CH661514A5

CH661514A5 - Derives du thiadiazole-1,3,4, procede pour leur preparation et agents antiulcereux les contenant.

Info

Publication number: CH661514A5
Application number: CH3496/84A
Authority: CH
Inventors: Hiroshi Nagasawa; Hatsunori Toyofuku; Yoshihiro Tsuriya; Toshio Kuroda; Hitoshi Aoki
Original assignee: Wakamoto Pharma Co Ltd
Priority date: 1983-09-24
Filing date: 1984-07-18
Publication date: 1987-07-31
Also published as: US4587254A; JPS6241714B2; CA1248112A; GB8418085D0; DE3426533A1; FR2552433A1; DE3426533C2; GB2146982B; JPS6067474A; FR2552433B1; GB2146982A

Description

La présente invention a aussi pour objet un procédé pour la préparation de dérivé du thiadiazole-1,3,4 de formule générale (I):

-r-

(I)

où Ri et R2 ont la même signification que plus haut, qui consiste à provoquer une réaction de condensation-fermeture de cycle sur des 20 bithio-urées ou des esters de l'acide thiocarbamyle dithiocarbazi-nique de la formule générale (II):

s s r,-nh-cnhnh-c-r2

(ii)

25 où Ri et R2 ont la même signification que plus haut.

La présente invention a aussi pour objet un agent antiulcéreux, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un dérivé du thiadiazole-1,3,4 de la formule générale (I):

30

n n;

rj-nh-'

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thia-diazole-1,3,4 utiles comme agents antiulcéreux de la formule générale®:

n n-

où R] représente un groupe de la formule:

où Ri et R2 ont la même signification que plus haut.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiadia-35 zole-1,3,4 utiles comme agents antiulcéreux, un procédé pour leur préparation et leur utilisation.

Les dérivés du thiadiazole-1,3,4 ont la formule générale suivante:

(I) 4°

R^N ri ti)

O

-ch2- /\-0ch2ch2ch2-

et R2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexyl-amino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio inférieur, ainsi qu'un procédé pour préparer ces dérivés.

Les composés de la formule (I) sont de nouveaux composés possédant un excellent antogonisme vis-à-vis des récepteurs d'histamine H2, et ils sont utiles comme inhibiteurs de longue durée de la sécrétion de l'acide dans l'estomac ou comme agents antiulcéreux.

De nombreux composés comme la cimétidine (brevet U.S. 3 950333) et la ranitidine (brevet U.S. 4128 658) possédant des propriétés antagonistiques vis-à-vis des récepteurs d'histidine H2 sont connus. Ils ne sont cependant pas toujours satisfaisants, parce qu'ils provoquent des réactions indésirables et parce que l'inhibition de la sécrétion d'acide par l'estomac est seulement transitoire. De ce fait, il faut les administrer à doses élevées et fréquentes.

Après avoir synthétisé de nombreux composés et mené d'importantes recherches pour résoudre ces problèmes, les auteurs ont réussi à produire de nouveaux composés (I) ayant un excellent effet inhibiteur sur l'acidité produite par l'estomac, un effet inhibiteur de pepsine et un effet antiulcéreux.

La présent invention a pour objet des dérivés de thiadiazole-1,3,4 de la formule générale (I):

où Ri représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexyl-amino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio.

Les groupes alkylamino ou alkylthio inférieurs mentionnés ci-45 dessus contiennent un groupe alkyl droit ou ramifié comprenant environ 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes alkylamino inférieurs, on peut citer par exemple les groupes méthylamino, éthyl-amino, propylamino et t-butylamino. Parmi les groupes alkylthio inférieurs, on peut citer par exemple les groupes méthylthio, éthyl-50 thio, propylthio et butylthio.

Les composés de la formule (I) présentent le tautomérisme suivant dans leur portion thiadiazole, et les tautomères ci-dessous sont naturellement inclus dans la présente invention.

h r1-nh-'

n-

■n

. n—n-

Maintenant, on va décrire le procédé de préparation des dérivés 60 du thiadiazole-1,3,4 de la présente invention.

Ce procédé d'obtention des composés de la présente invention peut être décrit à l'aide des formules chimiques suivantes :

réaction de condensation -

65(11) R,NH—C—NHNH

(i) r^-nh-

fermeture de cycle (réaction principale)

3

661 514

N

(I)' R.-NH— — S H (réaction secondaire)

où R| et R2 ont la même signification que plus haut.

On voit donc que les composés (I) de la présente invention peuvent être obtenus par une réaction de condensation-fermeture de cycle en partant de bithio-urées ou d'esters de l'acide thiocarbamyle dithiocarbazinique de la formule générale (II).

Lorsque la réaction de condensation-fermeture du cycle susmentionnée est effectuée dans une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique, les réactions secondaires peuvent facilement avoir lieu à côté de la réaction principale. Il a toutefois été trouvé que, si la réaction est effectuée dans un solvant organique et de préférence en présence d'un agent de condensation, seule la réaction principale a, pour l'essentiel, lieu.

Parmi les solvants organiques utilisables dans la réaction susmentionnée, on peut citer par exemple l'éthanol, le n-propanol, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne (dénommé ici THF), le dioxanne-1,4, la pyridine et le diméthylformamide (dénommé ici DMF).

Parmi les agents de condensation, on peut citer par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (dénommé ici DCC), le N,N'-carbo-nyldiimidazole (dénommé ici CDI), le diéthyle azodicarboxylate/ triphénylphosphine et le dipyridile-2,2' disulfure/triphénylphos-phine. Parmi ces composés, c'est le DCC qui est surtout préféré.

L'agent de condensation est généralement utilisé dans un rapport de 1 mole pour 3 moles du composé de la formule (II).

Les conditions de réaction dépendent du solvant qui est utilisé. Généralement, la réaction est effectuée à une température située entre la température ambiante et la température de reflux et sa durée est de 1-40 heures.

Conformément à la description qui précède, les composés (I) de la présente invention peuvent être produits par une réaction de condensation-fermeture de cycle en partant des composés de formule

(II) dans un solvant organique et de préférence en présence d'un agent de condensation (voir les exemples 1, 3,4 et 5).

Généralement, le composé de départ de formule (II) est préparé auparavant. Dans certains cas cependant, le produit recherché peut être préparé directement suivant le processus décrit par les réactions ci-dessous:

R,NHCNHNH2+CS2 > R,NHCNHNHCSH >

» r,-nh-xt -sh

On peut préparer un composé (I)' où R2 représente un groupe SH en partant d'un composé de formule (II) ayant en tant que substituant R2 un groupe facilement détachable comme en particulier le groupe phénylamino, et en effectuant la réaction de condensation-fermeture de cycle dans une solution aqueuse d'un acide de manière à favoriser la réaction secondaire (voir exemple 2).

Le composé (I) obtenu selon la présente invention est un nouveau composé présentant un excellent antagonisme vis-à-vis des récepteurs d'histamine H2, et qui est utile comme inhibiteur de longue durée de la sécrétion d'acide dans l'estomac ou comme agent antiulcéreux.

L'agent antiulcéreux de la présente invention contient en tant qu'ingrédient actif le composé de la formule (I) donnée ci-dessus ou son sel obtenu par l'addition d'un acide.

L'addition d'acide pour obtenir le sel se fait selon les procédés habituels.

Parmi les acides qui peuvent être utilisés pour obtenir ces sels, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide gluconique.

L'agent antiulcéreux de la présente invention peut être administrée par voie orale ou parentérale.

L'administration orale de l'agent antiulcéreux se fait sous forme de comprimés, de poudre, de capsules, de granules, de sirops. L'administration parentérale se fait sous forme d'injections ou de suppositoires.

Dans les deux cas, l'ingrédient actif peut être mélangé avec divers excipients et adjuvants lors de la préparation des formulations, tels que la polyvinylpyrrolidone, le chondroïtine-sulfate de sodium, la gélatine, la sérumalbumine humaine, le dextrane T-10, le gluconate de calcium, le pantothénate de calcium, le lactate de calcium, la ß-cyclodextrine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la carboxyméthylcellulose, l'acide citrique, le phosphate monosodique, le mannitol, la cellulose cristalline et l'alcool polyvinylique.

La dose de l'agent antiulcéreux de l'invention préconisée est généralement de 0,1 à 100 mg/kg. La dose est choisie en tenant compte de divers facteurs, comme les symptômes et l'âge du patient, la méthode d'administration, la forme de l'agent et la fréquence de l'administration.

Le composé (I) n'a qu'une faible toxicité, tout à fait acceptable pour un médicament.

La toxicité aiguë du composé (I) de l'invention où R2 est constitué par — NH2 pour des souris et des rats est donnée à titre d'illustration dans le tableau 1. La toxicité aiguë des composés (I) où R2 est constitué par — NHCH3 ou — SH ou — SCIL est pratiquement identique à celle indiquée dans le tableau I suivant :

Tableau I

DLi0 (mg/kg)

Voie orale

Injection intraveineuse

Souris Rats

1220 1410

53,2 91,6

Le procédé de préparation des composés de la présente invention sera maintenant illustré. Dans les exemples qui suivent immédiatement, on décrit des procédés de préparation des produits de départ.

Produits de départ - Exemple 1 :

N-((pipéridinométhyl-1 )phénoxy-3)-3-propyl N'-mèthyl bithio-urée

2,03 g de N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl isothio-cyanate et 0,74 g de méthyl-4-thiosemicarbazide-3 sont agités dans 20 ml d'éthanol pendant 3 jours à la température ambiante. Le produit obtenu est évaporé à sec sous une pression réduite. De l'éther éthylique est ensuite ajouté au résidu et la solution est filtrée. On obtient ainsi 2,06 g du produit recherché.

Produits de départ - Exemple 2:

N-( (pipéridinométhyl-1 )phénoxy-3)-3-propyl N'-phényl bithio-urée

2,03 g de N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl isothio-cyanate et 1,17 g de phényl-4-thiosemicarbazide-3 sont agités dans 20 ml d'éthanol pendant 18 h à 50 °C. Le produit obtenu est évaporé à sec sous pression réduite, et purifié par Chromatographie sur une colonne de silicagel en utilisant du chloroforme à 3% de méthanol comme éluant pour obtenir 2,00 g du produit recherché.

Produits de départ - Exemple 3:

Mèthyle N-((pipéridinométhyl-1 )phénoxy-3j-3-propyl thiocarbamyle dithiocarbadinate

450 mg de N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl isothio-cyanate et 189 mg de méthyl dithiocarbadinate sont mis dans 5 ml de THF. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 heures. La solution ainsi obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Un mélange chloroforme-éther éthylique (1:1) est ajouté au résidu. La solution est filtrée, ce qui permet d'obtenir 592 mg de produit.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661 514

4

Les exemples qui suivent illustrent le procédé de préparation des produits de l'invention par une réaction de condensation-fermeture de cycle portant sur les produits de départ.

Produits de l'invention - Exemple 1 :

N-{( (pipèridinométhyl-1 )phènoxy-3)-3-propyl}-amino-2 méthyl-amino-5 thiadiazole-1,3,4

396 mg de N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl N'-méthyl bithio-urée et 248 mg de DCC sont mis dans 5 ml de THF. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 18 heures, et ensuite sous reflux pendant 3,5 heures. Le produit obtenu est refroidi à la température ambiante. Après concentration, le résidu est dissous dans du chloroforme. Une solution aqueuse d'acide acétique 10% est ajoutée à la solution et le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 min. Le milieu est ensuite rendu basique par l'addition d'une solution aqueuse à 3% de carbonate de potassium. Après extraction avec du chloroforme, la couche organique est séchée avec du carbonate de sodium anhydre, puis concentrée. Une petite quantité de chloroforme est ajoutée au résidu, et la solution est filtrée pour en éliminer les matières insolubles. Après purification par Chromatographie sur une colonne de silicagel comme support et avec un mélange chloroforme-éthanol (19:1) comme éluant, on obtient 270 mg de produit. Le rendement est de 74,7%.

RMN (CDCy 5: 1,10-1,80 (6H, m)

1,90-2,63 (6H, m)

2,93 (3H, s)

3,26-3,73 (4H, m)

4,02 (2H, t, J=6 Hz)

4,70-6,20 (2H, s, disparaît avec l'eau lourde)

5:

C RMN (DMSO-d6) 23,895 (t), 25,421 (t)

28,415 (t) 40,980 (t) 62,644 (t) 112,663 (d) 120,826 (d) 139,904 (s) 159,457 (s) MS m/z 361"*

30,646 (q) 53,778 (t) 64,875 (t) 114,659 (d) 128,928 (d) 158,453 (s) 160,331 (s)

Agent de condensation

Solvant

Rendement

DDC

THF

75

DDC

Dioxanne-1,4

68

DDC

Pyridine

38

Sans

THF

48

30

La même procédure que celle décrite dans l'Exemple 1 - Produits de l'invention est utilisée, sauf que le THF (solvant) est remplacé par du dioxanne-1,4 ou de la pyridine, ou que le DDC (agent de condensation) est omis. Les rendements obtenus sont donnés dans le tableau 1.

Tableau 1

Produits de l'invention - Exemple 2:

On introduit 200 mg de N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl N'-phényl bithio-urée (voir Produits de départ - Exemple 2) dans 10 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est agité pendant 1 heure à 100-105 °C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est un sirop épais, que l'on dissout dans de l'eau pour avoir une solution. On ajoute ensuite du carbonate de potassium à la solution jusqu'à ce que le pH soit de 9. Pendant cette opération, la solution est maintenue froide avec de la glace. La solution est ensuite soumise à une extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché avec du sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite.

On obtient ainsi un sirop épais. Le produit est ensuite purifié par Chromatographie sur une colonne de silicagel en utilisant du chloroforme contenant 5% de méthanol comme éluant. On obtient ainsi 118 mg (rendement 74,2%) de N-{((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-5 3-propyl}-amino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4.

RMN (CDC13)

8: 1,10-1,76 (6H, m)

1,97 (2H, t, J=6 Hz)

2,20-2,73 (4H, m)

10 3,10-3,65 (4H, m)

4,00 (2H, t, J=6 Hz)

6,66-7,57 (4H, m)

MS m/z 364 (M+)

15 Produits de l'invention - Exemple 3:

490 mg de méthyle N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl thiocarbamyle dithiocarbadinate (voir Produits de départ - Exemple 3) sont ajoutés à 15 ml de n-propanol. Le mélange est agité et chauffé sous reflux pendant environ 6 h. Le produit de réaction est 20 concentré à sec sous pression réduite. Le résidu, qui se présente comme un sirop épais, est purifié par Chromatographie sur colonne avec du silicagel comme support et du chloroforme à 4% de méthanol comme éluant. Le produit purifié est recristallisé à partir d'un mélange benzène/hexane. On obtient ainsi 342 mg (rendement 25 75,3%) de N-{((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2 méthylthio-5 thiadiazole-1,3,4 sous forme de cristaux incolores à forme d'aiguilles fondant à 106-107,5 °C.

RMN(CDC13)

5: 1,25-1,90 (6H, m)

2,16 (2H, t, J=6 Hz)

2,33-2,80 (7H, m)

3,35-3,80 (4H, m)

4,15 (2H, t, J = 6 Hz)

6,10-6,70 (1H, s, large, disparaît lorsque l'on ajoute de l'eau lourde) 6,70-7,50 (4H, m)

MS m/z 378 (M+)

Produits de l'invention - Exemple 4 :

610 mg de N-((pipéridinomêthyl-l)phénoxy-3)-3-propyl bithio-urée et 330 mg de DDC sont mis dans 6 ml de THF. La solution ainsi obtenue est agitée à température ambiante pendant 21 h, puis la réaction est effectuée sous reflux pendant 2,5 h. Le produit obtenu est laissé à refroidir à la température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du chloroforme, qui est 45 lavé avec de l'acide acétique 5%, une solution aqueuse de carbonate de potassium, et enfin de l'eau. Le chloroforme est séché avec du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu, se présentant sous la forme d'un sirop épais, est repris dans de l'acétonitrile, et les cristaux ainsi obtenus filtrés pour obtenir 305 mg (rendement 54,9%) de N-50 {((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2 amino-5 thiadiazole-1,3,4.

Point de fusion: 162°C RMN (DMSO-d6)

5: 1,10-1,69 (6H, m)

55 1,79-2,53 (6H, m)

3.00-3,63 (4H, m)

4,06 (2H, t, J=6 Hz)

6.01-6,52 (2H, s, disparaît avec l'eau lourde)

6,70-7,50 (5H, m, disparaît avec l'eau lourde)

60 MS m/z 347 (M+)

Produits de l'invention - Exemple 5 :

On fait réagir 1,2 g de N-((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl bithio-urée avec 500 mg de CDI dans 20 ml de THF à 50 °C 65 pendant 10 h sous agitation.

Le produit de la réaction est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du chloroforme. La solution ainsi obtenue est lavée avec de l'acide acétique 5%, puis avec une solution aqueuse

40

5

661 514

de carbonate de potassium 5%, et enfin avec de l'eau. Le chloroforme est séché avec du sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est éliminé par distillation, et le résidu dissous dans de l'éthanol saturé avec du chlorure d'hydrogène gazeux. La solution est laissée à reposer pendant un moment, et le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans du méthanol anhydre. De l'acétate d'éthyle est alors ajouté et les cristaux qui se forment séparés par filtration. On obtient ainsi 1,0 g (rendement 82,7%) de chlorhydrate de N-{((pipéridino-méthyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2 amino-5 thiadiazole-1,3,4. Point de fusion: 215,5-216,5 °C (après recristallisation dans l'eau) RMN (DMSO-d6)

5: 1,61-2,33 (8H, m)

2,73-3,60 (6H, m)

3,83-4,37 (4H, m)

5,70-7,65 (8H, m, disparaît avec l'eau lourde)

Analyse élémentaire pour C17H25N5OS • HCl:

Calculé: C 53,19 H 6,83 N 18,24%

Trouvé: C 53,25 H 6,98 N 18,01%

Exemple 6:

645 mg de {((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-propyl-3}-4 thio-semicarbazide-3 sont dissous dans 10 ml de DMF. 190 mg de sulfure de carbone dilués dans 10 ml d'éthanol sont ajoutés goutte à goutte sous une agitation continue. L'agitation est ensuite continuée pendant 1 h, et le mélange est chauffé sous reflux pendant 3,5 h.

Lorsque la réaction est terminée, le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne avec du silicagel comme support et un mélange d'éthanol et de chloroforme (1:19 v/v) comme éluant. On obtient ainsi 480 mg (rendement 65,8%) deN-{((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4.

Les résultats de la RMN et de la spectrométrie de masse sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 2.

Exemple 7;

Le protocole de l'exemple 1 est répété, sauf que le composé de départ (II) est modifié pour obtenir l'un des composés suivants:

Composé de formule (I)

r2-

Rendement (%)

A

-nhc2h5

64

B

-nhc(ch3)3

56

c

-nh

41

D

—nhco—

47

Les propriétés physico-chimiques de ces composés sont les suivantes:

Composé A:

RMN (cdci3)

5: 1,0-1,8 (9H, m)

2,0-2,7 (6H, m)

3,0-3,7 (6H, m)

4,07 (2H, t, J=6 Hz)

6,0-6,6 (2H, s, disparaît avec l'eau lourde) 6,7-7,5 (4H, m)

Masse M+ 375

Composé B:

RMN (cdci3)

8: 1,1-2,7 (21H, m)

3,3-3,7 (4H, m)

4,07 (2H, t, J=6 Hz)

4.7-5,1 (1H, s, disparaît avec l'eau lourde)

5.8-6,9 (1H, s, disparaît avec l'eau lourde) 6,6-7,4 (4H, m)

Masse M+ 403

Composé C :

RMN (CDCl,)

8: 0,8-2,6 (22H, m)

2,9-3,7 (4H, m)

4,07 (2H, t, J = 6 Hz)

5.2-6,3 (2H, s, disparaît avec l'eau lourde)

6.6-7,5 (4H, m)

Masse M+ 429

Composé D :

RMN (CDClj)

8: 1,1- 3,1 (12H, m)

3.3- 4,6 (6H, m)

6,2- 8,6 (10H, m)

9.7-10,5 (2H, s, disparaît avec l'eau lourde)

Masse M+ 451

Les très bonnes propriétés d'antagonisme vis-à-vis des récepteurs d'histamine H2, l'effet inhibiteur sur la sécrétion d'acide dans l'estomac et les propriétés antiulcéreuses des composés sont démontrés avec les essais décrits ci-dessous.

Essai 1 :

Antagonisme vis-à-vis des récepteurs d'histamine H2

Des cobayes mâles pesant de 300 à 350 g sont frappés sur la tête. Ils sont ensuite saignés, et le cœur est extrait. Les oreillettes sont mises dans une solution Locke-Ringer. Les deux extrémités de chaque oreillette sont munies d'un filament. Les oreillettes sont suspendues par les deux filaments se trouvant aux deux extrémités sous une tension de 500 mg dans des tubes de Magnus contenant de la solution Locke-Ringer maintenue à 37 C et dans lesquels est introduit un mélange gazeux contenant 95% de 02 et 5% de C02. La contraction des oreillettes est mesurée par une jauge de tension (TB-612T; provenant de Nihon Koden Co) et la vitesse de battement du cœur est mesurée avec un tachymètre (AT-600 G; provenant de Nihon Koden Co).

L'histamine (utilisée sous la forme de son chlorhydrate dans toute la suite) est ajoutée de manière cumulative au contenu des tubes de Magnus dans l'intervalle de concentration allant de 1 x 10~8 M à 1 x 10~4 M en quantité telle que chaque addition corresponde à une augmentation du logarithme de concentration de 1/2, et cela jusqu'à ce que la vitesse de battement du cœur atteigne son maximum. On obtient ainsi une courbe montrant la corrélation entre la dose d'histamine et la réaction du cœur. Le tube de Magnus est lavé plusieurs fois et l'oreillette est stabilisée pendant 30 min. L'opération décrite ci-dessus est alors répétée pour avoir une courbe montrant la corrélation entre la dose d'histamine et la réaction.

Le tube de Magnus est lavé plusieurs fois, et l'oreillette est stabilisée pendant 30 min. A ce moment, le composé à tester est placé dans le tube de Magnus. Après 10 min, une courbe est obtenue montrant la corrélation entre la dose d'histamine et la réaction en présence du composé en question.

Une valeur PA2 est établie, qui correspond à la valeur négative du logarithme de concentration molaire de produit testé dans le tube de Magnus requise pour que la réaction soit multipliée par un facteur de 2. Cette valeur PA2 est calculée à partir de la seconde courbe dose d'histamine-réaction et la troisième courbe dose d'histamine-réaction en présence du produit testé selon la méthode de J. M. Van Rossum [Arch. int. Pharmacodyn., 143 299 (1963)].

Les résultats sont donnés dans le tableau 2.

( Tableau en tête de la colonne suivante)

Dans le tableau 2 et dans les essais qui suivent, les codes H2-33, H2-37, H2-41 et TAS représentent les produits suivants: H2-33: N-{((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2

méthylamino-5 thiadiazole-1,3,4. H2-37 : N-{((pipéridinométhyl-1 )phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661 514

6

Tableau 2

Produit testé

Valeur PA2

H2-33

6,60

Présente invention

H2-37 H2-41

6,50 7,02

TAS

7,10

Essais comparatifs

Cimétidine Ranitidine

6,00 6,51

H2-41 : N-{((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2

méthylthio-5 thiadiazole-1,3,4.

TAS: chlorhydrate de N-{((pipéridinométhyl-l)phénoxy-3)-3-propyl}-amino-2 amino-5 thiadiazole-1,3,4.

Essai 2:

Inhibition de la sécrétion d'acide dans l'estomac

Des rats mâles Donryu pesant de 210 à 230 g sont laissés à jeûner pendant 48 h, puis soumis à une opération de l'abdomen sous une anesthésie à l'éther. Le pylore est ligaturé. Immédiatement après, un échantillon de produit à essayer est placé dans le duodénum, et l'abdomen est fermé. '

Six heures après l'administration du produit, l'estomac est prélevé sous une anesthésie à l'éther et les sucs gastriques en sont extraits.

Les sucs gastriques sont centrifugés. La quantité de surnageant, son acidité et son activité pepsinique sont déterminées.

L'acidité est déterminée par une titration avec NaOH jusqu'à pH 7,0 au moyen d'une burette. L'acidité produite par heure est calculée à partir du résultat de ce dosage et du volume de sucs gastriques.

L'activité pepsinique est déterminée par la méthode d'Anson [J. gen. Physiol. 21, 79 (1938)].

Dans les essais avec H2-33 et H2-37 (composés de la présente invention), la cimétidine est utilisée comme médicament de référence. Dans l'essai avec TAS, la cimétidine et la ratidine sont utilisées comme médicaments de référence. Les essais sont faits en utilisant trois doses standard, 6,7 mg/kg, 20 mg/kg et 60 mg/kg.

Les résultats obtenus avec Hv-33 sont donnés dans le tableau 3, ceux obtenus avec H2-37 dans le tableau 4 et ceux avec TAS dans le -tableau 5.

Les résultats donnés pour H2-33 et H2-37 sont des valeurs moyennes obtenues avec 5 rats, ceux donnés pour TAS avec 10 rats.

D'autres résultats, obtenus avec TAS aux doses de 0,7 mg/kg, 2,2 mg/kg, 6,7 mg/kg et 20 mg/kg, sont donnés dans le tableau 6.

Tableau 3

Composé testé

H2-33 (présente invention)

Cimétidine (test comparatif)

Contrôle

Dose (mg/kg)

6,7

20,0

60,0

6,7

20,0

60,0

Sucs gastriques sécrétés (ml)

4,8

2,5

2,9

5,4

4,8

3,7

5,8

Taux d'inhibition (%)

17,0

57,0

50,0

6,9

17,0

36,0

0

Acidité (mEq H+/l)

70,0

52,0

24,0

85,0

77,0

61,0

81,0

Taux d'inhibition (%)

14,0

36,0

70,0

- 5,0

5,4

25,0

0

Quantité d'acide sécrétée (|iEq/H)

54,0

25,0

10,0

79,0

57,0

38,0

83,0

Taux d'inhibition (%)

35,0

70,0

88,0

5,3

31,0

55,0

0

Activité pepsinique (mg/ml)

6,4

6,2

4,9

7,0

6,2

6,3

6,2

Taux d'inhibition (%)

- 3,2

0

21,0

-13,0

0

1.6

0

Tableau 4

Composé testé

H2-37 (présente invention)

Cimétidine (test comparatif)

Contrôle

Dose (mg/kg)

6,7

20,0

60,0

6,7

20,0

60,0

Sucs gastriques sécrétés (ml)

4,6

5,2

3,6

5,0

4,5

6,3

Taux d'inhibition (%)

27,0

18,0

43,0

21,0

29,0

0

Acidité (mEq H+/l)

85,0

81,0

67,0

76,0

79,0

62,0

89,0

Taux d'inhibition (%)

4,5

9,0

24,0

15,0

11,0

31,0

0

Quantité d'acide sécrétée ((lEq/H)

67,0

68,0

37,0

67,0

61,0

47,0

86,0

Taux d'inhibition (%)

22,0

21,0

57,0

22,0

29,0

45,0

0

Activité pepsinique (mg/ml)

5,9

5,4

5,5

5,1

6,3

5,5

Taux d'inhibition (%)

- 7,3

1,8

0

7,3

-15,0

0

7

Tableau 5

661 514

Composé testé

TAS

(présente invention)

Cimétidine (test comparatif)

Ranitidine (test comparatif)

Dose (mg/kg)

6,7

20,0

60,0

6,7

20,0

60,0

6,7

20,0

60,0

Taux d'inhibition de la sécrétion de sucs gastriques (%)

57,7

65,4

82,7

3,8

7,7

28,8

7,7

23,1

34,6

Taux d'inhibition de l'acidité (%)

67,4

74,0

100

2,9

12,4

30,9

11,3

28,2

50,1

Taux d'inhibition de la quantité d'acide sécrétée (%)

85,7

91,4

100

2,5

25,6

51,1

19,3

54,2

67,4

Taux d'inhibition de la quantité de pepsine sécrétée (%)

13,6

25,8

86,4

- 6,1

6,1

4,5

1,5

- 4,5

3,0

Tableau 6

Composé testé

TAS (présente invention)

Dose (mg/kg)

0,7 2,2 6,7 20,0

Taux d'inhibition de la sécrétion des sucs gastriques (%)

23,51 43,1 52,9 66,7

Taux d'inhibition de l'acidité (%)

22,4 40,9 65,7 75,0

Taux d'inhibition de la quantité d'acide sécrétée (%)

40,2 63,5 81,5 91,5

Taux d'inhibition de la quantité de pepsine sécrétée (%)

- 1,3 5,1 15,2 30,4

Essai 3: 40

Effet antiulcéreux

Des rats Donryu pesant de 200 à 230 g sont utilisés. Chaque groupe comprend 6 rats. Les rats sont soumis à un jeûne de 72 h et sont alors soumis à une opération de l'abdomen sous anesthésie à 45 l'éther. Le pylore est ligaturé. Immédiatement après, une certaine dose du produit à tester est placée dans le duodénum. Après cette intervention, les rats ne reçoivent ni eau ni nourriture. Au bout de 8 h, l'estomac est prélevé sous une anesthésie générale et immergé

dans une solution de formol 1% pendant 10 min. L'estomac est alors coupé selon sa courbe la plus grande. La surface ulcéreuse de l'avant-estomac est obtenue par examen au microscope (magnifica-tion: x 10). Le taux d'inhibition de formation d'ulcère est calculé en % par rapport au contrôle. Cet essai est effectué conformément à la méthode décrite dans Gastroenterology 4, (5), 43-61 (1945).

Les résultats de cet essai sont donnés dans le tableau 5. Avec 12,5 à 50 mg/kg de TAS, on observe un effet antiulcéreux bien supérieur à celui observé avec 200 mg/kg de cimétidine ou de ranitidine.

Tableau 7

Composé testé

Présente invention

Test comparatif

TAS

Cimétidine

Ranitidine

Dose (mg/kg)

6,3 12,5 25,0 50,0

100 200

Taux d'inhibition (%)

60,0 90,0 95,0 100

10 60

50 85

R

Claims

661 514

2

REVENDICATIONS

1. Dérivé du thiadiazole-1,3,4 de formule générale: m n:

Rx—N H— ' ^

où R] représente un groupe de formule:

O"

-ch2- ^yoch2ch2ch2-

et R2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexyl-amino, benzoylamino, mercapto, alkylthio inférieur, ou les sels d'addition d'acides correspondants.
2. Composé selon la revendication 1, où R2 représente un groupe amino.
3. Agent antiulcéreux, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un dérivé de formule générale (I) selon la revendication 1.
4. Agent antiulcéreux selon la revendication 3, où R2 représente un groupe amino.
5. Procédé de préparation de dérivés du thiadiazole-1,3,4 de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre des bithio-urées ou thiocarbamyle dithiocarba-dinates de la formule générale (II):

S S

à une réaction de condensation-fermeture de cycle.

n n;

r1-nh-

(I)

où R, représente un groupe de la formule:

(I)

-0ch2ch2ch2-

et R2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexyl-lo amino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio inférieur, ainsi que les sels correspondants obtenus par l'addition d'un acide.