JPH021435A - 5―置換オルニチン誘導体類 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ア中毒の処置及びそれ以外のすルニチンの一時的不足の
処置におけるそれらの用途、それらの薬学組成物類、及
びそれらの製法に間する。
ニチンは酵素オルニチンデカルボキシラーゼ(oDc)
の基質である。オルニチンへのoDcの作用で、細胞成
長と分裂に必要なプトレシンができる。電量的な観点か
らは、この経路は通常、まったく意味がないが、腫*m
胞のような急速に分裂するll1lS!では重要である
。
に存在するミトコンドリアの酵素であるし一オルニチン
:2−オキソ酸アミノトランスフェラーゼ(OAT)の
基質でもある。この酵素はし一オルニチン(Orn)か
ら2−オキソグルタレートへのアミノ基転移反応を触媒
し、グルタミン酸r−セミアルデヒドとグルタミン酸塩
を生ずる。肝臓の酵素はプロリンの細胞内生産と、過剰
な食餌アミノ酸からトリカルボン酸サイクルへの炭素骨
格の往復に役割を果たすものと考えられ、OATがし一
オルニチンについてオルニチントランスカルバミラーゼ
と競合するため、尿素サイクル活性を制限することが不
唆された。この酵素が制限されると、オルニチンが過剰
にてきる。
担当する尿素サイクルの酵素であるオルニチンカルバモ
イルトランスフェラーゼ(OCT)の基質でもある。
が、オルニチンの一時的な不足をもたらすようなある症
状、例えば肝臓毒性又は不全、胃腸管出血、遺伝的尿素
サイクル疾思、妊娠、及び栄養不良が白び発生すること
もあり、また治療の介入から生ずることもある。これら
の場合に、オルニチンは尿素サイクル機能に対して律速
的である。オルニチンを投与しても、OATのため大部
分は無効であるが、この酵素を阻害すると、尿素サイク
ル機能のために利用できるオルニチンの追加量が得られ
る。
の天然に生ずる類似体であるし一カナリン(2−7ミハ
トアミノオキシ酪M)は、ビリドキサル燐酸とオキシム
を形成し、一連のビリトキサル燐酸依存酵素に影響する
。このオキシム形成のため、L−カナリンの生化学的効
果はOAT阻害に起因すると確(言をもって考えること
ができない。
性、及びOATと4−アミノ酪酸:2−オキソ酸アミノ
トランスフェラーゼ(GABA−T)との類似反応機構
のため、4−7ミノへキス−5−イン酸と5−アミノ−
1,3−シクロへキサジェニルカルボン酸くガバクリン
)のような、酵素で活性化された不可逆的なGABA−
T阻害剤もOATの有力な非可逆的阻害剤であるが、明
らかに、この酵素に特異的なものではない。
ン:2−オキソ酸アミノトランスフェラーゼ(OAT)
の最初に知られた特異的な非可逆的阻害剤である。投与
されると、本発明のオルニチン誘導体は[、−オルニチ
ンのグルタミン酸セミアルデヒドへの転換を阻害し、こ
のためオルニチン1度上昇をもたらし、このオルニチン
を肝臓の尿素サイクル機能の強化のために利用できろ。
置に有用である。
IICIF、−c= l、−CH=CI(2、又は−C
1−1=c”cH2基であるコの5−置換オルニチン誘
導体叉は薬学的に受は入れられるその酸付加塩類、−時
的オルニチン不足の処置におけるそれらの用途、それら
の薬学組成物類、及びそれらの製法に関する。
れた場合のオルニチン誘導体類であり、以下を包含する
。
オロメチルオルニチン)、 2.5−ジアミノ−6,6−ジフルオロヘキサン酸(δ
−ジフルオロメチルオルニチン)、 2.5−ジアミノ−6−クロロ−6−フルオロヘキサン
酸(δ−クロロフルオロメチルオルニチン)、2.5−
ジアミノヘプト−6−イン酸(δ−7セテニルオルニチ
ン〉、 2.5−ジアミノヘプト−6−エン酸(δ−ビニルオル
ニチン)、及び 2.5−ジアミノ−6,7−オクタジエンM(δ−アレ
ニルオルニチン)。
とその酸付加塩型の双方で有用である。酸付加塩類は使
用に都合のよい形であり、実際上、塩の使用は当量の遊
離塩基の使用に相当している。
、式1の塩基化合物の任意の無毒性有機又は無機酸付加
塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を形成する無
機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並び
にオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのよ
うな酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機
酸の例は、モハ、ジー 及びトリカルボン酸類を包含す
る。
、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルタール酸、α
−ケトゲルタール酸、α−ケトカプロン酸、α−ケトイ
ソカプロン酸、α−ケトイソ吉草酸、フマール酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び2−フェ
ノキシ安息香酸である。適当な塩類を形成する他の有機
酸類は、メタンスルホン酸と2−ヒドロキシェタンスル
ホン酸のようなスルホン酸類である。有機酸の場合、モ
ノ酸塩のみが形成でき、このような塩類は水和型又は実
質的に無水型で存在できる。酸塩類は、適当な酸を含有
する水溶液又は水性アルコール溶1α又は他の適当な溶
媒中に避難塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離するか
、又は遊離アミノ酸を有機溶媒中で反応させ、その場合
に塩を直[1i析出させるか、又は溶液の濃縮によって
得るなと、標準手法によってつくられる。概して、本発
明化合物類の酸付加塩類は結晶性を才料であって、これ
らは水と種々の親水性有機溶媒中に可溶であり、これら
は遊離塩基型に比べて、より高い融点と増加した溶解度
を示す。
二つのキラル中心を含んでいる。本発明化合物類のキラ
ル中心は、次のように構造式中の隣接星印(ネ)で指示
される。
レオマー化合物b)′四つのエナンチオマー化合物を提
供する。原則として、本発明化合物類は二対のジアステ
レオマー化合vpnに物理的に分離でき、混合物を四つ
の個々のエナンチオマーに更に分離するには光学的分割
が必要である0本発明化合物の個々のエナンチオマーの
一つ以上のものは生物活性をほとんともたず、式の置換
オルニチン誘導体類で観察される活性は、例えばジアス
テレオマーの一方のみによるのかもしれないが、実隆上
ジアステレオマー混合物の投与は有効である。
合の構造lの5−置換オルニチンは、次の式2 %式% c式中In−CHF2、−C112F、又は−CIIC
IFI (+) 7セトニトリル誘導体を、式3 %式% c式中Pはヒドロキシ保護基であり、Xはクロロ、ブロ
モ又はヨード基である]のヒドロキシ保護された3−ヒ
ドロキシプロピルハライドからつくられるグリニヤ試薬
と反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの還元に
よってつくることができる。
ドロキシ保護基、例えばベンジル基又はテトラヒドロピ
ラニル(THP)基を使用できる。Pがベンジル基で、
×がクロロ基の場合の式3化合物は、例えば臭化ベンジ
ルと3−クロロプロパツールとの1:1モル混合物に、
カリウム叉Cスナトリウム第三ブトキシドのような非親
核性塩基のややモル過剰量を加えることによってつくら
れる。反応を促進するため、テトラヒドロフラン(T
II F )のような溶媒を使用するのが好ましい0反
応体の添加中、混合物温度は好ましくは約15℃より低
温に保持されるが、添加が終了してから室温(25℃)
に維持するのが好都合である0次に反応混合物を1−2
0時間、好ましくは約8−12時間反応させ、続いて塩
all(IN)のような酸の約1当量を混合物に、好ま
しくは液加する0次に式3化合物は、エチルエーテルと
の反応の抽出に続いて、有機相溶液からの溶媒除去など
の任意適当な方法で単離できる。
る生vi物のアミン基、すなわち構造4l O
Bz /\/\/ 4)(2N [式中Rは−CII F 2、− CII 2F、又は
−CHCIFであり、 Hzはヘンシル基]のフッ素
化アミンは、次いで例えば構造5 保護基を除去すると、 中間体の対応する構造5a のアルコールを生し、生ずる遊離ヒドロキシ基を構造6 [式中Rは−CII F 2、−CH2F、 又は−
(HCI Fであり、Bzはヘンシル基、またNPht
はフタルイミドで保護されたアミノ基である]のフタル
イミド誘導体への転化によって保護される。フタルイミ
ド誘導体は、例えは構造4のフッ素化アミンをN−カル
ベトキシフタルイミドのヘンゼンrW iffで処理す
ることによって形成できる。生ずる中間体生成物を、次
いて例えばジクロロメタン溶液中のトリエチルアミンと
反応させると、所望のフタルイミド保護されたアミンを
生ずる。
を使用する接触水素添加によりヘンシル[Rは・CHF
2、−CH2F、又は−CIICIF基]の対応アルデ
ヒドへ酸化する。アルコール基の酸化は、例えば次のよ
うにスエルン酸化反応を用いて達成できる。
(COCI)2の冷却(例えば−60℃)溶液に、ジク
ロロメタン溶+α中のややモル過剰量のジメチルスルホ
キシト(DMSO)を添加する。続いてアルコールを加
え、混合物を約1時間かきまぜ、この時点てジクロロメ
タン中のトリエチルアミンの溶液を加え、生ずる混合物
を約−10℃に冷却し、完了まで反応させる。次に反応
混合物を水で停止させる。混合物からの生成物の単離は
、通常の方法で達成できる。
させると、構造7 一用 [式中Rは−t: If F 2、− C112F、又
は−CHCIF基]のビニルアルコール誘導体を生ずる
。このグリニヤ反応は通常の方法で、−40℃ないし約
′0℃のような低温で、例えばT)IF溶液中で実施さ
れる。
フタルイミド基に転化すると、構造8[式中R+、t−
CHF2、− CH2F、又は−CHCI F基]のシ
フタルイミド誘導体を生ずる。これは、例えばトリフェ
ニルボスフィン約1モル当量、フタルイミドのややモル
過剰量、及び構造7のビニルアルコール誘導体の混合物
に、TIIF中のややモル過剰量のジエチルア゛ゾジカ
ルボキシレート(DEAD)のfW ilWを添加する
ことによって達成できろ、溶液の冷却(すなわち(20
°C)を保ち、約3日間反応させ、この後通常の方法で
抽出し仕−Eげろと、所望のシフタルイミド誘導体を生
ずる。
でビニル基の過マンガン酸カリウム酸化により、構造9 [式中Rは−CHF2、−CH2F、又は−C1−IC
IF基コのカルボン酸を生ずる。酸(9)のフタルイミ
ド保護基を単純な酸加水分解によって除去すると、Rが
−Cl! F 2、CH2F、又は−CHCIF基の場
合の構造1の所望の遊離ジアミンを生ずる。これには、
例えば混合物の還流温度で約2日間、シフタルイミド1
呆護された酸を酢酸溶液中の塩酸と反応させる。
れにはまず遊離アミノ酸を、例えばTtlF水溶液中の
無水第三ブチロキシカルボニル及びトリエチルアミンと
反応させて、構ii!9a反応経路A のジ第三ブチルオキシカルボニル(ジBOC)誘導体を
つくる。続いてジBOC誘導体をエチルエーテル中の塩
酸で、例えば3日間処理すると、Rが−CHF2、−C
H2F、又は−CHCIF基の場合の構造!の所望化合
物の二塩酸塩を生ずる。
ンは、反応経路Aに示すとおりにつくられる。
と一緒に加熱して、そのN−フタロイル誘導体(1,1
)へ転化する。 THF中の塩化オキサリル及び触媒量
のピリジンとの反応は酸塩化物(12)を生じ、これは
THF中のりチウム−トリス−第三アトキシ−アルミニ
ウム水和物2当量との反応によって、アルコール(13
)へ還元される。ジメチルスルホキシド(DMSO)及
び塩化オキサリルを使用するスエルン酸化はアルデヒド
(I4)を生じ、次にこhはシアン化トリメチルシリル
との反応とそれに続く加水分解によって、シアノヒドリ
ン(15)に転化される。塩化メシル(MsCl)との
反応によって通常の方法でつくられるメシレート(16
)を、ジメチルホルムアミド(D MF)溶液中のカリ
ウムフタルイミド(にNpht)と反応させると17を
生じ、これは加水分解により、所望の3−ビニルオルニ
チン(1,R= −CH:CI+2)を生ずる。
合の構造!化合物置は、それぞれδ−アセテニルGAB
Aとδ−アレニルA B A b)ら反応経路へとの類
似性からつくられる。
ルニチン(+、 R=−CH=CH2)からもつくられ
る。
)メタノール中の塩化チオニル(SOCl2)と−緒に
加D 1m +ffしてアンモニウム塩(18)をつく
り、(b)炭酸ナトリウムのような塩基で処理し、トル
エン中で加熱して、遊離塩基を解放すると環化アミン(
19)を生し、かつC)ジ第三アチルジカーボネート(
BOC20)で処理することにより、N−保護ラクタム
(20)に転化される。N−保護ラクタムを四塩化炭素
(CCl 4 )中の分子状臭素での処理によりアセチ
レンラクタム(22)へ転化させるとジブロモ中間体(
21)を生し、これを低温、例えは−60℃のT)IF
中でカリウム第三アトキシド約5当量で処理すると、所
望のラクタムを生ずる。続いて、ジオキサン中の372
ホルムアルデヒド水i?7 iff、臭化鋼(1)及び
ジイソプロピルアミンの混合物と反応させると、アレン
ラクタム(23)を生ずる。続いて、例えばジエチルエ
ーテル中の塩化水素カスでの処理による悦保譲と、アセ
チレン又はアレンラクタムの還W12N塩酸での処理に
よる加水分解で、それぞれδ−アセテニルオルニチン又
はδ−7レニルオルニチンを生ずろ。 本発明化合物類
はOAT阻害剤であり、時的なオルニチン不足を特徴と
する任意の病気又は症状を処置するのに有用である。本
発明化合物類による一時的なオルニチン早足の処置の有
効性は、例えばエル・ジープ(L、 Zieve)、ジ
ャーナル・オプ・アメリカンφカレッジ・オブ・ニュー
トノジョン、第5巻、+67−176頁(1986年)
に報告された方法によるアンモニア中毒拮抗能力から実
証できろ。本明細書で使用される用語の「思考」とは、
ヒトを含めた霊長類、羊、馬、乳牛、雄牛、豚、大、猫
、ラット、及びハツカネズミのような哺乳gT:iを重
味している。
投与方式、病気又は症状の程度等に応じて変わり、任意
の有効量でありうる。δ−rIt換オルニチン誘導体の
毎日の投与が望ましい。本発明のδ−置換オルニチン誘
導体の有効量は、−日当たり患者の体重kg当たり約0
.001 mgないし約lO廁gでありうる。6−置換
オルニチン誘導体を、例えば投与量適たり10 mgの
単位適量形式で、1日1回から4回投与するのが好まし
い。
路は経口投与である。経口投与には、δ−置換オルニチ
ン誘導体をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼ
ンジ、溶融剤、散剤、溶液、懸J4液又は乳、1ila
+のような固体又は液体製剤へ処方できろ。固体単位a
m形式は、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコーンス
ターチのような表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤
を含有する通常の硬殻又は軟膜セラチン型のカプセル剤
でありうる。別の態様では、本発明化合物類は、アラビ
アゴム、コーンスターチ、又はセラチンのような結合剤
、投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるためのポテトスタ
ーチ、アルギニン酸、コーンスターチ、及びグアーゴム
のような崩壊剤、錠剤粒剤の流れを改善し、錠剤ダイス
及び打広き機の表面への錠剤材料の接着を防ぐための潤
滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マ
グネシウム、カルシウム又は亜鉛、錠剤の美観を強化し
1.己者に受入れやすくするための染料、着色剤及び香
料と組合わせた乳糖、庶塘、及びコーンスターチのよう
な慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。経口液体適量形式で
の使用に適した助剤は、薬学的に受は入れられる表面活
性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えた、又は加えない水と
アルコール類、例えばエタノール、ヘンシルアルコール
、及びポリエチレンアルコール類のような希釈剤を包含
する。
すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に、薬学担
体を伴った藁理学的に受入れられる希釈剤中の化合物の
注射可能な適量として投与できる。薬学担体は、水、食
塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液のよう
な無菌液体又は液体混合物、エタノール、イソプロパツ
ール、又はポリエチレングリコールのようなグリコール
類、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールのようなグリセロールケタール類、ポリ(エチ
レングリコール)400のようなエーテル類、油、脂肪
酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂
肪酸グリセリドでありうる。これらに石鹸又は洗剤、ペ
クチン、カーボッ−類、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセル
ロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の薬学助剤を
加えても加えなくともよい0本発明の非経口処方剤に使
用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成1tIi
iI!のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実
油、とうもろこし油、オリーブ油、ペトロラタム、及び
鉱油である。適当な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン
酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エ
ステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソ
プロピルである。適当な石鹸は脂肪酸のアルカリ金属塩
、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩であり、
適当な洗剤は陽イオン1先剤、例えばジメチルジアルキ
ルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハラ
イド類、及びアルキルアミンアセテート煩;陰イオン洗
剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフインスルホ
ネー) Iff、アルキル、オレフィン、エーテル、及
びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホサクシネ
ート類;非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド
、脂#rJ#アルカノールアミド類及びポリオキシエチ
レンボリプロビレン共重合体類;及び両性洗剤、例えば
アルキル−ベーターアミノプロピオネート類と2−フル
キルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合
物類を包含する。
ルニチン誘導体約0.5ないし約2511を含有する。
を最小限化ないし排除するために、このような組成vl
J頌は約12ないし約17の親水親油バランス(HLB
)をもった非イオン性表面活性剤を含有できる。このよ
うな処方剤中の表面活性剤の麿は約5ないし約15[1
の範囲にある。表面活性剤は上のHLBをもつ単一成分
か、又は所望のHLBをもった二つ以上の成分の混合物
であり・うる、非経口処方剤中に使用される表面活性剤
の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の部類
、例えはソルビタンモノオレエート、及びプロピレンオ
キシドとプロピレングリコールとの縮合によってつくら
れる疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量アダク
トである。
塩酸塩のt!4製 表題化合物は、n−クロロプロパツールとフルオロアセ
トニトリル(2,R=−CH2F)とから、次の方法で
つくられた。
テトラヒドロフラン4L中のナトリウム第三ブトキシド
(421g、 4.4モル)のかきまぜた溶液に、臭化
ベンジル(718g、 4.2モル)七〇−クロロプロ
パツール(396g、 4.2モル)との混合物を添加
した。温度を(15℃に保持した。混合物を室温で一夜
かきまぜた。 2.N HCIで酸性化してから、エー
テル(3xlL)で抽出した。エーテル層を分離し、水
洗し、Na6SO4で乾燥し、蒸発させた。残留物を蒸
留した(78−8[i’C”10.03 wvHg)。
Wa ’619 g(80%)とシテ得うレタ。
調製 窒素下に、穏やかな還流1)を維持するような速度で、
乾燥エーテル2.4リツトル中の化合物3 (R=−1
2F)(476g、 2.58モル)の溶液をマグネシ
ウム削り屑(125g、 5.2モル)に徐々に添加し
た。次に、反応を:(時間還流し、−夜装置した。混合
物を9孟下にIN過し、−50℃に冷却した。乾燥エー
テル(100ml)中のフルオロアセトニトリル(12
7g、 2゜15モル)の溶清な30分間に4加し、−
45℃で2時間かきまぜた。反応混合物を一60℃に冷
却し、メタノール65リツトル及び水130 ml中の
水素化ホウ溺ナトリウム(102g、 2.76モル)
の事前冷却溶液に、−60℃で徐々に添加した。溶液を
一20℃に暖め、6N塩酸1.5jlツトルを添加し、
反応をり一20°Cに1呆侍した。添加は非常に発熱的
であった。溶液を蒸発させ、残留物を水3リットル中に
溶解し、エーテル2リツトルで抽出した。水相を分離し
、l0NNaOHで塩基性にし、エーテル(3X1.S
L)で抽出し、エーテル相を塩水で洗い、Na2SO4
で乾燥し蒸発ざすると、表題化合物(4,R=−C12
F)を黄色の油276g(50,7りとして生スる。N
MR(11’、 CDCl3.90 M)+2)注l:
添加中、還流を維持するために溶液を45℃に加熱した
。
ンの調製 ベンセン1.2リツトル中の化合物4(R=−CI−1
2F)(276z、 1.31モル)の溶液に、ベンゼ
ン1.2リツトル中のn−カルヘトキンフタルイミド(
260g+ 1.18モル)の溶液を添加した。混合物
を室温で一夜放置した。幾分の化合物が結晶化したら、
混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン3リツト
ルに溶解し、トリエチルアミン(+55 y、、 1.
53モル)を添加した。−夜かきまぜてから、溶液を2
8 HCl(1ノツトル)と次に水(2χ21)で洗い
蒸発させると、油4GOzを生した。これを2 kgの
SiO3てのフラッシュクロマトグラフィによって精製
した。酢酸エチル/石油エーテルで溶イすると、表題化
合物(5゜RニーCH2F)ヲ油200 g(451)
トL/ T生シタ。NMR(Hj 。
)(197g+ o、ssモル)のm t&を木炭上の
パラジウム22gにより、大気圧で3日間水素添加した
。結晶を濾別し、IW液を蒸発させた。表題化合物(5
a、R=−CH2F)を油144 g(IOQ$)とし
て得た。 NMR(’)l、 CDCl3゜90 Mt
lz)。
製 窒素下に乾燥ジクロロメタン2リツトル中の塩化オキサ
リル(75,3y、、 0.59モル)の−60℃の溶
液に、乾燥ジクロロメタン2リツトル中の乾燥DMSO
(89,1g、 1.14モル)の溶Iαを添加した。
4−フタルイミドペンタノール5a(R=−Ct12F
)(135g、 0.54モル)を15分間に添加した
。混合物を一60℃で45分間かきまぜ、乾燥C112
CI2(2リツトル)中のトリエチルアミン(352g
、 3.47モル)の溶)αを徐々に添加した(発熱反
応)、溶j(lを一夜かきまぜ、−10℃に冷却し、水
217ソトルを加えた。有機相を分離し、4N HCと
、続いて水(3X2L)で洗った。有機相を分離し、N
a2SO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテル中
に溶解し、水(3X0.5L)て洗い、Na25O,て
乾燥した。エーテル相を蒸発させると油を生じ、0M5
0の痕跡量を除くためにこれを70℃10.1 n+1
11gテ加Dシタ、表題化合物(6,R=−CII2F
)は、赤い油136g(100′りトシテ得うレタ。N
MR(IIl、 CDCl3.90 MH2)。
ヘブテンの調製 乾燥テトラヒドロフラン中の6(R=−CH2F)(1
36g。
HF中の臭化ビニルマグネシウム(633ml、 0.
59モル)の溶ン夜を4加した。添加終了後、緑色の溶
Iαを一50℃に暖め、次に溶液を一70℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム’?J n 2リツトルを添加し
た。温度は一40℃に上昇し、白色固体が沈殿した。混
合物を一夜放置し、2層を分離し、水相をエーテル(2
xIL)で抽出した。有機相を塩水で洗い、Na2SO
4で乾燥し、蒸発させると黄色の油147gを生した。
一緒に3時間かきまぜた。有機相を分離し、蒸発させ、
残留物をエーテルに溶解し、塩水で洗い、エーテル層を
分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると油133
gを生じた。シリカゲルに通して濾過し、石油エーテル
l酢酸エチル(1:l)で11g1すると、表題化合物
(7,R=−CH2F)を油133 g(88χ)とし
て生じた。TLC:PE/EtOAc(1:I)、 2
スポツト、 Rf(生Ii!物)0.4. NMR(I
H,CDCl3.90 MHz)。
の調製 乾燥THF2+7ツトル中のトリフェニルホスフィン(
103g、 0.39モル)、フタルイミド(57,8
g、 0.43モル)及び3−ヒドロキシ−7−フルオ
ロ−6−フタルイミドへブテン(109g、 0.39
モル)の溶液に、窒素下に、乾燥THFIリットル中の
ジエチルアゾジ力ルポキシレー) (75,4g、 0
.43モル)の溶液を4加した。溶液を(20℃にイ呆
持した0反応混合物を72時間かきまぜた。THF層を
分離し蒸発させると油を生じ、これを水(5x250L
)中で沸騰させ、水を傾斜させ、残留物をジクロロメタ
ン中で溶解した。水洗後、有機相を分離し、Na25O
aで乾燥し蒸発させると、粘性の油を生じ、これをエー
テルですり砕くと、トリフェニルホスフィンオキシトが
排除された。エーテル相を蒸発させ、残留物200gを
シリカゲル1.5 kgでクロマトグラフィ処理し、石
油エーテル/酢酸エチル(2:3)で溶離すると、表題
化合物(8,R=−C112F)ヲ白色同体38.4
g(22,8X)として生じた。 TLCPE/EtO
Ac ILL Rf=0.78. NMR(’H。
ン酸の調製 水1 、1 +7ツトルと酢11t360w+I中の過
マンガン酸カリウム(41,3g、 260ミリモル)
の溶液に、0℃でアセトン1リツトル中の8(R=−C
H2F)(36g、 88.7ミリモル)の溶液に4加
した。添加終了後、溶液を一夜室温でかきまぜた。溶液
を0℃に冷却し、重亜6R@ナトリウム飽和溶液を4加
し、温度を<5℃に保持した。木炭で脱色し、エーテル
(2X200 n+1)次にジクロロメタン(200■
1)で抽出すると、有機相を生じ、これを水洗、乾燥(
Na2SO4)Lz、蒸発させた。残留物をトルエンと
共沸させ、アセトン中でかきまぜ、濾過し、蒸発させる
と、表題化合物(9,R,−CII2F)を白色固体2
4 g(64χ)として生じた。
イル)ヘキサン酸の調製 1塩酸!75 mB−酢1175a+I(D混合物中(
7)9(R=−C112F)(23,5R,55,5ミ
リモル)の溶液を48時間還流させた。溶Iαを蒸発さ
せ、残留物を水100 mlと一緒にかきまぜ、フタル
酸を濾過によって除去し、水溶液を蒸発させると、ジア
ミンニ塩酸塩が赤い浦(13g、 99りとして生した
。テトラヒドロフラン2501と水1251中のジアミ
ンニ塩酸塩(13g。
5ミリモル)及びトリエチルアミン(39,3g、 3
90ミリモル)のiiF 液を室温で48時間、45℃
で4時間かきまぜた。
2x1・501)で抽出した。−緒にした有機相を重炭
酸ナトリウム溶1αで抽出した。塩基性の水相をIN塩
酸で酸性にし、次にジクロロメタン(3x150 ml
)で抽出し、有機相をNa25Oaで乾燥し蒸嚢させる
と、表題化合物(9a、 R=−C112F)3 gを
白色固体として生じた。水相全部を塩化ナトリウムで飽
和させ、ジクロロメタン(3X150 ml)で抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させると、油21 gを
生じた。油を石油エーテルですり砕くと、やや茶色の固
体7.5gを生じた。2回分ともTLCで同様であった
。 PE/ElOAc(1:1)、Rf=0.6.収量
10.5 g(52χ)、 NMR(1M、Ca1C1
3,90MH2)。
塩の調製 無水エーテル中の9a(R=−CH2F)(10,5g
、 28.8ミリモル)の溶液を、窒素下に、エーテル
性塩化水素と一緒に3日間かきまぜた。懸濁液を濾過す
ると薄茶色の固体を生じ、これを水中で木炭処理した。
めて乾燥アセトンと一緒にかきまぜると、アルゴン下に
濾過後、表題化合物 (10,R=−CH2F)が白色
粉末として生じた。化合物は非常に吸湿性であった。収
量4.7 g(69X)、 C,H,N補正、融点14
6℃、NMR適合性。
250 mg澱粉
40 mg滑石
10 Bステアリン酸マグネシウム 1
0 mg実施例3 それぞれ次の組成をもつカプセル剤をつくる。
ムカルボキシメチル セルロース 40 ng澱粉
120 IIg実施例4 それぞれ次の組成をもつ注射通改形式をつくる。
0.500 gポリオキシエチレンソ
ルビタン モノオレエート 塩化ナトリウム 注射用水 2.000 0.128 20.000
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは−CH_2F、−CHF_2、−CHClF
、−C≡CH、−CH=CH_2、又は−CH=C=C
H_2基である]のδ−置換オルニチン誘導体又は薬学
的に受け入れられるその酸付加塩。 2、Rが−CH_2F基である、特許請求の範囲1項の
δ−置換オルニチン誘導体。 3、Rが−CHF_2基である、特許請求の範囲1項の
δ−置換オルニチン誘導体。 4、Rが−CH=CH_2基である、特許請求の範囲1
項のδ−置換オルニチン誘導体。 5、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは−CH_2F、−CHF_2、−CHClF
、−C≡CH、−CH=CH_2、又は−CH=C=C
H_2基である]のδ−置換オルニチン誘導体又は薬学
的に受け入れられるその酸付加塩の治療有効量を含む、
オルニチンの一時的不足を処置する薬剤。 6、δ−置換オルニチン誘導体のR基が−CH_2F基
である、特許請求の範囲第5項の薬剤。 7、δ−置換オルニチン誘導体のR基が−CHF_2基
である、特許請求の範囲第5項の薬剤。 8、δ−置換オルニチン誘導体のR基が−CH=CH_
2基である、特許請求の範囲第5項の薬剤。 9、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは−CH_2F、−CHF_2、−CHClF
、−C≡CH、−CH=CH_2、又は−CH=C =
CH_2基である]のδ−置換オルニチン誘導体又は薬
学的に受け入れられるその酸付加塩と、薬学的に受け入
れられる担体とを含めてなる、オルニチンの一時的不足
を処置するための薬学組成物。 10、(a)Rが−CH_2F、−CHF_2、−CH
ClF基の場合、造 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは−CH_2F、−CHF_2、−CHClF
基]の適当なジフタルイミド誘導体を過マンガン酸カリ
ウム処理によって酸化し、続いて酸化されたジフタルイ
ミド中間体を酢酸中の還流塩化水素酸中で約2日間加熱
し、(b)Rが−C≡CH、−CH=CH_2、又は−
CH=C=CH_2基の場合、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは−C≡CH、−CH=CH_2、又は−CH
=C=CH_2基]の適当なジフタルイミド誘導体を塩
酸と一緒に加熱して加水分解し、 (c)その代わりにRが−C≡CH基の場合、構造▲数
式、化学式、表等があります▼ のアセチレンラクタムを還流する2N塩酸で処置して脱
保護と加水分解を行ない、また (d)その代わりに、Rが−CH=C=CH_2基の場
合、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアレンラクタムを還流2N塩酸で処理して脱保護と加
水分解を行ない、 また薬学的に受け入れられる酸付加塩を所望する場合は
、遊離アミン化合物を過当な酸と反応させることからな
る、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは−CH_2F、−CHF_2、−CHClF
、−C≡CH、−CH=CH_2、又は−CH=C=C
H_2基である]の5−置換オルニチン誘導体又は薬学
的に受け入れられるその酸付加塩類の製法。
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