JPH021435A - ５―置換オルニチン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ある５−置換オルニチン誘導体類、アンモニ
ア中毒の処置及びそれ以外のすルニチンの一時的不足の
処置におけるそれらの用途、それらの薬学組成物類、及
びそれらの製法に間する。

オルニチンは三つの経路から代謝的に分解される。オル
ニチンは酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ｏＤｃ）
の基質である。オルニチンへのｏＤｃの作用で、細胞成
長と分裂に必要なプトレシンができる。電量的な観点か
らは、この経路は通常、まったく意味がないが、腫＊ｍ
胞のような急速に分裂するｌｌ１ｌＳ！では重要である
。

オルニチンはまた、肝臓、腎臓、脳を含めた多くの組織
に存在するミトコンドリアの酵素であるし一オルニチン
：２−オキソ酸アミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）の
基質でもある。この酵素はし一オルニチン（Ｏｒｎ）か
ら２−オキソグルタレートへのアミノ基転移反応を触媒
し、グルタミン酸ｒ−セミアルデヒドとグルタミン酸塩
を生ずる。肝臓の酵素はプロリンの細胞内生産と、過剰
な食餌アミノ酸からトリカルボン酸サイクルへの炭素骨
格の往復に役割を果たすものと考えられ、ＯＡＴがし一
オルニチンについてオルニチントランスカルバミラーゼ
と競合するため、尿素サイクル活性を制限することが不
唆された。この酵素が制限されると、オルニチンが過剰
にてきる。

オルニチンはまた、オルニチンのシトルリンへの転化を
担当する尿素サイクルの酵素であるオルニチンカルバモ
イルトランスフェラーゼ（ＯＣＴ）の基質でもある。

オルニチンは通常、必須アミノ酸と考えられてはいない
が、オルニチンの一時的な不足をもたらすようなある症
状、例えば肝臓毒性又は不全、胃腸管出血、遺伝的尿素
サイクル疾思、妊娠、及び栄養不良が白び発生すること
もあり、また治療の介入から生ずることもある。これら
の場合に、オルニチンは尿素サイクル機能に対して律速
的である。オルニチンを投与しても、ＯＡＴのため大部
分は無効であるが、この酵素を阻害すると、尿素サイク
ル機能のために利用できるオルニチンの追加量が得られ
る。

〔従来の技術〕

種々のＯＡＴ阻害剤が１口られている。例えば、Ｏｒｎ
の天然に生ずる類似体であるし一カナリン（２−７ミハ
トアミノオキシ酪Ｍ）は、ビリドキサル燐酸とオキシム
を形成し、一連のビリトキサル燐酸依存酵素に影響する
。このオキシム形成のため、Ｌ−カナリンの生化学的効
果はＯＡＴ阻害に起因すると確（言をもって考えること
ができない。

Ｏｒｎと４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）との構造的な類似
性、及びＯＡＴと４−アミノ酪酸：２−オキソ酸アミノ
トランスフェラーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）との類似反応機構
のため、４−７ミノへキス−５−イン酸と５−アミノ−
１，３−シクロへキサジェニルカルボン酸くガバクリン
）のような、酵素で活性化された不可逆的なＧＡＢＡ−
Ｔ阻害剤もＯＡＴの有力な非可逆的阻害剤であるが、明
らかに、この酵素に特異的なものではない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の５−置換オルニチン誘導体類は、し−オルニチ
ン：２−オキソ酸アミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）
の最初に知られた特異的な非可逆的阻害剤である。投与
されると、本発明のオルニチン誘導体は［、−オルニチ
ンのグルタミン酸セミアルデヒドへの転換を阻害し、こ
のためオルニチン１度上昇をもたらし、このオルニチン
を肝臓の尿素サイクル機能の強化のために利用できろ。

従って本発明化合物類は、オルニチンの一時的不足の処
置に有用である。

〔課題を解決する手段〕

本発明は式 ［式中Ｒは−ｃ　＋＋　。Ｆ　、　　−ＣＨＦ２、−Ｃ
ＩＩＣＩＦ、−ｃ＝　ｌ、−ＣＨ＝ＣＩ（２、又は−Ｃ
１−１＝ｃ”ｃＨ２基であるコの５−置換オルニチン誘
導体叉は薬学的に受は入れられるその酸付加塩類、−時
的オルニチン不足の処置におけるそれらの用途、それら
の薬学組成物類、及びそれらの製法に関する。

本発明化合物類は、５・位置が種々の有機の基で１攬さ
れた場合のオルニチン誘導体類であり、以下を包含する
。

２．５−ジアミノ−６−フルオロヘキサン酸（δ−フル
オロメチルオルニチン）、 ２．５−ジアミノ−６，６−ジフルオロヘキサン酸（δ
−ジフルオロメチルオルニチン）、 ２．５−ジアミノ−６−クロロ−６−フルオロヘキサン
酸（δ−クロロフルオロメチルオルニチン）、２．５−
ジアミノヘプト−６−イン酸（δ−７セテニルオルニチ
ン〉、 ２．５−ジアミノヘプト−６−エン酸（δ−ビニルオル
ニチン）、及び ２．５−ジアミノ−６，７−オクタジエンＭ（δ−アレ
ニルオルニチン）。

本発明の５−置換オルニチン誘導体類は遊離アミノ酸型
とその酸付加塩型の双方で有用である。酸付加塩類は使
用に都合のよい形であり、実際上、塩の使用は当量の遊
離塩基の使用に相当している。

「製薬学的に受は入れられる酸付加塩類」という表現は
、式１の塩基化合物の任意の無毒性有機又は無機酸付加
塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を形成する無
機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並び
にオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのよ
うな酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機
酸の例は、モハ、ジー　及びトリカルボン酸類を包含す
る。

このような酸の例は、例えは酢酸、グリコール酸、乳酸
、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルタール酸、α
−ケトゲルタール酸、α−ケトカプロン酸、α−ケトイ
ソカプロン酸、α−ケトイソ吉草酸、フマール酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェ
ノキシ安息香酸である。適当な塩類を形成する他の有機
酸類は、メタンスルホン酸と２−ヒドロキシェタンスル
ホン酸のようなスルホン酸類である。有機酸の場合、モ
ノ酸塩のみが形成でき、このような塩類は水和型又は実
質的に無水型で存在できる。酸塩類は、適当な酸を含有
する水溶液又は水性アルコール溶１α又は他の適当な溶
媒中に避難塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離するか
、又は遊離アミノ酸を有機溶媒中で反応させ、その場合
に塩を直［１ｉ析出させるか、又は溶液の濃縮によって
得るなと、標準手法によってつくられる。概して、本発
明化合物類の酸付加塩類は結晶性を才料であって、これ
らは水と種々の親水性有機溶媒中に可溶であり、これら
は遊離塩基型に比べて、より高い融点と増加した溶解度
を示す。

本発明化合物類は、対応するオルニチンの２と５位置に
二つのキラル中心を含んでいる。本発明化合物類のキラ
ル中心は、次のように構造式中の隣接星印（ネ）で指示
される。

ＮＩ＋２ 本発明化合物類の二つのキラル中心は、二対のジアステ
レオマー化合物ｂ）′四つのエナンチオマー化合物を提
供する。原則として、本発明化合物類は二対のジアステ
レオマー化合ｖｐｎに物理的に分離でき、混合物を四つ
の個々のエナンチオマーに更に分離するには光学的分割
が必要である０本発明化合物の個々のエナンチオマーの
一つ以上のものは生物活性をほとんともたず、式の置換
オルニチン誘導体類で観察される活性は、例えばジアス
テレオマーの一方のみによるのかもしれないが、実隆上
ジアステレオマー混合物の投与は有効である。

Ｒが−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、又は−ＣＨＣＩ　Ｆの場
合の構造ｌの５−置換オルニチンは、次の式２ ％式％ ｃ式中Ｉｎ−ＣＨＦ２、−Ｃ１１２Ｆ、又は−ＣＩＩＣ
ＩＦＩ　（＋）　７セトニトリル誘導体を、式３ ％式％ ｃ式中Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｘはクロロ、ブロ
モ又はヨード基である］のヒドロキシ保護された３−ヒ
ドロキシプロピルハライドからつくられるグリニヤ試薬
と反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの還元に
よってつくることができる。

グリニヤ反応条件に安定で、容易に除去できる任意のヒ
ドロキシ保護基、例えばベンジル基又はテトラヒドロピ
ラニル（ＴＨＰ）基を使用できる。Ｐがベンジル基で、
×がクロロ基の場合の式３化合物は、例えば臭化ベンジ
ルと３−クロロプロパツールとの１：１モル混合物に、
カリウム叉Ｃスナトリウム第三ブトキシドのような非親
核性塩基のややモル過剰量を加えることによってつくら
れる。反応を促進するため、テトラヒドロフラン（Ｔ　
ＩＩ　Ｆ　）のような溶媒を使用するのが好ましい０反
応体の添加中、混合物温度は好ましくは約１５℃より低
温に保持されるが、添加が終了してから室温（２５℃）
に維持するのが好都合である０次に反応混合物を１−２
０時間、好ましくは約８−１２時間反応させ、続いて塩
ａｌｌ（ＩＮ）のような酸の約１当量を混合物に、好ま
しくは液加する０次に式３化合物は、エチルエーテルと
の反応の抽出に続いて、有機相溶液からの溶媒除去など
の任意適当な方法で単離できる。

グリ゛ニヤ反応ｌ水素化ホウ素ナトリウム還元から生ず
る生ｖｉ物のアミン基、すなわち構造４ｌ　　　　　Ｏ
Ｂｚ ／＼／＼／　　　　　　　　　　　　　　　４）（２Ｎ ［式中Ｒは−ＣＩＩ　Ｆ　２、−　ＣＩＩ　２Ｆ、又は
−ＣＨＣＩＦであり、　　Ｈｚはヘンシル基］のフッ素
化アミンは、次いで例えば構造５ 保護基を除去すると、 中間体の対応する構造５ａ のアルコールを生し、生ずる遊離ヒドロキシ基を構造６ ［式中Ｒは−ＣＩＩ　Ｆ　２、−ＣＨ２Ｆ、　　又は−
（ＨＣＩ　Ｆであり、Ｂｚはヘンシル基、またＮＰｈｔ
はフタルイミドで保護されたアミノ基である］のフタル
イミド誘導体への転化によって保護される。フタルイミ
ド誘導体は、例えは構造４のフッ素化アミンをＮ−カル
ベトキシフタルイミドのヘンゼンｒＷ　ｉｆｆで処理す
ることによって形成できる。生ずる中間体生成物を、次
いて例えばジクロロメタン溶液中のトリエチルアミンと
反応させると、所望のフタルイミド保護されたアミンを
生ずる。

次に例えば大気圧の水素ガスと炭素玉のパラジウム触媒
を使用する接触水素添加によりヘンシル［Ｒは・ＣＨＦ
２、−ＣＨ２Ｆ、又は−ＣＩＩＣＩＦ基］の対応アルデ
ヒドへ酸化する。アルコール基の酸化は、例えば次のよ
うにスエルン酸化反応を用いて達成できる。

ジクロロメタン中の約０．６モル当量の塩化オキサノル
（ＣＯＣＩ）２の冷却（例えば−６０℃）溶液に、ジク
ロロメタン溶＋α中のややモル過剰量のジメチルスルホ
キシト（ＤＭＳＯ）を添加する。続いてアルコールを加
え、混合物を約１時間かきまぜ、この時点てジクロロメ
タン中のトリエチルアミンの溶液を加え、生ずる混合物
を約−１０℃に冷却し、完了まで反応させる。次に反応
混合物を水で停止させる。混合物からの生成物の単離は
、通常の方法で達成できる。

次に構造６アルデヒドを臭化ビニルマグネシウムと反応
させると、構造７ 一用 ［式中Ｒは−ｔ：　Ｉｆ　Ｆ　２、−　Ｃ１１２Ｆ、又
は−ＣＨＣＩＦ基］のビニルアルコール誘導体を生ずる
。このグリニヤ反応は通常の方法で、−４０℃ないし約
′０℃のような低温で、例えばＴ）ＩＦ溶液中で実施さ
れる。

次に構造７のビニルアルコール誘導体のアルコール基を
フタルイミド基に転化すると、構造８［式中Ｒ＋、ｔ−
ＣＨＦ２、−　ＣＨ２Ｆ、又は−ＣＨＣＩ　Ｆ基］のシ
フタルイミド誘導体を生ずる。これは、例えばトリフェ
ニルボスフィン約１モル当量、フタルイミドのややモル
過剰量、及び構造７のビニルアルコール誘導体の混合物
に、ＴＩＩＦ中のややモル過剰量のジエチルア゛ゾジカ
ルボキシレート（ＤＥＡＤ）のｆＷ　ｉｌＷを添加する
ことによって達成できろ、溶液の冷却（すなわち（２０
°Ｃ）を保ち、約３日間反応させ、この後通常の方法で
抽出し仕−Ｅげろと、所望のシフタルイミド誘導体を生
ずる。

次に、構造８のシフタルイミドを使用して、通常の方法
でビニル基の過マンガン酸カリウム酸化により、構造９ ［式中Ｒは−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、又は−Ｃ１−ＩＣ
ＩＦ基コのカルボン酸を生ずる。酸（９）のフタルイミ
ド保護基を単純な酸加水分解によって除去すると、Ｒが
−Ｃｌ！　Ｆ　２、ＣＨ２Ｆ、又は−ＣＨＣＩＦ基の場
合の構造１の所望の遊離ジアミンを生ずる。これには、
例えば混合物の還流温度で約２日間、シフタルイミド１
呆護された酸を酢酸溶液中の塩酸と反応させる。

より安定な二塩酸塩を遊離アミノ酸からつくれるが、こ
れにはまず遊離アミノ酸を、例えばＴｔｌＦ水溶液中の
無水第三ブチロキシカルボニル及びトリエチルアミンと
反応させて、構ｉｉ！９ａ反応経路Ａ のジ第三ブチルオキシカルボニル（ジＢＯＣ）誘導体を
つくる。続いてジＢＯＣ誘導体をエチルエーテル中の塩
酸で、例えば３日間処理すると、Ｒが−ＣＨＦ２、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、又は−ＣＨＣＩＦ基の場合の構造！の所望化合
物の二塩酸塩を生ずる。

Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ２の場合の構造ｌの５−置換オルニチ
ンは、反応経路Ａに示すとおりにつくられる。

スウェルン酸化 ↓ ＨＣＩ／Δ ビニル−にＡＢＡ（１０）をトルエン中の無水フタル酸
と一緒に加熱して、そのＮ−フタロイル誘導体（１，１
）へ転化する。　ＴＨＦ中の塩化オキサリル及び触媒量
のピリジンとの反応は酸塩化物（１２）を生じ、これは
ＴＨＦ中のりチウム−トリス−第三アトキシ−アルミニ
ウム水和物２当量との反応によって、アルコール（１３
）へ還元される。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及
び塩化オキサリルを使用するスエルン酸化はアルデヒド
（Ｉ４）を生じ、次にこｈはシアン化トリメチルシリル
との反応とそれに続く加水分解によって、シアノヒドリ
ン（１５）に転化される。塩化メシル（ＭｓＣｌ）との
反応によって通常の方法でつくられるメシレート（１６
）を、ジメチルホルムアミド（Ｄ　ＭＦ）溶液中のカリ
ウムフタルイミド（にＮｐｈｔ）と反応させると１７を
生じ、これは加水分解により、所望の３−ビニルオルニ
チン（１，Ｒ＝　−ＣＨ：ＣＩ＋２）を生ずる。

Ｒが−Ｃ５ｆｆｌ　ＣＨ又は−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ１１２の場
合の構造！化合物置は、それぞれδ−アセテニルＧＡＢ
Ａとδ−アレニルＡ　Ｂ　Ａ　ｂ）ら反応経路へとの類
似性からつくられる。

また、これらは反応経路Ｂに示すように、δ−ビニルオ
ルニチン（＋、　Ｒ＝−ＣＨ＝ＣＨ２）からもつくられ
る。

反応経路Ｂ −／ ↓ デルタ−ビニルオルニチンは、次の三段階すなわち　ａ
）メタノール中の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と−緒に
加Ｄ　１ｍ　＋ｆｆしてアンモニウム塩（１８）をつく
り、（ｂ）炭酸ナトリウムのような塩基で処理し、トル
エン中で加熱して、遊離塩基を解放すると環化アミン（
１９）を生し、かつＣ）ジ第三アチルジカーボネート（
ＢＯＣ２０）で処理することにより、Ｎ−保護ラクタム
（２０）に転化される。Ｎ−保護ラクタムを四塩化炭素
（ＣＣｌ　４　）中の分子状臭素での処理によりアセチ
レンラクタム（２２）へ転化させるとジブロモ中間体（
２１）を生し、これを低温、例えは−６０℃のＴ）ＩＦ
中でカリウム第三アトキシド約５当量で処理すると、所
望のラクタムを生ずる。続いて、ジオキサン中の３７２
ホルムアルデヒド水ｉ？７　ｉｆｆ、臭化鋼（１）及び
ジイソプロピルアミンの混合物と反応させると、アレン
ラクタム（２３）を生ずる。続いて、例えばジエチルエ
ーテル中の塩化水素カスでの処理による悦保譲と、アセ
チレン又はアレンラクタムの還Ｗ１２Ｎ塩酸での処理に
よる加水分解で、それぞれδ−アセテニルオルニチン又
はδ−７レニルオルニチンを生ずろ。　本発明化合物類
はＯＡＴ阻害剤であり、時的なオルニチン不足を特徴と
する任意の病気又は症状を処置するのに有用である。本
発明化合物類による一時的なオルニチン早足の処置の有
効性は、例えばエル・ジープ（Ｌ、　Ｚｉｅｖｅ）、ジ
ャーナル・オプ・アメリカンφカレッジ・オブ・ニュー
トノジョン、第５巻、＋６７−１７６頁（１９８６年）
に報告された方法によるアンモニア中毒拮抗能力から実
証できろ。本明細書で使用される用語の「思考」とは、
ヒトを含めた霊長類、羊、馬、乳牛、雄牛、豚、大、猫
、ラット、及びハツカネズミのような哺乳ｇＴ：ｉを重
味している。

本発明のδ−置換オルニチン誘導体の投与量は、ｐ者、
投与方式、病気又は症状の程度等に応じて変わり、任意
の有効量でありうる。δ−ｒＩｔ換オルニチン誘導体の
毎日の投与が望ましい。本発明のδ−置換オルニチン誘
導体の有効量は、−日当たり患者の体重ｋｇ当たり約０
．００１　ｍｇないし約ｌＯ廁ｇでありうる。６−置換
オルニチン誘導体を、例えば投与量適たり１０　ｍｇの
単位適量形式で、１日１回から４回投与するのが好まし
い。

本発明のδ−ｒＲ換オルニチン誘導体に好ましい投与経
路は経口投与である。経口投与には、δ−置換オルニチ
ン誘導体をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼ
ンジ、溶融剤、散剤、溶液、懸Ｊ４液又は乳、１ｉｌａ
＋のような固体又は液体製剤へ処方できろ。固体単位ａ
ｍ形式は、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコーンス
ターチのような表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤
を含有する通常の硬殻又は軟膜セラチン型のカプセル剤
でありうる。別の態様では、本発明化合物類は、アラビ
アゴム、コーンスターチ、又はセラチンのような結合剤
、投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるためのポテトスタ
ーチ、アルギニン酸、コーンスターチ、及びグアーゴム
のような崩壊剤、錠剤粒剤の流れを改善し、錠剤ダイス
及び打広き機の表面への錠剤材料の接着を防ぐための潤
滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マ
グネシウム、カルシウム又は亜鉛、錠剤の美観を強化し
１．己者に受入れやすくするための染料、着色剤及び香
料と組合わせた乳糖、庶塘、及びコーンスターチのよう
な慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。経口液体適量形式で
の使用に適した助剤は、薬学的に受は入れられる表面活
性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えた、又は加えない水と
アルコール類、例えばエタノール、ヘンシルアルコール
、及びポリエチレンアルコール類のような希釈剤を包含
する。

本発明のδ−置換オルニチン誘導体類は、非経口的に、
すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に、薬学担
体を伴った藁理学的に受入れられる希釈剤中の化合物の
注射可能な適量として投与できる。薬学担体は、水、食
塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液のよう
な無菌液体又は液体混合物、エタノール、イソプロパツ
ール、又はポリエチレングリコールのようなグリコール
類、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
タノールのようなグリセロールケタール類、ポリ（エチ
レングリコール）４００のようなエーテル類、油、脂肪
酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂
肪酸グリセリドでありうる。これらに石鹸又は洗剤、ペ
クチン、カーボッ−類、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセル
ロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の薬学助剤を
加えても加えなくともよい０本発明の非経口処方剤に使
用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成１ｔＩｉ
ｉＩ！のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実
油、とうもろこし油、オリーブ油、ペトロラタム、及び
鉱油である。適当な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン
酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エ
ステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソ
プロピルである。適当な石鹸は脂肪酸のアルカリ金属塩
、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩であり、
適当な洗剤は陽イオン１先剤、例えばジメチルジアルキ
ルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハラ
イド類、及びアルキルアミンアセテート煩；陰イオン洗
剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフインスルホ
ネー）　Ｉｆｆ、アルキル、オレフィン、エーテル、及
びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホサクシネ
ート類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド
、脂＃ｒＪ＃アルカノールアミド類及びポリオキシエチ
レンボリプロビレン共重合体類；及び両性洗剤、例えば
アルキル−ベーターアミノプロピオネート類と２−フル
キルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合
物類を包含する。

本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中で式！オ
ルニチン誘導体約０．５ないし約２５１１を含有する。

防腐剤と緩衝液も有利に使用できる。注射部位での刺激
を最小限化ないし排除するために、このような組成ｖｌ
Ｊ頌は約１２ないし約１７の親水親油バランス（ＨＬＢ
）をもった非イオン性表面活性剤を含有できる。このよ
うな処方剤中の表面活性剤の麿は約５ないし約１５［１
の範囲にある。表面活性剤は上のＨＬＢをもつ単一成分
か、又は所望のＨＬＢをもった二つ以上の成分の混合物
であり・うる、非経口処方剤中に使用される表面活性剤
の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の部類
、例えはソルビタンモノオレエート、及びプロピレンオ
キシドとプロピレングリコールとの縮合によってつくら
れる疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量アダク
トである。

実施例１６−フルオロ・２．５−ジアミノヘキサン酸二
塩酸塩のｔ！４製 表題化合物は、ｎ−クロロプロパツールとフルオロアセ
トニトリル（２，Ｒ＝−ＣＨ２Ｆ）とから、次の方法で
つくられた。

Ａ、塩化３−ベンジロキシプロビルの調製窒素下に乾燥
テトラヒドロフラン４Ｌ中のナトリウム第三ブトキシド
（４２１ｇ、　４．４モル）のかきまぜた溶液に、臭化
ベンジル（７１８ｇ、　４．２モル）七〇−クロロプロ
パツール（３９６ｇ、　４．２モル）との混合物を添加
した。温度を（１５℃に保持した。混合物を室温で一夜
かきまぜた。　２．Ｎ　ＨＣＩで酸性化してから、エー
テル（３ｘｌＬ）で抽出した。エーテル層を分離し、水
洗し、Ｎａ６ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を蒸
留した（７８−８［ｉ’Ｃ”１０．０３　ｗｖＨｇ）。

表題化合物り３．Ｒ＝−ＣＨｅＦ）ｔ；ｔ、無色（＋）
　Ｗａ　’６１９　ｇ（８０％）とシテ得うレタ。

ＮＭＲ（Ｈ’、　’ｃｏｃ＋３ｉ　９０　’ＭＨｚ）。

８．５−ヘンシロキシ・２−アミノフルオロベンタンの
調製 窒素下に、穏やかな還流１）を維持するような速度で、
乾燥エーテル２．４リツトル中の化合物３　（Ｒ＝−１
２Ｆ）（４７６ｇ、　２．５８モル）の溶液をマグネシ
ウム削り屑（１２５ｇ、　５．２モル）に徐々に添加し
た。次に、反応を：（時間還流し、−夜装置した。混合
物を９孟下にＩＮ過し、−５０℃に冷却した。乾燥エー
テル（１００ｍｌ）中のフルオロアセトニトリル（１２
７ｇ、　２゜１５モル）の溶清な３０分間に４加し、−
４５℃で２時間かきまぜた。反応混合物を一６０℃に冷
却し、メタノール６５リツトル及び水１３０　ｍｌ中の
水素化ホウ溺ナトリウム（１０２ｇ、　２．７６モル）
の事前冷却溶液に、−６０℃で徐々に添加した。溶液を
一２０℃に暖め、６Ｎ塩酸１．５ｊｌツトルを添加し、
反応をり一２０°Ｃに１呆侍した。添加は非常に発熱的
であった。溶液を蒸発させ、残留物を水３リットル中に
溶解し、エーテル２リツトルで抽出した。水相を分離し
、ｌ０ＮＮａＯＨで塩基性にし、エーテル（３Ｘ１．Ｓ
Ｌ）で抽出し、エーテル相を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し蒸発ざすると、表題化合物（４，Ｒ＝−Ｃ１２
Ｆ）を黄色の油２７６ｇ（５０，７りとして生スる。Ｎ
ＭＲ（１１’、　ＣＤＣｌ３．９０　Ｍ）＋２）注ｌ：
添加中、還流を維持するために溶液を４５℃に加熱した
。

Ｃ，５−ヘンシロキシ−２−フタルイミド−１−ペンタ
ンの調製 ベンセン１．２リツトル中の化合物４（Ｒ＝−ＣＩ−１
２Ｆ）（２７６ｚ、　１．３１モル）の溶液に、ベンゼ
ン１．２リツトル中のｎ−カルヘトキンフタルイミド（
２６０ｇ＋　１．１８モル）の溶液を添加した。混合物
を室温で一夜放置した。幾分の化合物が結晶化したら、
混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン３リツト
ルに溶解し、トリエチルアミン（＋５５　ｙ、、　１．
５３モル）を添加した。−夜かきまぜてから、溶液を２
８　ＨＣｌ（１ノツトル）と次に水（２χ２１）で洗い
蒸発させると、油４ＧＯｚを生した。これを２　ｋｇの
ＳｉＯ３てのフラッシュクロマトグラフィによって精製
した。酢酸エチル／石油エーテルで溶イすると、表題化
合物（５゜ＲニーＣＨ２Ｆ）ヲ油２００　ｇ（４５１）
トＬ／　Ｔ生シタ。ＮＭＲ（Ｈｊ　。

（ＤＣＩ、、、　６０　ＭＨｚ）。

Ｄ５・フルオロ−４−フタルイミドペンタノールの調製 載承エタノール１．２リットル中の５（Ｒ＝−Ｃ１２Ｆ
）（１９７ｇ＋　ｏ、ｓｓモル）のｍ　ｔ＆を木炭上の
パラジウム２２ｇにより、大気圧で３日間水素添加した
。結晶を濾別し、ＩＷ液を蒸発させた。表題化合物（５
ａ、Ｒ＝−ＣＨ２Ｆ）を油１４４　ｇ（ＩＯＱ＄）とし
て得た。　ＮＭＲ（’）ｌ、　ＣＤＣｌ３゜９０　Ｍｔ
ｌｚ）。

Ｅ、５−フルオロ−４−７タルイミトペンタナールの調
製 窒素下に乾燥ジクロロメタン２リツトル中の塩化オキサ
リル（７５，３ｙ、、　０．５９モル）の−６０℃の溶
液に、乾燥ジクロロメタン２リツトル中の乾燥ＤＭＳＯ
（８９，１ｇ、　１．１４モル）の溶Ｉαを添加した。

次にＣ１１２Ｃ１２（２リツトル）中の５−フルオロ−
４−フタルイミドペンタノール５ａ（Ｒ＝−Ｃｔ１２Ｆ
）（１３５ｇ、　０．５４モル）を１５分間に添加した
。混合物を一６０℃で４５分間かきまぜ、乾燥Ｃ１１２
ＣＩ２（２リツトル）中のトリエチルアミン（３５２ｇ
、　３．４７モル）の溶）αを徐々に添加した（発熱反
応）、溶ｊ（ｌを一夜かきまぜ、−１０℃に冷却し、水
２１７ソトルを加えた。有機相を分離し、４Ｎ　ＨＣと
、続いて水（３Ｘ２Ｌ）で洗った。有機相を分離し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテル中
に溶解し、水（３Ｘ０．５Ｌ）て洗い、Ｎａ２５Ｏ，て
乾燥した。エーテル相を蒸発させると油を生じ、０Ｍ５
０の痕跡量を除くためにこれを７０℃１０．１　ｎ＋１
１１ｇテ加Ｄシタ、表題化合物（６，Ｒ＝−ＣＩＩ２Ｆ
）は、赤い油１３６ｇ（１００′りトシテ得うレタ。Ｎ
ＭＲ（ＩＩｌ、　ＣＤＣｌ３．９０　ＭＨ２）。

Ｆ、３−ヒドロキシ−７−フルオロ−６−フタルイミト
ヘブテンの調製 乾燥テトラヒドロフラン中の６（Ｒ＝−ＣＨ２Ｆ）（１
３６ｇ。

０．５４モル）の溶液に、窒素下に一７８℃で、乾燥Ｔ
ＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム（６３３ｍｌ、　０．
５９モル）の溶ン夜を４加した。添加終了後、緑色の溶
Ｉαを一５０℃に暖め、次に溶液を一７０℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム’？Ｊ　ｎ　２リツトルを添加し
た。温度は一４０℃に上昇し、白色固体が沈殿した。混
合物を一夜放置し、２層を分離し、水相をエーテル（２
ｘＩＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、蒸発させると黄色の油１４７ｇを生した。

これをＴＨＦに溶解し、徽亜硫酸ナトリウム飽和溶液と
一緒に３時間かきまぜた。有機相を分離し、蒸発させ、
残留物をエーテルに溶解し、塩水で洗い、エーテル層を
分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油１３３
ｇを生じた。シリカゲルに通して濾過し、石油エーテル
ｌ酢酸エチル（１：ｌ）で１１ｇ１すると、表題化合物
（７，Ｒ＝−ＣＨ２Ｆ）を油１３３　ｇ（８８χ）とし
て生じた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：Ｉ）、　２
スポツト、　Ｒｆ（生Ｉｉ！物）０．４．　ＮＭＲ（Ｉ
Ｈ，ＣＤＣｌ３．９０　ＭＨｚ）。

Ｇ、７−フルオロ−３，６−ビスフタルイミドヘプテン
の調製 乾燥ＴＨＦ２＋７ツトル中のトリフェニルホスフィン（
１０３ｇ、　０．３９モル）、フタルイミド（５７，８
ｇ、　０．４３モル）及び３−ヒドロキシ−７−フルオ
ロ−６−フタルイミドへブテン（１０９ｇ、　０．３９
モル）の溶液に、窒素下に、乾燥ＴＨＦＩリットル中の
ジエチルアゾジ力ルポキシレー）　（７５，４ｇ、　０
．４３モル）の溶液を４加した。溶液を（２０℃にイ呆
持した０反応混合物を７２時間かきまぜた。ＴＨＦ層を
分離し蒸発させると油を生じ、これを水（５ｘ２５０Ｌ
）中で沸騰させ、水を傾斜させ、残留物をジクロロメタ
ン中で溶解した。水洗後、有機相を分離し、Ｎａ２５Ｏ
ａで乾燥し蒸発させると、粘性の油を生じ、これをエー
テルですり砕くと、トリフェニルホスフィンオキシトが
排除された。エーテル相を蒸発させ、残留物２００ｇを
シリカゲル１．５　ｋｇでクロマトグラフィ処理し、石
油エーテル／酢酸エチル（２：３）で溶離すると、表題
化合物（８，Ｒ＝−Ｃ１１２Ｆ）ヲ白色同体３８．４　
ｇ（２２，８Ｘ）として生じた。　ＴＬＣＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ　ＩＬＬ　Ｒｆ＝０．７８．　ＮＭＲ（’Ｈ。

ＣＤＣＩ−ｊ、　９０　ＭＨｚ）。

Ｈ１６−フルオロ−２，５−ビス−フタルイミドヘキサ
ン酸の調製 水１　、１　＋７ツトルと酢１１ｔ３６０ｗ＋Ｉ中の過
マンガン酸カリウム（４１，３ｇ、　２６０ミリモル）
の溶液に、０℃でアセトン１リツトル中の８（Ｒ＝−Ｃ
Ｈ２Ｆ）（３６ｇ、　８８．７ミリモル）の溶液に４加
した。添加終了後、溶液を一夜室温でかきまぜた。溶液
を０℃に冷却し、重亜６Ｒ＠ナトリウム飽和溶液を４加
し、温度を＜５℃に保持した。木炭で脱色し、エーテル
（２Ｘ２００　ｎ＋１）次にジクロロメタン（２００■
１）で抽出すると、有機相を生じ、これを水洗、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）Ｌｚ、蒸発させた。残留物をトルエンと
共沸させ、アセトン中でかきまぜ、濾過し、蒸発させる
と、表題化合物（９，Ｒ，−ＣＩＩ２Ｆ）を白色固体２
４　ｇ（６４χ）として生じた。

ＮＭＲ（ＩＨ，アセトン０６．９０　ＭＨｚ）。

１．６・フルオロ−２，５−ビス（ｔ−ブチルカルバモ
イル）ヘキサン酸の調製 １塩酸！７５　ｍＢ−酢１１７５ａ＋Ｉ（Ｄ混合物中（
７）９（Ｒ＝−Ｃ１１２Ｆ）（２３，５Ｒ，５５，５ミ
リモル）の溶液を４８時間還流させた。溶Ｉαを蒸発さ
せ、残留物を水１００　ｍｌと一緒にかきまぜ、フタル
酸を濾過によって除去し、水溶液を蒸発させると、ジア
ミンニ塩酸塩が赤い浦（１３ｇ、　９９りとして生した
。テトラヒドロフラン２５０１と水１２５１中のジアミ
ンニ塩酸塩（１３ｇ。

５５モル）、炭酸ジーＬ−アチル（４２，５ｇ、　１９
５ミリモル）及びトリエチルアミン（３９，３ｇ、　３
９０ミリモル）のｉｉＦ　液を室温で４８時間、４５℃
で４時間かきまぜた。

溶ταをエーテル２５０１と、次いでジクロロメタン（
２ｘ１・５０１）で抽出した。−緒にした有機相を重炭
酸ナトリウム溶１αで抽出した。塩基性の水相をＩＮ塩
酸で酸性にし、次にジクロロメタン（３ｘ１５０　ｍｌ
）で抽出し、有機相をＮａ２５Ｏａで乾燥し蒸嚢させる
と、表題化合物（９ａ、　Ｒ＝−Ｃ１１２Ｆ）３　ｇを
白色固体として生じた。水相全部を塩化ナトリウムで飽
和させ、ジクロロメタン（３Ｘ１５０　ｍｌ）で抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させると、油２１　ｇを
生じた。油を石油エーテルですり砕くと、やや茶色の固
体７．５ｇを生じた。２回分ともＴＬＣで同様であった
。　ＰＥ／ＥｌＯＡｃ（１：１）、Ｒｆ＝０．６．収量
１０．５　ｇ（５２χ）、　ＮＭＲ（１Ｍ、Ｃａ１Ｃ１
３，９０ＭＨ２）。

Ｊ、６−フルオロ−２，５−ジアミノヘキサン酸二塩酸
塩の調製 無水エーテル中の９ａ（Ｒ＝−ＣＨ２Ｆ）（１０，５ｇ
、　２８．８ミリモル）の溶液を、窒素下に、エーテル
性塩化水素と一緒に３日間かきまぜた。懸濁液を濾過す
ると薄茶色の固体を生じ、これを水中で木炭処理した。

溶液を蒸発させ、残留物を無水エーテルですり砕き、集
めて乾燥アセトンと一緒にかきまぜると、アルゴン下に
濾過後、表題化合物　（１０，Ｒ＝−ＣＨ２Ｆ）が白色
粉末として生じた。化合物は非常に吸湿性であった。収
量４．７　ｇ（６９Ｘ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ補正、融点１４
６℃、ＮＭＲ適合性。

実施例２ 次の組成をもつ錠剤をつくる。

２．５−ジアミノ−６，６−ジフルオロヘキサン酸　　
　　　　　　　　２５０　ｍｇ澱粉　　　　　　　　　
　　　　　　４０　ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　
　　　１０　Ｂステアリン酸マグネシウム　　　　　１
０　ｍｇ実施例３ それぞれ次の組成をもつカプセル剤をつくる。

２．５−ジアミノ−６−フルオロ ヘキサンＭ　　　　　　　　　　　４００ｍｙ。

滑石　　　　　　　　　　　　　　　４０　Ｂナトリウ
ムカルボキシメチル セルロース　　　　　　　　　　　４０　ｎｇ澱粉　　
　　　　　　　　　　　　１２０　ＩＩｇ実施例４ それぞれ次の組成をもつ注射通改形式をつくる。

２．５−ジアミノ−６，６−ジフルオロヘキサン酸　　
　　　　　　　　０．５００　ｇポリオキシエチレンソ
ルビタン モノオレエート 塩化ナトリウム 注射用水 ２．０００ ０．１２８ ２０．０００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨＦ＿２、−ＣＨＣｌＦ
   、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
   Ｈ＿２基である］のδ−置換オルニチン誘導体又は薬学
   的に受け入れられるその酸付加塩。 ２、Ｒが−ＣＨ＿２Ｆ基である、特許請求の範囲１項の
   δ−置換オルニチン誘導体。 ３、Ｒが−ＣＨＦ＿２基である、特許請求の範囲１項の
   δ−置換オルニチン誘導体。 ４、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ＿２基である、特許請求の範囲１
   項のδ−置換オルニチン誘導体。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨＦ＿２、−ＣＨＣｌＦ
   、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
   Ｈ＿２基である］のδ−置換オルニチン誘導体又は薬学
   的に受け入れられるその酸付加塩の治療有効量を含む、
   オルニチンの一時的不足を処置する薬剤。 ６、δ−置換オルニチン誘導体のＲ基が−ＣＨ＿２Ｆ基
   である、特許請求の範囲第５項の薬剤。 ７、δ−置換オルニチン誘導体のＲ基が−ＣＨＦ＿２基
   である、特許請求の範囲第５項の薬剤。 ８、δ−置換オルニチン誘導体のＲ基が−ＣＨ＝ＣＨ＿
   ２基である、特許請求の範囲第５項の薬剤。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨＦ＿２、−ＣＨＣｌＦ
   、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝Ｃ　＝
   ＣＨ＿２基である］のδ−置換オルニチン誘導体又は薬
   学的に受け入れられるその酸付加塩と、薬学的に受け入
   れられる担体とを含めてなる、オルニチンの一時的不足
   を処置するための薬学組成物。 １０、（ａ）Ｒが−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨＦ＿２、−ＣＨ
   ＣｌＦ基の場合、造 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨＦ＿２、−ＣＨＣｌＦ
   基］の適当なジフタルイミド誘導体を過マンガン酸カリ
   ウム処理によって酸化し、続いて酸化されたジフタルイ
   ミド中間体を酢酸中の還流塩化水素酸中で約２日間加熱
   し、（ｂ）Ｒが−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−
   ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ＿２基の場合、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ
   ＝Ｃ＝ＣＨ＿２基］の適当なジフタルイミド誘導体を塩
   酸と一緒に加熱して加水分解し、 （ｃ）その代わりにＲが−Ｃ≡ＣＨ基の場合、構造▲数
   式、化学式、表等があります▼ のアセチレンラクタムを還流する２Ｎ塩酸で処置して脱
   保護と加水分解を行ない、また （ｄ）その代わりに、Ｒが−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ＿２基の場
   合、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアレンラクタムを還流２Ｎ塩酸で処理して脱保護と加
   水分解を行ない、 また薬学的に受け入れられる酸付加塩を所望する場合は
   、遊離アミン化合物を過当な酸と反応させることからな
   る、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨＦ＿２、−ＣＨＣｌＦ
   、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
   Ｈ＿２基である］の５−置換オルニチン誘導体又は薬学
   的に受け入れられるその酸付加塩類の製法。