PL163378B1

PL163378B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL

Info

Publication number: PL163378B1
Application number: PL90284026A
Authority: PL
Inventors: Kazuo Ando; Nobuko Asai; Fumitaka Ito; Takashi Mano; Masami Nakane; Kunio Satake; Kaoru Shimada
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-27
Publication date: 1994-03-31
Also published as: FI900979A7; PL284026A1; HU901063D0; KR910015571A; ZA901480B; EP0385664A3; IE900695L; YU37490A; JPH03218368A; DD292256A5; EP0385664A2; HUT58328A; DK0385664T3; CN1045264A; JPH0730053B2; AU617041B2; NZ232707A; RU2036913C1; PL288077A1; CA2010765A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną, dwuwartościową grupę alkilową C_n, w której n oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5, Rj oznacza Cj_j-alkil, Cj-Cj-alkoksyl, atom wodoru lub atom chlorowca, a R oznacza (a) grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R? i Rj niezależnie oznaczają atom wodoru, Cj j-alkil, Cj j-alkoksyl, grupę Cj j-alkilotio lub atom chlorowca, X oznacza metylen ewentualnie podstawiony metylem, atom tlenu lub atom siarki, a linia przerywana między atomami węgla w pozycjach 2 i 4 oznacza ewentualnie obecne wiązanie mię dzy pozycjami 2 i 3 lub 3 i 4, (b) grupę o wzorze 3 lub 4, w których to wzorach A i B niezależnie ozna czają atom tlenu lub siarki, (c) grupę o wzorze 5, 6, 7, 8 lub 9, (d) grupę o wzorze 10, 11 lub 13, w których to wzorach Rj i Rj niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj ^-alkll, _ iini_ falist_ oznacz, że ugrupowanie zawierające taką linię falistą może być endo- lub egzo-7-oksiblcykło[2,2, l] heptylem, albo (e) grupę o wzorze CHj-(CH?)_m-Y, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 - }, z Y ocnicza atom tlenu lub siarki, z także farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych związków z kwasami. Związki o wzorze 1 inhibitują dzizłazke enzymów lipolsygenzzy l/lub cykloksygenazy, a zatem są użyteczne jako inhibitory tych enzymów, a ponadto znajdują zastosowanie w leczeniu różnych stanów uczuleniowych i zapalnych u ssaków.

165 37Θ

Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 249 407 znane są związki benzoksazolonu zawierające w pozycji 6 grupę alkiloaminową. Związki te mają zdolność inhibitowania lipoksygenazy i/lub cykloksygenazy.

Związki o wzorze 1 różnią się od wspomnianych znanych związków podstawnikiem w pozycji 4, 5 lub 7. Stosowane tu określenie atom chlorowca dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Korzystną grupę zwizzków saanowia zwizzki o wzozze 1, w których n oznacaa 1, R| oznacza atom chlorowca, a R ma jedne ze zzaczoS z grrpp (aa. Szczególnie korzystne są związki, w których R^ oznacza atom fluoru w pozycji 5, a X oznacza atom tlenu.

Do drugiej korzystnej grupy należą związki o wzorze 1, w którym n oznacza 1, R^ oznacza atom chlorowca, a R ma jedno ze znaczeń z ggruy (ac. Szczególnie korzystne są związki, w których R^ oznacza atom fluoru w pozycji 3.

Trzecią korzystną grupę stanowią związki o wzorze 1, w których z oznacza 1, R^ oznacza Cj_-jalkll, a R ma jedno ze znaczeń z grupy (aj. Szczególnie korzystne są związki, w których R^ oznacza 5-etyl, a X oznacza atom SIzzu.

Czwartą korzystną grupę stanowią związki o wzorze 1, w których n oznacza 1, a R ma jedno ze znaczeń z grupy (d). Szczególnie korzystne są związki, w których R^ oznacza atom fluoru w pozycji 5.

Piątą korzystną grupę związków Sworzą związki o wzorze 1, w których R^ oznacza atom chlorowca, a R ma znaczenie wybrane z grupy (e). Szczególnie korzystne są związki, których Rj oznacza atom fluoru w pozycji 5, m oznacza 1, a Y oznacza atom tlenu.

- Szóstą korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza Cj_j-aikoksyl, a R ma jedno ze znaczeń z grupy (a). Szczególnie korzystne są związki, w których R^ oznacza metoksyl, n oznacza 1, a X oznacza atom tlenu.

Zgodnie z wynalazkiem nowe związki o wzorze 1 można wytwarzać prowadząc reakcje przedstawione na schemacie.

W pierwszym etapie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym łączy się ze sobą w przybliżeniu oównomninwz ilości aminy o wzorze 14 i aldehydu o wzorze 15 (we wzorach tych R, R^ i Alk mają wyżej podane znaczenie, przy czym w grupie Cn z oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4). Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi są C| ₄-alkazoiz, np. metanol i etanol, benzen, toluen i SeSrahydrofuran (THF). Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, lecz można ją także prowadzić bez żadnego szkodliwego wpływu w temperaturze podwyższonej, np. w temperaturze wrzenia zawartości naczynia· reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin (zwanej dalej temperaturą reflukssnonln). Korzystne może się okazać stosowanie środka odwadniającego, korzystnie sit molekularnych. W celu katalizowania reakcji można ewentualnie dodać niewielką ilość niższego kwasu alkanokarboksylowego, takiego jak kwas octowy. Reakcja dobiega zasadniczo do końca w ciągu 24 godzin. Produkt o wzorze 16 można wyodrębnić znaną metodą, np. drogą rekrystalizacji lub chromatograffu, gdy powstała imina jest sprzężona z grupą nienasyconą. Wygodniejsze jest jednak poddawanie związku o wzorze 21 reakcji in situ.

Drugi etap procesu polega na redukcji podwójnego wiązania C=N drogą reakcji z odpowiednim źródłem wodoru. Redukcję można prowadzić z użyciem wielu różnych środków redukujących znanych jako środki redukujące wiązania C=N, przy czym korzystny wariant sposobu według wynalazku polega na zastosowaniu wodorku metalu lub katalitycznego uwodornienia. Odpowiednimi wodorkami metali są borowodorek sodowy, ayjanobnoowodoozk sodowy i aycanobornondooek litowy. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, z użyciem nadmiaru wodorku, w ₄-alknnnlu, takim jak metanol lub etanol. W reakcji uwodornienia katalitycznego stosuje się katalityczną ilość związku szlachetnego, np. Pd/C lub PSO?, w atmosferze wodoru. Gdy redukcja dobiegnie zasadniczo do końca, związek o wzorze 1 wyodrębnia się znanymi sposobami, np. drogą rekrystalizacji lub chromatografii.

163 378 . Związki o wzorze 14 wytwarza· się znanymi sposobami zilustrowanymi dalej w przykładach. Stosowane jako związki wyjściowe do ich wytwarzania aldehydy i ketony są dostępne w'handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać centrum asymetrii, a zatem mogą istnieć w postaci par enancjomerćw. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie poszczególnych czystych enancjomerów, racematów, a także mieszanin enancjomerów częściowo lub całkowicie rozdzielonych według czynności optycznej.

Do farmakologicznie czynnych addycyjnych soli związków o wzorze 1 z kwasami należą związki z kwasami nietoksycznymi, takie jak np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, malernian, bursztynian, winian, metanosulfonian, benzenossllooian, toluenosulfooian i mrówczan.

Sole wytwarza się z łatwością kontaktując związek ze stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego, w roztworze wodnym lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól można wyodrębnić przez wytrącenie lub odparowanie rozpuszczalnika.

Jak już wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku inhibitują działanie lipoksygenazy /10/ i/lub cykloksygenazy /CO/. Działanie to zademonstrowano w teście z komórkami jamy otrzewnowej szczura, w którym określono wpływ związków na metabolizm kwasu arachidonowego. Zgodnie z wynikami tego testu korzystne związki o wzorze 1 mają niskie wartości ICjo> wynoszące 0,5 - 30 pmoli.

Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania L0 i/lub CO czyni je użytecznymi w leczeniu objawów wywoływanych przez endogenne metabolity powstające w organiżmie ssaka w trakcie przemian kwasu arachidowego. Związki te można zatem stosować w profilaktyce i leczeniu stanów chorobowych, w których czynnikiem sprawczym jest nagromadzenie się metabolitów kwasu arachidowego, np. astmy oskrzelowej na tle uczuleniowym, schorzeń skóry, pierwotnie postępującego gośćca stawowego, zapalenia kostnostawowego i zakrzepicy.

Działanie związków o wzorze 1 można także zademonstrować w standardowym teście pokarageninowego obrzęku łapy szczura /C.A. Winter i inni, Pro. Soc. Exp. Biol. III, str. 544 /1962//. Tak więc związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole są szczególnie cenne w leczeniu i łagodzeniu stanów uczuleniowych i zapalnych u ludzi, a także jako inhibitory L0 i CO.

Związki o wzorze 1 i ich sole można podawać jako takie lub, korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych, w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Związki można podawać znanymi drogami, w tym doustnie, pozajelitowo i przez inhalację;. Dawka doustna wynosi 0,1 - 20 mg/kg, a korzystnie około 0,1 - 1,0 mg/kg wagi ciała pacjenta dziennie, w dawkach pojedyńczych lub podzielonych. Przy podawaniu doustnym stosuje się 0,1 - 1,0 mg/kg dziennie. W pewnych przypadkach można stosować dawki spoza tych zakresów, w zależności od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta, nasilenia objawów i siły działania konkretnego podawanego związku.

Przy podawaniu doustnym stosuje się np. tabletki, syropy, proszki, tabletki podjęzykowe lub kapsułki, względnie wodne roztwory lub zawiesiny. Tabletki oo podawania doustnego mogą zawierać powszechnie używane nośniki, takie jak laktoza lub skrobia kukurydziana. Ponadto z reguły zawierają one środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy. W przypadku kapsułek użytecznymi nośnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. W wodnych zawiesinach substancję czynną łączy się z emulgatorami i suspensorami. W razie potrzeby można dodawać pewne śroiłu słodzące i/lub smakowe.

Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego stosuje się na ogół jałowe roztwory o właściwej wartości pH, buforowane. Przy podawaniu dożylnym należy kontrolować całkowite stężenie rozpuszczonej substancji dla nadania preparatowi izotoniczności.

163 378

Wynalazek ilustruję następujące przykłady I - XXXIII. Przykłady XXXIV - XLIV ilustruję wytwarzanie związków pośrednich. Widma NMR mierzono przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, w roztworach w perdeuterodwumetylosulfotlenku /DMSO-dg/, a pozycje pików podano w częściach na milion /ppm/ względem czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Kształt pików oznaczono następującymi symbolami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet, br - szeroki.

Przykład I. Wytwarzanie 5-fluoro-6-[/5,6-dlhydro-2H-piranylo-3/metyloaminoJberzoksazolinoru-2

Do reztworu 6-amlno-5-fluorobenzoksazollroru-2 /0,97 g, 5,7 mmola/ i 3-formylo-5,6-dihydro-2H-piranu /0,71 g, 6,3 mmola/ w etanolu /40 ml/ dodano sita molekularne 4A /1 g/. Mieszaninę refluksowano przez 3 godziny, a potem ochłodzono ję i przesączono, zaś przesącz zatężono. Stały produkt przemyto etanolem i rozpuszczono w metanolu /200 ml/. Po dodaniu w temperaturze pokojowej borowodorku sodowego /w porcjach/ mieszanie kontynuowano przez kilka godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano wodę. Substancję organiczną wyekstrahowano octaem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 420 mg /28%/ tytułowego związku o t.t. 175 - 176°C.

IR /KBr/: 1790, 1520, 1100, 960 cm'¹

NMR·. 2,03 /br , 2H/, 3,61 /m, 4H/, 3,97 /br, 2H/, 5,53 /br, 1H/, 5,74 /br, 1H/, 6,68 /d, 1H/,

6,90 /d, 1H/, 11,23 /s, 1H/.

Przykłady II- VII . Zastosowawszy tok postępowania z przykładu I, wytworzono z użyciem odpowiednich aldehydów związki o wzorze 1, w których Alk oznacza grupę /CH₂/_n, zaś n, R i R* mają znaczenie podane w tabeli 1.

Tabela 1

Przykład nr

T.t. CC)

IR (cm' nujol)

MśR

II

-1III ί 1

IV i 1 i wzór 17

191-192

1770,

1520

2,22	(br, 2H),	2,60	(t,	2H),
3,02	(br, 2H),	3,65	Cd,	2H),
5,61	(br, 1H),	5,73	(s,	1H),
6,65	(d, 1H),	6,90	Cd,	1H),
11,22	(br, 1H)

wzór 5 wzór 18

CHjO224-225 (rozkład)

1770,	2,22 (t, 2H), 2,74 (t, 2H),
1650,	3,86 (d, 2H), 5,77 (br, 1H),
1505	6,37 (s, 1H), 6,68 (d, 1H),
	6,92 (d, 1H), 6,95-7,10 (m, 4H)
	11,2 (br, 1H)

(CDC13) 2,04-2,12 (2H, m),

3,72-3,76 (2H, m), 4,08-4,14 (2K, m), 5,79 (1H, 2), 6,39 (1H, s), 6,69 (1H, s)

V wzór 18 ch₃ch₂6

163 378

c.d. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
VI	1	wzór 19	F	180-182	1756	(COC13) 1,25 (d, 3 =6,3 Hz, 3H), 1,34 (d, 3 = 6,8 Hz, 3H), 2,00 (br, s, 2H), 3,57-3,73 (·, 3H), 3,90 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 5,79 (br s, 1H), 6,60 (d, 3=6,1 Hz, 1H), 6,80 (d, 3=10,3 Hz, 1H), 8,72 (br s, 1H)
VII	1	wzór 19a	F

Przykład VIII . Wytwarzanie 5-fluoro-6-[3-/tetrahydro-4H-piranylo-3/propionyloaminoj benzoksazolinonu-2

Do roztworu 6-amino-5-fluorobenzoksazolinonu-2 /2,1 g, 12,5 mmola/ w metanolu /80 ml/ dodano w temperaturze pokojowej 3-/tetrahydro-2H-piranylo-3/prlpanol /1,95 g, 13,7 mmola/ i kwas octowy /1 ml/ i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu cyjanoborowodorku sodu /0,867 g, 13,7 mmola/ mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnię, a na pozostałość podziałano wodnym roztworem NH^Cl. Substancję organiczną wyekstrahowano octanem etylu/THF. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSO^ i po zatężeniu otrzymano surowy produkt. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 1,40 g tytułowego związku o t.t. 144 - 145”C.

IR ,/KBR/: 1770^, 1090 ^cm^-1

NMR: 1,00 - 1,30 /m, 3H/, 1,38 - 1,63 /m, 5H/, 1,75 - 1,B5 /m, 1H/, 2,91 - 3,03 /m, 3H/, 3,20 - 3,28 /m, 1H/, 3,73 /br d, 2H/, 5,13 /br, 1K/, 6,73 /d, 1H/, 6,89 /d, 1H/, 11,21 /be, 1H/.

Przykłady IX - XXX . Zastosowawszy tok postępowania z przykładu VIII z użyciem odpowiednich aldehydów lub ketonów otrzymano związki o wzorze 1, w których Alk oznacza grupę /C^/ni zaś n, R i Rj mają znaczenie podane w tabeli 2.

Tabela 2

Przykład nr	n	R	R1	T.t. CC)	IR (αιΤ^1,nujol)	WR
1	2	3	4	5	6	7
IX	1	wzór 20	ch₃-ch₂	143-144	3480, 1960, 1905, 1850, 1760	0,89-0,98 (m, 1905, 2H), 1,10-1,21 (m, 5H), 2,43-2,50 (m, 5H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,30-3,32 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H)
X	1	wzór 21	F	170	3460, 3220	0,90 (d, 4H), 1,25-1,82 (m, 5H) 2,18 (s, 3H), 2,95 (d, 1H, 3=6 Hz), 6,60 (d, 1H, 3=6 Hz), 6,77 (d, 1H), 8,06 (br s, 1H)

163 37Β

c.d. tabeli 2

2__3 4

XI wzór 22 F

198-199

6__7

XII wzór 22

191-192

3450, 1780	1,17 (d, 1,82 (m, 3.25 (d, 5.25 (m, 6,88 (d,	2H), 1H), 2H), 1H), 1H)	1,64 (d, 2,94 (t, 3,84 Cd,	2H), 2H), 2H), 1H),
6,75	(d,
1780,	1,17	(m,	2H),	1,45-	1,62	(m,
1650	3,05	(m,	2H),	3,82	(dd,	2H,

ί 3=3,3, 10,6 Hz), 5,12 (m, 1H), : 6,74 (d, 1H, 3=7,3 Hz),

6,89 (d, 1H, 3=11,0 Hz)

XIII wzór 23 F

110-112

3500,	j 1,70	-2,22	(m,	4H),	3,19-3,33
1790	i (m,	2H),	4,06	(m,	1H), 4,23
	! (m,	1H),	4,74	(m,	1H), 6,40
	! Cd,	1H) ,	6,66	(d,	1H), 6,79
	; Cd. j_	1H),	8,19	(br	s, 1H)

XIV wzór 8 F

225 (rozkład)

1760,

1500

3,30-3,40 (m, 2H), 4,01 (dd, 1H), 4,33-4,40 (m, 2H), 5,45-4,46 (m, 1H), 6,80-6,95

XV

CH3-CH2-0- F

152-153

3480 , 1790, 1770, 1660

XVI

CHj-CH₂-0- F

127-128

3480,

1790 (m, 6H)

1,11 (t, 3H, 3=7,0 Hz), 3,21 (m, 2H), 3,45 (q, 2H, 3=7,0 Hz), 3,52 (t, 2H, 3=6 Hz), 5,03 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, 3=7,7 Hz), 6,91 (d, 1H, 3=llHz), 11,25 (br s, 1H)

1,11 (t, 3H, 3=7,0 Hz),

I, 77 Cm, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,46-3,46 (m, 4H), 5,21 (br s, 1H), 6,74 (d, 1H, 3=7 Hz),

6,90 (d, 1H, 3=11 Hz),

II, 3 (br s, 1H)

XVII

CH3-CH2-0- F

66-67

3480,

1790,

1770,

1660

1,22 (t, 3H, 3=7,1 Hz),

1.72 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 4H), 3,91 (br s, 1H), 6,62 (d, 1H, 3=7 Hz),

6,78 (d, 1H, 3=10 Hz),

8.72 (br s, 1H)

3480,

1790,

1770,

1660

1,21 (t, 3H, 3=7,0 Hz),

1,43-1,74 (m, 6H), 3,11 (t, 2H, 3=7,0 Hz), 3,42-3,52 (m, 4H),

3,79 (br s, 1H), 6,61 (d, 1H, 3=7,1 Hz), 6,79 (d, 1H, 3=10 Hz), 8,95 (br s, 1H)

XVIII 5

CHyC^-O- F

75-76

163 378

c.d. tabeli 2

XIX wzór lOa i (egzo)

184-186

3450,

3380,

1764,

1732

1,17-1,27 (m, 1H), 1,35-1,62 (m, 5H), 2,02-2,06 (m, 1H), 2,68-2,77 (u, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, 3 = 4,8 Hz), 4,48 (dd, 1H, 3=4,4 4,8 Hz),

3,40 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H, = 7,3 Hz), 6,89 (d, 1H, 3=10,6 Hz), 11,21 (s, 1H)

XX wzór lOb (endo)

192-194

3450, 1774 , 1650, 1628, 1132, 1112

1,00 (dd, 1H, 3 = 5,1, 11,7 Hz), , 1,36, 1,57 (ii, 3H), 1,73-1,89 (m, 2H), 2,29-2,40 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 2H), ,4,41-4,49 (a, 2H), 5,12 (br s, 1H), 6,82 (d, 1H, 3=7,3 Hz), 6,90 (d, 1H, 3=10,6 Hz). 11,23 (s, 1H)

XXI

CH-S137

1762

I, 80 (m, 2H), 2,05 (s, 3H),

2,51 (m, 2H), 3,11 (m, 2H),

5,25 (m, 1H), 6,76 (d, 3=7,3 Hz, 1H), 6,90 (d, 3=10,6 Hz, 1H),

II, 22 (br s, 1H)

XXII 3 ch₃cch₂)₃o99 /KBr/

1780,

1520,

1110 (CDC13) 0,93 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,32-1,46 (d, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,92 (tt, 2H, 3=6 Hz,

Hz), 3,22 (dt,,2H, 3=6 Hz,

Hz), 3,44 (t, 2H, 3=6,4 Hz), 3,57 (t, 2H, 3=6 Hz), 4.34 (br, 1H) , 6,63 (d, 1H, 3 = 7,0 Hz), 6,81 (d, 1H, 3=9,9 Hz), 9^42 (br, 1H)

XXIII

CHj(CH₂)₃5100-101 (CH2C^₃)

3470,

1780,

1770,

1650 (CDC13) 0,91 (t, 3H, 3=7,2 Hz), 1,34-1,63 (m, 4H), 1,93 (m, 2H) 2,53 (t, 2H, 3=7 Hz), 2,63 (t, 2H, 3=7 Hz), 3,26 (br s, 2H), 3,89 (br s, 1H), 6,52 (d, 1H, 3=7,1 Hz), 6,78 (d, 1H,

3=10,3 Hz), 8,30 (br s, 1H) ([=3^2O=20,4* c=0,50, metanol)

189-190

3440,

3220,

1760,

1744,

1730,

956

1,81-1,63 (m, 6H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 4,33 (d, 1H, 3=4,4 Hz), 4,48 (dd, 1H,

3=4,4 Hz, 4,8 Hz), 5,39 (br, 1H), 6,72 (d, 1H, 3=7,7 Hz), 6,89 (d, 1H, 3=10,6 Hz), 11,21 (s, 1H)

XXIV

163 378

c.d. tabeli 2

1	2	— 3	4	5	6	7
XXV	1	wzór 25 =-20,4°, c=0,50, metanol)	F	189-190	3440, 3220, 1760, 1744, 1730, 956	1,18-1,63 (m, 6H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 4,33 (d, 1H, 3=4,4 Hz, 4,8 Hz), 5,39 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H, 3=7,7 Hz), 6,89 (d, 1H, 3=10,6 Hz), 11,21 (s, 1H)
XXVI	1	wzór 26	F	177-179	3460, 1762	(CDClj) 1,49 (d, 1H, 3=9,5 Hz), 1,57-1,89 (m, 5H), 3,37 (d, 2H, 3=5,9 Hz), 3,61 (d, 1H, 3=7,0 Hz), 3,69 (dd, 1H, 3=2,8 Hz, 7,0 Hz), 4,39 (br s, 1H), 6,63 (d, 1H, 3=7,3 Hz), 7,98 (d, 1H, 3=10,3 Hz), 8,42 (br s, 1H)
XXVII	1	wzór 9 (cis)	F	254-255 (rozkład)	(KBr) 1770, 1515, 945	1,56 (br d, 1H, 3=11 Hz), (br d, 1H, 3=7 Hz), 217 (dddd, 1H, 3=13 Hz, 13 Hz, 13 Hz, 4,5 Hz), 3,17 (br d, 1H, 3=13 Hz), 3,25-3,36 (m, 2H), 3,443,54 (m, 2H), 3,99-4,09 (m, 2H), 5,20 (br, 1H), 6,05 (d, 1H, 3=7,3 Hz), 6,82 (d, 1H, 3=10,6 Hz), 7,25-7,41 (m, 5H), 10,4 (br, 1H)
XXVIII	1	wzór 9 (trans)	F	199-200	(KBr) 1760 , 1510, 950	1.62- 1,86 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,48-2,58 (ra, 1H, przesunięty sygnałem od rozpuszczalnika), 2.62- 2,80 (ra, 2H), 3,17 (dd, 1H, 3=11 Hz, 11Hz), 3,42 (ddd, 1H, 3=11 Hz, 11 Hz, 2 Hz), 3,93 (dd, 1H, 3=11 Hz, 3,3 Hz), 4,11 (dd, 1H, 3=11 Hz, 4 Hz), 5,08 (br, 1H), 6,17 (d, 1H, 3=7,3 Hz), 6,84 (d, 1H, 3=10,6 Hz), 7,227,39 (m, 5H), 11,18 (br, 1H)
XXIX	1	wzór 27	F	207-209	3440, 1722	1,22-1,78 (m, 6H), 3,13 (d, 2H, ! 3=4,76 Hz), 3,51 (dd, 1H, 3=1,12 ! Hz, 7,53 Hz), 3,64 (d, 1H, 3=7,35 Hz), 4,22 (t, 1H, 3=5,36 Hz), 5,06 (nr s, 1H), 6,82 (d, 1H, 3=7,32 Hz), 6,89 (d, 1H; 3=10,62 Hz), 11,22 (br s, 1H)

163 373

c.d. tabeli 2

1	2	j	4	5	6	7
XXX	1	wzór 28	F	200-202 (metanol)	1757	(CDClj + OMSO-dg) 1,43 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 3,28 (t, 2H, 3=6,6 Hz), 3,75 (dd, 2H, 3=5,1 Hz, 12,2 Hz), 4,04-4,16 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,74 (d, 1H, 3=10,5 i H^z)^, 10^,71 (br s^, 1H) ^j

Przykład XXXI . Wytwarzanie 5-iluoro-6-[7tttrahydro-4H-piranylo-3/metyloamino]benzoksazolonu-2

Do roztworu --[/t,6-ddhyyro-2H-piranylo-3tmetyloamino |-5-fluorobenzoksazolonu-2 /1,0 g, 3,88 mmola/ w 100 ml metanolu dodano 50 mg tlenku platyny i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,133 kPa i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymaną substancję stałą przemyto etanolem. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,48 g /47%/ tytułowego związku o t.t. 177 - 178'C.

IR /KBr/: 1760, 15^ 10^ 950 cm'¹

NMR: 1,15 - 1,30 /m, 1H/, 1,35 -1,65 /m, 2H/, 1,75 - 1,90 /m, 2H/, 2,90 - 2,95 /m, 2H/,

3,05 - 3,15 /m, 1H/, 3,70 - 3,85 /m, 2H/, 5,25 /br, 1K/, 6,75 /d, 1H/, 6,89 /d, 1H/,

11,30 /br, 1H/.

Przykład XXXII . Wytwarzanie 5-fluoro-6-Q/l,2,3,4-tetrayydronaftylo-2/metyloaminoj benzoksazolinonu-2

Stosując tok postępowania z przykładu XXXI, z użyciem 5dfluoro-6- [/3,4-di.yydronaftylo-2/metyloamino] -benzoksazolinonu-2 jako związku wyjściowego oraz z użyciem 5% Pd/C zamiast tlenku platyny, otrzymano związek tytułowy o t.t. 177 - 17B*C.

IR /KBr/: 1770, 1660, 1520 cm1

NMR: 1,30 - 1,50 /m, 1H/, 1,90 - 2,10 /m, 2H/, 2,49 /dd, 1H/, 2,65 - 2,95 /m, 3H/, 3,06 /dd,

2H/, 5,36 /m, 2H/, 6,79 /d, 1H/, 6,93 /d, 1H/, 11,21 /s, 1H/.

Przykład XXXIII . Wytwarzanie 5-fluoro-6-[/cyromanylo-3/metyloamino]benzoksazolinonu-2

Stosując tok postępowania z przykładu XXXII, z użyciem jako związku wyjściowego 5-fluoro-6-£/4-cylorocyromenylo-3/metyloanunq3 benzoksazolinonud2 otrzymano po uwodornieniu w obecności trójetyloaminy związek tytułowy o t.t. 223 - 224*C.

IR /KBr/: 1750, 151C 1490 cm'¹

NMR: 2,25 - 2,38 /m, IH/, 2,53 - 2,60 /m, 1H/, 2,87 /dd, 1H/, 3,06 /d, 1H/, 3,09 /d, 1H/, 3,87 /dd, 1H/, 4,22 - 4,27 /m, 1H/, 6,71 - 6,75 /tn, 1H/, 6,78 - 6,84 /m, 2H/, 6,91 /d, 1H/, 7,01 - 7,08 /m, 2H/, 11,20 /br, 1H/.

Przykład XXXIV . Wytwarzanie 6^1^00-5-florobenzoksazolinonu^

A/ Wytwarzanie 4-fluoro-2-nitrofenolu

Do poddawanego mechanicznemu mieszaniu roztworu 400 ml stężonego kwasu azotowego wkroplono w ciągu 2 godzin, w 0'C, roztwór 4dfluorofenylu /204 g, 1,8 mola/ w kwasie octowym /200 ml/. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 5C. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód, wyodrębniono powstałą żółtą substancję stałą i przemyto ją wodą. Po rekrystalizacji z metanolu/wody /5 : 1/ otrzymano 198 g tytułowego związku

NMR; 7,17 /dd, 1H, 3=9, 5 Hz/, 7,44-7,52 /m, 1H/ i 7,80 /dd, 1H, j = 8, 3 Hz/.

163 378

B/ Wytwarzanie 2-amino-4-fluorofenolu

Oo roztworu 4-fluoro-2-nitrofenolu /48,3 g, 0,30 mola/ w 300 ml etanolu dodano w atmosferze azotu 0,24 g tlenku platyny. Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parra przez 8 godzin pod ciśnieniem 310 kPa. Po odsączeniu katalizatora przesącz zatężono i otrzymano 40,5 g tytułowego związku w postaci brązowego proszku.

NMR: 4,79 /br s, 2H/, 6,11 /s, 1H/, 6,36 /dd, 1K, 3=11,3 Hz/, 6,53 /dd, 1H, 3=5, 9 Hz/ i

8,89 /s, 1H/.

•1

0/ Wytwarzanie 5-fluorobenzoksazolinonu-2

Oo roztworu 2-amino-4-fluorofenolu /40,5 g, 0,32 mola/ w 400 ml THP wkroplono w 0'C chloromrówczan trójchlorometylu /44,B ml, 0,32 mola/. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i substancję organiczną wyekstrahowano octanem etylu /500 ml x 3/. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCOj, wysuszono nad MgSO^ i po zatężeniu otrzymano 44,3 g związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej.

NMR: 6,86 - 6,90 /m, 1H/, 7,01 /dd, 1H, 3=8,3 Hz/, 7,30 /dd, 1H, 3=9,5 Hz/ i 11,82 /br s, 1H/

0/ Wytwarzanie 5-fluoro-6-nitrobenzoksazolinonu-2

W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 300 ml stężonego kwasu azotowego dodano porcjami 5-fluorobenzoksazolinon-2 /73,2 g, 0,48 mola/. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50C i mieszano ją przez 4 godziny, a po ochłodzeniu wylano ją na lód. Po wyodrębnieniu wytrąconej substancji, przemyciu jej wodą i wysuszeniu otrzymano 72,B g tytułowego związku w postaci brązowego proszku.

IR /nujol/: 3300, 1810, 1780, 1630 cm'

NMR:, 7,35 /d, 1H, 3=11,0 Hz/, 8,16 /d, 1H, 3=6,6 Hz/, 12,6 /br s, 1H/.

E/ Wytwarzanie 6-amino-5-fluorobenzoksazolinonu-2

Do, roztworu 5-fluoro-6-nitrobenzoksazolinonu-2 /20 g, 0,1 mola/ w 300 ml THF dodano w atmosferze azotu 2 g 5\ Pd/C. Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parra przez 10 godzin pod ciśnieniem 310 kPa. Wytrąconą substancję rozpuszczono przez dodanie THF. Po odsączeniu katalizatora zatężono przesącz i otrzymano 18,1 g tytułowego związku w postaci brązowego proszku o t.t. 180 - 182*C /rozkład/.

IR /nujol/: 3400, 3280, 1750, 1630 cm'

NMR: 4,93 /br s, 2H/, 6,71 /d, 1H, 3=7,3 Hz/, 6,84 /d, 1H, 3=10Hz/, 11,2 /br s, 1H/.

Przykład XXXV . Wytwarzanie 6-amino-5-etylobenzoksalinonu-2

Wytworzono 5-etylobenzoksazolon-2 drogą kondensacji 2-amino-4-etylofenolu z mocznikiem /W.3. Closs i inni, 3. Am. Chem. Soc. 71, 1265 /1949//. W sposób podobny jak w przykładzie XXXIV wytworzono z 5-etylobenzoksazolinonu-2 6-amino-5-etylobenzoksazol o t.t. 146 - 147°C.

IR /nujol/: 3430, 3340, 3130, 1710, 1640 cm¹ .-1

6,56 /s, 1H/, 6,64

NMR: 1,10 /t, 3H, 3 = 7,3 Hz/, 2,43 /q, 2H, 3=7,3 Hz/, 4,73 /br s, 2H /s, 1H/, 10,99 /br s, 1H/.

Przykład XXXVI . Postępując jak w przykładzie XXXIV wytworzono 6-amino-4-metylobenzoksazolinon-2, 5-amino-5-metylobenzoksazolinon-2, ć-amino-5-trójfluorometylobenzoksazolinon-2, 6-amino-5-metoksybenzoksazolinon-2, 6-amino-5-tnetylotiobenzoksazolinon-2, 6-amino-5-fenoksybenzoksazolinon-2, 6-amino-5-fenylotiobenzoksazolinon-2, ć-amino^-chlorobenzoksazolinon-2 i 6-amino-7-fluorobenzoksazolinon-2.

Przykład XXXVII. Wytwarzanie 3-/tetrahydropiranylo-3/-propionaldehydu A/ Wytwarzanie 3-/5,6-dihydro-2H-piranylo-3/akryłanu etylu

W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do 60¼ zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym /1,43 g, 35,7 mmola/ w 50 ml THF wkroplono w atmosferze azotu fosfonooctan trój12

163 378 etylu /8,35 g, 37,2 mmola/. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym wkroplono do niej roztwór 3,34 g /29,8 mmola/ 3-formylo-5,6-dihydro-2H-piranu /japoński opis patentowy nr 59-167584/ w· 20 ml THF. Powstałą mieszaniną mieszano przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano przez Dodanie kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Substancję organiczną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką; wysuszono nad siarczanem 'magnezowym i odparowano. Otrzymany surowy olej oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym /25% octan etylu/heksan jako eluent/ i otrzymano 3,1 g tytułowego związku.

NMR: 1,26 - 1,38 /m, 3H/, 2,34 /br, 2H/, 3,8 /t, 2H, J =5 Hz/, 4,15 - 4,30 /m, 4H/, 5,63 /d,

1H, 3=17 Hz/, 6,28 /br, 1H/ i 7,21 /d, 1H, J=17 Hz/.

B/ Wytwarzanie 3-/tettrhhdro--H-piranylo-3/propionianu etylu

Roztwór 3-/5,6-dlhddr,o-2H-plΓanylo-3/akoylanu etylu /3,1 g/ w 50 ml metanolu uwodorniono w temperaturze pokojowej i atmosferze wodoru nad 0,15 g, 5% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora przesącz zatężono. Otrzymany surowy olej oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym /50% octan etylu/heksan jako eluent/ i otrzymano 3,0 g tytułowego związku.

NMR·. 1,10 - 1,20 /m, 1H/, 1,26 /t, 3H/ J=7 Hz/, 1,45 - 1,63 /m, 5H/, 1,82 - 1,91 /m, 1H/, 2,27 - 2,34 /m, 2H/, 3,06 /dd, 1H, 3=9,5, 11 Hz/, 3,30 - 3,40 /m, 1H/, 3,83 - 3,B9 /m, 2H/ l 4,13 /q, 2H, J=7 Hz/.

C/ Wytwarzanie 3-/teeoahydro-2H-plrandlo-3tproplonhldehdru

Oo roztworu 3-/tetΓahydΓO-2H-plΓanylo-3/troolonlanu etylu /3,0 g/ wkroplono w -78*C i atmosferze azotu 16 ml 15 ml roztworu DIBAL w toluenie. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny metanolu z wodą. Powstały roztwór pozostawiono by ogrzał się do temperatury pokojowej. Po odsączeniu substancji stałych przesącz wysuszono nad MgS04 i zatężono. Otrzymany surowy olej oczyszczono przez destylację i otrzymano 2,0 g tytułowego związku.

NMR: 1,09 - 1,28 /m, 1H/, 1,42 - 1,65 /m, 5H/, 1,80 - 1,91 /m, 1H/, 2,42 - 2,49 /m, 2H/,

3,07 /dd, 1H, 3=9, 11 Hz/, 3,31 - 3,40 /m, 1H/, 3,84 - 3,89 /m, 2H/ i 9,78 /s, 1H/.

Przykład XXXVIII . Wytwarzanie 1-formdlo-3-metdlocyklohtksanu

A/ Wytwarzanie kwasu 3-meedlocyklohtksanokarboksdlowego-l

Do roztworu kwasu m-mtedlobtnzotsowtgo /13,6 g, 0,1 mola/ w kwasie octowym dodano w atmosferze azotu tlenek platyny /0,1 g/. Mieszaninę uwodorniono w aparacie Parra pod ciśnieniem 241 kPa. Po zakończeniu katalizator odsączono i przesącz zatężono do sucha. Otrzymano 12 g tytułowego związku.

NMR: 0,84 /d, 3H/, 0,90 /d, 3H/, 0,99 - 1,13 /m, 1H/, 2,21 - 1,46 /m, 3H/, 1,54 - 1,65 /m,

3H/, 1,70 - 1,98 /m, 2H/ i 1,23 - 2,41 /m, 1H/.

B/ Wytwarzanie l-hyrooksymetdlo-5-metdlocykloheksanu

Do związku kompleksowego booowodór-siaoczek metylu /1,7 ml, 0,028 mola/ w 7 ml THF· wkroplono w 0‘C 2 g kwasu J-metylocykloheksanokarboksylowego-l /0,014 mola/ w 7 ml THF. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto ln NaOH, a potem solanką. Po zatężeniu i destylacji otrzymano 1,34 g związku tytułowego. NMR: 0,54 - 0,74 /m, 1H/, 0,90, 0,93 /s, 3H/, 1,17 - 1,53 /m, 3H/, 1,65 - 1,77 /m, 3H/ i 3,39 - 3,52 /m, 2H/.

C/ Wytwarzanie 1-foomylo-3-mttdlocdklohtksanu

Oo roztworu l-hydroksymeeylo-3-mttylocdklohtksanu /6,8 g, 0,053 mola/ w 150 ml dwuchlorometanu dodano w atmosferze azotu pcc /22,9 g, 0,106 mola/. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Substancje stałe odsączono przez Flonsil, a przesącz zatężono i otrzymano 8 g tytułowego związku.

163 378

NMR: 0,90, 0,95 /d, 3H, 3=8 Hz/, 0,86 - 2,32 /m, 10 H/ i 9,68, 9,70 /d, 1H, 3=2 Hz/.

Przykład XXXIX . Wytwarzanie endo-2-formylo-7-oksabicyklo/2,2,1/heptanu

Postępując jak w przykładzie XXXVII /0/ endo-2-karbometoksy-7-oksabicykla/2,2,1/heptan /2,13 g, 12,5 mmola, M.P. Kunstmann i inni, J. Am. Chem. Soc., 84, 4115 /1962// zredukowano do związku, tytułowego /1,51 g/.

NMR: 1,46 - 1,95 /m, ĆH/, 3,07 /m, 1H/, 4,68 /m, 1H/, 4,86 /dd, 1H, J=5,ć, 5,6 Hz/ i 9,73 /d, 1H, 3=1,5 Hz/.

W podobny sposób egzo-2-karbometoksy-7-oksabicyklo/2,2,l/-heptan zredukowano do egzo-formylo-7-oksabicyklo/2,2,l/-heptanu.

Przykład Xl_. Wytwarzanie 5-fluora-6-(/4-chlorc-2H-chromen-3-ylo/-metyloamino3benzoksazolinonu-2

A. Wytwarzanie 4-chloro-3-formylo-2H-chloromenu

Związek ten wytworzono metodą 3.A. Vigilio i innych, Organie Preparation and Procedures Inc., 14, 9 /1982/.

B. Wytwarzanie 5-fluoro-6-[/4-chloro-2H-chromen-3-yllomettllominoj bbnzolmonu-2

Do roztworu 6-aeiZl-5-flulrlbeoolksazlliZlnu-2 /2,02 g, 12 mella/ w etanolu /100 ml/ dodano produkt z części A /2,55 g, 13 ^^ι/. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godznz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Otrzymaną substancję stałą przemyto etanolem i rozpuszczono w metanolu /150 ml/ po czym w temperaturze pokojowej dodano porcjami borowodorek sodowy. Mieszanie kontynuowano przez kilka godzin. Mieszaninę reakcyjną oatężlnl i dodano wodny roztwór chlorku amonowego. Substancję organiczną wyekstrahowano octanem etylu/THi. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSO^ i zatężlnl. Pozostałość poddano chromatooraffi w kolumnie z żelem krzemionkowym /octan etylu/heksan, : 3, jako eluent/ i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,90 g /22%/ związku tytułowego o t.t. 197”C /rozkład/.

Przykład XLI. Wytwarzanie 1-foamyll-6-lksabncyklo-Q3.2. l] oktanu

A. Wytwarzanie /6-oksablcyklo[3.2.l]oktllo-l/metazllu

Mieszaninę 1,l-dwumhldaokslmntlllmclklohtksnnu-3 /10,0 g, 70 mmola, produkcji Aldrich Chtencal Company, Inc./ i NBS /13,7 g, 77 eella/ w 200 ml dwuchllroentanl mieszano przez 13 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą /2 x 100 ml/ i solanką, i wysuszono nad Na250₄. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano bladożółty olej /17,0 g/. Do mieszaniny tego oleju i 20 ml toluenu dodano w trakcie mieszania ALBN /0,2 g/, a potem wodorek trój-n-butyllclnl /21,5 g, 84 mmola/. Mieszaninę ogrzano do 110’C i mieszano ją przez 1,5 godziny. Po dwukrotnej chalriatogΓaffl na 150 g żelu krzemionkowego /50% octan etylu/heksan jako e^ent/ otrzymano 7,75 g /77%/ związku tytułowego.

NMR /CDClj/: 1,28 - 1,52 /m, 3H/, 1,66 - 1,84 /m, 6H/, 3,57 /dd, 2H, 3=1,84 Hz, 5,50 Hz/, 3,65 /dd, 1H, 3=1,84 Hz, 7,69 Hz/, 3,84 /d, 1H, 3=7,69 Hz/, 4,40 /t, 1H, 3=5,31 Hz/.

B. Wytwarzanie 1-foreyll-6-lksabncyklo Q3.2.ljoktanu

Mieszaninę m6-olkaolcyklkll.2. lj okty^-l/metanolu /3,55 g, 25 ^^ι/, pcc /8,08 g, 37,5 moli/ i 100 ml dwuchlorlentanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Powstałą mieszaninę rozcieńczono 100 ml eteru etylowego i przesączono przez żel krzemionkowy. Żel przemyto eterem etylowym /7 x 100 ml/. Przesącz i ciecz z przemywania połączono l po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,00 g /86%/ tytułowego związku.

NMR /CDClj/: 1,29 - 1,40 /m, 1H/, 1,57 - 1,90 /m, 6H/, 2,19 - 2,26 /m, 1H/, 3,89 /d, 1H, 3=8,4 Hz/, 4,03 /dd, 1H, 3=1,8 Hz, B,4 Hz/, 4,53 /dd, 1H, 3=4,8 Hz, 5,9 Hz/, 9,56 /s, 1H/.

163 378

Przykład XLII . Wytwarzanie /1S,2R,4R/-2-formylo-7-aksablcyklo[2.2.l]heptanu

A. Wytwarzanie /4S/-3-[/lS . 2R,4R/-7-oksabicyklo[2.2.j heptylo-2-karbonyloJ -4-izcpropylooksazolidynonu-2 i /4S/-3-[/lR,2S;4S/-7-oksabicyklo[2.2.l]heptylo-2-karbonylcr]-4-izopropylooksazolidynonu—2

W trakcie mieszania w -78'C roztwór 7,7S g /60 mmoli/ /4S/-4-izopropylooksazolidynonu-2 w 200 ml THF poddano reakcji z 44 ml 1,49 m roztworu n-butylolitu w heksanie /6S mmoli/. Oo reakcji dodano racemiczny chlorek kwasu eg^ to-co|2.2.l|hepta ^2, otrzymany z racemicznego kwasu /8,9S g, 63 mmola/ i chlorku oksalilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszano ją przez 1 godzinę. Nadmiar chlorku kwasowego poddano hydrolizie przez dodanie S0 ml lm wodnego roztworu K₂COj, po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono 200 ml wody i wyekstrahowano dwuchlorometanem /4 x 200 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą /200 ml/ i solanką /200 ml/, wysuszono nad bezwodnym MgSO^ i po zatężeniu pod próżnią otrzymano 18,0 g bladożółtego oleju. Rozdzielenie diastereoizomerycznych amidów przeprowadzono w urządzeniu Waters Prep LC/System S00 A z użyciem 2 nabojów Prep-PAK-S00/krzemionka /kolumna S7 mm x 30 cm, eter/n-heksan 1 : S, prędkość przepływu 2S0 ml/minutę/, zastosowawszy 3 elucje. Czas retencji mniej i bardziej polarnego lmidu wynosił odpowiednio 16 i 22 minuty. Mniej polarny imid /6,47 g/ zawierający nie zidentyfikowane zanieczyszczenia, oczyszczono drogą rekrystalizacji z eteru/heksanu i otrzymano 4,47 g /29%/ czystego /4S/-3-[/lS,2R,4R/-7-oksabicyklo[2.2.lj heptylo-2-karbonylo]-4-izopropyloksazolidynonu-2 /> 99% de/. Budowę jego określono drogą rentgenoggaffi kryształu otrzymanego drogą następnej powolnej rekrystalizacji z eteru/heksanu. Otrzymano też 6,36 g /42%/ bardziej polarnego /4S/-3-Q/1R,2S,4S/-7-oksabicyklo[2.2. lj heptylo^-karbonyloj-4-izopropylooksazolidynonu-2 /98,S% de/, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.

8. Wytwarzanie /1S.2R . 4R/-7-oksabicyklo[2.2. lj-heptanokarboksylanu^ metylu

Do roztworu /4S/-3-C/1S.2R,4R/-7-oksabicyklo-[2.2.1] -heptylo-2-karbonyloj - 4-lzopropylooksazolldynolu-2 /4,3S g, 17 mmola/ w 3S0 ml THF, ochłodzonego do 0C, wkroplono powoli w trakcie mieszania wodny roztwór wodorotlenku litu /wytworzonego z 1S ml 30% H-0₂, 1,28 g /30 mmoli/ LiOH i 120 ml wody/. Całość mieszano przez 1 godzinę w 0’C, po czym w celu przerwania reakcji wkroplono 300 ml 2n siarczynu sodowego. Powstałą zawiesinę mieszano przez 1S minut w 0’C, a potem zalkalizowano ją nasyconym roztworem NaHSO^ i rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią. Stanowiącą pozostałość wodną mieszaninę przemyto 200 ml dwuchlorometanu. Po zakwaszeniu stężonym HC1 chiralny kwas wyekstrahowano dwuchlorometanem /10 x 300 ml/. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO^ i po zatężeniu pod próżnią otrzymano nie oczyszczony kwas jako bladożółty olej. Ten rozcieńczono 100 ml eteru i poddano działaniu nadmiaru dwuazometanu w eterze. Po 1S minutach nadmiar dwuazometanu usunięto przepuściwszy przez roztwór pęcherzyki azotu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono drogą chromatogrran rzutowej /100 g żelu krzemionkowego, eter/heksan, 1 : 1' jako eluent/. Otrzymano 2,03 g /76%/ tytułowego związku w postaci przejrzystego lotnego oleju. Próbka analityczna, oczyszczona drogą destylacji z użyciem chłodnicy kulkowej, miała temperaturę wrzenia 106 - 109’C /0,12 kPa/.

IR /nujol/: 3000, 2970, 2880, 1736, 1064, 1002, 938 cm'1

NMR /CDClj/: 1,42 - 1,SS /m, 2H/, 1,67 - 1,80 /m, 3H/, 2,09 - 2,17 /m, 1H/, 2,61 /dd, 1H, 3 = 4,9 Hz, 9,1 Hz/, 3,70 /s, 3H/, 4,66 /dd, 1H, 3 = 4,9 Hz, S,1 Hz/, 4,84 /d, 1H, 3 = 4,9 Hz/. [^□g°^: +31^,3° /c 1^,00^, met^anol

C/ Wytwarzanie /1S,2R,4R/-2-formylo-7-oksabicyklo-[2.2. l^heptanu

Postępując jak w przykładzie XXXVII /0/ /1S,2R,4R/-7-oksabicyklo[2.2. l] heptanokarboksylan-2 metylu przeprowadzono w związek tytułowy.

163 378

NMR /CDClj/: 1,46 - 1,95 /m, ĆH/, 3,07 /m, 1H/, 4,68 /m. 1H/, 4,86 /dd, 1H, J = 5,6 Hz,

5,6 Hz/, 9,73 /d, 1H, 3=1,5 Hz/.

Przykład ΧΙΙΙΙ . Wytwarzanie /lR,2S,4S/-2-formylo-7-oksabicyklo[2.2.l3heptanu A/ Wytwarzanie /lR,2S, 45/-7-oksabicyklo [2.2.l]-heptanokarboksylanu-2 metylu Postępując jak w przykładzie XLll /B/ z /4S/-3-[/IR,25,4S/-7-oksabicyklo[2.2. f] hep tyto-2-karbonylo] -4-1zopropyloookazolidynonu-2 wytworzono z wydajnością 96¾ związek tytułowy o t.wrz. 94 - 98°C /0,07 kPa/

IR /nujol/: 3000, 2970, 2880, 1736, 1064, 1002, 938 cm^-1

NMR /CDC1,/: 1,42 - 1,55 /m, 2H/, 1,67 - 1,80 /m, 3H/, 2,09 - 2,17 /m, 1H/, 2,61 /dd,

J=t,9 Hz, 9,1 Hz/, 3,70 /s, 3H/, 4,66 /dd, 1H, J=4,9 Hz, 5,1 Hz/, 4,84 /d, 1H, J=4,9 Hz/. CoC]*⁰: - 29 .8’ /c 1,00, metanol/

B/ Wytwarzanie /lR.2S,4S/-2-formy0o-7-oksablcyk0o [2.2. ll heptanu

Postępując jak w przykładzie XLIl /C/ z /lR,2S,4S/-7-oksabicyklo [2.2.1^ heptanokarboksylanu-2 metylu wytworzono związek tytułowy.

NMR /CDClj/: 1,46 - 1,95 /m, 6H/, 3,07 /m, 1H/, 4,86 /m, 1H/, 4,86 /dd, 1H, J=5,6 Hz, 5,6 Hz/ 9,73 /d, 1H, 3=1,5 Hz/.

Przykład XLlV . Wytwarzanie /2-oksabicyklo [2.2.l]-lieptylo-4/metanolu W trakcie mieszania w 0°C do mieszaniny 1,1-dwu/hydroksymety0o/cyk0oyentenu-3 /3,74 g, mmoli, J-P. Depreś i inni, J. Arg. Chem. 49:928 /1984/ i H. Paulsen i inni, Chem.' Ber. 144:346 /1981/, 100 ml dwuchlorometanu i 100 ml THF dodano N8S /5,71 g, 32 mmole/. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię lodową i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano następną porcję NBS /5,71 g, 32 mmola/ i mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem rozdzielono ją między 200 ml CHClj l 200 ml wody. Fazę wodną wyekstrahowano 100 ml CHClj. Połączone fazy organiczne przemyto 0,5 n Na^S^-j, a potem solanką, wysuszono nad MgS04 i odparowano. 5tanowiący pozostałość olej wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym /150 g/ i poddano go elucji /33¾ - 50¾ octan etylu/heksan/. Frakcje zawierające żądany związek jako główny składnik połączono i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,47 g bladożółtego oleju. Mieszaninę oleju, wodorku trój-n-butylocyny /5,44 g, 18,7 mmola/, ALBN /0,05 g/ i 4 ml toluenu refluksowano przez 80 minut. Po chromatograffi w kolumnie z żelem krzemionkowym /około 67¾ octan etylu/heksan/ otrzymano 1,10 g tytułowego związku.

NMR /CDClj/: 1,41 /d, 1H, J=9,5 Hz/, 1,54 - 1,79 /m, 5H/, 3,67 /dd, 1H, J=2,8 Hz, 6,B Hz/, 3,83 /s, 2H/, 4,36 /s, 1H/.

+ R-(Alk)-CH0

Wzór 15

Wzór 1

Schemat

163 378

Wzór 1

Ο Ο /O

^{Wzór 24} Wróć ²5

Wzór 10α Wzór 10b

^{Wzór 12} Wzór 13

Wzór 11

Wzór 22 Wzór 23

Wzór 4 Wzór 5

Wzór 6

Wzór 7

Wzór 8

Wzór 9

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena ^{10 000} zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną, dwuwartościową grupę alkilową C^ w której n oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5, Rj oznacza Cj-j-alkil, Cj-Cj-alkoksyl, atom wodoru lub atom chlorowca, a R oznacza (a) grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R? i Rj niezależnie oznaczają atom wodoru, Cj j-alkil, Cj_4-alkoksyl, grupę Cj ^alkilotio lub atom chlorowca, X oznacza metylen ewentualnie podstawiony metylem, atom tlenu lub atom siarki, a linia przerywana między atomami węgla w pozycjach 2 i 4 oznacza ewentualnie obecne wiązanie między pozycjami 2 i 3 lub 3 i 4 (b) grupę o wzorze 3 lub 4, w których to wzorach A i B niezależnie oznaczają atom tlenu lub siarki, (c) grupę o wzorze 5, 6, 7, 8 lub 9, Cd) grupę o wzorze 10, 11 lub 13, w których to wzorach Rj i R$ niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj^-alkil, a linia falista oznacza, że ugrupowanie zawierające taką linię falistą może być endo- lub egzo-7-oksabicyklo[2,2,ljheptylem, albo (e) grupę o wzorze CHj-((^H^^_m-Y, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1-3, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, a także farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych związków z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 14, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym reakcji z w przybliżeniu równomolową ilością związku o ogólnym wzorze 15, w którym R ma wyżej podane znaczenie i Alk ma wyżej podane znaczenie, z tym, że n w grupie C_n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 16, w którym R, Rj i Alk, mają wyżej podane znaczenie, z tym że n w grupie C_n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, poddaje się redukcji z wytworzeniem związku o wzorze 1, po czym ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się Cj_4-alkanol, benzen, toluen lub tetrahydrofuran, reakcję prowadzi się dodatkowo w obecności środka odwadniającego, zaś w reakcji redukcji stosuje się jako reagent wodorek metalu lub też redukcję prowadzi się drogą uwodorniania katalitycznego.

« * ł