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BREVET D'INVENTION
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------------------ Société dite : RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR R. T.
Invention : János KREIDL
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Làszio CZIBULA György VISKY Mária FARKAS née KIRJAK Judit MÉSZÀROS née BRILL Dora GROÔ Éva PALOSI Egon KÀRPÀTI
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László SZPORNY DERIVES DERIVES La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de brevet en HONGRIE n 2128/82 du 30 Juin 1982-
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La présente invention est relative a de nouveaux dérivés d'acide apovincaminique, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés d'acide apovincaminique racémiques ou optiquement actifs, qui répondent à la formule générale (I) ci-après :
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dans laquelle A est un groupe hydroxyle, un atome d'halogène ou un groupe -O-(CH2)n-OR1 ou -OMe, où R1 est un grou- pe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n est un nombre entier compris entre 2 et 6, Me est un atome de mé-
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0 tal alcalin, représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être identique à R1 ou différent de celui-ci, et l'atome d'hydrogène en position 3 et le groupe R2 présentent une configuration #,#- et/ou
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, > , - -, ainsi que leurs sels d'ad- dition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
La présente invention est également relative à un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en faisant réagir des dérivés d'apovincamine représentés par la formule générale (II) ciaprès :
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où et la configuration de l'atome d'hydrogène en posio tion 3 et de sont tels que définis plus haut, ou leurs antipodes optiques, racémates ou sels d'addition d'acides, avec des dérivés de monoalkyléther glucolique disjoint représentés par la formule générale (III) ci-après :
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R10 (CH-)-Y (III) 1 où et n sont tels que définis plus haut et Y est un groupe hydroxyle, en présence d'un monoglycolate de métal alcalin du dernier composé.
Selon une variante, on peut d'abord hydrolyser un composé de formule (II), où R2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R3 sont tels que définis plus haut, ou un antipode optique, racémate ou sel d'addition d'acide de celui-ci, pour obtenir un composé correspondant de formule générale (I), où A est un groupe hydroxyle, au un antipode optique, un racémate ou un sel d' addition d'acide de celui-ci formé avec un acide minéral, que l'on traite ensuite avec un agent halogénant et, si on le désire, on fait réagir un composé de formule (I) obtenue,
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0 où A est un atome d'halogène, et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R2 sont tels que dé- finis plus haut, ou un antipode optique, racémate ou sel d'addition d'acide, avec un dérive de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III),
où R1 et n sont tels que définis plus haut, et Y est un groupe hydroxyle ou
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0- OMe, Me étant un atome de métal alcalin.
Conformément à une autre variante du procédé conforme à la présente invention, on traite par une base, un composé de formule (I), où A est un groupe hydroxyle,,
R2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position
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0 3 et de sont tels que définis plus haut ou un antipode optique, un racémate ou un sel d'addition d'acide de celuici formé avec un acide minéral et, si on le désire, on fait réagir un dérivé d'acide apovincaminique de formule (I) obtenu, où A représente un groupe-OMe, Me étant un atome de métal alcalin, R2 et la configuration de l'atome
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0 d'hydrogène en position 3 et de étant tels que définis plus haut, ou un antipode optique, un racémate ou un sel d'addition d'acide de celui-ci avec un dérivé de monoalkyl- éther glycolique disjoint de formule (III),
où R1 et n sont tels que définis plus haut et Y est un atome d'halogène.
Si cela est désiré, les dérivés d'acide apovincaminique de formule (I), leurs antipodes optiques ou racémates, sont traités par un acide acceptable du point de vue pharmaceutique pour former un sel d'addition d'acide correspondant.
Les nouveaux composés de formule (I) sont biologiquement actifs, en particulier ceux dans lesquels A est un groupe -0- (CH2) n-OR1- présentent une activité pharmaceutique intéressante. Les composés de formule (I) dans les-
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quels A est un et la configuration 2 de l'atome d'hydrogène en position 3 et de est groupe-0-(CH2) n-OR1et/ou, -, possèdent une activité antihypoxique signifi- cative tandis que ceux dans lesquels la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R estCC,/- et/ou sont de puissants vasodilatateurs périphé- riques.
Les compositions pharmaceutiques contenant des
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o composés de formule I dans lesquels A et sont tels que définis plus haut, en tant que constituant actif, ou des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue
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pharmaceutique-de ceux-ci, sont aussi englobés dans la portée de la présente invention.
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1 2 Dans les formules générales, tant que groupes alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, représentent des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, ter-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, n-hexyle, isohexyle. Y, en tant qu'atome d'halogène, représente un atome de fluor, de chlore, de brome oudiode. Me peut représenter un quelconque atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium et le nombre entier est égal à 2,3, 4,5 ou 6.
Les composés de départ de formule générale (II) sont préparés, par exemple comme décrit dans le brevet allemand n 1 244 794, par exemple par déshydratation de la rincamine.
Des composés de départ de formule générale (III) dans lesquels Y est un groupe hydroxyle, sont des produits disponibles dans le commerce.
Les composés de formule générale (III), dans lesquels Y représente un atome d'halogène, sont préparés à partir d'un monoalkyléther glycolique disjoint de formule RO-(CH)-OH et du chlorure de thionyle, comme décrit dans Org. Synth. Coll. Vol. I. p. 371 (1932). On fait réagir les dérivés d'apovincamine de formule générale (II) avec les dérivés de mono-alkyléther glycolique disjoint de formule générale (III), avec en général un excès de ces derniers composés en tant que solvant, mais n'importe quel solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, peut également être utilisé dans ce but. La réaction est de préférence réalisée à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les monoglycolates de métal alcalin des composés de formule générale (III) utilisés en quantité catalytique {Composés de formule générale (III) où R et
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J n sont tels que définis plus haut et Y représente un grou- pe-OMe, Me étant un atome de métal alcaline sont prépa- rés en faisant réagir un composé de formule générale (III)
1 dans laquelle Y est un groupe hydroxyle, R et n sont tels que définis plus haut, avec un métal alcalin, par exemple du sodium, du potassium, du lithium ou un alcoo- late de métal alcalin, par exemple du méthylate de sodium, du tert.-butylate de potassium ou de sodium, ou un hydrure de métal alcalin, par exemple un hydrure de sodium ou de potassium.
Conformément à une autre variante du procédé selon la présente invention, on dissout dans un composé de formule générale (III) présent en excès, dans lequel R1 et n sont tels que définis plus haut, une quantité catalyti- que d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin et l'on ajoute un composé de formule générale (II) à la solution ainsi obtenue.
Les dérivés d'apovincamine de formule générale (II) sont hydrolysés en présence d'une base selon une métho- de connue en elle-même. Comme base, on utilise par exemple un composé basique minéral, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium, et le solvant est de préférence un alcanol comportant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple du méthanol en solution aqueuse.
Les dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (Dedans lesquels A représente un groupe hydro-
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xyle et et la configuration de et de l'atome d'hy- drogène en position 3 sont tels que définis plus haut, sont halogénés par exemple par du chlorure de thionyle, du bromure de thionyle, du chlorure d'oxalyle, etc. L'halogénation est réalisée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chloro-
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benzène, etc. Si on le désire, un catalyseur comme le diméthylformamide ou la pyridine, peut faciliter l'halogénation.
La réaction des dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (I), dans lesquels A est un atome
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2 2 d'halogène et et la configuration de de l'atome d'hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, avec des dérivés de mono-alkyléther glycolique disjoint représentés par la formule générale (III), dans laquelle Y est un groupe hydroxyle et R et n sont tels que définis plus haut, est de préférence réalisée dans un excès du composé de formule générale (III) en tant que solvant.
Mais on peut également utiliser un solvant organique inerte comme solvant. De tels solvants comprennent des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, ou des éthers cycliques tels que, le dioxane ou le tétrahydrofurane.
On fait généralement réagir les dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (I), dans laquelle A est un atome d'halogène, R2 et la configuration de R2 et de l'atome d'hydrogène, en position 3, sont tels que définis plus haut, avec des dérivés de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III), où Y est un groupe-OMe dans lequel Me est un atome de métal alcalin, R1et n sont tels que définis plus haut, dans un solvant organique inerte, de préférence dans un éther cyclique tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane.
Dans la réaction des dérivés d'acide apovincami- nique de formulé générale (I) dans lesquels A est un groupe hydroxyle et R et la configuration de R et de l'atome d' hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, avec une base, on peut utiliser n'importe quelle base minérale, de préférence un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium.
On
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réalise la réaction par exemple en faisant réagir le dérivé d'apovincamine avec un hydroxyde solide de métal alcalin, de préférence pris en quantité équimolaire, dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol comportant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le méthanol, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluè- ne, et en évaporant le mélange réactionnel jusqu'à siccité par distillation azéotropique.
On fait réagir le résidu solide, qui est le sel de métal alcalin correspondant, avec le dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III) dans laquelle R1 et n sont tels que définis plus haut, dans un solvant organique inerte, de préférence un éther cyclique tel que le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique, par exemple du benzène ou du toluène.
Selon une variante, on mélange un dérivé d'acide apovincaminique de formule générale (I), dans laquelle A
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2 2 est un groupe hydroxyle, et la configuration de et de l'atome d'hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, avec une base convenable, de préférence du carbonate de potassium ou de sodium en quantité équimolaire, de préférence en l'absence d'eau, dans un solvant dipolaire aprotique, tel que le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylformamide ou le méthyléthyl cétone, puis l'on ajoute le dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III) à la solution ainsi obtenue, qui contient la solution de sel de métal alcalin de l'acide apovincaminique.
Les composés de formule générale (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, par réaction avec des acides convenables.
Les acides convenables comprennent des acides minéraux tels que les hydracides, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide
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phosphorique, l'acide nitrique, les acides perhalogénés tels que l'acide perchlorique, etc. ; des acides carboxyliques organiques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, glycolique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, succinique, tartrique, ascorbique, citrique, malique, salicylique, lactique, cinnamique, benzoïque, phénylacétique, p-amino-benzoique, p-hydroxy-benzoïque, p-amino-salicylique, etc. ; des acides alkylsulfoniques tels que les acides méthane sulfonique, éthane sulfonique, etc. ; des acides cycloaliphatiques sulfoniques tels que l'acide cyclohexyl sulfonique ;
des acides arylsulfoniques tels que les acides p-toluène-sulfonique, naphtylsulfonique sulfanylique, etc. ; des amino acides tels que l'acide aspartique. l'acide glutaminique, l'acide N-acétyl-aspartiquë, l'acide N-acetyl-glutardue.
Les sels sont préparés dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone, par dissolution d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale (I) dans le solvant, puis addition d'un acide convenable ou d'une solution de celui-ci avec le solvant ci-dessus, jusqu'à ce que le pH du mélange devienne légèrement acide (pH d'environ 5-6). Le sel d'addition d'acide précipité est alors séparé du mélange réactionnel par une méthode convenable, par exemple par filtration.
Les composés racémiques de formule générale (I), peuvent être résolus de façon connue, mais on peut aussi partir des composés optiquement actifs de formule générale (II). De facon générale, si l'on doit préparer des composés racémiques de formule générale (1), on utilise des composés racémiques de départ de formule générale (II), tandis que des composés optiquement actifs de formule générale (I) sont généralement préparés à partir de composés optiquement actifs de formule générale (II).
Les composés optiquement actifs de formule générale (I) ou leurs. racémates, préparés conformément à la
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présente invention, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, peuvent être encore purifiés, par exemple par recristallisation. Les solvants utilisés pourla recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation du composé à recristalliser.
L'activité antihypoxique présentée par les composés de formule générale (1), dans lesquels A est un
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11 groupe-O-(CH)-OR, où n et et la configuration 2 n de et de l'atome d'hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, a été testée par les méthodes ciaprès : 1. Hypoxie hypobarométrique/Baumel T. et al. : Proc. Soc. Exp. Biol. (NY) 132,629 (1969) 7.
Des souris CFLP mâles et femelles (n=10) pesant 24 à 26 g sont traitées par une dose intrapéritonéale de 50 mg/kg de la substance d'essai après un jeûne de 16 heures. Après traitement, les animaux sont placés dans un dessicateur dans lequel la pression est réduite à 73,3 kPa en 25 secondes et la durée de survie des animaux est mesurée sous cette pression. Les animaux vivant 100% plus longtemps que la moyenne du groupe traité avec du placebo, sont considérés comme protégés.
2. Apoxie asphyxique ZCaillard C. et al. : Life
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Sci. 16, 1607 (1975)
Des souris sont traitées selon la technique décrite dans le point 1) ci-dessus. Trente minutes après le traitement, les animaux sont placés dans des flacons de 100 ml hermétiquement clos et la durée de survie est mesurée. Des animaux vivant 30% plus longtemps que la moyenne du groupe témoin traité avec du placebo, sont considérés comme protégés.
3. Hypoxie normobarométrique.
Des souris sont traitées selon la procédure du point 1) ci-dessus. Trente minutes après le traitement,
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lU les animaux sont placés dans un cylindre de verre de 3 litres dans lequel on fait passer un mélange de 96% d'azote et 4% d'oxygène à la vitesse de 3 litres/minute. Le mélange gazeux peut quitter le système à travers un trou percé dans la paroi opposée du cylindre. On détermine le temps passé entre le moment où les animaux sont placés dans les cylindres et la cessation du mouvement respiratoire. Les animaux vivant deux fois plus longtemps que la moyenne du groupe témoin traité avec le solvant uniquement, sont considérés comme protégés.
Dans le tableau qui va suivre, on donne la moyenne des durées de survie (+ SE) et le % des animaux protégés.
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TABLEAU
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<tb>
<tb> Matière <SEP> Anoxie <SEP> asphyxique <SEP> Hypoxie <SEP> hypobarométrique <SEP> Hypoxie <SEP> normobarométrique
<tb> Durée <SEP> de <SEP> % <SEP> des <SEP> ani-Durée <SEP> de <SEP> % <SEP> des <SEP> Durée <SEP> de <SEP> % <SEP> des
<tb> survie <SEP> maux <SEP> pro-survie <SEP> animaux <SEP> survie <SEP> animaux
<tb> min/+SE <SEP> tégés <SEP> min/+SE <SEP> protégés <SEP> min/+SE <SEP> protégés
<tb> moy. <SEP> moy. <SEP> moy.
<tb>
Placebo <SEP> 15, <SEP> 2+1, <SEP> 04-64, <SEP> 5+3, <SEP> 53x-5, <SEP> 0+0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Vincamine <SEP> 20, <SEP> 1+1, <SEP> 09 <SEP> 40 <SEP> 129, <SEP> 8+3, <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 7, <SEP> 1+1, <SEP> 12 <SEP> 0
<tb> /+/-cis-méthoxyéthylester
<tb> d'acide <SEP> apovincaminique <SEP> 22, <SEP> 4+1, <SEP> 44 <SEP> 70 <SEP> 185, <SEP> 0+30, <SEP> 52 <SEP> 60 <SEP> 13, <SEP> 5+0, <SEP> 73 <SEP> 90
<tb>
x = durée limite :
19,8 minutes xx = il il : 129 secondes xxx ="" : 15,0 minutes
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A partir des données fournies dans le Tableau, on constate que par exemple le méthoxyéthylester de l'acide (+)-cis-apovincaminique, préparé conformément à la présente invention, exerce une influence positive sur le métabolisme de l'oxygène du cerveau par rapport à d'autres composés connus comme ayant un effet similaire et à un placebo, respectivement. Les composés conformes à la présente invention augmentent l'aptitude à utiliser l'oxygène et de cette façon, dans un état anoxique, empêche la détérioration du tissu cérébral. Les tests sur des animaux sont effectués dans des conditions hypoxiques sévères induites de différentes manières qui sont léthales dans des conditions normales.
Les tests montrent que la survie des animaux d'essai prétraités avec les composés conformes à la présente invention est plus longue ; de plus, certains animaux ont entièrement survécu aux conditions hypoxiques.
Les composés de formule (I) peuvent être formulés en compositions pharmaceutiques convenant à l'administration parentérale ou entérique. Ces compositions sont préparées par mélange des composés actifs avec un ou plusieurs supports solides ou liquides et/ou d'autres additifs utilisés habituellement dans la préparation des compositions pharmaceutiques. Le support peut être par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, d'arachide, etc.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées par exemple sous forme solide (par exemple des comprimés globulaires ou anguleux, des dragées, des capsules, telles que des capsules de gélatine dure, des pilules, des suppositoires, etc.) ; ou liquide (par exemple sirops, émulsions, suspensions, solutions huileuses ou aqueuses, capsules de gélatine tendre, solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables). La quantité de support solide peut varier dans des limites étendues,
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mais elle est de préférence comprise entre 25 mg et 1 g.
Si on le désire, les compositions peuvent contenir d'autres additifs pharmaceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants et des agents de sapidité, etc. D'autres composés pharmaceutiquement actifs, qui ne présentent pas d'effet de synergie avec les composés conformes à la présente invention, peuvent également être présents. Les doses unitaires sont choisies en fonction du mode d'administration. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par les techniques classiques de l'industrie pharmaceutique. Les ingrédients sont par exemple tamisés, mélangés, granulés et ensuite comprimés ou dissous dans un solvant convenable.
Ensuite, les compositions peuvent être soumises à d'autres traitements classiques, par exemple à une stérilisation.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1
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Acide (+)-Cis-apovincaminique , 50, 5 g de (+)-cis-apovincamine ) sont chauffés à reflux dans un mélange de 400 ml d'alcool méthylique, 38 g d'hydroxyde de sodium solide et 25 ml d'eau pendant 30 minutes. L'alcool méthylique est chassé par distillation et le résidu est dissous dans 300 ml d'eau, puis
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acidifié à pH 6, 5 àl'aide d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide citrique. Le composé précipité recherché est filtré, lavé avec un total de 150 ml d'eau distillée utilisé en trois fractions, puis séché. On obtient 46,5 g de composé désiré, sous la forme d'un produit microcristallin blanc comme neige.
Rendement : 95,8%
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Point de fusion : 260 à 261 C (décomp.) méthanol/ammoniaque) D
LEXEMPLE 2
Chlorhydrate de chlorure d'acide (+)-Cis-apovin- caminique (3, 16 < )
64,5 g d'acide (+)-cis-apovincaminique (3#, 16#), préparé conformément à l'exemple 1, sont mis en suspension dans 250 ml de dichloroéthane. On ajoute 0,1 ml de diméthylformamide à la suspension, puis, goutte-à-goutte, 26, 2 g de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant 3 heures, évaporé sous vide jusqu'à siccité et le résidu d'évaporation huileux est traité par 200 ml de cyclohexane. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés avec deux portionsde 30 ml de cyclohexane et sé- chés. On obtient 70 g du produit recherché. Point de fusion 184 à 186 C.
Le produit peut être utilisé dans la réaction consécutive sans autre purification.
EXEMPLE 3 (+)-Cis-apovincaminate (3#,16#) de méthoxy- éthyle.
On dissout 1,8 g d'hydrure de sodium à 80% dans 50 ml de monométhyléther d'éthylèneglycol et on ajoute à la solution 11,3 g de chlorhydrate de chlorure d'acide (+) - cis-apovincaminique préparé selon l'exemple 2. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures, 50 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait par 100 ml de dichlorométhane. Les phases sont sépa-
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rées et la phase aqueuse est secouée avec une autre portion de 50 ml de dichlorométhane. Les phases dichlorométhaniques combinées sont séchées avec du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu huileux obtenu est traité par trois portions de 50 ml de n-hexane.
On obtient 12,5g du composé désiré, qui est alors recristallisé dans 20 ml d'éther diisopropylique pour fournir 10,8 g du composé recherché.
Rendement : 80%.
Point de fusion : 102 à 1030C.
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Z'7 +128, 90 (c=1, chloroforme).
D EXEMPLE 4
Chlorhydrate de (+)-Trans-apovincaminate zo de méthoxyéthyle
Dans 100 ml de monométhyléther d'éthylène glycol anhydre, on dissout 0,2 g de potassium métallique et on a-
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joute 8, 4 g (0, 025mole) de (+) , 16 (S) de méthyle à la solution. La solution est agitée à 60 C pendant 30 minutes, puis le solvant est chassé par distillation, sous une pression de 20 à 25 mm de Hg, en une heure. Le résidu est refroidi à la température ambian- te, 50 ml d'eau sont ajoutés et le pH du mélange est ajusté à 2 à l'aide d'un mélange 1 : 1 d'acide chlorhydrique et d' eau. Le mélange contenant une substance cristalline est chauffé jusqu'à dissolution des cristaux et il est alors lentement refroidi pour induire la cristallisation.
Le mé- lange est abandonné à0 C pendant 4 heures, filtré, lavé deux en le recouvrant par/portions de 30 ml d'eau froide, et séché. On obtient 9,4 g du composé recherché brut qui est alors recristallisé dans 60 ml d'eau. On obtient 8,5 g du composé désiré.
Rendement : 82 %.
Point de fusion : 237 à 238 C.
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(d. 7 +147, 30 (c=1, chloroforme).
D
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EXEMPLE Acide (+) trans-apovincaminique (3 ) 33, 6 g de (+)-trans-apovincamine , ) et 250 ml d'alcool méthylique sont chauffés à reflux dans une solution de 25 g d'hydroxyde de sodium solide dans 25 ml d'eau, pendant 45 minutes. L'alcool méthylique est alors chassé par distillation. Le résidu est dissous dans 250 ml d'eau et acidifié à pH 6,60 à l'aide d'une solution 1 molaire d'acide citrique. Le composé recherché précipité est filtré, lavé avec un volume total de 160 ml d'eau distillée utilisée en quatre portions, puis séché. On obtient 30,5 g du composé recherché, sous la forme d'une matière amorphe blanche comme neige.
Rendement : 94,1 %.
Point de fusion : 208 à 210 C (décomp. )
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/'/= +136, 1 (c=1, diméthylformamide).
D EXEMPLE 6
Chlorhydrate du chlorure d'acide (+)-Trans-apo- vincaminique.
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40 g (0, 125 mole) d'acide (+)-trans-apovincaminique (3, ), préparé conformément à l'exemple 5, sont ajoutés à 100 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est agité à 60 C pendant 3 heures, tandis que la matière soli- de est entièrement dissoute. La solution est refroidie à 20 C et 25 ml d'éther diisopropylique sont ajoutés, ce qui provoque la précipitation d'une substance jaunâtre collante. Le liquide est décanté, trituré avec 150 ml d'éther diisopropylique, filtré, lavé par formation de pulpe avec deux portions de 50 ml d'éther diisopropylique et séché.
On obtient 45 g de composé recherchée sous la forme d'une poudre amorphe légèrement jaunâtre.
Rendement : 96%.
Point de fusion : 171 à 172 C.
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EXEMPLE
Chlorhydrate du (+)-trans-apovincaminate (3#,
16 C de méthoxyéthyle.
On ajoute 9,4 g (0,025 mole) de chlorhydrate du chlorure d'acide (+)-trans-apovincaminique, préparé selon la procédure de l'exemple 6, à 100 ml de monométhyl- éther d'éthylène glycolanhydre, on agite le mélange à 60 C pendant une heure et on élimine le solvant par dis- tillation sous vide. Le résidu est dissous dans 60 ml d'eau chaude, la solution est décolorée à chaud, filtrée et on laisse refroidir le filtrat pour obtenir un préci- pité cristallin. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés en les recouvrant de deux portions de
10 ml d'eau froide et séchés. On obtient 9,2 g d'un pro- duit brut qui est alors dissous dans 60 ml d'eau chaude, décoloré à l'aide de charbon actif, filtré et le filtrat est refroidi pour induire la cristallisation. On obtient
8,3 g de produit recherché.
Rendement : 80%.
Point de fusion : 237 à 238 C.
20
EMI18.2
=+147 chloroforme). z EXEMPLE 8 (-)-Cis-apovincaminate (3#, 16#) de méthoxy-
EMI18.3
éthyle. 16, 1 g d'acide (+)-cis-apovincaminique, 1 conformément à l'exemple 1, sont dissous dans 160 ml de triamide d'acide hexaméthylphoshorique anhydre et cette solution est additionnée de 8,6 g de carbonate de potassium solide sec finement pulvérisé en l'absence d' eau, puis de 8,3 g de bromure de méthoxyéthyle à la tempé- rature ambiante, en 15 minutes. Le mélange est agité à la température ambiante, puis versé sur 300 ml d'eau gla- cée et extrait par un total de 200 ml de benzène, utilisé en quatre portions.
Les solutions benzéniques réunies sont séchées, décolorées à l'aide de charbon actif, évaporées 1 sous vide jusqu'à siccité et le résidu est recristallisé
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dans 30 ml d'éther diisopropylique. On obtient 14,3 g du composé recherché. Rendement : 75%.
EMI19.1
Point de fusion : 102 à 103 C.
20 /'c/= +128, 2 (c=1, chloroforme).
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente inven- tion.