６−〔（2,6−ジメチルジヒドロ−2H−
ピラン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−
２−オンに対し例35に従った方法を用いると表題化合物
を与える： m.p.123−139℃（メタノール）。

IR（ヌジョール）:1757,1788cm^-1 NMR（CDCl₃）:1.22（d,3H,J＝6.1Hz）,1.27（d,3H,J＝
6.6Hz）,1.44（m,2H）,1.77（m,2H）,1.90−2.06（m,1
H）,3.17−3.39（m,2H）,3.55（m,1H）,3.77（m,1H）,
4.03（br.s,1H）,6.61（d,1H,7.1Hz）,6.79（d,1H,J＝1
0.3Hz）,8.70（br.s,1H） 例42 ５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロチオピラン−３−
イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オン ５−フルオロ−６−〔（ジヒドロ−2H−チオピラン−３
−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オンに
対し例35に従った方法を用いると表題化合物を与える。

例43 ５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロチオピラン−１−
オキシド−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾリン
−２−オン アルミナ保持メタ過ヨウ素酸ナトリウム〔K.T.Liuおよ
びY.C.Tong,J.O.C.43:2717（1989）〕（5.6g）に1.2g
（4.25ミリモル）の５−フルオロ−６−〔（テトラヒド
ロチオピラン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾキサゾ
リン−２−オンを200mlのエタノールおよび50mlのTHFに
溶解した溶液を加える。混合物は室温にて20時間攪拌す
る。アルミナを去し、溶媒を減圧下留去する。粗生成
物は酢酸エチル/THF/メタノール（80:20:5）で溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびメタノール
／ジエチルエーテルからの再結晶により精製され表題化
合物を得る（0.28g,収率22％）。

IR（KBr）:1765,1520,1020,940cm^-1 NMR:1.1−1.25（m,1H）,1.4−1.55（m,1つの異性体の1
H,テトラヒドロチオピラン−１−オキシド環の1,3位で
のＥまたはＺ）,1.65−2.15（m,3H）,2.3−2.6（m,2H＋
１つの異性体の1H）,2.75−2.85（m,1つの異性体の1
H）,2.9−3.15（m,1つの異性体の2H）,5.4−5.55（m,1
H）,6.77−6.85（m,1H）,6.91（d,1H,J＝10.6Hz）,11.2
（br,1H） 例44 ５−フルオロ−６−〔３−（ブチルスルフィニル）プロ
ピルアミノ〕ベンゾキサゾリン−２−オン ５−フルオロ−６−〔３−（ブチルチオ）プロピルアミ
ノ〕ベンゾキサゾリン−２−オンに対し例43に従った方
法を用いると表題化合物を与える;m.p.116−117℃（メ
タノール）。

IR（CH₂Cl₂）:3480,1780,1660cm^-1 NMR:0.90（t,3H）,J＝7.3Hz）,1.40（m,2H）,1.60（m,2
H）,1.91（m,2H）,2.57−2.88（m,4H）,3.18（m,2H）,
5.38（m,1H）,6.79（d,1H,J＝7.3Hz）,6.90（d,1H,J＝1
1.0Hz）,11.23（br.s,1H） 例45. 適当なアルデヒドと種々に置換した６−アミノベンゾオ
キサゾリン−２−オンを出発物質として用い、例６の方
法に従って次の化合物を製造した： Ｒ−５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロピラン−３−
イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オン
（CJ−11098）を下記スキームＩに従って例46で製造し
た。

（前記式中MOMはメトキシチルを表わし、TSはトシルを
表わす。） ａ）アンバーリスト15,EtOH,CHCl₃；蒸留 ｂ）LDA,アリルブロミド,THF;クロマトグラフィー ｃ）アンバーリスト15,モレキュラ−シーブ4A,メチラー
ル ｄ）LAH,THF;クロマトグラフィー ｅ）塩化ベンゾイル，ピリジン ｆ）BH₃−DMS,THF;トリメチルアミン Ｎ−オキシド，
キシレン ｇ）ｐ−トシルクロリド,DMAP,トリメチルアミン，塩化
メチレン；クロマトグラフィー ｈ）カリウムｔ−ブトキシド,MeOH,水,THF;クロマトグ
ラフィー ｉ）アンバーリスト15,MeOH,水 ｊ）四酢酸鉛，ベンゼン ｋ）CJ−10308,NaBH₃CN,AcOH,THF 例46. （＋）−ジエチル（2S,3R）−３−アリル−２−ヒドロ
キシスクシナ−ト３の製造 化合物３はＳ−リンゴ酸１から文献^１）２）の方法に従
って製造される。２のアリル化は34gのスケールで実施
され、得られたジアステレオマーの混合物（３：４＝1
0:1）は中圧カラムクロマトグラフィー（1kgのシリカゲ
ル,15％酢酸エチル／ヘキサン）により精製される。同
じスケールの反応および精製を繰り返す。両方の実験か
らの不純物を含む分画を合併し、同じクロマトグラフィ
ー法により再び精製する。純粋なアンチ−ジアステレオ
マ−３（35.06g,収率43％）（270MHz¹HNMRで判定）が２
（67.14g）から得られた。

１）D.Seebachら.Helv.Chim.Acta,60,301（1979） ２）D.Seebachら.Org.Synth.,63,109（1985） 化合物６の製造（工程ｃおよびｄ） ヒドロキシスクシナート３（21.78g,94.7ミリモル）を
溶解させたメチラール（500ml）溶液にモレキュラーシ
ーブ4A（15g）およびアンバーリスト15（5.23g）を加え
る。モレキュラーシーブ4Aを含む滴加ロート（150ml）
をこの反応容器にとり付ける。反応混合物を加熱還流さ
せる。４時間後ロート中の脱水剤を新しいもの（150m
l）に置き換え、更に４時間加熱を続ける。反応混合物
はセライトを通して過し、真空下濃縮して粗MOM−保
護ジエステル５を得る（25.34g）。

粗ジエステル５をLAH（4.90g,129ミリモル）のTHF（500
ml）懸濁液に室温にて徐々に加える。反応温度を35℃付
近に維持する為に添加速度を調整する。添加完了後１時
間攪拌を継続する。湿ったTHF続いてのロッシェル塩の
飽和水溶液の添加により反応を停止させ、反応混合物は
セライトを通して過する。液は真空下濃縮して17.2
0gの粗ジオール６を得る。

上記２つの反応の異った実験においては15.99gの３から
12.41gの粗ジオール６が得られた。これら２つの実験か
ら得られた組物質を合併し、中圧カラムクロマトグラフ
ィー（1kgのシリカゲル 、66％酢酸エチル／ヘキサン
〜100％酢酸エチル）にて精製すると24.11gの６（77％,
2工程）を得る。

化合物９の製造（工程e,fおよびｇ） 塩化ベンゾイル（27.5ml,237ミリモル）をジオール６
（22.13g,116ミリモル）のピリジン（100ml）溶液へ室
温にて添加する。反応は発熱的であり、１時間以内に完
了する。真空下ほとんどの溶媒を除去し、残渣を希HCl
で酸性となし、エーテルで抽出する。有機相を炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。溶媒の留去により47.8gの粗ジベンゾ
アート７を得る。

上記粗ベンゾマートはベンゼンと共沸させて乾燥し、TH
F（360ml）中に溶解させる。ボラン−メチルスルフィド
複合体（10.0M,9.0ml）を溶液に５℃にて加え、室温に
て２時間攪拌する。反応をメタノールで停止させ、トリ
メチルアミンＮ−オキシド２水和物（21.5g,286ミリモ
ル）を添加する。溶媒をキシレン（400ml）に置き換
え、20分環加熱還流する。反応混合物をエーテルで希釈
し、食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶
媒を真空下蒸発させると粗アルコール８を与える。この
物質と上記２つの反応工程により1.98g（10.4ミリモ
ル）のジオール６から得られた８の異ったバッチを合併
する。

上記の合併された生成物、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（24.5g,138ミリモル）およびトリエチルアミン（5
3ml,380ミリモル）を塩化メチレン（400ml）に溶解す
る。溶液に４−ジメチルアミノピリジン（1.62g,13.3ミ
リモル）を添加し、反応混合物は一夜攪拌する。得られ
た混合物を水およびエーテル間に分配させ、有機相を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させた後、粗残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル,28％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると純粋
な９を得る（47.3g,65％３工程）。

化合物10の製造（工程ｈ） トシラート９（47.3g,82.3ミリモル）をメタノール（3.
3.ml）を含むTHF（600ml）に溶解し、得られる溶液を氷
浴中で冷却する。溶液にカリウムｔ−ブトキシド（20.6
5g,184ミリモル）を少しづつ加え、混合物は室温にて2.
5時間攪拌する。新たなカリウムｔ−ブトキシド（2.46
g,22ミリモル）および水（150μｌ）を加え、30分間攪
拌を続ける。最後に6mlの水を加え、混合物を更に２時
間攪拌する。反応混合物は次に水および酢酸エチルの混
合物に注ぐ。水相を４回酢酸エチルおよび２回10％イソ
プロパノール−塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を
合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し注意深く濃縮し、中
圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル,72％酢酸エ
チル／ヘキサン〜100％酢酸エチル）により精製する。
テトラヒドロピラン誘導体10は揮発性であった。それ故
溶媒の蒸発は室温以下でアスピレーターにより注意深く
実施された。純粋な分画を集めると9.82gの10が得られ
るが（66％純度、34.1ミリモル、41％の収率）270MHz¹H
NMRによると酢酸エチル（34％）が混在していた。

化合物13（CJ−11098）の製造（工程i,jおよびｋ）10 （8.7g,酸酸ミリモル,66％純度）を溶解した水（77m
l）およびメタノール（6.0ml）の溶液にアンバーリスト
15（8.0g）を添加する。得られる混合物は攪拌しながら
１時間65℃に加熱する。セライトを通した過により樹
脂を除去し、エーテルおよびメタノールで洗浄する。
液中のエーテルおよびメタノールのほとんどを大気圧下
留去し、残留する水はベンゼンで共沸させて除去する。
脱保護ジオール11のベンゼン溶液を約200mlまで濃縮す
る。氷浴中で冷却した11のベンゼン溶液に四酢酸鉛（1
6.3g,33.1ミリモル,90％純度）を添加する。反応混合物
を室温まで温め、45分間攪拌する。セライトを通して
過することにより不溶性物質を除去する。溶媒を注意深
く留去し、残渣油状物を20mmHgで蒸留する。60−80℃で
沸とうした分画を集めると（Ｒ）−テトラヒドロピラン
−３−カルボキシアルデヒド12（4.04g）を得るがそれ
は¹HNMRにより判定すると痕跡量の酢酸およびベンゼン
が混入していた。この油状物（4.04g）を室温にてメタ
ノール（100ml）に溶解したCJ−10308（5.04g,30.0ミリ
モル）の溶液に添加する。酢酸（4.0ml）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（1.9g,30.2ミリモル）を上記
溶液に添加し、混合物は1.5時間攪拌する。溶媒を蒸発
させ、残渣に水を加える。得られる固形物を取して集
め、真空下50℃にて乾燥する。メタノールから粗生成物
を再結晶するとCJ−11098の分析的に純粋な資料を与え
る（4.075g,10から46％）。

NMRスペクトル２ のNMR（CDCl₃） δ＝1.24（t,J＝7.1Hz,3H）,1.31（t,J＝7.1Hz,zH）,2.
38−2.50（m,1H）,2.58−2.69（m,1H）,2.97（d,d,d,J
＝8.6,6.7,3.2Hz,1H）,3.19（d,d,J＝7.1,0.7Hz,1H）,
4.10−4.32（m,5H）,5.09−5.21（m,2H）,5.75−5.90
（m,1H）．＊3.30（d,d,1H,J＝11.2,9.5Hz）,3.35（d,
d,1H,J＝7.7,5.7Hz）,3.40（d,d,1H,J＝6.1,8.6Hz）６ のNMR（CDCl₃） δ＝1.78−1.83（m,1H）,2.19（br,t,2H,J＝7.4Hz）,2.
56（br,1H）,3.18（br,1H）,3.63−3.71（m,5H）,4.68
（d,1H,J＝6.8Hz）,4.78（d,1H,J＝6.8Hz）,5.05（t,1
H,1.2Hz）,5.10（br,d,1H,J＝7.8Hz）,5.79（d,d,t,J＝
17.1,10.3,7.1Hz）．７ のNMR（CDCl₃） δ＝2.27−2.41（m,3H）,3.37（s,1H）,4.07（d,t,1H,J
＝4.4,5.9Hz）,4.42−4.69（m,4H）,4.70（d,1H,J＝6.8
Hz）,4.83（d,1H,J＝6.8Hz）,5.09（br,1H）,5.14（br,
d,1H,J＝10Hz）5.86（d,d,t,1H,J＝16.8,10.3,6.8Hz）,
7.43（t,4H,J＝8Hz）,7.56（m,2H）,8.04（d,4H,J＝8.3
Hz）．９ のNMR（CDCl₃） δ＝1.48−1.71（m,2H）,1.76−1.86（m,2H）,2.11−2.
18（m,1H）,2.41（s,3H）,3.34（s,3H）,4.00（d,t,1H,
J＝5.9,4.6Hz）,4.07（t,2H,J＝6.1Hz）,4.4（d,d,1H,J
＝11.2,4.9Hz）,4.44（d,d,2H,J＝12.0,5.9Hz）,4.5
（d,d,1H,J＝11.7,4.4Hz）,4.66（d,1H,J＝6.8Hz）,4.8
0（d,1H,J＝7.0Hz）7.30（br,d,2H,J＝8Hz）,7.43（br,
t,4H,J＝7.8Hz）,7.56（br,t,2H,J＝7.3Hz）,7.76（br,
d,2H,J＝8.3Hz）,8.00（br,d,4H,J＝8.1Hz）．10 のNMR（CDCl₃） δ＝1.56−1.64（m,2H）,1.74−1.89（m,2H）,3.10（d,
d,1H,J＝8.3,4.6Hz）,3.30（d,d,1H,J＝11,9.5Hz）,3.3
5（d,d,1H,J＝7.7,5.7Hz）,3.4（d,d,1H,J＝6,8.6Hz）,
3.54（d,d,d,1H,J＝12.0,6.6,4.4Hz）,3.69（d,d,d,1H,
J＝12.0,8.3,2.5）,3.85（br,d,t,1H,J＝11,3.8Hz）,3.
99（br,d,1H,J＝11.2Hz）,4.61（d,1H,J＝6.8Hz）,4.74
（d,1H,J＝6.8Hz）．12 のNMR（CDCl₃） δ＝1.45−1.91（m,4H）,2.34−2.43（m,1H）,3.47（d,
d,d,1H,J＝11.5,7.6,3.7Hz）,3.63（d,d,d,1H,J＝11.3,
6.4,3.9Hz）,3.72（d,d,1H,J＝11.7,6.8Hz）,3.88（d,
d,1H,J＝11.7,3.2Hz）,9.62（s,1H）． （製造例Ａ） ５−フルオロ６−アミノ−ベンゾオキサゾリン−２−オ
ン A1.4−フルオロ−２−ニトロフエノール ０℃の濃硝酸400mlの機械的に攪拌した溶液に、酢酸（2
00ml）中の４−フルオロフエノール（204g,1.8mole）の
溶液を２時間にわたって滴加した。５℃においてさらに
２時間攪拌を続けた。反応混合物を氷上に注ぎ、生成し
た黄色固体を回収して、水で洗浄した。固体をメタノー
ル−水（５対１）から再結晶して、標題化合物198gを得
た。NMRスペクトルは7.17（dd,1H,J＝9,5Hz）、7.44−
7.52（m,1H）、7.80（dd,1H,J＝8,3Hz）の吸収を示し
た。

A2.2−アミノ−４−フルオロフエノール エタノール300ml中の４−フルオロ−２−ニトロフエノ
ール（48.3g,0.30mole）の溶液に、窒素雰囲気下で酸化
白金0.24gを加えた。この混合物を45psiにおいて８時
間、パール・シエイカー（Parr Shaker）によって水素
化した。触媒を別し、液を濃縮して、標題化合物4
0.5gを褐色粉末として得た。NMRスペクトルは4.79（br.
s,2H）、6.11（m,1H）、6.36（dd,1H,J＝11,3Hz）、6.5
3（dd,1H,J＝5,9Hz）及び8.89（s,1H）の吸収を示し
た。

A3.5−フルオロベンゾオキサゾリン−２−オン ０℃のテトラヒドロフラン400ml中の２−アミノ−４−
フルオロフエノール（40.5g,0.32mole）の溶液に、トリ
クロロメチルクロロホルメート（4.4.8ml,0.32mole）を
滴加した。反応混合物を室温に加熱した。攪拌を２時間
続けた。次に反応混合物を氷上に注ぎ、有機物質を酢酸
エチル（500ml×３）で抽出した。一緒にした抽出物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮して標題化合物44.3gを褐色固体
として得た。

NMRスペクトルは6.86−6.90（m,1H）、7.01（dd,1H,J＝
8.,3Hz）、7.30（dd,1H,J＝9,5Hz）及び11.82（br,s,1
H）の吸収を示した。

A4.5−フルオロ−６−ニトロベンゾオキサゾリン−２−
オン 室温の濃硝酸300mlの攪拌した溶液に、５−フルオロベ
ンゾオキサゾリン−２−オン73.2g（0.48mole）を少量
ずつ加えた。反応混合物を50℃に加熱し、４時間攪拌し
た。冷却した後に、反応混合物を氷上に注いだ。生じた
沈澱を回収し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物72.8g
を褐色粉末として得た：融点207〜209℃。

IR（Nujiol）:3300、1810、1780、1630cm^-1 NMR:7.35（d,1H,J＝11.0Hz）、8.16（d,1H,J＝6.6H
z）、12.6（br,s.,1H） A5.5−フルオロ−６−アミノ−ベンゾオキサゾリン−２
−オン テトラヒドロフラン300ml中の５−フルオロ−６−ニト
ロベンゾオキサゾリン−２−オン（20g,0.1mole）の溶
液に、窒素雰囲気下で炭素付きパラジウム2g（５％）を
加えた。混合物を45psiにおいてパール・シエイカーに
よって10時間水素化した。水素化によって生じた沈澱に
テトラヒドロフランを加えて、溶液に再び溶解した。触
媒を別し、液を濃縮して、標題化合物18.1gを褐色
固体として得た：融点180〜182℃（分解）。

IR（ヌジヨール）:3400、3280、1750、1630cm^-1 NMR:4.93（br.s.,2H）、6.71（d,1H,J＝7.3Hz）、6.84
（d,1H,J＝10Hz）、11.2（br.s.,1H） （製造法Ｂ） ５−エチル−６−アミノ−ベンゾオキサゾリン−２−オ
ン ダブリュ・ジエイ．クロス（W.J.Closs）等の方法〔ジ
エイ．アム．ケム．ソク（J.Am.Chem.Soc.）71,1265（1
949）〕によって２−アミノ−４−エチルフエノールと
尿素を縮合させて、２−エチルベンゾオキサゾリン−２
−オンを製造した。製造法Ａと同様な方法で、５−エチ
ルベンゾオキサゾリン−２−オンを出発物質として用い
て５−エチル−６−アミノ−ベンゾオキサゾリン−２−
オンを製造した：融点146〜147℃。

IR（ヌジヨール）:3430、3340、3130、1710、1640cm^-1 NMR:1.10（t,3H,J＝7.3Hz）、2.43（q,2H,J＝7.3Hz）、
4.73（br.,s,2H）、6.56（s,1H）、6.64（s,1H）、10.9
9（br.s.,1H）。

（製造法Ｃ） 製造法Ａの方法を用いて６−アミノ−４−メチルベンゾ
オキサゾリン−２−オン、６−アミノ−５−メチルベン
ゾオキサゾリン−２−オン、６−アミノ−５−トリフル
オロメチルベンゾオキサゾリン−２−オン、６−アミノ
−５−メトキシベンゾオキサゾリン−２−オン、６−ア
ミノ−５−メチルチオベンゾオキサゾリン−２−オン、
６−アミノ−５−フエノキシベンゾオキサゾリン−２−
オン、６−アミノ−５−フエニルチオベンゾオキサゾリ
ン−２−オン、６−アミノ−７−クロロベンゾオキサゾ
リン−２−オン及び６−アミノ−７−フルオロベンゾオ
キサゾリン−２−オンを製造した。

（製造法Ｄ） ３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−３−イル）プロピオ
ンアルデヒド D1.エチル−３−（5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３−イ
ル）アクリレート 室温のテトラヒドロフラン50ml中の水素化ナトリウム
（鉱油中60％;1.43g、35.7mmole）の攪拌した懸濁液
に、窒素雰囲気下でトリエチルホスホノアセテート（8.
35g、37.2mmole）を滴加した。反応混合物を15分間攪拌
した。これにテトラヒドロフラン20ml中の３−ホルミル
−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン（BASFの日本公開公報第5
9−167,584号）3.34gの溶液を滴加した。生成した混合
物を１時間攪拌した。酢酸を加えて反応を停止させた。
反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。有機物質を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油
を得た。粗油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、25％酢酸エチル−ヘキサンで溶出
して、標題化合物3.1gを得た。

NMRスペクトルは1.26−1.38（m,3H）、2.34（br.,2
H）、3.8（t,2H,J＝5Hz）、4.15−4.30（m,4H）、5.63
（d,1H,J＝17Hz）6.28（br.,1H）、及び7.21（d,1H,J＝
17Hz）の吸収を示した。

D2.エチル−３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−３−イ
ル）プロピオネート メタノール50ml中のエチル−３−（5,6−ジヒドロ−2H
−ピラン−３−イル）アクリレート（3.1g）の溶液を水
素雰囲気下、室温において炭素担体付きパラジウム（５
％）0.15g上で水素化した。触媒を別し、液を濃縮
して粗油を得た。この粗生成物をシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、50％酢３エチル
−ヘキサンによって溶出し、標題化合物3.0gを得た。NM
Rスペクトルは1.10−1.20（m,1H）、1.26（t,3H,J＝7H
z）、1.45−1.63（m,5H）、1.82−1.91（m,1H）、2.27
−2.34（m,2H）、3.06（dd,1H,J＝9.5,11Hz）、3.30−
3.40（m,1H）、3.83−3.89（m,2H）及び4.13（q,2H,J＝
7Hz）の吸収を示した。

D3.3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−３−イル）プロピ
オンアルデヒド エチル−３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−３−イル）
プロピオネート（3.0g）の溶液に、−78℃において、窒
素雰囲気下においてDIBAL（1.5moleトルエン溶液16ml）
を滴加した。攪拌を１時間続けた。メタノール−水混合
物を加えて反応を停止した。生成した溶液を室温にまで
温度上昇させた。生成した固体を別し、液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して粗油を得た。この粗生
成物を蒸留によって精製して、標題化合物2.0gを得た。
NMRスペクトルは1.09−1.28（m,1H）、1.42−1.65（m,5
H）、1.80−1.91（m,1H）、2.42−2.49（m,2H）、3.07
（dd,1H,J＝9,11Hz）、3.31−3.40（m,1H）、3.84−3.8
9（m,2H）及び9.78（s,1H）の吸収を示した。

（製造例Ｅ） ３−メチルシクロヘキサンカルボキサアルデヒド E1.3−メチルシクロヘキサンカルボン酸 酢酸中ｍ−トルイル酸（13.6g、0.1mole）の溶液に、窒
素雰囲気下で酸化白金（0.1g）を加えた。この混合物を
35psiにおいてパール・シエイカーによって水素化し
た。反応終了時に、触媒を別し、液を乾固するまで
濃縮して標題化合物12gを得た。NMRスペクトルは0.84
（d,3H）、0.90（d,3H）0.99−1.13（m,1H）、2.21−1.
46（m,3H）、1.54−1.65（m,3H）、1.70−1.98（m,2H）
及び1.23−2.41（m,1H）の吸収を示した。

E2.1−ヒドロキシメチル−３−メチルシクロヘキサン テトラヒドロフラン7ml中のボラン−硫化メチル複合体
（1.7ml、0.028mole）の溶液に、０℃において、テトラ
ヒドロフラン7ml中の３−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸（0.014mole）2gの溶液を滴加した。反応混合物を
エーテルで希釈し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、次に
食塩水で洗浄した。濃縮し、蒸留して標題化合物1.34g
を得た。NMRスペクトルは0.54−0.74（m,1H）、0.90,0.
93（s,3H）、1.17−1.53（m,3H）、1.65−1.77（m,3H）
及び3.39−3.52（m,2H）の吸収を示した。

E3.3−メチルシクロヘキサンカルボキサアルデヒド ジクロロメタン150ml中１−ヒドロキシメチルシクロヘ
キサン（6.8g、0.053mole）の溶液に、窒素雰囲気下でP
CC（22.9g、0.106mole）を加えた。室温において攪拌を
１時間続けたフロリシル（Florisil）によって固体を
別し、液を濃縮して、標題化合物8gを得た。

NMRスペクトルは0.90,0.95（d,3H,J＝8Hz）、0.86−2.3
2（m,10H）、及び9.68,9.70（d,1H,J＝2Hz）の吸収を示
した。

（製造例Ｆ） エンド−７−オキサビシクロ（2,2,1）ヘプタン−２−
カルボキサアルデヒド 製造例D3の方法を用いて、エンド−２−カルボメトキシ
−７−オキサビシクロ（2,2,1）ヘプタン〔エム．ピ
ー．クンストマン（M.P.Kunstmann）等のジエイ．ア
ム．ケム．ソク.84,4115,（1962）〕2.13g（12.5mmol
e）を標題化合物（1.51g）に還元した。

NMRスペクトルは1.46−1.95（m,6H）、3.07（m,1H）、
4.68（m,1H）、4.86（dd,1H,J＝5.6,5.6Hz）及び9.73
（d,1H,J＝1.5Hz）の吸収を示した。同様な方法で、エ
キソ−２−カルボメトキシ−７−オキサビシクロ（2,2,
1）ヘフタンを対応するエキソ−７−オキサビシクロ
（2,2,1）ヘプタン−２−カルボキサアルデヒドに還元
した。

（製造例Ｇ） G1.6−（４−クロロ−2H−クロメン−３−イル）メチル
アミノ−３−フルオロベンゾオキサゾリン−２−オン ４−クロロ−３−forye−2H−クロメン標題化合物をジ
エイ．エイ．ヴイギリオ（J.A.Vigilio）等の方法、オ
ーガニツクプレパレーシヨンズアンドプロシージユアス
インク（Organic Preparations and Procedures Inc）1
4,9（1982）に従って製造した。

G2.5−フルオロ−６−〔（４−クロロ−2H−クロメン−
３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オ
ン エタノール（100ml）中の５−フルオロ−６−アミノ−
ベンゾオキサゾリン−２−オン（2.02g、12mmole）の溶
液に、Ａの生成物（2.53g、13mmole）を加えた。混合物
を室温において６時間攪拌した。次に反応混合物を真空
濃縮し、固体を得た。固体生成物をエタノールで洗浄し
た。この生成物をメタノール（150ml）中に溶解し、室
温においてホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。攪
拌を数時間続けた。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニ
ウム水溶液を加えた。有機物質を酢酸エチル/THFで抽出
した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー精製し、酢酸エチル／ヘキサン（1:
3）で溶出して、粗生成物を得、これをエタノールから
再結晶して、標題化合物0.90g（22％）を得た：融点197
℃（分解）。

（製造例Ｈ） ６−オキサビシクロ〔3,2,1〕オクト−１′−イルメタ
ノール H1.6−オキサビシクロ〔3,2,1〕オクト−１′−イルメ
タノール 200mlのジクロロメタンに溶解した３−シクロヘキセン
−1,1−ジメタノール（10.0g、70ミリモル；アルドリッ
チケミカルカンパニーInc.）およびNBS（13.7g,77ミリ
モル）の混合物を室温にて13時間攪拌する。その後、反
応混合物を水（２×100ml）および食塩水にて洗浄しNa₂
SO₄にて乾燥する。エバポレーシヨンにより溶媒を除去
すると淡黄色油状物を得る（17.0g）。この油状物およ
び20mlのトルエンの混合物へALBN（0.2g）および続いて
水素化トリｎ−ブチルスズ（21.5g,84ミリモル）を攪拌
しながら添加する。混合物を110℃に加熱し1.5時間攪拌
する。生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより
（150g,50％酢酸エチル／ヘキサン,2回）、表題化合物
を得る（7.75g,収率77％）。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.28−1.52（m,3H）、1.66−
1.84（m,6H）,3.57（dd,2H,J＝1.84Hz,5.50Hz）,3.65
（dd,1H,J＝1.84Hz,7.69Hz）,3.84（d,1H,J＝7.69H
z）、4.40（t,1H,J＝5.31Hz）に吸収を示した。

H2.6−オキサビシクロ〔3,2,1〕オクト−１′−イルカ
ルボキシアルデヒド ６−オキサビシクロ〔3,2,1〕オクト−１′−イルメタ
ノール（3.55g,25ミリモル）、pcc（8.08g,37.5ミリモ
ル）および100mlのジクロロメタンの混合物を室温にて
１時間攪拌する。得られた混合物を100mlのジエチルエ
ーテルで希釈し、シリカゲルを通して過する。シリカ
ゲルはジエチルエーテルで洗浄する（７×100ml）。
液および洗液を合わせ、溶媒をエバポレーションにより
除去して表題化合物を得る（3.00g,収率86％）。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.29−1.40（m,1H）、1.57−
1.90（m,6H）、2.19−2.26（m,1H）、3.89（d,1H,J＝8.
4Hz）、4.03（dd,1H,J＝1.8Hz,8.4Hz）、4.53（dd,1H,J
＝4.8Hz,5.9Hz）、9.56（s,1H）に吸収を示した。

（製造例Ｉ） （1S,2R,4R）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕−ヘプタ
ン−２−カルボキシアルデヒド I1.（4S）−３−〔（1S,2R,4R）−７−オキサビシクロ
〔2,2,1〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−４−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンおよび（4S）−３−
〔（1R,2S,4S）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト
−２−イルカルボニル〕−４−イソプロピルオキサゾリ
ジン−２−オン 7.75g（60ミリモル）の（4S）−４−イソプロピルオキ
サゾリジン−２−オンを溶解した200mlのTHF溶液を攪
拌，冷却（−78℃）し、44mlのｎ−ブチルリチウム（1.
49Mヘキサン溶液、65ミリモル）で金属化する。反応溶
液に続いて8.95g（63ミリモル）のラセミ体エキソ−オ
キサゾシクロ〔2,2,1〕ヘプタン−２−カルボン酸およ
びオキサリルクロリドから合成されたラセミ体エキソ−
オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン−２−カルボキシル
クロリドを添加する。反応混合物は０°まで温め、１時
間攪拌する。過剰の酸クロリドは50mlの1Mの炭酸カリウ
ム水溶液を加え続いて室温で混合物を１時間攪拌するこ
とにより加水分解する。有機溶媒は減圧下除去する。得
られる生成物は200mlの水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出する（４×200ml）。合併した有機抽出物は水（200
ml）および食塩水（200ml）で連続的に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、真空下濃縮して18.0gの淡
黄色油状物を得る。ジアステレオマーのイミドの分離は
２つのPrep−PAK−500/シリカカートリッジ（57mm×30c
m,エーテル/n−ヘキサン（1:5）、流速250ml/分）を用
いるウォーターズ分取用LC/システム500Aによる３回の
実験で達成される。より極性が低いイミドおよびより極
性が高いイミドの保持時間は各々16および22分であっ
た。未知の不純物を含むより極性が低いイミド（6.47
g）はエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製さ
れ、4.47g（収率29％）の純粋なより極性の低いイミ
ド，（4S）−３−〔（1S,2R,4R）−７−オキサビシクロ
〔2,2,1〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−４−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オン（＞99％de）を得る。
より極性の低いイミドの構造は別のエーテル−ヘキサン
からのゆっくりした再結晶により得られた結晶を用いる
Ｘ線分析により決定された。より極性の高いイミド（4
S）−３−〔（1R,2S,4S）−７−オキサビシクロ〔2,2,
1〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−４−イソプロピル
オキサゾリジン−２−オン（6.36g,収率42％,98.5％d
e）は更に精製することなく使用された。

I2.メチル（1S,2R,4R）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕
ヘプタン−２−カルボキシラート （4S）−３−〔（1S,2R,4R）−７−オキサビシクロ〔2,
2,1〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−４−イソプロピ
ルオキサゾリジン−２−オン（4.35g,17ミリモル）を溶
解した350mlのTHF冷溶液（０℃）に攪拌しながら過酸化
リチウム水素水溶液（15mlの30％過酸化水素水溶液、1.
28g（30ミリモル）の水酸化リチウムおよび120mlの水か
ら調製）を徐々に滴加する。０℃にて１時間攪拌後、30
0mlの2N亜硫酸ナトリウムの滴加により反応を停止させ
る。得られるスラリーを０℃にて15分間攪拌後、混合物
を飽和亜硫酸水素ナトリウムでアルカリ性となし、有機
溶媒は真空下除去する。残った水性混合物は200mlのジ
クロロメタンで洗浄する。濃HClで酸性とした後、キラ
ルな酸は300mlのジクロロメタンで10回抽出する。合併
した有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して
未精製酸を淡黄色油状物として得る。未精製酸は100ml
のエーテルで希釈し、エーテル中過剰のジアゾメタンで
処理する。15分後、過剰のジアゾメタンを溶液に窒素を
バブリングすることにより除去する。得られる溶液は減
圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより〔10
0gのシリカゲル、エチル／ヘキサン（1:1）〕精製し、
2.03g（収率76％）の表題化合物を透明な揮発性油状物
として得る。分析用試料はクーゲルロール蒸留により精
製する:b.p.106−109℃/0.9mmHg。

IR（ヌジョール）:3000,2970,2880,1736,1064,1002,938
cm^-1 NMR（CDCl₃）:1.40 1.55（m,2H）,1.67−1.80（m,3H）,
3.09−2.17（m,1H）,2.61（dd,1H,J＝4.9Hz,9.1Hz）,3.
70（s,3H）,4.66（dd,1H,J＝4.9Hz,5.1Hz）,4.84（d,1
H,J＝4.9Hz）． ▲〔ａ〕²⁰ _D▼：＋31.3°（c1.00,メタノール） I3.（1S,2R,4R）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプタ
ン−２−カルボキシアルデヒド 製造例D3.の方法を用いてメチル（1S,2R,4R）−７−オ
キサビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン−２−カルボキシラー
トが表題化合物に変換された。NMRスペクトル（CDCl₃）
は1.46−1.95（m,6H）,3.07（m,1H）,4.68（m,1H）,4.8
6（dd,1H,J＝5.6Hz,5.6Hz）,9.73（d,1H,J＝1.5Hz）に
吸収を示した。

（製造例Ｊ） （1R,2S,4S）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン
−２−カルボキシアルデヒド J1.メチル（1R,2S,4S）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕
ヘプタン−２−カルボキシラート （4S）−３−〔（1R,2S,4S）−７−オキサビシクロ〔2,
2,1〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−４−イソプロピ
ルオキサゾリジン−２−オンに対して製造例I2.に従っ
た方法を用いると表題化合物を与える（96％の収率）:
b.p.94−98℃10.5mmHg。

IR（ヌジョール）:3000,2970,2880,1736,1064,1002,938
cm^-1 NMR（CDCl₃）:1.42−1.55（m,2H）,1.67,1.80（m,3H）,
2.09−2.17（m,1H）,2.61（dd,1H,J＝4.9Hz,9.1Hz）,3.
70（g,3H）,4.00（dd,1H,J＝4.9Hz,5.1Hz）,4.84（d,1
H,J＝4.9Hz）． ▲〔ａ〕²⁰ _D▼：−29.8°（c1.00,メタノール） J2.（1R,2S,4S）−７−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプタ
ン−２−カルボキシアルデヒド 製造例D3.の方法を用いるとメチル（1R,2S,4S）−７−
オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ートが表題化合物に変換された。

NMRスペクトルは1.46−1.95（m,6H）、3.07（m,1H）、
4.68（m,1H）、4.86（dd,1H,J＝5.6Hz,5.6Hz）、9.73
（d,1H,J＝1.5Hz）に吸収を示した。

（製造例Ｋ） ２−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−４−イルメタノ
ール Ｊ−P.Depresら、J.Org.Chem,49:928（1984）、およびP
aulsenら.Chem,Ber.144:346（1981）に従って合成され
た３−シクロペンテン−1,1−ジメタノール（3.74g,29
ミリモル）,100mlのジクロロメタンおよび100mlのTHFの
混合物に０℃にて攪拌しながらNBS（5.71g,32ミリモ
ル）を添加する。NBSの添加完了後氷浴を除き、反応混
合物は室温で攪拌する。2.5時間後、別のNBS（5.71g,32
ミリモル）を新しく加え、反応混合物は室温で更に１時
間攪拌する。次に反応混合物を200mlのCHCl₃および200m
lの水の間に分配する。水相は100mlのCHCl₃で抽出す
る。合併した有機相を0.5NNa₂S₂O₃および続いて食塩水
にて洗浄し、MgSO₄にて乾燥して溶媒を蒸発させる。残
った油状物をシリカゲルカラム（150g）にかけ、33％酢
酸エチル／ヘキサンから50％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出する。主成分として所望の生成物を含む分画を合併す
る。溶媒を蒸発させると3.47gの淡黄色油状物を得る。
油状物、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（5.44g,18.7ミリ
モル）,ALBN（0.05g）および4mlのトルエンの混合物を8
0分間還流させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（150g,50％酢酸エチル／ヘキサンから約67％酢酸エ
チル／ヘキサン）により表題化合物を得る（1.10g）。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.41（d,1H,J＝9.5Hz）,1.54
−1.79（m,5H）,3.67（dd,1H,J＝2.8Hz,6.8Hz）,3.83
（s,2H）,4.36（S,1H）に吸収を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ３１９ ３３５ 493/08 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/435 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 嶋田 薫 愛知県岡崎市岩津町檀ノ上171 (72)発明者 伊藤 文隆 愛知県知多郡武豊町桜ヶ丘１―１―２― 206 (56)参考文献 特開 昭63−107958（ＪＰ，Ａ) 国際公開85／01289（ＷＯ，Ａ)

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 〔式中、ｎは0,1,2,3,4または５であり； R₁はC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、C₁〜C₃アルキ
   ルチオ、水素、ハロ、フエノキシ、フエニルチオ、また
   はトリフルオロメチルであり； Ｒは（ａ）式： （式中、Ｘはメチレン（非置換または１個のメチル基に
   より置換）、窒素（非置換または１個の保護基により置
   換）、酸素または硫黄であり;2位置と４位置との間の破
   線は任意の結合を表す）によって示される基； （ｄ）CH₃-(CH₂)_m−Ｙ− （式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｙは酸素、硫黄、ス
   ルホキシドまたはスルホンである） で示される基 から成る群から選択した基である〕 で示される化合物、または薬学的に受容されるその酸付
   加塩。
2. 【請求項２】ｎが０または１であり、R₁が５−ハロであ
   り、Ｒが前記 である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁が５−フルオロであり、Ｘがメチレンで
   ある請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】ｎが１であり、R₁が５−C₁〜C₃アルキルで
   あり、Ｒが前記 である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが５−エチルであり、Ｘがメチレンであ
   る請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】ｎが１であり、R₁が５−フルオロであり、
   Ｒが（ｂ）群から選択した基である請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】ｎが１であり、R₁が５−フルオロであり、
   Ｒが（ｃ）群から選択した基である請求項１記載の化合
   物。
8. 【請求項８】ｎが1,2,3,4または５であり、R₁が５−ハ
   ロであり、Ｒが（ｄ）群から選択した基である請求項１
   記載の化合物。
9. 【請求項９】R₁が５−フルオロであり、ｍが１であり、
   Ｙが酸素である請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】５−フルオロ−６〔（テトラヒドロピラ
    ン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２
    −オンである請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】５−フルオロ−６−〔３−（ピリド−３
    −イル）プロピルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オ
    ンである請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ−５−フルオロ−６−〔（テトラヒド
    ロピラン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリ
    ン−２−オンである請求項10記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｓ−５−フルオロ−６−〔（テトラヒド
    ロピラン−３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリ
    ン−２−オンである請求項10記載の化合物。
14. 【請求項１４】５−フルオロ−６−〔（６−オキサビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−１−イル）メチルアミノ〕ベン
    ゾオキサゾリン−２−オンである請求項１記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】５−フルオロ−６−〔（７−オキサビシ
    クロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）メチルアミノ〕ベン
    ゾオキサゾリン−２−オンである請求項１記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】５−フルオロ−６−〔〔（1S,2R,4R）−
    ７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕メチ
    ルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンである請求項
    15記載の化合物。
17. 【請求項１７】５−フルオロ−６−〔〔（1R,2S,4S）−
    ７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕メチ
    ルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンである請求項
    15の化合物。