Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine e et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre :
EMI1.1
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rj représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone. Les composés préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydro- gène ou un radical méthyle, Ri est un radical n-propyle et R2 est de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.
Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyr rolidines qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfonates.
Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien qu'en général l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racémate.
Il est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non dédoublées.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques alcaloidaux. Contrairement à certaines substances alcaloidales telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Conformément a l'invention, les dérivés de la pyrrolidine de formule ci-dessus sont préparés par réduction d'un composé cétonique de formule :
EMI1.2
avec un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium. Y représente = O,
EMI2.1
<tb> /H/H/H
<tb> <SEP> ou
<tb> Hméthyle <SEP> éthyle
<tb>
R'est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle et R1 a la signification indiquée précédemment. On peut faire réagir le composé cétonique avec 1'hydrure métallique complexe dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'éther, tétrahydrofu- ranne ou dioxane, puis en décomposant le produit avec de l'eau ou un milieu aqueux acide ou basique.
La concentration de hydrure peut être très variable.
Pour les meilleurs résultats, on emploie au moins un et de préférence de 3 à 6 équivalents de hydrure métallique complexe. La température est également sujette à de grandes variations. Ainsi, elle peut être comprise entre 00 C et le point d'ébullition du solvant employé. Lorsque R'est un radical acyle, ce dernier est scindé et R est de l'hydrogène dans la pyrrolidine obtenue. Dans ce cas, il est évident que la nature du groupe acyle dans la matière de départ est sans importance, et R'peut donc être un groupe benzoyle, phénylalcanoyle, cyclohexanoyle ou un dérivé de substitution de tels groupes, aussi bien qu'un groupe alcanoyle inférieur.
Les composés cétoniques de départ du procédé ci-dessus peuvent être préparés par plusieurs métho- des. Par exemple, les succinimides de départ (composés dans lesquels Y est =O) peuvent être préparés en condensant une m-alcoxy-phénylalcoylcétone avec du cyanacétate d'éthyle pour former un dérivé alcoylidénique. On fait réagir le dérivé alcoylidénique avec du cyanure de potassium, obtenant ainsi l'ester dicyano correspondant, qui est ensuite hydrolyse par un acide aqueux en acide tricarboxylique correspondant.
Par décarboxylation à chaud, on obtient l'acide alpha- (m-alcoxy-phényl)-alpha-alcoyl-succini- que qui, par chauffage avec de la méthylamine en conditions de cyclisation, fournit le N-méthyl-alpha- (m-alcoxy-phényl)-alpha-alcoyl-succinimide. Ce dernier composé peut être transformé en N-méthyl- alpha- (m-hydroxy-phényl)-alpha-alcoyl-succinimide par l'acide bromhydrique bouillant et le dérivé m hydroxylé peut être acyle en N-méthyl-alpha-(m- acyloxy-phényl)-alpha-alcoyl-succinimide.
Les 2-pyrrolidones de départ (composés de départ dans lesquels Y n'est pas = O) peuvent être prépa- rées en faisant réagir un (m-alcoxy-phényl)- (alcoyl) acétonitrile avec de Famidure de sodium pour former le dérivé sodé, en faisant réagir le dérivé sodé avec de l'oxyde d'éthylène, en cyclisant l'alpha- (m-alcoxy- phényl)-alpha-alcoyl-gamma-hydroxy-butyronitrile au moyen d'un acide, en hydrolysant le 2-imino-3- (m méthoxy-phényl)-3-alcoyl-tétrahydrofuranne résultant en gamma-hydroxy-alpha- (m-alcoxy-phényl)
-alphaalcoyl-butyrolactone correspondante par chauffage du mélange de cyclisation, et en chauffant cette dernière substance avec de la méthylamine à une température de 180 à 2000 C. Les composés m-hydroxy-et m- acyloxy-phényliques correspondants peuvent être préparés à partir des composés m-méthoxy-phényliques comme décrit dans le paragraphe précédent.
Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques ou aux formes dédoublées, optiquement actives, des matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon rinvention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyl-d-tartrique, l'acide dcamphre-sulfonique, 1'acide d-mendélique, l'acide di p-toluyl-d-tartrique et les isomères 1 correspondants.
La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'iso- propanol ou l'éthanol absolu. Après la séparation des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un alcoylate de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple 1
On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 46, 5 g de N-méthyl-alpha-(m-méthoxy-phé- nyl)-alpha-propyl-succinimide dans 200ml d'éther sec à une suspension de 10, 0 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 200 ml d'éther sec. On chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 2 h, on le refroidit et on le traite avec précaution par 30 ml d'eau.
On filtre le mélange réactionnel, on évapore l'éther du filtrat et on distille le résidu sous vide pour obtenir la l-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine désirée ; p. éb. 119-121 C/1 mm. La base libre peut être transformée en chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de la base libre par une solution d'isopropanol saturée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate de l-méthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine se sépare, et on le recueille et le recristallise dans un mélange isopro- panol-éther ; p. f. 133-135 C.
Le bromhydrate soluble dans l'eau peut être préparé en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique, en séparant le sel de la solution et en le cristallisant dans un mélange isopropanol-éther.
Le citrate peut être préparé en mélangeant une solution de la base libre dans de l'alcool isopropy lique avec une solution isopropanolique contenant un équivalent d'acide citrique et en évaporant l'isopro- panol sous pression réduite.
Le N-méthyl-alpha- (m-méthoxy-phényl)-alpha- propyl-succinimide peut être préparé comme suit : on traite une solution de 96, 5 g d'alpha-cyano-bêta- (m-méthoxy-phényl)-bêta-propyl-acrylate d'éthyle dans 150 ml d'alcool aqueux par 30, 3 g de cyanure de potassium et on chauffe le mélange pendant 30 mn au bain-marie. On refroidit le mélange, on l'acidule au rouge congo et on l'extrait à l'éther. On évapore l'éther de l'extrait et on traite l'alpha, bêta-dicyano- bêta- (m-méthoxy-phényl)-hexanoate d'éthyle brut ainsi obtenu par 500ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à reflux pendant 80 h, au cours desquelles on ajoute encore de temps en temps des petites quantités d'acide chlorhydrique.
On extrait la suspension à l'éther et on chasse l'éther sous vide, obtenant ainsi l'acide alpha-(m-méthoxy- phényl)-alpha-propyl-succinique sous forme d'une huile. On ajoute 32, 0 g d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 /o à 81, 6 g de l'acide succinique huileux. On chauffe progressivement le mélange à 190o C et on le maintient à cette température pendant 1 h. Par distillation du résidu sous vide, on obtient le N-méthyl-alpha-(m-méthoxy-phényl)-alpha-propyl- succinimide sous forme d'une huile jaune pâle, p. éb.
167-1740C/0, 6mm, n2D = 1, 5475.
Exemple 2
On ajoute 16 g de 1-méthyl-3-(m-méthoxy-phé- nyl)-3-propyl-2-pyrrolidone dans 60 ml d'éther sec à 6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml d'éther sec, et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 2 h. On ajoute 10 ml d'eau et 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 /o et on chauffe le mélange à reflux pendant environ 1/2 h.
On filtre le mélange réactionnel et on sèche le filtrat éthéré. On traite la solution éthérée, contenant la base libre de la l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine, par un excès de gaz chlorhydrique sec, on recueille le chlorhydrate et on le recristallise dans un mélange isopropanol-éther ; p. f. 133 1350 C.
Si désiré, on peut isoler le produit sous forme de base libre en évaporant l'éther du filtrat éthéré séché et en distillant le résidu sous vide ; p. éb. 119121 C/1 mm.
En partant de l-méthyl-3-(m-hydroxy-phéllyl)-3- propyl-2-pyrrolidone dans la préparation ci-dessus et d'un équivalent de plus d'hydrure de lithium-aluminium, on obtient la l-méthyl-3-(m-hydroxy-phényl) 3-propyl-pyrrolidine et son chlorhydrate fondant à 145-146o C.
La 1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-2- pyrrolidone de départ peut être préparée comme suit : on ajoute 283, 5 g d'alpha-(m-méthoxy-phényl)- valéronitrile dans 250ml d'éther sec à 62g d'amidure de sodium dans 500 ml d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 2 h en faisant passer un courant d'azote dans la solution. On refroidit le mélange, on ajoute 76 g d'oxyde d'éthylène dans 120 ml d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et on évapore l'éther. On ajoute le nitrile brut (75 g) à 55 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 100ml d'eau à 00C et on agite le mélange pendant 1 h.
On extrait la matière insoluble à l'éther et on abandonne l'extrait éthéré.
On chauffe la solution aqueuse à 900 C pendant 1 h pour provoquer la séparation de la lactone. On chauffe la lactone brute à 2100 C pendant 16 h dans une bombe fermée avec 200 ml d'une solution de méthylamine à 33 O/o dans de l'éthanol. On refroidit le mélange, on le retire de la bombe et on l'évapore sous vide. La l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-pro- pyl-2-pyrrolidone résiduelle est suffisamment pure pour son emploi comme matière de départ dans le procédé selon l'invention. Si désiré, elle peut être transformée en 1-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3- propyl-2-pyrrolidone par ébullition avec de l'acide bromhydrique à point d'ébullition constant.
Exemple 3
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-méthyl-3 (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine non dédou- blée dans 70 ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70 ml d'isopropanol chaud.
Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de ()-l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-propySpyrro- lidine ; p. f. 1340 C après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 21, 5 goo. On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 ml.
On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-l-méthyl- 3-(m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ; p. éb. 120 C/1 mm ; (a) 2D > 6 =-19, 8 .
On évapore à sec les eaux mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore 1'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isopropanol.
On ajoute de l'acide (+)-di-p-toluyl-D (-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl- D (-) tartrate de la (+)-l-méthyl-3-(m-méthoxy- phényl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ; p. f. 134 C ; (a) 2D = + 89, 7 . La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la (+)-l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine ; p. éb. 120 C/0, 9 mm ; (a) 26 + 16, 50.