JPH09508628A

JPH09508628A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造法

Info

Publication number: JPH09508628A
Application number: JP7520686A
Authority: JP
Inventors: ロツセン，ケイ; アスキン，デイビツド; レイダー，ポール; バーソローナ，リチヤード・ジエイ; ボランテ，ラルフ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-02-04
Filing date: 1995-01-30
Publication date: 1997-09-02
Also published as: EP0741712B1; CZ291774B6; ES2161863T3; AU1696795A; CZ227296A3; US5663341A; FI963054A0; CA2180947A1; HUT76303A; RU2135482C1; ATE206407T1; NZ279734A; AU691878B2; UA46730C2; DE69523038D1; BR9506727A; WO1995021162A1; HU9602143D0; SK281861B6; FI963054A

Abstract

(57)【要約】溶媒中、室温〜２５０℃の温度範囲で、光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン化合物と、強塩基、無水金属塩又はカルボン酸から選択されたラセミ化剤とを反応させる段階を含む、光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその誘導体のラセミ化法。該ピペラジンカルボキサミド誘導体は、化合物Ｊを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物の製造における基本中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造法発明の背景本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によってコードされるプロテアーゼを阻害する化合物、特に、１９９３年５月１２日に公開されたＥＰＯ第５４１ ,１６８号（特開平５−２７９３３７号）に開示されている「化合物Ｊ」と称される化合物又はその医薬上許容し得る塩のための、新規な中間体及び合成法に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感染症の治療及びそれに続く後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用である。より具体的に言えば、本発明は、温和な条件下に、光学的に純粋又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド及び誘導体を、強塩基、無水金属塩又はカルボン酸を用いてラセミ化する方法に関する。ピペラジン−ｔ−ブチルカルボキサミド誘導体は、化合物Ｊを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物の製造に有用な基本中間体である。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢及び末梢神経系の変性を含む症候群の病因物質である。このウイルスは、かつてはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−II I又はＡＲＶとも呼ばれていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスがコードするプロテアーゼによる、ウイルスの構築及び機能に必要な成熟ウイルスタンパク質を産生させる、前駆体ポリタンパク質の広範な翻訳後プロセシングである。このプロセシングを阻害すると、通常は伝染性であるウイルスの産生が妨げられる。例えば、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．らは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５，４６８６（１９８８）において、ＨＩＶによりコードされるプロテアーゼを遺伝子操作して不活化すると、末成熟で非伝染性のウイルス粒子が得られることを示した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害が、ＡＩＤＳの治療及びＨＩＶ感染症の予防又は治療用の実用的手段であることを示している。ＨＩＶのヌクレオチド配列は、１つの読み取り枠中にｐｏｌ遺伝子が存在することを示している〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）〕。アミノ酸配列が相同であることからして、ｐｏｌ配列は逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードしている。〔Ｔｏｈ．Ｈら，ＥＭＢＯＪ，．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。本発明の新規な中間体及び方法から製造され得る、以下の実施例２０に示されている化合物Ｊを含む最終産物化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であり、１９９３年５月１２日公開のＥＰＯ第５４１,１６８号に開示されている。かつては、化合物Ｊ及び関連化合物は、アルキル化されたヒドロキシ保護ジヒドロ−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（２Ｈ）フラノンを用い、アルキル化フラノン上のアルコール脱離基をピペリジン部分で置換する段階を含む１２段階手順により合成された。次いで、結合化合物を加水分解してフラノン環をオキシ酸部分に開裂し、最終的に該酸を２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンに結合した。この手順はＥＰＯ第５４１，１６８号に記載されている。この極端に長い経路（１２段階）のために、該方法は時間がかかり且つ多大な労力を要するものとなり、且つ多くの高価な試薬及び出発物質の使用を必要とする。反応段階及び試薬が少なくてもよい経路が、経済的にも時間の節約の点からも望ましい。化合物Ｊ及び関連化合物の経路の変法もＥＰＯ第５４１，１６８号に示されている。該経路は、Ｃ₃−Ｃ₅の３炭素単位をアリル基として導入し、後で酸化する、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−３−フェニル−プロパンアミドから誘導されたエノラートのジアステレオ選択性アルキル化に基づいている。この経路が有するいくつかの問題点は、（ａ）炭素３個のグリシジルフラグメントの導入に４段階を要すること、（ｂ）プロセス中に高毒性ＯｓＯ₄を用いること及び（ｃ）ジヒドロキシル化段階でのジアステレオ選択性が低いことである。従って、望ましい方法は、３炭素単位を正しいキラル酸化形態で直接導入するものである。さらに、キラルピペラジン中間体を２−ピラジンカルボン酸から６段階手順で合成したが、これには、ＢＯＣ−ＯＮ及びＥＤＣのような高価な試薬を必要とした。従って、高価な試薬を用いずに短い経路でピペラジン中間体を得る方法が要望される。さらに、キラルピペラジン中間体の合成の間に、所望の（Ｓ）−ピペラジンカルボキシレートエナンチオマー〔即ち、２（Ｓ）−カルボキサミドピペラジン中間体の前駆体〕と不要な（Ｒ）エナンチオマーとが形成され、最終的に化合物Ｊを形成する前に所望の（Ｓ）エナンチオマーを分離する必要が生じる。（Ｒ）対掌体を（Ｓ）対掌体に変換するための実際的な方法が無い場合には、（Ｒ）対掌体は廃棄物として捨てられ、この段階の可能な収率が５０％以内に制限される。従って、（Ｓ）ピペラジン中間体の回収を改善する方法が大いに求められるところである。最近に至って、ＥＰＯ第５４１，１６８号に開示されている化合物、特に化合物Ｊを製造するためのより短い経路が見いだされた。この新経路では、１−（（Ｒ）−２′，３′−エポキシプロピル−（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボニルピペラジンを調製し、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ− １（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデニル）−３−フェニルプロパンアミドと反応させて、結合生成物８を得る。ピペラジン窒素からＢＯＣ保護基を除去した後、保護されていないピペラジン化合物と塩化３−ピコリルとを反応させて、化合物Ｊを形成する。ＥＰＯ第５４１，１６８号に開示されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物を製造するための当初製造法を用いた場合と同様に、この新規な方法においても基本キラルピペラジン中間体を製造する際エナンチオマー混合物が形成され、最終産物を形成する前に（Ｓ）エナンチオマーを分離する必要が生ずる。不要な（Ｒ）対掌体を（Ｓ）対掌体に変換するための実際的な方法が無い場合には、（Ｒ）対掌体は廃棄せざるを得ず、それによってこの段階の可能な収率が５０％以内に制限され、多量の廃棄物が出て、費用もかさむことになる。従って、化合物Ｊの合成に係わる設備資金及び大量の使用不能な有機塩の生成に起因する環境問題を低減させる、（Ｓ）ピペラジン中間体の収率を増大させる方法が大いに求められるところである。塩基性条件下にアミド及びペプチドをラセミ化する方法は公知であり、非対称炭素原子を脱プロトン化して、エノラートを形成し、次いで再プロトン化してラセミ化し得る（式１）。アミドが２位にヘテロ原子を有している場合、該ヘテロ原子を除去し、次いで不飽和種にヘテロ原子をマイケル型再添加することによりラセミ化する方法も公知である（式２）。この不飽和種は重合しやすいモノマーであるために、ラセミ化産物の収率は低い。ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｅｄｓａｌｌ，Ｊ．Ｔ．編，第IV巻，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９４８，３４４−３５６を参照されたい。しかし、ペプチドのラセミ化に典型的に用いられる条件は、本発明のピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド誘導体の場合には適合しない。というのは、ピペラジン環の炭素原子上にあるα−水素が極めて弱い酸性であり、従って除去が困難なためである。従って、温和な条件下に、ピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミドを効率的且つ速やかにラセミ化し得たことは予想外であったし、予測し得ないことでもあった。本発明は、光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド及び誘導体を温和な条件下に強塩基を用いてラセミ化することによる、化合物Ｊの合成に必要な所望の（Ｓ）ピペラジン中間体Ｘの収率を増大させる方法を提供する。光学活性ピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミドは、対応ラセミ化合物を分割することにより得られるので、その後で不要な対掌体をラセミ化すれば、該対掌体が所望の対掌体に再循環され、それによって収率が増大し、廃棄物が減少すると共に資本が節減される。従って本発明は、ＨＩＶの治療に有用な化合物、特に化合物Ｊの高収率合成を可能にし、２（Ｓ）−カルボキサミドピペラジン中間体の回収を増大させることにより、公知の方法より有利な、２（Ｓ）−カルボキサミドピペラジン部分を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造法を提供する。発明の要旨本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な、ラセミ化ピペラジン− ２−ｔ−ブチルカルボキサミド誘導体を製造するための新規な合成法に関する。本発明は、式IX又はＸ：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立に、水素、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲは、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−ヘテロアリール、アリール及びトリフルオロメチルからなる群から選択される〕の光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド基質またはその塩のラセミ化法に関し、該方法は、溶媒中、室温〜２５０℃の温度範囲で、前記基質又はその塩と、強塩基、無水金属塩又はカルボン酸から選択されたラセミ化剤とを反応させる段階を含む。本発明の１つの実施態様は、Ｒ²が、水素及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及び、Ｒが、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール及び−ＣＨ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される方法である。１つのクラスは、前記ラセミ化剤が、アルキルリチウム、リチウムアミド、水酸化物、アルコキシド及びシュベジンガー塩基からなる群から選択された強塩基である方法である。このクラスの例は、前記強塩基が、リチウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドからなる群から選択される方法である。第２のクラスは、前記ラセミ化剤が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化鉄（III）又は塩化チタン（IV）から選択された無水金属塩である方法である。第３のクラスは、前記ラセミ化剤が、酢酸、プロピオン酸、酪酸又はイソ酪酸から選択されたカルボン酸である方法である。上記それぞれのサブクラスは、前記温度範囲が５０〜１２０℃である方法である。このサブクラスの例は、前記溶媒が、エーテル、アルカン、シクロアルカン、アルコール若しくは芳香族化合物又はその混合物である方法である。このサブクラスの別の例は、前記溶媒が、ＴＨＦ、シクロヘキサン若しくはプロパノール又はその混合物から選択される方法である。このサブクラスの別の例は、前記基質が、又はその塩からなる群から選択される方法である。このサブクラスの例は、前記基質が、又はその塩からなる群から選択される方法である。このサブクラスの別の例は、前記基質塩が、ピログルタミン酸塩又はショウノウスルホン酸塩から選択される方法である。別の例は、前記基質塩がビス−（Ｌ）−ピログルタミン酸塩である方法である。この実施態様の別の例は、ラセミ化合物からピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド化合物の（Ｓ）エナンチオマーを分離する追加段階を含む方法である。本発明のさらに別の例は、式IX：〔式中、Ｒ¹は、水素又はｔ−ブチルオキシカルボニルであり；及びＲ²は水素である〕の光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド基質又はその塩のラセミ化法であって、該方法は、１−プロパノール中、５０〜１２０℃の温度範囲で、前記基質とアルコキシドとを反応させる段階を含む。本発明の特定の例は、前記アルコキシドが、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド及びリチウムｎ−プロポキシドから選択される方法である。本発明のより特定的な例は、１−プロパノール中、水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムを共沸脱水することにより、前記ナトリウム、カリウム又はリチウムｎ−プロポキシドをＩｎｓｉｔｕで製造する方法である。本発明の例は、前記塩が（Ｌ）−ピログルタミン酸塩である方法である。本発明のより特定的な例は、温度範囲が８５〜１２０℃である方法である。本発明の範囲には、式ＸＩ：〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲは、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−ヘテロアリール、アリール及びトリフルオロメチルからなる群から選択される〕の化合物及びその塩も含まれる。本発明の第２の実施態様は、Ｒ¹が、水素、Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；Ｒ²が、水素及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲが、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール及び−ＣＨ₂ −ヘテロアリールからなる群から選択される化合物である。該実施態様の１つのクラスは、Ｒ²が水素であり；及びＲが、Ｃ_1-5アルキル及び−ＣＨ₂−ヘテロアールから選択され；但し、Ｒ¹及びＲ²は共に水素ではなく、さらに、Ｒ¹はｔ−ブトキシカルボニルではない化合物である。１つのサブクラスは、からなる群から選択された化合物及びその塩である。本明細書に出てくる略称は以下の通りである：発明の詳細な説明ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物、特に、１９９３年５月１２日公開のＥＰＯ第５４１，１６８号に記載の化合物Ｊの合成に際しての基本中間体は、キラル化合物（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミドピペラジン１１：及びその誘導体（即ち、式Ｘの化合物）又はその塩である。ピペラジン１１の調製では、２−ピラジンカルボン酸１２から、先ず酸塩化物を形成し、次いでピラジン酸塩化物をｔ−ブチルアミンと反応させてピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド１３を形成する。次いで、ピラジン−２− ｔ−ブチルカルボキサミドを水素化して、ラセミ−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジン１４を形成する。この時点で、所望の（Ｓ）対掌体からＥＰＯ第５４１，１６８号に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物、特に化合物Ｊを形成するために、（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーの分離が必要となる。エナンチオマーの分離は、当業者には周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣに従って行い得る。あるいは、ラセミ−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジン１４からカルボキサミド−ピペラジン化合物のビス（Ｓ）−ショウノウスルホン酸１５又は（Ｌ）−ピログルタミン酸１６の塩を調製することにより、（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーを分離することができる。（Ｒ）対掌体を所望の（Ｓ）対掌体に変換するための実用的な方法が無い場合、（Ｒ）対掌体は廃棄せざるを得ず、それによって、この段階の可能な収率が５０％以内に制限される。本発明は、図式１に従い、温和な条件下に不要な（Ｒ）対掌体を強塩基、無水金属塩又はカルボン酸と反応させて、高収率でラセミ化合物を形成する方法を提供する。一旦ラセミ化合物が形成されると、所望の（Ｓ）対掌体は、当業者には公知の方法に従って（又は本明細書に記載の分割法を用いて）回収し得、それによって、化合物Ｊの合成に係わる方法の効率及び収率が増大する。ラセミ化に用い得る基質には、〔式中、Ｒは、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−ヘテロアリール、アリール又はトリフルオロメチルである〕又はその塩が含まれる。本発明には、以下の基質又はその塩を用いるのが好ましい：最も好ましい基質は、又はその塩である。ラセミ化は、ラセミ化剤、例えば、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ若しくはＴｉの無水塩、カルボン酸又は強塩基を用いて行い得る。本発明に用い得る無水金属塩の例としては、無水塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化鉄（III）又は塩化チタン（IV）がある。用い得るカルボン酸には、酢酸、プロピオン酸、酪酸及びイソ酪酸が含まれる。強塩基、例えば、アルキルリチウム（例えば、メチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム）、フェニルリチウム、リチウムアミド（例えば、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ）、水酸化物（例えば、水酸化リチウム、ナトリウム若しくはカリウム）、アルコキシド又はシュベジンガー塩基を用いるのが好ましい。強塩基が水酸化物の場合、水性水酸化物のアルコール溶液を用いてラセミ化を行うのが好ましい。用い得るアルコキシドの例には、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドが含まれる。リチウム、ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブトキシド又はリチウム、ナトリウム若しくはカリウムｎ−プロポキシドを用いるのが最も好ましい。水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムのアルコール溶液を共沸脱水することにより、Ｉｎｓｉｔｕでアルコキシドを製造するのが最も好ましい。例えば、ＮａＯＨのアルコール溶液の共沸脱水によるナトリウムアルコキシドの製造が記載されている独国特許ＤＲＰ第５５８４６９号（１９３２）を参照されたい。反応条件に適合し得る溶媒、例えば、エーテル、アルカン、アルコール、シクロアルカン及び芳香族化合物、又はその混合物を用いてよい。溶媒としては、エーテル、アルカン及びアルコール又はその混合物を用いるのが好ましい。最も好ましい溶媒は、ＴＨＦ、シクロヘキサン及びプロパノール又はその混合物である。ラセミ化は、室温〜２５０℃の温度範囲で実施し得る。約５０〜１２０℃の温度範囲が好ましく、約８５〜１２０℃の温度範囲が最も好ましい。本発明のラセミ化法は、基質の塩についても実施し得る。酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、乳酸、ショウノウスルホン酸及びピログルタミン酸の塩を用いてもよい。（Ｓ）−ショウノウスルホン酸塩又は（Ｌ）−ピログルタミン酸塩を用いるのが好ましく、（Ｌ）−ピログルタミン酸塩が最も好ましい。本発明の新規方法を利用する代表的な実験手順を以下に詳記する。これらの手順は、例示に過ぎず、本発明の新規方法を限定するものと解釈してはならない。実施例１ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド１３２−ピラジンカルボン酸(１２) ３．３５ｋｇ(２７ｍｏｌ) 塩化オキサリル３．４６ｋｇ(２７．２ｍｏｌ) ｔ−ブチルアミン(ＫＦ＝４６０μｇ／ｍｌ) ９．３６Ｌ(８９ｍｏｌ) ＥｔＯＡｃ(ＫＦ＝５６μｇ／ｍｌ) ２７ＬＤＭＦ１２０ｍｌ１−プロパノール３０Ｌ機械的攪拌機を備えた７２Ｌ三首フラスコ中、Ｎ₂下に、カルボン酸１２を２７ＬのＥｔＯＡｃ及び１２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、懸濁液を２℃に冷却した。温度を５〜８℃に維持しながら、塩化オキサリルを加えた。添加は５時間で完了した。発熱性添加の間に、ＣＯ及びＣＯ₂が発生した。形成された塩酸は大部分が溶液に止まった。無水反応試料をｔ−ブチルアミンで反応停止して酸塩化物形成についてアッセイを行った。完了時に酸１２の＜０．７％が残った。ＨＰＬＣにより反応をモニターし得る：流速１ｍｌ／分及び２５０ｎｍで検出する２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＺｏｒｂａｘＲＸＣ８カラム；３０分で９８％の０．１％水性Ｈ₃ＰＯ₄及び２％ＣＨ₃ＣＮから５０％水性Ｈ₃ＰＯ₄及び５０％ＣＨ₃ＣＮへの直線勾配。保持時間：酸１２＝１０．７分、アミド１３＝２８．１分。反応混合物を５℃で１時間熟成させた。得られたスラリーを０℃に冷却し、内部温度を２０℃以下に保つような速度でｔ−ブチルアミンを加えた。該反応は極めて発熱性であるために、添加には６時間を要した。生成された塩酸ｔ−ブチルアンモニウムの小部分を綿毛状の白色固体として反応物から除去した。混合物を１８℃でさらに３０分間熟成させた。沈殿したアンモニウム塩を濾過して除去し、フィルターケークを１２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を６Ｌの３％ＮａＨＣＯ₃及び２×２Ｌの飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機相を２００ｇのＤａｒｃｏＧ６０炭素で処理、ＳｏｌｋａＦｌｏｋを通して濾過し、ケークを４ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。炭素処理により、生成物の紫っぽい色が効率的に除去された。１３のＥｔＯＡｃ溶液を１０ミリバールで初期量の２５％に濃縮した。３０Ｌの１−プロパノールを加え、目的量である２０Ｌに達するまで蒸留を続けた。この溶媒交換における内部温度は＜３０℃とした。１３の１−プロパノール／ＥｔＯＡｃ溶液は、大気圧下に数日還流しても安定であった。アリコートを蒸発させて褐色固体を得た：融点８７−８８℃；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１６１．８，１４６．８，１４５．０，１４３．８，１４２．１，５１．０，２８．５。実施例２ラセミ−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン１４材料ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド１３（２．４ｋｇ，１３．４ｍｏｌ）の１−プロパノール溶液１２Ｌ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ１６重量％、水１４４ｇ。ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド１３／１−プロパノール溶液を５ガロンオートクレーブに装入した。触媒を加え、混合物を４０ｐｓｉ（３ａｔｍ）のＨ₂下に６５℃で水素化した。２４時間後、反応物は理論量の水素を吸収し、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）にかけると、１３は＜１％であることが示された。混合物を冷却し、Ｎ₂で排気し、ＳｏｌｋａＦｌｏｃを通して濾過して触媒を除去した。触媒を２Ｌの温１−プロパノールで洗浄した。反応をＧＣでモニターした：３０ｍＭｅｇａｂｏｒｅカラム、１０℃／分で１００℃→１６０℃、５分保持、次いで１０℃／分で２５０℃まで、保持時間：１３＝７．０分、１４＝９．４分。反応は、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：５０）及び展開剤としてＮｉｎｈｙｄｒｉｎを用いるＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によってもモニターすることができた。アリコートを蒸発させて、白色固体として１４を得た：融点１５０−１５１ ℃；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ₂０，ｐｐｍ）１７３．５，５９．８，５２．０，４８．７，４５．０，４４．８，２８．７。実施例３（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｓ）−ショウノウスルホン酸塩（Ｓ）−１５材料ラセミ−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド− ピペラジン１４の４．１０ｋｇ(２２．１２ｍｏｌ) １−プロパノール溶液２５．５ｋｇ溶媒中 (Ｓ)−(＋)−１０−ショウノウスルホン酸１０．０ｋｇ(４３．２ｍｏｌ) １−プロパノール１２Ｌアセトニトリル３９Ｌ水２．４Ｌアミン１４の１−プロパノール溶液を、付属のバッチ濃縮機を備えた１００Ｌフラスコに装入した。溶液を１０ミリバール下に温度＜２５℃で約１２Ｌの容量に濃縮した。この時点で、溶液から生成物が沈殿したが、混合物を５０℃に加熱すると、溶液に戻った。アセトニトリル（３９Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を加えて、透明な茶色がかった溶液を得た。（Ｓ）−１０−ショウノウスルホン酸を４部に分け、２０℃で３０分かけて装入した。ＣＳＡを加えた後、温度は４０℃に上昇した。数分後、濃厚な白色沈殿物が形成された。白色スラリーを７６℃に加熱して全ての固体を溶解し、次いで、茶色がかった溶液を８時間かけて２１℃に冷ました。６２℃で生成物が沈殿した。生成物を２１℃で熟成させずに濾過し、フィルターケークを５ＬのＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ₂Ｏ（２６／８／１．６）溶媒混合物で洗浄し、Ｎ₂を流しながら真空オーブン中３５℃で乾燥して、白色結晶性固体として１５を得た：融点２８８−２９０℃（分解を伴う）［α］_D ²⁵＝１８．９°（ｃ＝０．３７，Ｈ₂Ｏ）。¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ）２２２．０，１６４．０，５９．３，５４．９，５３．３，４９．０，４８．１，４３．６，４３．５，４３．１，４０．６，４０．４，２８．５，２７．２，２５．４，１９．９，１９．８。以下のキラルＨＰＬＣアッセイによれば、材料のジアステレオマー過剰率は９５％であった：１５の一部（３３ｍｇ）を４ｍｌのＥｔＯＨ及び１ｍｌのＥｔ₃ Ｎに懸濁した。Ｂｏｃ₂Ｏ（１１ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間熟成させた。溶媒を真空下に完全に除去し、残渣を約１ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いＳｉＯ₂を含むパスツールピペットを通して濾過した。蒸発させた生成物画分を約１ｍｇ／ｍｌでヘキサンに再溶解した。ヘキサン／ＩＰＡ（９７：３）溶媒系を用い、流速１ｍｌ／分、２２８ｎｍで検出するＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｃｅｌｌＡＳカラム上でエナンチオマーを分離した。保持時間：Ｓ対掌体＝７．４分、Ｒ対掌体＝９．７分。実施例４塩１５からの（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１材料（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド− ピペラジンビス（Ｓ）−（＋）−ＣＳＡ塩１５、エナンチオマー過剰率９５％５．５４ｋｇ(８．５３ｍｏｌ) 二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．８６ｋｇ(８．５３ｍｏｌ) ＬａｃａｍａｓＥｔ₃Ｎ５．９５Ｌ(４２．６ｍｏｌ) ＡｌｄｒｉｃｈＥｔＯＨｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓ２００プルーフ５５ＬＥｔＯＡｃ２Ｌ滴下漏斗を備えた１００Ｌ三首フラスコ中の（Ｓ）−ＣＳＡ塩１５に、ＥｔＯＨ、次いでトリエチルアミンを、Ｎ₂下に２５℃で加えた。Ｅｔ₃Ｎを添加すると、固体は容易に溶解した。Ｂｏｃ₂ＯをＥｔＯＡｃに溶解し、滴下漏斗に装入した。温度を２５℃以下に保つような速度でＢｏｃ₂ＯのＥｔｏＡｃ溶液を加えた。添加には３時間を要した。Ｂｏｃ₂Ｏ溶液の添加完了後、反応混合物を１時間熟成させた。反応はＨＰＬＣでモニターし得る：１ｍｌ／分の流速、２２８ｎｍで検出する２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＺｏｒｂａｘＲＸＣ８カラム、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝６．８に調整したアイソクラチック（５０／５０）ＣＨ₃ＣＮ／０．１ＭＫＨ₂ ＰＯ₄。１の保持時間＝７．２分。前段階と同じ系を用いてキラルアッセイを実施した。反応は、溶媒として１００％ＥｔＯＡｃを用いるＴＬＣ（Ｒ_f＝０．７）によってもモニターすることができた。次いで、バッチ型濃縮機中、１０ミリバール真空下に、内部温度＜２０℃で、溶液を約１０Ｌに濃縮した。２０ＬのＥｔＯＡｃをゆっくり流出させ、約１０Ｌに再濃縮して溶媒交換を完了した。反応混合物を６０ＬのＥｔＯＡｃで抽出機中に抽出した。有機相を１６Ｌの５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、２ ×１０Ｌの脱イオン水及び２×６Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた水性洗浄液を２０ＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機相を２×３Ｌの水及び２ ×４Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１００Ｌバッチ型濃縮機中、１０ミリバール真空下に内部温度＜２０℃で約８Ｌまで濃縮した。約２０Ｌのシクロヘキサン中にゆっくり流出させ、約８Ｌに再濃縮して溶媒をシクロヘキサンに交換した。スラリーに、５Ｌのシクロヘキサン及び２８０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、混合物を加熱還流すると、全てが溶液になった。溶液を冷却し、種晶（１０ｇ）を５８℃で加えた。スラリーを４時間で２２℃ に冷却し、２２℃で１時間熟成させた後、生成物を濾過して分離した。フィルターケークを１．８Ｌのシクロヘキサンで洗浄し、Ｎ₂を流しながら真空オーブン中３５℃で乾燥して、やや褐色がかった粉末として１（ＨＰＬＣにより＞９９．９面積％、検出レベル以下のＲ−異性体）を得た。［α］_D ²⁵＝２２．０°（ｃ＝０．２０，ＭｅＯＨ），融点１０７ ℃；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１７０．１，１５４．５，７９．８，５８．７，５０．６，４６．６，４３．６，４３．４，２８．６，２８．３。実施例５（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸１６材料ラセミ−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド− ピペラジン１４の (０．１１ｍｏｌ) １−プロパノール溶液１５５ｍｌ、アッセイ＝２１．１ｇＬ−ピログルタミン酸２８ｇ(０．２１ｍｏｌ) 水５ｍｌラセミ−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン１４の１−プロパノール溶液を、還流冷却器、機械的攪拌機及び窒素入口を備えた５００ｍｌ丸底フラスコに装入した。Ｌ−ピログルタミン酸と共に水を加え、得られたスラリーを加熱還流した。均質な黄色溶液を５０℃に冷却し、Ｒアミンのビス−（Ｌ）−ＰＧＡ塩（５０ｍｇ）を接種した。直ぐに固体の形成が始まった。溶液をさらに２５℃に冷却し、１６時間熟成させた。固体を２２℃で濾過し、フィルターケークを３５ｍｌの冷却１−プロパノール／１％水で洗浄した。フィルターケークをＮ₂を流しながら真空オーブン中３５℃で乾燥して、２３．７４ｇ（４８％）の（Ｒ）−２−ｔ− ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸を得た。先に記載のキラルＨＰＬＣアッセイによる材料のエナンチオマー過剰率は９８％であった。黄色母液は、２２．６ｇ（４６％）の（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩１６を含んでおり、キラルＨＰＬＣアッセイによるエナンチオマー過剰率は９５％であった。母液を蒸発させ、実施例６に示されている保護段階にそのまま用いた。実施例６（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩１６からの（Ｓ）−２−ｔ −ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１材料（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩、エナンチオマー過剰率９５％２２．６ｇ(５０．１ｍｍｏｌ) 二炭酸ジ−ｔ−ブチル１１．１ｇ(５０．１ｍｍｏｌ) Ｅｔ₃Ｎ３５．５ｍｌ(０．２５４ｍｏｌ) １−プロパノール２２６ｍｌＥｔＯＡｃ２４ｍｌＮ₂下に、滴下漏斗を備えた５００ｍｌ三首フラスコ中の（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩に１−プロパノールを加えた。Ｅｔ₃Ｎを加えると、粘着性の黄色固体は容易に溶解した。Ｂｏｃ₂ＯのＥｔＯＡｃ溶液を２２℃で２時間かけて加えた。添加完了後、反応混合物を１時間熟成させた。１５から１への変換用と同じ手順を用いるＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）及びＴＬＣにより反応をモニターし得る。次いで、溶液を濃縮し、溶媒を酢酸エチル（２００ｍｌ）に交換した。反応混合物を５０ｍｌの７％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、２×３０ｍｌの水で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮し、溶媒をシクロヘキサン（６０ｍｌ）に交換した。ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、混合物を加熱還流して全ての固体を溶解した。混合物を冷却し、５２℃で接種（５０ｍｇ）した。スラリーを２時間かけて２２℃に冷却し、２２℃で１時間熟成させた後、生成物を濾過して分離した。フィルターケークを８ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し、Ｎ₂を流しながら真空オーブン中３５℃で乾燥して、オフホワイトの粉末として１（ＨＰＬＣ分析によると＞９９．９面積％、検出レベル以下のＲ−異性体）を得た。実施例７強塩基を用いた（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１のラセミ化Ａ：ラセミ化剤＝カリウムｔ−ブトキシド（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン１（エナンチオマー過剰率９９．４％）０．４１６ｇｔ−ブタノール中１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド０．０４ｍｌシクロヘキサン７．３ｍｌシクロヘキサン中のエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体（１）のスラリーに、カリウムｔ−ブトキシドを加え、次いで１時間加熱還流した。室温に冷却した後、形成された白色沈殿物を濾過して、４０５ｍｇのラセミ化２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジンを得た。Ｂ：ラセミ化剤＝ｎ−ブチルリチウム（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン１（エナンチオマー過剰率９９．４％）０．４２１ｇシクロヘキサン中２．０Ｍのｎ−ブチルリチウム０．３７ｍｌシクロヘキサン７．３ｍｌシクロヘキサン中のエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体（１）のスラリーに、ｎ−ブチルリチウム溶液を氷冷しながらゆっくり加えた。混合物を一晩加熱還流した。一部を採取して分析すると、エナンチオマー過剰率が５０％に減少したことが示された。Ｃ：ラセミ化剤＝シュベジンガー塩基（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン（エナンチオマー過剰率９９．４％）０．３４２ｇヘキサン中１Ｍの１−ｔ−オクチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）− ２，２−ビス［トリス−（ジメチルアミノ）− ホスホルアニリデンアミノ］−２，４−カテナジ− （ホスファゼン）（シュベジンガー塩基）０．０９ｍｌメチルシクロヘキサン６ｍｌエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体（１）をシュベジンガー塩基と共に１４時間加熱還流した。一部を採取して分析すると、エナンチオマー過剰率が５２％に減少したことが示された。実施例８カルボン酸を用いた（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１のラセミ化ラセミ化剤＝酢酸（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン１（エナンチオマー過剰率９９．４％）０．４４１ｇ酢酸７．７３ｍｌエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体（１）を酢酸中で１２時間１００ ℃に加熱した。２２℃に冷却した後、真空下に蒸発させて酢酸を除去し、４３０ｍｇの白色固体を得た。エナンチオマー過剰率を測定すると、６８％に減少していることがわかった。実施例９無水金属塩を用いた（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１のラセミ化ラセミ化剤＝塩化マグネシウム（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン１（エナンチオマー過剰率９９．４％）０．４３０ｇ無水塩化マグネシウム０．０３ｇエチレングリコールジエチルエーテル５０ｍｌエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体（１）及び無水塩化マグネシウムをエチレングリコールジエチルエーテル中で１２時間１００℃に加熱した。一部を採取して分析すると、エナンチオマー過剰率が９７％に減少していることが示された。実施例１０強塩基を用いた（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス［（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸］１５のラセミ化ラセミ化剤＝カリウムｔ−ブトキシド（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス［(１Ｓ)-ショウノウ−１０−スルホン酸］１５（ジアステレオマー過剰率９９．３％）０．５５９ｇテトラヒドロフラン中１．７２Ｍのカリウムｔ−ブトキシド１．２５ｍｌメチルシクロヘキサン９ｍｌジアステレオマー的に純粋なピペラジンショウノウスルホン酸塩（１５）をメチルシクロヘキサンに懸濁し、カリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。一部を採取して分析すると、ピペラジンのエナンチオマー純度が３２％に減少していることが示された。実施例１１カルボン酸を用いた（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス［（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸］１５のラセミ化ラセミ化剤＝酢酸（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス［(１Ｓ)-ショウノウ−１０−スルホン酸］１５（ジアステレオマー過剰率９９％）２．１４ｇ氷酢酸１０ｍｌジアステレオマー的に純粋なピペラジンショウノウスルホン酸塩（１５）を酢酸中で６６時間１１６℃に加熱した。２５℃に冷却した後、混合物を３０ｍｌのＴＨＦで希釈し、５０％ＮａＯＨを加えてｐＨを９．５に調整、酢酸エチル（３ ×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して、ピペラジンアミド遊離塩基（１４）を得た。キラルＨＰＬＣアッセイによりエナンチオマー過剰率を測定すると、７１％に減少していることが示された。実施例１２強塩基を用いた（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−フロピコリル−ピペラジンのラセミ化ラセミ化剤＝カリウムｔ−ブトキシド（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− フロピコリル−ピペラジン（エナンチオマー過剰率９９．３％）１．８７ｇＴＨＦ中１．７Ｍのカリウムｔ−ブトキシド０．０２ｍｌＴＨＦ２５ｍｌエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−フロピコリル−ピペラジンをＴＨＦに溶解し、カリウムｔ−ブトキシドを加える。溶液を３時間加熱還流し、キラルＨＰＬＣにより一部を分析すると、該物質がラセミ化していることが示された。実施例１３強塩基を用いた（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−（３−ピコリル） −ピペラジンのラセミ化ラセミ化剤＝カリウムｔ−ブトキシド（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− （３−ピコリル）−ピペラジン（エナンチオマー過剰率９９．３％）０．６７ｇＴＨＦ中１．７Ｍのカリウムｔ−ブトキシド０．０１ｍｌＴＨＦ２１ｍｌエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−（３ −ピコリル）−ピペラジンをＴＨＦに溶解し、カリウムｔ−ブトキシドを加える。溶液を４時間加熱還流し、キラルＨＰＬＣにより一部を分析すると、該物質がラセミ化していることが示される。実施例１４（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩のラセミ化と分割の組合わせＡ：溶媒としてのシクロヘキサン／ＴＨＦ中でのラセミ化（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩（１７）２１４．９８ｇＲ９７．９％、Ｓ１．０３％、ＴＧ３．４％ (０．４６８ｍｏｌ) ５０％水性ＮａＯＨ８０ｍｌ１−プロパノール４０ｍｌ水６５ｍｌテトラヒドロフラン７００ｍｌ飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液５０ｍｌｔ−ブタノール中１Ｍのカリウム−ｔ−ブトキシド１２．１ｍｌピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩（実施例５からの不要な（Ｒ）エナンチオマー）（１７）を、分離漏斗に入った１−プロパノール、Ｈ₂Ｏ及びＮａＯＨに溶解した。該二相系に７００ｍｌのＴＨＦを加え、水相を分離した。有機相を２５ｍｌの飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で２回洗浄した。有機溶液を、機械的攪拌機及び蒸留頭を備えた１Ｌ三首フラスコに移した。大気圧下に、ＴＨＦを約２５０ｍｌの総容量に濃縮し、次いで７００ｍｌのシクロヘキサンを添加し、２５０ｍｌに再濃縮して、溶媒をシクロヘキサンに交換した。１５０ｍｌのＴＨＦ及びカリウムｔ−ブトキシドを添加した後、ふわふわしたスラリーを７時間加熱還流した。スラリーを２時間かけて２℃に冷却し、濾過、２×４０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄した。乾燥後、８２．９４ｇ（回収率９６％）の白色結晶性粉末を得た（９９．７重量％、Ｒ５０．８％、Ｓ４９．２％）。１−プロパノール／水媒体中１．８当量の（Ｌ）−ピログルタミン酸を用いてラセミ物質を分割し得る（実施例５参照）。Ｂ：溶媒としての１−プロパノール中でのラセミ化 (Ｒ)-ピペラジン-２-ｔ-ブチルカルボキサミド２９．６２ｇ(ＴＧ＝３．４％) ビス-Ｌ-ピログルタミン酸塩(１７) (６４．６ｍｍｏｌ) ５０％(ｗ／ｗ)ＮａＯＨ水溶液１１．７ｍｌ水１１．７ｍｌ１−プロパノール９０ｍｌ飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液１０ｍｌＴＨＦ中１．７２Ｍのカリウムｔ-ブトキシド１．１５ｍｌ分離漏斗中で、アミン塩（１７）を４０℃に温めながら水／１−プロパノール混合物に溶解した。ＮａＯＨを添加すると、第２相が形成され、これを除去した。水相を５ｍｌの飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で２回洗浄した。ＨＰＬＣアッセイにかけると、アミンの９５％が有機相中に抽出されたことが示された。アミンの１−プロパノール溶液を蒸留フラスコに装入し、２００ｍｌの無水プロパノールを加えた。溶媒が９８℃で蒸発し、アリコートのＫＦが０．３５０ｍｇ／溶液ｍｌに減少するまで溶液を大気圧下に蒸留した。蒸留頭を還流冷却器に取り替え、カリウムｔ−ブトキシドの１．７２Ｍ溶液１．１５ｍｌを加えた。溶液を加熱還流し、一部をキラル分析すると、アミンが１７時間の還流後にラセミ化（Ｒ５０％、Ｓ５０％）したことが示された。ラセミ物質は、１−プロパノール／水媒体中１．８当量の（Ｌ）−ピログルタミン酸を用いて分割し得る（実施例５参照）。ナトリウム又はカリウムプロポキシドの１−プロパノール溶液を添加しても同様なラセミ化を行うことができる。実施例１５（Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩（１７）のラセミ化と分割の組合わせアルコキシドのｉｎｓｉｔｕ調製による１−プロパノール中でのラセミ化： (Ｒ)-ピペラジン-２-ｔ-ブチル-カルボキサミド１８８．９ｇ(ＴＧ＝３．４％) ビス(Ｌ)-ピログルタミン酸塩(１７) (０．４２ｍｏｌ) １-プロパノール９５０ｍｌ５０％(ｗ／ｗ)ＮａＯＨ水溶液２５０ｇ水３００ｇアミン塩（１７）を、分離漏斗に入った１−プロパノール、ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ混合物に溶解し、形成された下層側を分離した。下層側の水相がＬ−ＰＧＡの殆どを含んでいたのに反し、上部１−プロパノール相は７９．０ｇのピペラジンを含んでいた（ＨＰＬＣによるアッセイ、回収率１００％）。有機相には４．５モル％のＬ−ＰＧＡ及びＨＣｌ滴定によると、３３モル％のＮａＯＨも含まれていた。有機相を、溶液のＫＦが０．２５９ｍｇ／溶液ｍｌに達するまで共沸脱水した。この時点で、一部を採取し、ラセミ化されていることを確認した（Ｒ５０％、Ｓ５０％）。溶液に、１３．９ｇの固体ＫＨＣＯ₃及び５０ｍｌのＨ₂Ｏを加え、溶液を３０分間攪拌した。固相が分離し、これを濾過して除去した。この時点では、残りの１−プロパノール溶液には強塩基が存在しないが、上記条件（例えば実施例５参照）を用いてこれを分割することができる。実施例１６１−（（Ｒ）−２′，３′−エポキシプロピル）−（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン３材料（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１１１．０ｇ(３８．４ｍｍｏｌ) （２Ｓ）−（＋）−グリシジル−３− ニトロベンゼンスルホネート２９．９６ｇ(３８．４ｍｍｏｌ) ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍｌ(４２．４ｍｍｏｌ) ＤＭＦ３８ｍｌ磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌフラスコ中、Ｎ₂下に、ピペラジン１及び（２Ｓ）−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート２をＤＭＦ及びＤＩＥＡに溶解した。得られた均質溶液を９時間６０〜６２℃に加熱した。ＴＬＣ（溶離剤として１００％ＥｔＯＡｃ、Ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ染色）にかけると、ピペラジン１が完全に消費されたことが示された。５％ＮａＨＣＯ₃水溶液３０ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を４００ｍｌの酢酸イソプロピルで抽出した。有機相を水（３×５０ｍｌ）及び塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４ｃｍ×２０ｃｍカラム、ＳｉＯ₂、３０：７０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→６０：４０ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いた勾配溶離）にかけ、生成物を含むフラクションを蒸発させて、油状物として９．２４ｇ（収率７１％）の３を得た。［α］_D ²⁵＝−１７．７°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）；¹³ ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，−２５℃，主要回転異性体のｐｐｍ）１７０．０，１５４．１，８０．２，６６．７，５６．３，５１．７，５０．８，５０．２，４７．０，４４．０，４１．９，２８．３，２８．１。実施例１７ピペラジン１及び（Ｓ）−グリシドール４からのエポキシド３の調製ピペラジン１（２．００ｇ，７．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−グリシドール４（９３０μｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を１９ｍｌのイソプロパノール中で１７時間加熱還流し、次いで、混合物を１００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水に分配した。相を分離し、酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水、２．４ｇのガム状物に濃縮した。ガム状物の一部（２４１ｍｇ）を２ｍｌのピリジン及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）で一晩処理し、次いで、油状物に濃縮した。油状物を２５ｍｌの酢酸エチルと１０ｍｌの水に分配した。酢酸エチル相を塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、油状物に濃縮した。粗油状物を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、油中の６０％ＮａＨ分散液１００ｍｇで処理した。１時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１０ｍｌの水に分配した。酢酸エチル相をＭｇＳＯ₄で脱水、濃縮して、所望のエポキシド３を得た（スペクトルデータについては先の実験参照）。実施例１８アミド７及びエポキシド３からの結合生成物８の調製熱電対、磁気攪拌機を備えた１００ｍｌ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下に、３．５ｍｌのＴＨＦ（ＫＦ＝２２μｇ／ｍｌ）（ＫＦとは、カールフィッシャー水分滴定法を意味する）中の、１９９２年１２月８日発行の米国特許第５，１６９，９５２号に記載の手順に従って調製し得るアセトニトリル７（２１６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンエポキシド３（２２９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、内部温度を− ７８℃〜−７３℃に保ちながら、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．９ｍｌ，１．６Ｍ，２．１当量）を加えた。反応混合物を−７６℃で１時間攪拌し、次いで１時間かけて−２５℃に温めた。混合物を−２５〜−２２℃で２．５時間攪拌した。次いで、−１５℃で脱イオン水（５ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と分配した。混合物を攪拌し、相を分離した。酢酸エチル抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧（２８″Ｈｇ）下に濃縮して、粗生成物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（３：２）を用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、薄黄色のシロップとして結合生成物８（８４ｍｇ，２０％）を得た：¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５．４ＭＨｚ）δ１７２．６，１７０．２，１５４．６，１４０．８，１４０．４，１３９．６，１２９．５，１２８．８，１２８．１，１２７．２，１２６．８，１２５．６，１２４．１，９６．７，８０．４，７９．２，６５．９，６５．８，６２．２，５１．３，５０．１，４５．３，４３．５，３９．５，３９．１，３６．２，２８．８，２８．４，２６．５，２４．２。実施例１９残り１段階の化合物９の調製０℃の２５.５ｍｌのイソプロパノール中の化合物８(５．７９ｇ，８．７３ｍｍｏｌ)の溶液に、２０ｍｌの６Ｎ水性ＨＣｌを加え、次いで、１５分後、１０ｍｌの濃塩酸を加えた。１時間後、混合物を２０℃に温め、４時間熟成させた。次いで、混合物を０℃に冷却し、温度を≦２９℃に保ちながら、１３ｍｌの５０％水性ＮａＯＨを加えてｐＨを１２．５に調整した。混合物を２×８０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄上で脱水、濃縮して、無色の泡状物として５．４６ｇの生成物９を得た。¹³ ＣＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７５．２，１７０．５，１４０．８，１４０．５，１３９．９，１２９．１，１２８．５，１２７．９，１２６．８，１２６．５，１２５．２，１２４．２，７３．０，６６．０，６４．８，６２．２，５７．５，４９．５，４７．９，４６．４，４５．３，３９．６，３９．３，３８．２，２８．９。実施例２０化合物Ｊ一水和物の調製前段階からの９のＥｔＯＡｃ溶液（１０．５Ｌ，ＫＦ＝１０ｍｇ／ｍｌ）に、２０Ｌの篩脱水したＤＭＦ（ＫＦ＜３０ｍｇ／Ｌ）を加え、混合物を３０″Ｈｇの真空下に蒸気浴で加熱して、主として水及び／又は残留イソプロパノール若しくは酢酸エチル溶媒を蒸発させた。目的濃縮物の量は１３．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍｌ）であった。次いで、２５℃溶液に、トリエチルアミン（２．８６Ｌ，２０．５１ｍｏｌ）、次いで、塩化３−ピコリル塩酸塩（９６％，１２８７ｇ，７．８４ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを６８℃に加熱した。前段階と同じ条件を用い、反応の進行をＨＰＬＣ分析により追跡した。おおよその保持時間：保持時間（分）同定２．７ＤＭＦ４．２塩化３−ピコリル４．８化合物Ｊ９．１１段階前の化合物９混合物を、ＨＰＬＣ分析により残留する１段階前の化合物９が＜０．３面積％になるまで６８℃で熟成させた。ＨＰＬＣ条件：２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＣ８− ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄）、１．０ｍｌ／分、検出＝２２０ｎｍ。混合物を６８℃で４時間攪拌し、次いで、２５℃に冷却して、酢酸エチル（８０Ｌ）と２４Ｌの飽和水性ＮａＨＣＯ₃及び蒸留水（１４Ｌ）の混合物とに分配した。混合物を５５℃で攪拌し、相を分離した。酢酸エチル相を５５℃で水（２０Ｌ）で３回洗浄した。洗浄した酢酸エチル相を大気圧下に濃縮して、最終容量３０Ｌとした。大気圧下濃縮の終わりに、温溶液に水（５６０ｍｌ）を加え、混合物を５５℃に冷却し、化合物Ｊ一水和物を接種した。混合物を４℃に冷却、濾過して、生成物を回収した。生成物を冷酢酸エチル（２×３Ｌ）で洗浄し、実験室真空下に２５℃で乾燥して、白色固体として化合物Ｊ一水和物２９０５ｇ（７０．７％）を得た。窒素流下に１０℃／分での化合物Ｊ一水和物についての示差走査熱量解析（ＤＳＣ）曲線は、約６６℃のピーク温度を伴う比較的広幅の浅い吸熱課程、その後の１２９〜１３４℃の温度範囲の吸熱−発熱課程の組合わせ、最後に１５８℃のピーク温度、１５５℃の補外開始温度及び対応する５９Ｊ／ｇの融解熱を伴う主要融解吸熱課程を示した。実施例２１（Ｓ／Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１７から１への動力学的分離材料粗（Ｓ／Ｒ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド− ４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１７１．４０ｇ（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４− ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン１（エナンチオマー過剰率＞９９．５％）４×０．１４ｇ２％(Ｖ／Ｖ)ＥｔＯＡｃを含むメチルシクロヘキサン１４ｍｌ９０℃に加熱しながら粗な粘着性１７を１４ｍｌの溶媒混合物に溶解した。溶液を冷まし、１０℃冷える毎に０．１４ｇずつの１（エナンチオマー過剰率＞９９．５％）を接種した。５５℃での４回目の０．１４ｇを接種したが、これはもはや溶解せず、室温に至るさらに緩慢な冷却により白色結晶物が形成された。反応混合物を濾過し、３ｍｌのメチルシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物で洗浄し、Ｎ₂を流しながら真空オーブン中で乾燥して、０．９５ｇの白色固体を得た。ＣｈｉｒａｃｅｌｌＡＳカラムでエナンチオマー純度を測定すると、エナンチオマー過剰率は９３％であることが示された。本発明の方法及び中間体は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療及び該感染症後に続発するＡＩＤＳのような病態の治療に有用な最終産物化合物の製造に有用である。これらの最終産物化合物及びそれらのＨＩＶプロテアーゼ阻害能は、１９９３年５月１２日公開のＥＰＯ第５４１，１６８号に記載されている。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、ＨＩＶ感染症の多岐にわたる病態：ＡＩＤＳ、症候性及び非症候性ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）並びに実際の又は潜在的なＨＩＶ被ばくを含むがそれらには限定されない病態の治療と定義される。例えば、本発明の方法及び中間体から製造し得る最終産物化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液交換、咬創、偶発的な注射針の刺傷又は手術中の患者血液への被ばくによる、過去のＨＩＶ被ばくに起因すると思われるＨＩＶ感染症の治療に有用である。最終産物であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、抗ウイルス性化合物に対するスクリーニングアッセイの準備及び実施にも有用である。例えば、最終産物化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に対する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体の分離にも有用である。さらに、該化合物は、例えば拮抗阻害による他の抗ウイルスとＨＩＶプロテアーゼとの結合部位の確立又は決定にも有用である。従って、本発明の方法及び中間体から製造される最終産物化合物はこれらの目的のための商品である。本発明の中間体及び方法から製造され得るＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物は、ＥＰＯ第５４１，１６４号に開示されている。該ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は、そのような治療を要する患者に、医薬担体及び治療上有効量の該化合物又はその医薬上許容し得る塩を含む医薬組成物として投与し得る。ＥＰＯ第５４１，１６４号は、該化合物に適した医薬製剤、投与経路、塩形態及び用量を開示している。本発明化合物は、非対称中心を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマー、又は本発明における全ての異性体形態が含まれるエナンチオマーとして生成され得る。いずれの変動要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ｘなど）も構成成分又は式Ｉ〜ＸＩ中に２回以上出てくる場合、その定義は、出てくる都度他の全ての場合における定義とは無関係である。さらに、置換体及び／又は変異体の組合わせは、該組合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。本明細書に用いられている「アルキル」は、特に断りのない限り、特定数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルであり；ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルである）を含むものとする。本明細書に用いられている「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味するものとする。本明細書に用いられている「ヘテロアリール」は、６員芳香族複素環又は安定な８〜１０員不飽和二環式複素環（ここで、一又は二環式複素環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子とから構成される）を意味するものとする。例えば、「ヘテロアリール」という用語には、以下の部分が含まれるが、それらには限定されない。上記明細書は本発明の原理を教示するものであり、実施例は例示のために示されているが、本発明の実施には、通常の変異、改変又は修正が全て含まれ、それらも以下の請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるものと理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年１月３０日【補正内容】実施例２０化合物Ｊ一水和物の調製前段階からの９のＥｔＯＡｃ溶液（１０．５Ｌ，ＫＦ＝１０ｍｇ／ｍｌ）に、２０Ｌの篩脱水したＤＭＦ（ＫＦ＜３０ｍｇ／Ｌ）を加え、混合物を３０ｉｎ（ ″）Ｈｇの真空下に蒸気浴で加熱して、主として水及び／又は残留イソプロパノール若しくは酢酸エチル溶媒を蒸発させた。目的濃縮物の量は１３．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍｌ）であった。次いで、２５℃溶液に、トリエチルアミン（２．８６Ｌ，２０．５１ｍｏｌ）、次いで、塩化３−ピコリル塩酸塩（９６％，１２８７ｇ，７．８４ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを６８℃に加熱した。前段階と同じ条件を用い、反応の進行をＨＰＬＣ分析により追跡した。おおよその保持時間：請求の範囲１．式IX又はＸ：〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲは、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−ヘテロアリール、アリール及びトリフルオロメチル（ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり；及びヘテロアリールは、からなる群から選択され、結合部位は前記ヘテロアリールの任意の炭素である）からなる群から選択される〕の光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド基質又はその塩のラセミ化法であって、溶媒中、室温〜２５０℃の温度範囲で、前記基質又はその塩と、強塩基、無水金属塩又はカルボン酸から選択されたラセミ化剤とを反応させる段階を含む前記方法。２．Ｒ²が、水素及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲが、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール及び−ＣＨ₂−ヘテロアリール（ここで、アリールはフェニル又はナフチルであり；及びヘテロアリールは、からなる群から選択され、結合部位は、前記ヘテロアリールの任意の炭素である）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。３．前記ラセミ化剤が、アルキルリチウム、リチウムアミド、水酸化物、アルコキシド及びシュベジンガー塩基からなる群から選択された強塩基である、請求項２に記載の方法。４．前記強塩基が、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。５．前記ラセミ化剤が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化鉄（III）又は塩化チタン（IV）から選択された無水金属塩である、請求項２に記載の方法。６．前記ラセミ化剤が、酢酸、プロピオン酸、酪酸又はイソ酪酸から選択されたカルボン酸である、請求項２に記載の方法。７．前記温度範囲が５０〜１２０℃である、請求項２に記載の方法。８．前記溶媒が、エーテル、アルカン、シクロアルカン、アルコール若しくは芳香族化合物又はその混合物である、請求項２に記載の方法。９．前記溶媒が、ＴＨＦ、シクロヘキサン若しくはプロパノール又はその混合物から選択される、請求項８に記載の方法。１０．前記基質が、又はその塩からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。１１．前記基質が、又はその塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。１２．ラセミ化合物からピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド化合物の（Ｓ）エナンチオマーを分離する追加段階を含む、請求項１１に記載の方法。１３．前記塩が、ピログルタミン酸塩又はショウノウスルホン酸塩から選択される、請求項２に記載の方法。１４．前記塩がビス−（Ｌ）−ピログルタミン酸塩である、請求項１３に記載の方法。１５．式IX：〔式中、Ｒ¹は、水素又はｔ−ブチルオキシカルボニルであり；及びＲ²は水素である〕の光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド基質又はその塩のラセミ化法であって、１−プロパノール中、５０〜１２０℃の温度範囲で、前記基質又はその塩とアルコキシドとを反応させる段階を含む前記方法。１６．前記アルコキシドが、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド及びリチウムｎ−プロポキシドから選択される、請求項１５に記載の方法。１７．前記ナトリウム、カリウム又はリチウムｎ−プロポキシドが、１−プロパノール中で水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムを共沸脱水することにより、ｉｎｓｉｔｕで製造されたものである、請求項１６に記載の方法。１８．前記塩がビス−（Ｌ）−ピログルタミン酸塩である、請求項１７に記載の方法。１９．前記温度範囲が８５〜１２０℃である、請求項１６に記載の方法。２０．式：の化合物又はその塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者アスキン，デイビツドアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者レイダー，ポールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バーソローナ，リチヤード・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ボランテ，ラルフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式IX又はＸ：〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲは、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−ヘテロアリール、アリール及びトリフルオロメチルからなる群から選択される〕の光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド基質又はその塩のラセミ化法であって、溶媒中、室温〜２５０℃の温度範囲で、前記基質又はその塩と、強塩基、無水金属塩又はカルボン酸から選択されたラセミ化剤とを反応させる段階を含む前記方法。２．Ｒ²が、水素及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲが、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール及び−ＣＨ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。３．前記ラセミ化剤が、アルキルリチウム、リチウムアミド、水酸化物、アルコキシド及びシュベジンガー塩基からなる群から選択された強塩基である、請求項２に記載の方法。４．前記強塩基が、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。５．前記ラセミ化剤が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化鉄（III）又は塩化チタン（IV）から選択された無水金属塩である、請求項２に記載の方法。６．前記ラセミ化剤が、酢酸、プロピオン酸、酪酸又はイソ酪酸から選択されたカルボン酸である、請求項２に記載の方法。７．前記温度範囲が５０〜１２０℃である、請求項２に記載の方法。８．前記溶媒が、エーテル、アルカン、シクロアルカン、アルコール若しくは芳香族化合物又はその混合物である、請求項２に記載の方法。９．前記溶媒が、ＴＨＦ、シクロヘキサン若しくはプロパノール又はその混合物から選択される、請求項８に記載の方法。１０．前記基質が、又はその塩からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。１１．前記基質が、又はその塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。１２．ラセミ化合物からピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド化合物の（Ｓ）エナンチオマーを分離する追加段階を含む、請求項１１に記載の方法。１３．前記塩が、ピログルタミン酸塩又はショウノウスルホン酸塩から選択される、請求項２に記載の方法。１４．前記塩がビス−（Ｌ）−ピログルタミン酸塩である、請求項１３に記載の方法。１５．式IX：〔式中、Ｒ¹は、水素又はｔ−ブチルオキシカルボニルであり；及びＲ²は水素である〕の光学的に純粋な又は濃縮されたピペラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド基質又はその塩のラセミ化法であって、１−プロパノール中、５０〜１２０℃の温度範囲で、前記基質又はその塩とアルコキシドとを反応させる段階を含む前記方法。１６．前記アルコキシドが、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド及びリチウムｎ−プロポキシドから選択される、請求項１５に記載の方法。１７．前記ナトリウム、カリウム又はリチウムｎ−プロポキシドが、１−プロパノール中で水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムを共沸脱水することにより、Ｉｎｓｉｔｕで製造されたものである、請求項１６に記載の方法。１８．前記塩がビス−（Ｌ）−ピログルタミン酸塩である、請求項１７に記載の方法。１９．前記温度範囲が８５〜１２０℃である、請求項１６に記載の方法。２０．式IX：〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲは、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂ −ヘテロアリール、アリール及びトリフルオロメチルからなる群から選択される〕の化合物及びその塩。２１．Ｒ¹が、水素、Ｒ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；Ｒ²が、水素及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲからなる群から選択され；及びＲ³が、Ｃ_1-5アルキル、−ＣＨ₂−アリール及び−ＣＨ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。２２．からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物及びその塩。