TW472047B - Process for making HIV protease inhibitors - Google Patents

Description

472047 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明费景 本發明係有關供合成可抑制由人類免疫缺乏症病毒 (Η T V )編碼之蛋甶酶之化合物，特定言之揭示於E P 0 5 4 1, 1 6 8 ( 1 9 9 3年5月1 2日公開）之”化合物J ” ，或其醫藥 h可接受之鹽之新穎中間物及製法。

化合物J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨比茸化合物之價值在於預防Η I V感染，治療Η I V感染及 治療因而導致之後天免疫缺乏症候群（A I D S )。 更明確言之，本方法涉及使純旋光性或佔多量之六氫吡 哄-2 -三級丁基羧醜胺與衍生物經強鹼、無水金屬鹽或羧 醅，於溫和條件下進行消旋化作用。六氫吡畊-三級丁基 羧藤胺衍生物為製備Η I V蛋白酶抑制劑化合物（包括化合 物J之電要中間物。 一種稱為人類免疫缺乏症病毒（HIV)之反轉錄病毒為包 栝免痔系统逐漸破壞（後天免疫缺乏症候群；A I D S )及中樞 餌周邊神經系統變性在内之複合性疾病之病原。此病毒過 去稱為丨,A V . Η T L V - ΐ ΐ I或A R V 。反轉錄病毒複製作用之共 -4- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（2 ) 同特色為由病毒所編碼之蛋白酶積極進行前體多蛋白之後 轉錄慮理，產生成熟之病毒蛋白質，供病毒組合及功能運 轉。抑制此過程即可防止正常感染性病毒產生。例如： N. E.柯爾（Kohl)等人，Proc. Nat’l Acad. Sci., 85， 4 β 8 fi Π 9 8 8 )證實Η I V所編碼蛋白酶受到遺傳性不活化作 用時，可產生未成熟，無感染性之病毒粒子。此等结果顯 示H i V蛋甶酶之抑制作用代表一種治療A I D S及預防或治療 HT V感染之可行方法。 Η ΐ V之核苷酸序列顯示在一個開放之譯碼框構内含有 〇〇1 基因「丨.·拉特（Rat ner), Nature, 3 13, 277 (1 9 8 5 ) 1 。胺基酸序列之同質性證明bdL序列可編碼逆轉 錄酶、内核勝酶及HIV蛋Η酶（H.特豪（Toh)等人， FMBf) ,1·，4，1267 U985); M. D.包爾（Power)等人， hi ence, 231，1 567 (1986); L. H.皮爾（Pearl)等人， N a t u r e , 3 2 9 , 3 5 1 ( 1 9 8 7 )]。可由本發明新穎中間物及製 法製備之终產物化合物（包括下文實例2 0所示之化合物J ) 為Η T V蛋酶抑制劑，且已揭示於1 9 9 3年5月1 2日公開之 E P 0 Γ) 4 1，1 6 8 中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 過去，化合物J與相關化合物之合成係經由1 2個步驟之 製程完成，其中使用羥基受保護之二氫-5 (S) -羥甲基 -3 (2 Η )-呋喃酮進行烷化，並涉及Μ六氫吡啶部份置換烷 化之呋喃酮上之醇釋離基。隨後水解偶合產物，打開呋喃 _環，形成羥基酸部份，該酸最後與2 ( R)-羥基-1 ( S )-胺 基筘滿偶合。此製程已說明於Ε Ρ 0 5 4 1，1 6 8中。此製程極 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（3 ) 長Π 2個步驟），因此耗費時間與人力，而且需使用許多昂 青試劑及昂貴原料。如果有反應步驟與試劑使用較少之途 掙時，將可提供經濟及省時之優點。 化合物J與相關化合物之改良製法亦示於E P 0 5 4 1 , 1 6 8 ，其係根據衍生自N - ( 2 ( R )-羥基-](S )-筘滿-N , 0 -異亞丙 苺卜3 -苯基丙醯胺之烯醇基之非對映立體選擇性烷化作用 ，其中C 3 - C 5三碳單位係呈烯丙基形式引進，然後氧化。 此途徑會出琨一些問題：（a )需要四個步驟來引進三碳之 甘胺_基Η段，（b)製程中使用高毒性Os〇4，及（c )在二 珲化作用步驟中得到之非對映立體選擇性低。因此，需要 一種可將呈正確對掌性氧化型式之三碳單位直接引進之方 法0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，合成對掌性六氫吡畊中間物時，係使2 -吡哄羧酸 _行R俩步驟之製程，&需使用昂貴之試劑如：B 0 C - 0 N與 R D C 。因I比亦需要製程較短且不需要使用昂貴試劑即可合 成六氫吡畊中間物之途徑。此外，合成對掌性六氫吡畊中 間物之期間，形成之所需（S)-六氫吡畊羧酸酯對映異構物 (即形成2 ( S )-羧醯胺六氫吡畊中間物之前體）需與不要之 (R )對映異構物分離，最後再形成化合物J 。若沒有可使 (R )對脓體轉化成（S )-對映體之方法時，則必須將之視為 _料而棄置，因此限制了此步驟之可能效率至50%。因此 ，極需要一種可改良（S )-六氫吡畊中間物回收率之方法。 近年來，已發現製備E P 0 5 4 1 , 1 6 8所揭示化合物，特定 言之化合物J之較短途徑之方法。此新方法中，製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 1 - ( (R) - 2 ’，3 ’ -環氧丙基-(S ) - 2 -三级丁基羰基-六氫吡畊 ，並餌N - ( 2 ( R )-羥基-1 ( S ) - B0滿-N , 0 -異亞丙基）-3 -苯基 丙_胺反應，產生偶合產物8 。

自六氫吡畊之氮上排除B 〇 C保護基團後，未受保護之六氫 毗畊化合物再與3 -吡啶甲基氯反應，形成化合物，1 。 如同先前揭示於R P 0 5 4 1 , 1 6 8之Η T V蛋白卿抑制劑化合 物之製法，此新製法中，製備重要之對掌性六氫吡畊中間 物時，仍舊產生對映異構物混合物，需要分離（S) -對映異 構物，然後才形成终產物。由於缺乏可使不要之（R) -對映 體轉化成（S )-對映體之方法，因此如同廢料般棄置，進而 使此步驟之可能效率限制在5 0 %，且造成相當多廢料並耗 曹成本。因此，極需要可提高（S )-六氫吡畊中間物收量之 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 大 因 少 減 並 本 成。 資題 投問 之境. J 環 物之 合起 化引 成所 合生 低產 減料 時廢 同機 可有 ， 之 法用 方無 且然胺 ,, 藤 者基之 知醇子 已烯原 係成雑 用形有 作而帶 旋， 消用 之作 行子 進質 下脫 性行 條進 性子 鹼原作 在碳化 呔稱子 胜對質 與不行 胺由推一 醢經再 可後 式 /H 用 上 置 位 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 472047 A7 B7五、發明説明（5 ) 之消旋化作用亦已知可經由消去雜原子後，在雜原子上進 行米契爾式再加成作用（M i c h a e 1. - t y p e r e a d d ]‘ t彳ο η )，形 成未飽和物質（式2 。由於此未飽和物質為容易聚合化之 單體，因此產生低收量之消旋化產物。 鹼

Ο R ⑴ 鹼

(2) (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

X X = OR，SR, NR.R，，,··. 參見M . L .安森與J . T .艾德賽編輯之”高级蛋白質化學 ”，第TV卷，紐約學院出版社，1 948年，344-356 (Advances in Protein Chemistry, Anson , M.L.,

Fdsall, J.T.. ed. Volume TV, Academic Press, New York， 1 948，3 4 4 - 3 5 6) 〇 然而，若使用本發明之六氫吡畊-2 -三级丁基羧醯胺衍 牛物時，胖呔消旋化所採用之典型條件並沒有用，因為六 氫吡畊環之碳原子上σ -氫呈極弱酸性，因此很難排除。 W此如果六氫吡畊-2 -三级丁基羧醯胺可在溫和條件下有 效率目.迅達地進行消旋化作用時，將很令人意外。

本發明即提供一種可提高所需之（S)-六氫吡畊中間物X —Λ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472047 A7 B7 五、發明説明（6 ) 收量之方法，該中間物X係合成化合物J所需者，其係在 溫和條件下，使純旋光性或佔多量之六氫吡畊-2 -三級丁 基羧酿胺及衍生物經強鹼消旋化。由於旋光性六氫吡哄 -2-三鈒丁基羧藤胺可由相應之消旋物解析得到，因此不 要之對映體繼續進行消旋化作用時，即提供一種再循環產 牛所需對映體之方式，藉Μ提高收量，減少廢料並節省成 太。因|比，本發明提供一種製備含有2 ( S )-羧釀胺六氫吡 畊部份之Η Τ V蛋白_抑制劑之方法，該方法比先前已知方 法爭有利，藉由提高2 ( S )-羧藤胺六氫吡畊中間物之回收 量，可以增加適用於治療Η I V之化合物（特定言之化合物 ,1)之合成收量。 發明U概要1. 本發明涉及製備消旋性六氫吡畊-2 -三级丁基羧藤胺衍 生物之新穎合成法，該等衍生物適用於合成Η I V蛋白酶抑 制I劑。 本發明涉及使式I X或X之純旋光性或佔多量之六氫吡畊 -2 -三鈒丁蓽羧_胺受質或其鹽進行消旋化之方法，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ25»7公釐） 472047 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 其包栝由該受質，或其鹽，與選自：強鹼、無水金屬鹽或 羧酸之消旋化試劑，於溶劑中，在室溫至2 5 0 1C之溫度範 園内反應； 其中 0 0II I! R 1 _ R 2分別選自：氫，r ，—c-R及一C-0R ;且 R係撰自：C，- P烷基、-C Η 2 -芳基、-C Η 2 -雜芳基、芳基 及三氣甲基。 0II 本發明一項具體實陁例中，R 2係選自：氫及一·(： - 0 R ;且 R係選自：C ^ 垸基、-C Η 2 -芳基及-C Η 2 -雜芳基。 其中一種製法，該消旋化試劑係選自：烷基鋰、胺基鋰 、氫氧化物、综醇鹽及史溫辛格鹼（Schwesinger base)中 之強鹼。 丨比類製法說明中，該強鹼係選自：三級丁醇鋰、三級丁 醇納、三級丁醇鉀、正丙醇鋰、正丙醇納、正丙醇鉀、甲 _納、甲醇鉀、乙醇納及乙醇鉀。 第二種製法中，該消旋化試劑係選自：氯化鎂、溴化鎂 、氡化鋅、氛化鐵Π I Π或氯化鈦Π V )中之無水金屬鹽。 第三種製法中，該消旋化試劑為選自：乙酸、丙酸、丁 酸或a 丁酸中之羧酸。 卜述各製法之副類中，該溫度範圍在5 0至1 2 0 °C之間。 I比副類製法說明中，該溶劑為醚、烷、環烷、醇或芳香 (請先閱讀背面之注意事項再脅舄本頁) #衣. 太 、1Τ

-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

472047 A7 B7 五、發明説明（9 ) 或其鹽。 呔副類製法實例中，該受質係選自下列： Η

ΝΗ. Ο 輿

Ο 或其鹽。 此副類製法之進一步實例中，該受質鹽係選自：焦麩胺 酸鹽或樟腦磺酸鹽。 本製法之進一步實例中，該受質鹽為雙-(L )-焦麩胺酸 鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本製法具體實例之進一步實例包括增加一個自消旋物中 單離六氫吡哄-2-三级丁基羧醯胺化合物之（S )-對映異構 物之步驟。 本發明製法之另一個實例為使式I X純旋光性或佔多量之 六氧吡哄-2 -三鈒丁基羧藤胺受質，或其鹽進行消旋化作 12 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（1〇 用

甲1 N

R2 I -N-^1

IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其包括 溫度範 其中 R 1為氫 R2為氧 本發 _、ϊΕ 丙 本發 由氣氣 原位製 本發 本發 之間 本發 使該受質與烷醇鹽，於卜丙醇中，在5 0至1 2 0 I之 圍內反應； 或三鈒Τ氧羰基；且 〇 明製法之明確實例中，該烷醇鹽係選自：正丙醇納 西章鉀朗TF丙醇鋪。 明製法之更明確實例中，該正丙醇納、-鉀或-鋰係 化納、-化鉀或-化鋰，於]-丙醇中共沸脫水，而於 得。 明製法之說明中，該鹽係指（L )-焦麩胺酸鹽。 明製法之更明確說明中，該溫度範圍係在8 5至1 2 0 〇 明範圍內亦包括式X Τ化合物及其鹽 Ν

N C-NH-^ R2 0

XI 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

472047 A7 B7 五、發明説明（11 ) 0 0

II II 其中R 1與！? 2分別選自：氫，R ，—_c - R及一C - 0 R ;且 R係撰自：烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基、芳基 及三氟申基。 太發明第二項具體實施例為化合物式中 0

II R 1係撰自：氫、R與一~C-0R ； 0

II R 2係選自：氫與—C - 0 R ;且 R係選自：C , - 5烷基、-C Η 2 -芳基與-C Η 2 -雜芳基。 一類此_體實施例為化合物式中： R 2為氫；目. R係撰自：C , - 5烷基與-C Η 2 -雜芳基； fB限制條件為R 1與R 2不同時為氫，且其進一步限制條件為 472047 A7 B7 五、發明説明（12 °γ〇 ,Ν

NT Ν^ΝΗ· Η Ο

Ο

°γ〇-4 Ο ,Ν 與

Ο ΝΗ·

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本 申請書 中出琨之一些 縮寫 如 下 * 縮 皇 - 代稱 保 護— 羞 擺— R0C (Β 〇 c ) 二 级 丁 氧 羰 基 CR7, (C b) 苄 氧 羰 基 (苯酯基） TBS (T B D M S ) 級 丁 基 二 甲矽烷 活—ih.. 華 團 TS或 t 〇 s y 1 或 t o s y 1 a t e 對 甲 苯 磺 基 -15 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（13

Ns 或 nosy 丨 或 nosyjat, e T f 或 t M f y 1 或 t r i f 1 a t e Ms或 mesYl 或 mesylate 3 -硝基苯磺醯基 三氟甲磺醜基 甲磺醜基 R0P劑 偶._合 i.S!L 苯並三唑-1-基氧參 基）辚六氟磷酸鹽 甲胺 R0P-C 1 雙（2 -氧-3 -晖唑烷基）次膦醯 氯

FDC 1-乙基- 3- ( 3-二甲胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽

B0C-0N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

或 B0c20) n-Bu4,N + F_ n R u I, i ( n - B u 1 i ) (S)-CS A Π T η T F A 或 I) T P R A DM AP DMR DMF 2 -(三級丁基羰氧亞胺基）-2 笨基乙腈 二碳酸二-三级丁酯 四丁基铵化氟 四丁基鋰 (1. S )-( + )- 1 〇 -棒腦礦酸 去離子化 二異丙基乙胺 二甲胺基吡啶 二甲氧乙烷 二甲基甲藤胺 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 Α7 Β7 五、發明説明（μ ) R t. 3 N R t 0 A c h

TP A KF I,DA I.HDMS i. -PG ft r . t .

TF A TG

THF TIC 本發祖詳飢說明 抑制Η T V蛋白酶之化合 1 9 9 3年5月1 2日公開之Ε Ρ 0 ，重要之中間物為對掌性ί 三乙胺 乙酸乙酯 小時 2-丙醇 卡爾費雪（Kar丨Fisher)之水 滴定值 二異丙醯胺鋰 六甲基二矽疊氮化鋰 (L )-焦麩胺酸 室溫 三氟乙酸 熱重量分析法：加熱時流失量 四氫呋喃 薄層層析法 ，特定言之化合物J (已述於 5 4 1，1 6 8中），之合成法期間 合物（S)-2 -三級丁基羧醯胺六 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0# 吡 氧

HN

11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（a ) 及其衍生物（即式X化合物）或其鹽。六氫吡哄JJ之製法係 由2 -吡畊羧酸12先形成醜基氯，然後由吡哄醯基氯與三級 丁胺反應，形成吡畊-2 -三级丁基羧醯胺II。吡畊—2 -三 鈒丁基羧醸胺隨後氫化形成消旋性-2 -三級丁基羧_胺-六氫吡哄U。I比時必須分離〖S )-與< R )-對映異構物，Μ便 由所需之（S)-對映體形成EPD 541,168所述之HIV蛋白酶 抑制劑化合物，特定言之化合物J 。對映異構物之分離可 根據相關枝S上已知之方法進行，例如：對掌性Η P LC。或 者，可由消旋性-2 -三級丁基羧薩胺-六氫吡哄1生製備羧 _胺-六氧吡畊化合物之雙（S )-樟腦磺酸鹽或（L )-焦麩 胺酸鹽，分離（S )與（R )對映異構物。 若沒有方法可Μ使（R )-對映體轉化成（S )-對映體時，則 將被視為廢料棄置，因而限制此步驟之可能效率在5 0 %。 本發明提供一種方法，由不要之（R )-對映體*根據圖1 ， 在溻和條件下，與強鹼、無水金屬鹽或羧酸反應，形成高 收最消旋物。一目.形成消旋物時，則根據相關技藝專家們 習知之方法回收所需之（S )-對映體 < 或可採用本文所述之 解析法冋收），藉W提高有關化合物J合成法之效率及收 量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（16

消旋化作用可使闬之受質包括

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽，其中R為C，-「、烷基 、芳基或三氟甲基。 本發明最好使用下列受質 、-ch2-芳基、-ch2-雜芳基 ，或其鹽： 19-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再蝴寫本頁)

*1T Λ 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（18 ) 最佳受皙為：

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽。 推行消旋化作用時，可使用消旋化試劑如：M s、Ζ η、 F e或Τ ί之無水鹽、羧酸、或強鹼。本發明可使用之無水金 _鹽之一些實例為無水氯化鎂、溴化鎂、氯化鉾、氯化鐵 Π Τ Γ)或氡化鈦Π V )。可使用之羧酸包括：乙酸、丙酸、 丁酸及異丁酸。最好使用強鹼如：烷基鋰（例如：甲基鋰 、二级丁基鋰、三级丁基鋰）、苯基鋰、胺基鋰（例如： I.DA 、丨.HMDS>、氫氧化物（例如：氫氧化鋰、-化納、或 -化鉀），烷醇鹽或史溫辛格鹼。當強鹼為氫氧化物時， 最奸使用氫氧化物水溶液於醇中進行消旋化作用。可使用 之烷醇鹽實例包括：三级丁醇鋰、三级丁醇納、三级丁醇 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（19 鉀、正 乙醇納 ，或TE 鉀或-參見例 N a (1 Η 之 可使 烷及芳 涓合物 消旋 範圍在 間最佳 太消 申縮基 奸使用 酸鹽最 採用 撵供例 丙_鋰 及乙醇 丙_錁 化錁之 如：德 西孳溶液 闬可與 香系、 。最佳 化作用 約5 0至 〇 旋法亦 酒石酸 (S)-樟 佳。 本新穎 舉用， 、正丙醇納、正丙醇鉀、甲醇納、甲醇鉀、 鉀。最佳者係使用三級丁醇鋰、-納或-鉀 、-納或-鉀。最佳者，由氫氧化納、-化 醇溶液進行共沸脫水，於原位形成烷醇鹽。 國專利案D R Ρ 5 5 8 4 6 9 U 9 3 2 )，其中說明由 進行共沸脫水，產生烷酵納之製法。 反應條件相容之溶劑，如：醚、烷、醇、環 或其混合物。最奸使用醚、烷、及醇、或其 溶劑為TH F 、環己烷與丙醇、或其混合物。 可於室溫至2 5 0 °C之溫度範圍内進行。溫度 1 20 t之間較佳。溫度範圍在約8 5至1 20 °C之 可使闬受質之鹽進行。可使用酒石酸、二笨 、扁桃酸、乳酸、樟腦磺酸及焦麩胺酸。最 腦磺酸鹽或Π,)-焦麩胺酸鹽。M ( L )-焦麩胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

製法之代表性實驗製程說明如下 不_構成本發明新穎製法之限制 實例1 氫里哄-2 -三级丁蓋搂藤胺II

Λ —Ν’ COOH

12 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 此等製法 N CONHt-Bu 13 472047 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 2 -吡畊羧酸（3 . 3 5公斤（2 7莫耳） 草醢氡 3 . 4 6公斤（2 7 , 2莫耳） Η级T胺（K F = 4 6 0微克/毫升） 9 · 3 fi升（8 9莫耳） R t 0 A f ( K F = 5 6微克/毫升） 2 7升 DMF 1 20毫升 1 -丙醇 3 0升 使羧酹12懸浮於含27升EtOAc與120毫升DMF之72升三 顇燒瓶中，於N 下機械檷拌，懸浮液冷卻至2 t，添加草 酿氯，保持5牵8 °C之間之溫度。 於5小時内完成添加。添加之放熱期間，釋出C 0與C 0 2 。形成之H C丨大部份仍留在溶液中。Μ三級丁胺停止無水 樣本之反應，分析所形成之醯基氛。完成時，仍留下 < 0 . 7 % 酸 1 j。 W Η P L C追踪反應：2 5公分杜邦（D u ρ ο n t) Z 〇 r b a X R X C 8管 杵，流速1毫升/分鐘，於2 5 0 n m下檢測；3 0分鐘之線性 梯庠為由98%之0.1 %Η3ΡΠ4水溶液與2 %CH3CN至50% Η 3 P fU 7k溶液餌5 0 % C H 3 C N 。滯留時間：酸L?=丨〇 . 7分鐘 ，_胺U = 2 8 . 1分鐘。 反應渴合物於5 Τ1下熟彳h 1小時。所得漿物冷卻至0 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W保特內溫在2 0 t Μ下之添加速率添加三级丁胺。 添加過程需要fi小時，此時反應極放熱。自反應中排出 Φ暈所形成之三級丁基銨鹽S§鹽，呈膨鬆白色固體。 潖合物再於1 8 t下熟化3 0分鐘。過漶排出銨鹽沉澱。Μ 1 2并R t 0 A c洗滌丨慮塊。合併之有機相Κ 6升3 % N a H C 0 3及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（21 ) 2乂2并_和1^(：1水溶液洗滌。有機相以200克1)8「(1〇 (]R 0 5炭處理，經S 〇丨k a F 1 〇 k過滤，Μ 4升E t 0 A c洗滌濾塊 。碳之處理可有效地去除產物中一些紫色。 含II之R t 0 A c溶液於1 0毫巴下濃縮至原體積之2 5 %。添 加3 0升1 -丙醇，繼績蒸餾，育到終體積達2 0升為止。 丨比溶劑之內溫變化< 3 Ο 。含之卜丙醇/ EtOAc溶液於 大氣壓下安定冋流數天。 取樣本蒸發，產生黃褐色固體，ra . p . 8 7 - 8 8 °C ; 13Γ NMR (7 5 MHz, CDC13, ppii) 161.8, 146.8, 14 5.0, 1 4 3 . 8 , 1 4 2 . 1 , 5 1 . 0 , 2 8 . 5 〇 實例2 消旋性-2 -三級丁基-羧盤胺二六皇吡Jl丄4

H2/Pd(OH)2 P N CONHt-Bu 13

CONHt-Bu14 材料 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含吡畊-2 -三級丁基狻藤胺U ( 2 . 4公斤，1 3 . 4奠耳）之：!-丙 醇溶液1 2孙，2 0 % P d ( 0 H ) 2 / C 1 6重量％，水1 4 4克。 取吡哄-2 -三級丁基羧隨胺U/1 -丙醇溶液置入5加侖之 高壓釜中。添加觸媒，混合物於65^0，40 psi (3 atm) H 7下氫化。 _ 2 4小時後，反應已吸收理論量之氫氣時，G C (氣相層析 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（22 由 0 ， 經媒鐘 , 觸分 刷滌 \ 冲洗 P 2 享 ο N s 1 M丙依 I > -11 > 卻溫柱 冷升管 K- e 物 2 Γ 合wbo 潖。ga 。媒Me ¾觸米 <1除30 最' 排 ： 含濾應 之-過反 13I0C踪 示F1追 音： C ^ a G 、.,kw 1 〇 〇 TV罕1 6 0 Γ，保持5分鐘後，依1 0 το /分鐘上升至2 5 0 °r，滯留時間：U=7 · 〇分鐘，14 = 9 . 4分鐘。亦可利用TLC (薄_阛析法），M R t 0 A c / M e Ο Η ( 5 0 : 5 0 )為溶劑，Μ筇滿三 晒為展開劑追踪反應。 取樣本蒸發，產生14之色固體 13C NMR (75 MHz, D^n, ppm) 173 48.7， 45.0， 44.8， 28.7。 實例3 (S ) - 2 -三鈒丁某羧藤胺-六氧吡哄雙-(S )-樟腦磺酸鹽 (S) - L5 — . „ m . P . 1 5 0 - 1 5 1 °C ； ,5 9 . 8 , 5 2 . Ο , (請先閱讀背面之注意事項再

、--°

2 (+)-CSA CONHt-Bu 14

• 2 (+)-CSA CONHt-Bu 材料 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 消旋件-2 -三級丁基羧醯胺 六氫吡b# L4 含於1 -丙_溶液中 )-( + )-10 -樟腦確酸 1 -丙西章 4 . 1 0公斤< 2 2 .〗2莫耳 2 5 . 5公斤溶劑 1 0 . 0公斤（4 3 . 2莫耳} 1 2升 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（23 ) 乙膳 3 9升 水 2 . 4升 將含胺ϋ之1 -丙_溶液加至附裝分段式濃縮器之]〇 〇升 憶瓶中。溶液於1 0毫巴，< 2 5 °C溫度下濃縮，至約1 2升之 騁穡。 此時，產物自溶液中沉澱析出，怛當混合物加熱至5 0 t 時，又再冋復成溶液。 添加乙睛（39升）與水（2.4升），形成澄清，微褐色溶液 〇 於2 (Γ1Π下，W 3 0分鐘時間，分4份添加（S ) - 1 0 -樟腦6黄 酹。添加f： S Α後，溫度卜.升4 Ο t。數分鐘後，形成濃稠白 色沉澱。（±1色漿物加熱至7 6 °C，使所有固體溶解，隨後使 微褊色溶液W 8小時時間冷卻至2 1 °C。 產物於fi 2 P下沉澱。|產物未於2 1 TC下熟化即先過濾，Μ 5升C Η 3 C Ν门-丙醇/ Η 2 〇 2 Γ) / 8 / 1 . Γ)溶劑混合物洗滌滹塊。 於：^ Γ，真空烘箱中，在H 2氣流下乾燥，產生；U，為白色 晶體，m.p. 288-290 °C (分解）[〇f ]D25 =]8.9° (c = 0.37, H^O) > 13C NMR (75 MHz, D20, ppm) 222.0, 164.0, 5 9.3, 54.9. 5 3.3, 49.0, 48.1, 4 3 . 6, 4 3 . 5 , 43.1, 4 0 . 6 , 2 8 . 5，2 7 . 2，2 5 . 4，1 9 · 9 , 1 9 . 8。 根據下列對掌性Η P L C分析法測得物質之非對映異構性超 最（diastereomeric excess) (de)為 95% :取一份 (33 毫克）懸浮於4毫升R t (1 Η與1毫升R t 3 N中。添加B 〇 c 2 0 Π 1毫克），使反應潟合物熟化1小時。於真空中完全排除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^/^047 第8410 0 727號專利由請案 A7 中文說明書修正頁（87年2月）B7 五、 發明説明（W) *)# yfe

溶劑’殘質溶於約i毫升Et0Ac中，經含有“〇2之巴斯德 滴管（Pasteur pipe t)，使用EtOAc為溶離液遇據。蒸發 之產物溶離份依約1毫克/毫升再溶於己烷中。於於0 a i c e 1 C h i r a c e I 1 A S 管柱上，使用己烷 / I p a (7 : 3 )溶 劑系統*依1毫升/分鐘之流速分離對映異構物，於228 nm下檢測。滯留時間：s對映體=7.4分鐘，R：：9.7分鐘。 官例4 由鹽Li_製備（S)-2-三级丁基羧藤胺-4-三级丁氧親基-六氧 •2(+)-CSA (b〇c)2〇 ，C〇NHt-Bu

N CONHt-巳 lj H 1 ---------^^衣— (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ajiL (S) -2-三鈒丁基-羧藤胺-六氫吡哄 雙（S 卜 i + )- CSA 鹽 LI，9 5.54 公斤（8.53 莫耳） 二碳酸二-三级丁酯 1 · 86公斤（8 · 53莫耳） 拉^卡堪司（Lacamas) E f· 3 N 5.96 升（42.6莫耳） 艾力公司（A 1 d r i c h ) 精纯Et〇H強度200 55升 E10 A 〇 ο j[ 一 2Ί 本纸張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 472047 A 7 B7 五、發明説明（25 ) 於25 下，依序添加EtO Ac及三乙胺至下附裝添加漏 斗之100升三頸燒瓶中之（S)-CSA鹽之之中。添加E t 3 N時， 固騁即溶解。取Boc20溶於EtOAc中，加至添加漏斗中。 W保持2 Γι °C Μ下溫度之速率，添加B 〇 c 2 0之E t 0 A c溶液。 R ο c β (1溶液添加完畢後，反應混合物熟化1小時。 W HPI.C追踪反應：25 cm杜邦公司Zorbax RXC8管柱， 潦涑1毫升/分鏔，於2 2 8 n m檢測，等濃度之（5 0 / 5 0 ) CUN/O.I M KLPfU (經NaOH調至出（5.8)。丄之滯留時間 =7 . 2分鐘。依前述步驟，使用相同系統進行對掌性分析。 亦可利用TLC ，使用100 %EtOAc為溶劑追踪反應 (R f = 0 . 7 )。 溶液於< 2 0 °C之内溫下，於分段式濃縮器中，在1 0毫巴 真空中濃縮至約]〇升。緩慢加至20升EtO Ac中，並再濃縮 牵約1 0升，即完成換溶劑之過程。於萃取器中，Μ 6 0升 R t, 0 A c洗滌反應混合物。有機相Μ 1 6升5 % N a 2 C 0 3水溶液 ，2 X 1 0升！Η水及2 X β升飽和氯化納水溶液洗滌。合併 之水相再Μ 2 0井R10 A c冋萃取，Μ 2 X 3升水及2 X 4升 飽和氛化納水溶液洗滌有機相。合併之E t 0 A c萃液於1 0毫 巴真空下，Μ內溫< 2 0 °C，於〗0 0升分段式濃縮器中濃縮 至約8升。緩慢加人約2 0升環己烷，並再濃縮至約8升， 使溶劑換成環己烷。在漿物中添加5升環己烷及2 8 0毫升 R t 0 A c ，當所有物質均形成溶液時，加熱混合物至回流。 溶液冷卻，於5 8 t下接晶種（]0克）。漿物於4小時内冷卻 罕2 2 10，於2 2 TC下熟化〗小時後，過濾單離產物。以1.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再

'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472047 A7 B7 五、發明説明（26 升環己烷洗滌濾塊，於3 5 TC真空烘箱中，在N 2氣流下真空 乾燥，產生J_ ( Η P L C檢測> 9 9 . 9面積％，R -異構物含量低於 檢測度），為淺黃福色粉末。[a ] D 2 5 = 2 2 · 0 ° ( c = 0 . 2 0 , MeOH), m.p. 107 °C ； 13C NMR (75 MHz, CDC13> ppm) 170.1, 154.5, 79.8, 58.7, 50.6, 46.6, 43.6, 43.4, 2 8 . R , 2 8 . 3 〇實15 (S ) - 2 -三鈒T基-羧播_篮:六氫吡服雙」Li-_焦__逛_胺Jf丄

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bPGA (請先閱讀背面之注意事項

N CONHt-Bu H

2 L-PGA N CONHt-Bu H 16 衣-- 再本買)

、tT (0 . 1 1莫耳） 1 5 5毫升，分析=21克 28克，（0 . 21莫耳） 5毫升

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 材料 消旋性-2 -三级丁基-羧藤胺 六氫吡畊丄4 含於1 -丙醇溶液中 丨,-焦麩胺酸 水 取含消旋性-2 -三级丁基-羧藤胺-六氫吡哄1A之卜丙醇 溶液加窀附裝回流冷凝器、機械攪拌器與氮氣人口之5 0 0 毫升圓底燒瓶中。加水及L -焦麩胺酸，所得漿物加熱至回 潦。均督之菅色溶液冷卻至5 0 °C，添加R胺之雙 -(L ) - P G A鹽晶種（5 0毫克）。立即開始形成固體。溶液再冷 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（27 卻至2 F» P，熟化〗M、時。於22 °C時濾出固體，Μ 3 5毫升冷 1 -丙醇/ 1妬水洗滌濾塊。濾塊於3 5 °C之真空烘箱中，在 Ν β氣流下乾燥，產生2 3 . 7 4克（4 8 % ) R - 2 -三級丁基-羧醢 胺-六氫吡哄雙-(L )-焦麩胺酸。根據前述對掌性Η P L C分 析法，該物質之ee為98%。黃色母液含有22.6克（46% )(S ) - 2 -三级丁基-羧釀胺六氫吡畊雙-(L )-焦麩胺'酸鹽3A ，根據對掌件Η P L C分析之e e為9 5 %。母液蒸發，直接用於 實例6之保謙步驟。 實例6 由（S ) - 2 -三級丁棊-羧藤胺六氫吡畊雙（L )-焦麩胺酸鹽3J 製備 (S ) - 2 _ 二級..丁....基..狻..酿.服：二—級—X....氨.—截—基..二A——氮_里—U—„ 材料

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Cl 16 2L-PGA (B〇c)20 CONHt-Bu

CONHt-Bu 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-2 -三级丁某-羧_胺-雙Π,)-焦麩胺酸鹽，95% 二碳酸二-三級丁酯 Rt,3N 1 -丙醇 R t 0 A c 氫吡畊 22.β克（50.]毫莫耳 1 1 . 1克（5 0 .]毫莫耳 3 5 . 5毫升（0 . 2 5 4莫耳） 226毫升 24毫升 3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（28 ) 丙醇至含（S ) - 2 -三级丁基 酸鹽之500毫升三頸燒瓶 即溶解。於2 2 °C下，Κ 2 液。添加完畢後，反應混 用Η P L C (高效液相層析法 酯（2 0 0毫升）。反應混合 2 X 3 0毫升水洗滌*並脫 濃縮，將溶劑換成環己烷 ，混合物加熱至回流，使 5 2 t時接晶種（5 0毫克） ，於2 2 °C下熟化1小時後 烷洗滌濾塊*於3 5 °C之真 生J_ (HPLC分析结果〉 檢測度），為灰fi色粉末 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於L下，利用添加漏斗添加1 --羧醻胺-六氫吡畊雙（L )-焦麩胺 中。添加R t 3 N時，膠狀黃色固體 小時時間添加B 〇 c 2 0之E t 0 A c溶 合物熟化1小時。 依：u轉化成1之相同製程，利 )及TLC追踪反應。 溶液濃縮，將溶朝丨換成乙酸乙 物铧50毫升7 %NaPCfl3水溶液， 水（N a d (U )及過濾。R t. 0 A c溶液 (R 0毫升）。添加E t 0 A r： ( 1毫升） 所有同體溶解。潖合物冷卻，於 。物W 2小時時間冷卻至2 2 °C ，過濾.單離產物。Μ 8毫升環己 空烘箱中，在L氣流下乾燥，產 99 . 9而積％，R -異構物含量低於 〇 實例1 (S ) - 2 -三鈒丁基驚藤瞭-4 -三级工.氳擬基二九氫直服α— 鹸谁行消旋化作用.

Boc〔办

(請先閱讀背面之注意事項再

、1T 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·?公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（29 A:濟旋化試劑1 .級—丁—酵—鉀… 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S ) - 2 -三鈒丁基羧醯胺基-4 -三級丁氧截基-六氫吡畊L ( 9 9 . 4% e e ) 含三鈒丁醇鉀之三級丁醇1 Μ 環己烷 添加三鈒丁醇鉀至含純對映異構性六氫吡 之環己烷漿物中，加熱至回流1小時。冷卻 出所形成之白色沉澱，產生4 0 5毫克消旋性 _胺-4-三級丁氧羰基-六氫吡畊。 Β 消崖..化..試—®L=_—.正―工—基—J里― (S )-2 -三鈒丁基羧藤胺- 4-三級丁氧羰基-六氫吡畊1 ( 9 9 . 4% e e ) 含ΤΗ 丁基錁之環己烷2 . 0 Μ 環己烷 存冰之冷卻下，緩緩添加正丁基鋰溶液至 件六氫吡畊衍牛物（JJ之環己烷漿物中。混 一夜。取樣分析，顯示e e已達5 0 %。 C :消旋化試1 =.史溫辛_格_試Μ (S ) - 2 -三级丁基羧_胺-4 -三级 丁氧羰基-六氫吡阱(99.4%ee) 含V-三級辛基-4，4，4 -參（二甲胺基）-2,2 -雙「參（二甲胺基）亞磷烷胺基]_ 串键-二（磷腈）之己垸 (史溫辛格鹼） 1 Μ 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 0.416 克 0 . 0 4毫升 7 . 3毫升 畊衍生物（1) 至室溫後，濾 2 -三級丁基羧 0 . 4 2 1 克 0 . 3 7毫升 7 . 5毫升 含純對映異構 合物回流加熱 3 42克 09毫升 472047 A7 B7 五、發明説明（3〇 甲基環己烷 6毫升 使純對映異構性六氫吡哄衍生物與史溫辛格鹼回流 加熱1 4小時。取樣分析，顯示對映異構性超量已達5 2 %。 貫」7m (S ) - 2 -三级丁基羧醯胺-4 -三鈒丁氧羰棊經羧酸谁行之消 旋化作用

«\NV 消旋化試劑=乙酸

、1T (請先閱讀背面之注意事項再

(S ) - 2 级丁基羧醯胺-4 级 .441 克 T氧羰基-六氫吡畊J (99.4%ee 乙酸 7 . 73毫升 纯對映禺構性衍生物（1)於乙酸中加熱至1 0 0 t 1 2小時 。冷卻至2 2 °C後，真空蒸發排除乙酸，產生4 3 0毫克白色 固騁。測定e e時顯示已達β 8 %。 實—胤—9_ (S ) - 2 -三級丁羞羧藤菔二4二三级_工„氣_羰_蓋二方_氫„耻_眺丄j星.1 水金屬鹽.進_行之消旋化作„用 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472047 A7 B7 五、發明説明P1

Boc

消旋化試劑=_氛化镁 (S ) - 2 -三鈒丁基羧藤胺-4 -三鈒 丁氧簾棊-六氫吡畊1 ( 9 9 . 4 % e e ) _水氣化鎂 乙二醇乙_ 純對映異構性六氫吡哄衍生物（1)與無水氯化鎂於乙二 S#乙鍵中加熱至1 0 0 tl 1 2小時。取樣分析，顯示e e已達 97%。 實麗丄α (S ) - 2 -三级丁基资廬胺二六麗_.毗.. .阱_雙」」15_1二簠_腦二1Q二腹_酸_ 經強鹼進行之消旋化.作用 0·430 克 0 . 0 3 克 50毫升 (請先閱讀背面之注意事項再

,1T Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

• 2(+)-CSA 消旋化..試劑 級工醇鉀 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

14 472047 A7 B7 五、發明説明（32) (S ) - 2 -三鈒丁基羧薩胺-六氫吡畊 等「（ 1 S )-樟腦-1 0 -磺酸]U 9 9 . 3 % d e 0 · 5 5 9 克 含三鈒丁醇鉀之四氫呋喃1.72M 1.25毫升 甲基瑁己烷 9毫升 取純對腆異構性六氫吡哄樟腦磺酸鹽（0)懸浮於甲基環 己烷中，添加三级丁醇鉀/ T H F溶液。反應混合物加熱至 S Ο 1 2小時。取樣分析，顯示六氫吡畊之對映異構性純度 R 捧 32¾。 實Ji丄1 < S ) - 2 -三級丁基羧藤胺二六氫服農雙[」丄S」二撞凰二1立廬酸 1 1_5經羧酸進行之消1化作用^

Η 14 消旋化試劑=乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S ) - 2 -三級丁基羧_胺-六氫吡畊雙[(1 S )-樟腦-1 0 -磺酸 1 ' 9 9 9fi d e 2. 14克 冰醋酸 1 0毫升

純非對映異構性六氣吡畊樟腦磺酸鹽（JJ)於乙酸中，在 1 1 6 t下加熱6 β小時，冷部至2 5 °C後，Μ 3 0毫升T H F稀釋 潖合物，Μ 5 0 % N a 0 Η調至pH 9 . 5 ，Μ乙酸乙酯萃取（3 X 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 472047 A7 B7五、發明説明（33 ) 50毫并）。合併有機相，以無水硫酸鎂脫水，及濃縮，產 牛六氫吡畊醯胺游離鹼（1 4 )。由對掌性Η P L C分析法測定， 顗示e e為7〗9^。 實—m (R ) - 2 -三級丁羞1醯胺二生二—&蓝ffi_篮里„基二—六_盤m強^ _行之濟旋化作用

(請先閱讀^:面之注意事項再·

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 消旋化試劑—=三嚴丁醇鉀― (R) - 2 -三鈒丁基羧醯胺-4 -呋喃吡啶甲基-六氫吡哄（9 9 . 3 % e e丨 1 . 8 7克 含三級丁醇鉀之T H F 1 . 7 Μ 0 . 0 2毫升 THF 2 5毫升 取純對映異構性（R ) - 2 -三級丁基羧醯胺-4 -呋喃吡啶甲 蓽-六氫吡畊溶於TH F中，添加三级丁醇鉀。溶液加熱至回 潦3小時，此時取樣經對掌性Η P L C分析顯示該物質為消旋 件。 實胤丄3 (R ) - 2 -三級Τ基羧1胺二4二(3二肶.哇甲基）-六氣飛畊經強_艟 Λ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 472047 Α7 Β7 五、發明説明（3k ) 谁行之消旋化作.甩 ρ p

消旋化試劑.=三级：Γ醇鉀_ (R ) - 2 -三級丁棊羧_胺-4 - (3 -吡啮甲基卜六氧吡畊（9 9 . 3 % e e ) Ο . 6 7克 含三鈒丁醇鉀之THF1.7M 0.01毫升 THF 2 1毫升 取純對映異構性（R ) - 2 -三級丁基羧_胺-4 - ( 3 -吡啶甲基 )-六氧吡畊溶於TH F中，添加三級丁醇鉀。溶液加熱至回 流4小時，此時取樣經對掌性Η P L C分析顯示該物質為消旋 件。 置皇1丄 (R ) - 2 -三级工蓋羧遍胺————古—氫..吡..肼—曼」」上二焦―麩1_蓋 旋化作用奥解_析作甩之姐二合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（35 )

Η ·2 17

COOH a

消旋化作用

tV

解析作用

A . Μ環己烷/ T H.F作為_ .溶胤.之1.旋Jhii_ 214.98克 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) if衣 丹_寫太 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R ) - 2 -三级丁蓽锊薩胺-六氫吡畊 琴（丨，）-焦麩胺酸鹽) 9 7 . 9 % R , 1.03¾ S, 3.4¾ T G 5 0 % N a 0 Η水溶液 1 -丙_ 水 四氫呋喃 飽和Κ 2 C 0 3水溶液 含三级丁醇鉀之三级丁醇，1 Μ 取六氫吡畊雙a)-焦麩胺酸鹽（17)(得自實例5之不要 之（R )對映異構物）溶於含1 -丙醇，Η 2 0與N a 0 Η之分離漏 斗中。在雙相系統中添加7 〇 〇毫升T H F ，分離水相。Κ 25毫升飽和bCOs水溶液洗滌有機相2次。有機溶液移至 (0 . 4 6 8 莫耳） 80毫升 40毫升 65毫升 7 0 0毫升 50毫升 1 2 . 1毫升 訂 Λ -3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（36 ) 附奘機械掲拌器與蒸餾頭之〗升三頸燒瓶中。於大氣壓下 ，濃縮罕總體積約2 5 0毫升後，添加700毫升環己烷，再 灌縮至2 5 0毫升，使T H F換成環己烷溶劑。添加1 5 0毫升 T H F及三鈒丁醇鉀後，使漿物加熱至冋流7小時。漿物Μ 2小時時間冷卻罕2 °C，過濾，及Μ 2 X 4 0毫升環己烷洗 滌。乾燥後，得到8 2 . 9 4克（冋收率9 6 % )白色結晶粉末 (99.7重量 ％，50.8%R，4Q.2%S)。 於1 -丙醇/水介質中（見實例5 )，以1 . 8當量（L )-焦麩 胺酸解析消旋性物質。 B . Μ ]-丙醇.作為溶劑谁行消旋化作用 (R )-六氫吡畊-2 -三級丁基-羧_胺-2 9 . 6 2克（T G = 3 . 4 % ) (64 . 6毫莫耳） 1 1 . 7毫升 1 1 . 7毫升 90毫升 1 0毫升 1 . 1 5毫升 等-(L)-焦麩胺酸鹽（U) 5 0 % ί w / ν; ) N a 0 Η 水溶液 7k 1 -丙醇 飽和κ π C fU水溶液 含三鈒丁 _鉀之T H F , 1 . 7 2 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取胺鹽（II)於含水/ 1 -丙醇混合物之分離漏斗中，加溫 罕4 0 t溶解。添加N a 0 Η時，形成第二相，分離兩相。水相 W 5毫升飽和（(2 C ί) 3水溶液洗滌2次。 HP LC分析顯示，有機相中已萃取了 95%胺。 添加含胺之〗-丙醇溶液至蒸餾瓶中，添加2 0 0毫升無水 丙_。溶液於大氣壓下蒸餾，直到溶劑於9 8 °C時蒸出，且 取樣分析其K F已降至〇 . 3 5 0毫克/毫升溶液時為止。 3 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（37 ) Μ冋流冷凝器置換蒸餾頭，添加1 .] 5毫升1 . 7 2 Μ三级丁 _鉀溶液。溶液加熱至回流，取樣經對掌性分析顯示，回 流1 7小時後之胺呈消旋性（5 0 % R，5 0 % S )。於1 -丙醇/水 介質中（見實例5 )，以1 . 8當量（L )-焦麩胺酸解析消旋性 物質。 添加含丙醇納或-鉀之1 -丙醇溶液同樣地可以達到相同 消旋化作闬。 實例丄5 (R ) - 2 -三級丁基羧隨胺:六氫JI阱...雙」L」二崖 之消旋化作甩與解析作之組、合 Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 缂由原位製備烷醇鹽於1 -丙_醇生_進_行_之」敗_崖_化_1_1」_ (R)-六氫吡畊-2-三级丁基-羧醯胺-：!88.9*(TG = 3.4!n 琴-(丨,）-焦麩胺酸鹽（IT) (0.42莫耳） 1-丙醇 950毫升 5 0%U/w) NaOH 水溶液 250 克 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 472047 A7 B7 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 五、發明説明（38 水 3 0 0克 取胺鹽（11)溶於含1-丙醇、NaOH與Η20混合物之分離漏 斗中。形成下層相，並分離。 下層相含有大部份L - p G A ，而上層1-丙醇相含有79.0克 六氧吡阱（Κ Η P L C分析，]0 0 %冋收率）。有機相中亦含有 4 . 5荩耳％丨,-P fi A ，目經H C 1滴定已知，含3 3莫耳％

NaOH 〇 有機枏經共沸脫水，肓到溶液之K F達到0 . 2 5 9毫克/毫 升溶液為丨h。此時，取樣測定得知呈消旋性（50% R，50% 5 )。 於6 0 下添加1 3 . 9克K H C 0 3固體與5 0毫升Η 2 0 ，攪拌溶 液3 0分鐘。分離固體相，過濾排出。 此時刺餘之1 -丙醇溶液已不含任何強鹼，可使用前述條 件解析（見例如：實例5 )。 實一Μ.16. 1-((R)-2’，3’_環氧丙基）-（S)-2-三級丁基羧醯胺-4-三級 丁氣羰某-六氣吡畊3

t*Bu-NH^O 3 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（39

材料_ (S ) - 2 -三級丁基羧醯胺-4 -三級丁氣羰基-六氫吡畊1 (2 S )-( + )-縮水甘油基-3 -硝某笼磺_酯2 二程丙基乙胺 DMF Π . 0克（3 8 . 4毫莫耳） 9.96克（38.4毫莫耳） 5. 5毫升（42.2毫莫耳 38毫升 (請先閱讀背面之注意事項再 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取六氧吡畊L與（2 S )-( + )-縮水甘油基-3 -硝基笨磺酸酯 兰溶於附裝機械攪拌器，N 2下，含D M F與D I E A之2 5 0毫升 焴瓶中。所得均質溶液加熱至6 0 - 6 2 °C 9小時。 T1,C (100%Et0Ac為溶離液，铕滿三嗣染色）顯示已完全 消耗六氫吡畊1 。 添加30毫升5 %； NaHC03水溶液中止反應。以400毫升乙 酸S丙酯萃取反應渭合物。Μ水（3 X 5 0毫升）及鹽水Π X 5 0毫升）洗滌有機相，脫水（N a 2 S 0 4 )，及蒸發，產生黃 色油。急驟層析（4公分 X 2 0公分管柱，S i 0 2，Μ 3 0 : 7 0 Rt.OAc ：己烷至60:40 EtOAc:己烷進行梯度溶離），使含 產物之溶離份蒸發，產生9 . 2 4克（收率7 1 % )之i ，油物質 。Γ«11)25 =-17.7。（c = 0.12, MeOH); 13C NMR (100 Μ Η z . C D C 1 3，- 2 5 °(Π，主要幾何異構物之 p p m ) 1 7 0 . 0 , 154,1, 80.2, 66.7, 56.3, 51.7, 50.8, 50.2, 47.0, 44.0, 41.9, 28.3, 28.1。置ILL 由六氫Bl哄.1麗—(S )二適—水I .油— 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

*1T 472047 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（吣）bocP^°： 2)TsCI _ λ q^Mpu t-Bu-NH Ο 3 t-Bu-NH^O 3)NaH 1 使六氣吡畊1 ( 2 . 0 0克，7 . 0 0毫莫耳）與（S )-縮水甘油4 (9 3 0微升，1 4 . 0毫莫耳）於1 9毫升異丙醇中回流加熱1 7小 時，然後使混合物分配在]〇〇毫升乙酸乙酯與50毫升水之 間。分層，Μ飽和氛化納洗滌乙酸乙酯層，經M g S 0 k脫水 ，濃縮成2 . 4克膠吠物。取一份膠（2 4〗毫克）經2毫升吡 啶朗對甲笨磺縮氯（13 0毫克> 0.68毫莫耳）處理一夜，然 後漘縮成油物質。此油物質分配在2 5毫升乙酸乙酯與1 0毫 并水之間。Μ鹽水洗滌乙酸乙酯層，脫水（M g S 0 4 )及濃縮 成油。钼油物質溶於2毫升THF中，Μ 100毫克60% NaH 之油分散液處理。1小時後，使混合物分配在乙酸乙酯 (5 0毫升）與1 0毫升水之間。乙酸乙酯層經M g S 0 4脫水，濃 縮，產牛所需之環氧化物立（見前述實驗之光譜數據）。 實…例—丄8.『 由縮胺1輿環氧化物3 _製備偶.合產_物1 (請先閱讀^：面之注意事項再_

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（41 )

(請先閱讀背面之注意事項再

取含丙嗣化物7 ( 2 1 6毫克，0 . 6 7毫莫耳）（可根據 1992年12月8日申請之美國專利案No. 5,169,952製備） 及N-Boc -六氫吡畊環氧化物呈（229克，0.67毫莫耳，1.0 當量）之3 . 5毫升T H F溶液（K F = 2 2微克/毫升）（K F代表卡 爾瞢雪之水滴定值）加至附裝熱電偶，磁鐵攪拌器，且於 氮氣下之1 0 0毫升圓底燒瓶中，冷卻至-7 8 °C。然後添加含 TF 丁基錚之己烷溶液（0 . 9毫升，1 . 6 Μ，2 . 1當量），同時 保持内溫在-7 8 t至-7 3 °C之間。反應混合物於-7 6 t下攪 拌1小時後，Μ〗小時時間回升至-2 5 1C。混合物於-2 5至 -2 2 °Γ下攪伴2 . 5小時。然後，於-1 5 °C下，Μ D I水（5毫升 1中丨h反應混合物，並分配在乙酸乙酯（2 0毫升丨中。攪拌 涓合物，分層。M.飽和N a C丨U 0毫升）洗滌乙酸乙酯萃液， -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472047 A7 B7 五、發明説明（42 ) 減颳濃縮（2 8 ”汞柱），產生之粗產物經矽_管柱，Μ乙酸 乙酯/己烷（3 : 2 )層析，產生偶合產物！（ 8 4毫克，2 0 淺黃色漿物： 13C NMR (CDC13, 75.4 MHz) δ 172.6, 170.2, 154.6, 140.8, 140.4, 139.6, 129.5, 128.8, 128.1, 127.2, 126.8, 125.6, 124.1, 96.7, 80.4, 79.2, 65.9, R 5.8, 6 2.2, 5 1.3, 50.1, 45.3, 43.5, 39.5, 39.1, 36.2. 28.8， 28.4, 26.5, 24.2。 實…MJ—9— 第二_终產物览之製法_

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於0 Γ下，添加2 0毫升6 N H C 1水溶液至含化合物 (5 . 7 9克，8 . 7 3毫莫耳 > 之2 5 . 5毫升異丙醇溶液中，1 5分鐘 後，添加1 0毫升澹H C丨。1小時後，潖合物加溫至2 0 °C， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7五、發明説明（β ) 靜詈4小時。潖合物冷卻至0 t，Μ 1 3毫升5 0 % N a Ο Η水溶 液調至dH 1 2 . 5，同時保時舍2 9 °C之溫度。Μ 2 χ 8 0毫升 R 萃取涓合物，萃液經M g S iU脫水，濃縮，產生 5 . 4 6克產物1之無色泡沫物。 13C NMR ¢75.4 MHz, CDC13)5175.2, 170.5, 140.8, 140.5, 139.9, 129.1, 128.5, 127.9, 126.8, 126.5, 125.2, 124.2, 73.0, 66.0, 64.8, 62.2, 57.5, 49.5, 47.9, 4β‘4, 45.3, 39.6, 39.3, 38.2, 28.9。 (請先閱讀背面之注意事項再 實例ϋ 化合物_ ,L _ -單.水合__愈之製蓋

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

添加20升經分子篩脫水之DMF (KF< 30毫克/升）至含前 沭步驟產物9之RtOAc Π0.5升，KF = 10毫克/毫升 > 溶液 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） dl 472047 A7 B7 五、發明説明（糾） 中，涓合物於3 0 ”汞柱真空之蒸汽浴中加熱，使大部份水 及/或任何殘留之異丙醇或乙酸乙酷溶劑蒸餾排出。最終 澹縮物騁積為13.5升（KF = 1.8毫克/毫升），然後添加三乙 胺（2 . 8 6并，2 0 . 5 1莫耳）至2 5 TC之溶液中，然後添加3 -吡 啶甲某氛鹽酸鹽（9 6 %，1 2 8 7克，7 . 8 4莫耳）。所得漿物加 埶至6 8 °C。 依前述步驟之相同條件，由Η P L C分析法追踪反應過程。 約略之滯留時間： 滯留時間（分鐘） 鑑定结果

2.7 DMF 4.2 3-吡啶甲基氯

4.8 化合物J 9.1 第二终產物9 潖合物於fi 8 t下熟化，育到Η Ρ丨,C分析顯示殘留之第二终 產物化合物〇 . 3而積％。Η P L C條件：2 5公分杜邦C 8 - R X 管杵，60:40 乙睛 /10mM(KH2P04/K2HP04)，〗·0 毫升 / 分鐘，檢測=2 2 0 n m。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 潖合物於6 8 °C下攪拌4小時後，冷卻至2 5 °C，分配在乙 酸乙酯（80升）及含24升飽和NaHCO^K溶液與蒸餾水U4升 )之潟合物中。潖合物於5 5 °C下攪拌，分層。於5 5 t下， Μ水（2 0升）洗滌乙酸乙酯層3次。洗滌後之乙酸乙酷層於 大氣壓下澹縮，至終體積30升。於大氣下濃縮结束時，加 水（5 6 0毫升）至熱溶液中，混合物冷卻至5 5 °C，添加化合 物j萤7k合物晶種。混合物冷卻至4勺，過濾收集產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（45 ) W冷乙酸乙酯（2 X 3升）洗滌產物，於2 5 °C下真空乾燥， 產牛2 9 0 5克（7 0 . 7 %)化合物J單水合物之白色固體。 化合物，1單水合物係1 〇 °C /分鐘，於氮氣流下之差示掃 榴暈熱（D S C )曲線顯示一條相當寬廣平緩之吸熱曲線，高 峰潙庠約6 ，隨後在]2 9至1 3 4 t之溫度範圍內出琨吸熱 -故熟之钼合，最後為主要之熔解吸熱曲線，高峰溫度為 1 58 ，外插開始溫度1 55 °C，相應之熔解熱為59焦耳/克 0 置倒—2丄 (s/ R) -2-三级工蓋羧醯„胺二4：：三―級lX_氪—羰―基二ill—aLiyLUM 成丄之動力解析作用 吕〇c Boc

17 1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 材料 相（S/R)-2-三級T基羧醢胺-4- 三级T氧羰基-六氫吡畊Li 1 . 4 0克 (S ) - 2 -三级丁基羧醯胺-4 - 三級丁氧羰基-六氫吡畊1 ( 9 9 . 5 % e e ) 4 x 0 . ：! 4克 甲棊環己烷，含2%(v/v)EtOAc 14毫升 使膠狀粗產物12於1 4毫升溶劑混合物中加熱至d 0 Ό溶解 。使溶液冷卻，每間隔1 (TC添加0 . 1 4克1晶種（>99 . 5% - 4 8 _ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472047 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（吣） ee )。於5 5 時，第四批0 4克晶種不再溶解，且當緩緩 冷卻至室溫時，會有白色晶體析出。反應混合物過滹，Κ 3毫升甲基環己烷/ R t 0 A c溶劑混合物洗滌，於Ν 2氣流下 真空乾燥，產生〇 . 9 5克白色固體。M C h i r a c e 1 1 A S管柱測 定對映異構性純度為93 %ee。 本發明之製法與中間物適用於製備可用於抑制HI V蛋白 _，預防或治療人類免疫缺乏症病毒（Η丨V )之感染，及治 療因而導致之病症如：AIDS之終產物化合物。此等终產物 化合物及其抑制Η T V蛋白酶之能力已說明於1 9 9 3年5月 12日公開之RP0 5 41,168中。治療AIDS或預防或治療HIV 感染之定義包括（但不限於）治療許多種Η I V感染狀態： A T D S，A R C ( A T D S相關複合病症），包括有徵狀與無徵狀， 及已绳感染或可能感染Η IV等。例如：經過例如：输血、 器官移榷、體液交換、晈傷、意外被針剌傷、或曝露到手 術期間之病人血液，而懷疑受到Η I V感染時，可由本發明 製法及中間物製造之终產物化合物來治療Η I V感染。 終產物H Τ V蛋R _抑制劑亦適用於製備及篩選抗病毒化 合物。例如：终產物化合物適用於單離酵素突變株，後者 為篩撰ψ強力抗病毒化合物之絕佳工具。此外，此等化合 物病用於確立或測定其他抗病毒劑與Η I V蛋白酶之結合位 詈，例如：利闬競爭性抑制作用。因此，由本發明製法及 中間物製備之终產物化合物為供此等目的而出售之商品。 可由本發明中間物及製法製備之Η I V蛋白酶抑制劑化合 物已揭示於Ε Ρ 0 5 4 1，1 6 4中。Η I V蛋白酶抑制劑化合物可 (請先閲讀背面之注意事項再

,1Τ db -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472047 A7 B7 五、發明説明（47 圼靨槩組合物投 體及轚療有效量 541，164已掲示 型及劑量。 本發明化合物 性混合物及個別 驊構型均包括在 當式I-XI中或 雜瑁、R 、 R1 、 次出現時之定義 黻之姐合可產生 本文中除非另 子數之分支與直 Pr為丙基，Bu為 ”芳基”係指苯基 員芳香条雜環或 單環或雙環系雜 原子姐成。例如 與需要此等治療之患者，其中包含路藥載 之化合物或其轚藥上可接受之鹽。ΕΡ0 該等化合物之合適調配物，投藥途徑、鹽 可具有不對稱中心，且可呈消旋物 之非對映異構物，或對映異構物等 本發明内。 任何姐成份中之任何變數（例如·· 消旋 所有 請 閱 讀 背 之 注 意

R 芳基、 X *等等）不只出琨一次時，每 /或變 均各自獨立。此外，僅當取代基與 安定化合物時，此等组合方可成立 外說明，否W ”烷基”係包括具有指 鏈飽和脂系烴基（Me為甲基，Et為 丁基；t-Bu為三级丁基）。本文所 (Ph)或萘基。本文所使用”雑芳基， 安定之8至10員不飽和雙環系雜環 環係由碳原子及選自：N 、0或3 :”雜芳基”係包括（但不限於）下列 定碳原 乙基* 使用之 係指6 ，其中 中之雜 部份： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472047 Α7 Β7 五、發明説明（吣 οο,ζ». α> Ν

Ν

α>

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與 雖然κ述說明書已說明本發明之原理，並舉出實例供說 明用，丨0咸了解本發明之操作涵括所有一般變化，擷用或 修飾，均包栝在下列申請專利範圍及其同等物之領域内。 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 第8410〇727號專利申 中文申請專利範圍修'

   —種使式IX或X之鈍旋光性或佔多量之六氫吡畊-2-三 級丁基羧醯胺受質或其鹽進行消旋化作用之方法，

   IX

   其包括由該受質，或其鹽，於溶劑中，室溫至25〇°C之 溫度範圍内與消旋化試劑反應，其中該消旋化試劑係⑴ 強鹼，選自烷基鋰、苯基鋰、胺基鋰、氫氧化鋰、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇 鉀、正丙醇鋰、正丙醇鈉、正丙醇鉀、甲醇鈉、甲酵 却、乙醇鈉、乙醇鉀及史溫辛格鹼（Schwesinge：r base); (ii)無水金屬鹽，選自氯化鎂、溴化鎂、氯化鋅、氯化 鐵（III)及氣化鈦（IV);或羧酸，選自乙酸、丙酸、丁酸 及異丁酸， 其中 R2侮氫。

   或 R1選自：

   ;且 ^/ZU47

   2 ·根撺申請專利範圍第1項之方法，其中該消旋化試劑為 強鹼，係選自：烷基鋰、胺基鋰、氫氧化物、烷醇鹽及 史溫辛格驗（Schwesinger base) ° 3·根撺由請專利範圍第2項之方法，其中該強鹼係選自： 三级丁酵鋰、三级丁醇納、三级丁醇鉀、正丙醇裡、正 丙酵鈉、正丙醇鉀、甲醇納、甲醇鉀、乙醇钠及乙醇辨 中。 4 -根據申請專利範圍第1項之方法’其中該消旋化試劑為 無水金羼鹽，係選自：氯化鎂、溴化顧、氯化鋅、氯化 鐵（III)或氯化鈦（IV)。 5· 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該消旋化試劑為 羧酸，係選自··乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸。 6 · 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溫度範圍在 50呈1201之間。 7 · 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為醚、烷 、環烷、醇或芳香系化合物，或其混合物。 8· 根撺申請專利範圍第7項之方法，其中該溶劑係選自： THP 、環己焼或丙醇，或其混合物。 9. 根楝申請專利範圍第〗項之方法，其中該受質係選自下 列： -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   472047 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 〇·、 .o^O

   ΝΗ 〇

   Λ Η

   A 〇 ΝΗ·

   κι Ν

   ΝΗ· 或其鹽。 0.根搏申請專利範圍第1項之方法，其中該受質係選自下 列： Η ,Ν' ·〇

   Η Η Μ

   Ν Η Η ▼Γ 〇 ΝΗ- ΝΗ' 及 〇

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

   或其鹽。 根搏申請專利範圍第10項之方法，其包括另一個自消旋 物中單離六氫吡畊-2-三级丁基羧醯胺化合物之（s)_對 映異構物之步驟。 根據申請專利範圍第}項之方法，其中該鹽係選自：焦 慈胺酸鹽或樟腦磺酸鹽。 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該鹽為雙丨卜 焦麩胺酸镩。 ~種使式IX純旋光性或佔多量之六氫吡哄_2_三级丁基 錄釀胺受質進行消旋化作用之方法

   IX 其包括使該受質，或其鹽與烷醇鹽，於丙醇中，在 50至12 0. t之溫度範圍内反應； 其中 R 1為氫或三鈒丁氧羰基；且 R 2為氫。 15.根撺申請專利範圍第14項之方法，其中該烷酵鹽係選自 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 472047 A B c D 六、申請專利範圍 :正丙醇納、正丙酵鉀及正丙醇鋰。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中該正丙醇納、-鉀或-鋰係由氫氧化納、-化鉀或-化鋰於卜丙醇中共 沸脫水，於原位製得。 1 7 .根撺申請專利範圍第1 6項之方法，其中該鹽為雙-(L) _ 焦麩胺酸鹽。 i 8 .根據申請專利範圍第〗5項之方法，其中該溫度範圍在 8 5至1 2 0 t之間。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）