FR2517302A1 - Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines - Google Patents
Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines Download PDFInfo
- Publication number
- FR2517302A1 FR2517302A1 FR8218434A FR8218434A FR2517302A1 FR 2517302 A1 FR2517302 A1 FR 2517302A1 FR 8218434 A FR8218434 A FR 8218434A FR 8218434 A FR8218434 A FR 8218434A FR 2517302 A1 FR2517302 A1 FR 2517302A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- prost
- trihydroxy
- cyclohexyl
- fluoro
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 109
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- -1 isovaleryl Chemical group 0.000 description 349
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 15
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- MDRYJUADKAKGPL-ZLBDCPSSSA-N 2-ethoxyethyl 7-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]-2-pentylhept-5-enoate Chemical compound C(C)OCCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)CCCCC)=O MDRYJUADKAKGPL-ZLBDCPSSSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- CQUXTMYKYSZFBN-ASYYUYISSA-N 2-ethoxyethyl 2-[5-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]pent-3-enyl]octanoate Chemical compound C(C)OCCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)CCCCCC)=O CQUXTMYKYSZFBN-ASYYUYISSA-N 0.000 description 3
- MRQAGDJBNWOZBD-MYABOAQRSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 2-cyclohexyl-7-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound O1CCN(CC1)CCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)C1CCCCC1)=O MRQAGDJBNWOZBD-MYABOAQRSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJQHBABHBBUSQG-GARJWBAXSA-N 7-[(1R,2S)-2-(7-cyclohexyloct-1-ynyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCCCC#C[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(=O)O)C IJQHBABHBBUSQG-GARJWBAXSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BZGNKKZWBCFYBQ-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylmethanimine Chemical compound N=CN1CCNCC1 BZGNKKZWBCFYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBOYOYVDOUXLH-UHFFFAOYSA-N 1,2-Diethylhydrazine Chemical compound CCNNCC YCBOYOYVDOUXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDKHQWIQLZVEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-1-hexylurea Chemical compound C(CCCCC)N(C(O)=N)CCOCC FZDKHQWIQLZVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 1-oxoethanesulfonic acid Chemical class CC(=O)S(O)(=O)=O CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072531 10 gene Proteins 0.000 description 1
- QXDCOGFKDAJJGT-DBESADCWSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 7-[(1R,2S)-2-(5-cyclohexyloct-1-ynyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(CCCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCC(CCC)C1CCCCC1)=O QXDCOGFKDAJJGT-DBESADCWSA-N 0.000 description 1
- DUVWEYQMWDHDBY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)prop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=C)C(N)=O DUVWEYQMWDHDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ZNAJAMHZDWNNKK-DARYULOESA-N 2-ethoxyethyl 2-cyclohexyl-7-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C(C)OCCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)C1CCCCC1)=O ZNAJAMHZDWNNKK-DARYULOESA-N 0.000 description 1
- IQAYNBLFAGCXJV-DBESADCWSA-N 2-ethoxyethyl 7-[(1R,2S)-2-(5-cyclohexyloct-1-ynyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C(C)OCCOC(CCCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCC(CCC)C1CCCCC1)=O IQAYNBLFAGCXJV-DBESADCWSA-N 0.000 description 1
- TWWCBLSUGOSDIY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,1-dimethylhydrazine Chemical compound CCNN(C)C TWWCBLSUGOSDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKYNTBOOOJPIJ-JDWSMFLASA-N 2-morpholin-4-ylethyl 7-[(1R,2S)-2-(5-cyclohexyloct-1-ynyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound O1CCN(CC1)CCOC(CCCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCC(CCC)C1CCCCC1)=O MKKYNTBOOOJPIJ-JDWSMFLASA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBQXYQDFVXXND-UIOOFZCWSA-N 7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hept-5-enylcyclohexane Chemical compound C1(CCCCC1)CCCCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCC ZMBQXYQDFVXXND-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SFQFEKPUERICPE-MYABOAQRSA-N N1(CCCCC1)CCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)C1CCCC1)=O Chemical compound N1(CCCCC1)CCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)C1CCCC1)=O SFQFEKPUERICPE-MYABOAQRSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LUYKQNSSAITKCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]formamide Chemical compound CN(C)CCNC=O LUYKQNSSAITKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
LES MEDICAMENTS SELON L'INVENTION CONTIENNENT COMME PRODUITS ACTIFS DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE (I): (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne de nouvelles 13,14-bis-
déhydroprostaglandines, un procédé pour leur préparation, et des compositions pharmaceutiques et vétérinaires les contenant et
certains intermédiaires utiles pour la préparation desdits composés.
L'invention propose des dérivés de prostaglandine optiquement actifs ou racémiques de formule générale
R 2 R 3
tu OCOR
R 4 R 6 ()
X CC-\L C (CH 2) -R 8
R
I R 5 R 7
dans laquelle /R' R est un groupe -N, dans lequel R' et R" représentent chacun R"I indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, aryle ou hétérocyclyle ou bien R' et R", pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical hétérocyclique; ou bien R est un groupe -Y-(CH 2)n-Z, dans lequel Y est -O ou -NH-, N est un / R' entier de 1 à 4 et Z représente soit un groupe -N, dans lequel Rit R' et R" sont tels que définis ci-dessus, soit un groupe -OR"', dans lequel R"' est un groupe alkyle en C 1-C 6 ou cycloalkyle ou aryle ou un noyau hétérocyclique; le symbole représente une liaison simple ou double; lorsque le symbole est une double liaison, R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo et,lorsque le symbole est une liaison simple, R 1 est un groupe hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est un groupe hydroxy ou acyloxy ou bien R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est un groupe hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chacun des restes R 6 et R 7 représente indépendamment l'hydrogène ou le fluor ou un groupe alkyle en C 1-C 4; m est égal à 0, 1, 2 ou 3; et R 8 représente a) un groupe alkyle en C 1-C 4 b) un noyau cycloalkyle en C 3-C 7 non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogénoalkylesen C 1-C 6, alkyl en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, phényle et phénoxy;
c) un noyau phényle non substitué ou portant un ou plusieurs substi-
tuants choisis parmi a') un reste alkyle en C 1-C 6; b') un reste alcoxy en C 1-C 6; c') un reste trihalogénoalkyle en C 1-C 6; d') un halogène;
/ R 9
e') >,o R 9 et Rl O représentent chacun indépendamment l'hydro-
Ri O R 10 gène ou un groupe phényle, benzoyle, alkyle en C 1-C 6 ou acylalipha tique en C 1-C 6; f') un groupe phényle non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alcoxy en C 1-C 6; et g') un groupe phénoxy non substitué comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alcoxy en C 1-C 6; et d) un noyau hétérocyclique non substitué ou portant un ou plusieurs
substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogéno-
alkylesen C 1-C 6, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, phényleset phénoxy; /R l avec la condition que, lorsque R est un groupe -N, dans lequel R' et R" sont tels que définis ci-dessus, R 8 est seulement un groupe alkyle en C 1-C 4; et leurs sels acceptables en pharmacie ou en
pharmacie vétérinaire.
Les composés selon l'invention et leurs sels ont
l'avantage qu'ils sont plus puissants, en particulier en administra-
tion parentérale, et ontégalement une activité de plus longue durée, en particulier en administration orale, que les composés apparentés décrits dans l'art antérieur, en particulier ceux spécialement décrits dans le brevet des EUA n 3 935 254 et le brevet britannique n 2 009 145 B. La formule indiquée ci-dessus pour les composés de l'invention comprend tous les isomères possibles, en particulier les stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, par exemple des mélanges d'épimères La double liaison en 5 ( 6) est une double liaison cis Dans les formules de l'invention, les traits en tirets (llll) indiquent que les substituants sont dans la configuration a, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau ou bien d'une chaîne latérale Les traits en pointe ( _) indiquent que les substituants sont dans la configuration À, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau, ou d'une chaîne latérale Les traits ondulés (t) indiquent que les groupes, lorsque l'atome de carbone auquel ils sont liés est asymétrique, peuvent être soit dans la configuration a, soit
dans la configuration À, et dans la configuration (a, M), c'est-
â-dire qu'il s'agit d'un mélange des deux épimères Par exemple, le groupe hydroxy lié à l'atome de carbone en position 15 peut être dans la configuration (a), (P) et (a, P), c'est-à-dire un mélange
des épimères 15 (a) et 15 (p).
Lorsque l'atome de carbone en position 16 porte deux substituants différents, ceux-ci peuvent être 16 (a), 16 (g) et 16 (a, À), c'est-àdire un mélange des deux diastéréoisomères 16 (a) et 16 (p) Les symboles (S) et (R) de chaque centre chiral sont attribués selon la règle d'rdre dedisposition des ligands dans l'ordre
des numéros atomiques décroissants.
Les groupes alkyles, alcoxy et trihalogénoalkyles
peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
Le terme acyle aliphatique en C 1-C 6 désigne des groupes dérivés d'acides carboxyliques, tels que formyle, acétyle, propionyle,
butyryle, valéryle et isovaléryle.
Un atome d'halogène est de préférence le fluor, le
chlore ou le brome.
Lorsque l'un ou les deux restes R' et R" sont des restes alkyles en C 1-C 6, ils sont de préférence méthyle, éthyle,
propyle ou butyle.
Lorsque R"' et/ou l'un ou les deux R' et R"' sont des noyaux hétérocyclyles, le noyau hétérocyclique est de préférence
choisi parmi pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazi-
nyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle et morpholinyle Un groupe aryle est de préférence phényle. Lorsque R' et R", pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical hétérocyclique, ce radical est de préférence choisi parmi imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridino, pipérazinyle, morpholino et pyrazolidinyle R', R" et R"' comme groupes hétérocycliques individuels peuvent aussi etre
pipéridino ou morpholino.
Lorsque R"' est un groupe alkyle en C 1-C 6, il est de
préférence méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Lorsque R"' est un noyau cycloalkyle, il est de préfé-
rence un noyau monocycloalkyle en C 3-C 7, en particulier cyclopentyle,
cyclohexyle ou cycloheptyle.
Lorsque R 3 est un groupe acyloxy, il est de préférence
benzoyloxy ou alcanoyloxy en C 2-C 6, par exemple acétoxy ou propionyloxy.
Lorsque l'un ou les deux restes R 6 et R 7 sont des groupes
alkyles en C 1-C 4, ils sont de préférence méthyle ou éthyle.
Lorsque R 8 est un groupe alkyle en Cl-C 4, il est de
préférence méthyle, éthyle ou propyle.
Lorsque R 8 est un noyau cycloalkyle en C 3-C non
8 3 7
substitué ou portant des substituants comme décrit ci-dessus sous b),
il est de préférence cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
Lorsque R 8 est un noyau phényle non substitué ou portant des substituants comme décrit ci-dessus sous c), le noyau porte de préférence un ou plusieurs substituants choisis parmi méthyle, méthoxy, / Rg trifluorométhyle, fluor, chlore, iode et -N, o R 9 et Rl O sont %RO
comme définis ci-dessus.
De préférence, lorsque R 8 est un noyau phényle substitué R par -N les restes R 9 et R 10 sont choisis chacun indépendamment
\ 10
R 10 parmi l'hydrogène et les groupes alkyles en C 1-C 6, ou bien l'un des restes R et R 10 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6 et l'autre est un groupe aliphatique en C 1-C 6 Lorsque R 8 est un noyau hétérocyclique non substitué ou portant des substituants comme décrit cidessus sous d), il peut être soit un noyau hétéromonocyclique, soit un noyau hétérobicyclique
et contient au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0.
Des exemples de radicaux hétéromonocycliques préférés sont: tétrahydrofuryle, tétrahydropyrannyle, pyrrolyle, pyrazolyle,
oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida-
zinyle Des exemples de radicaux hétérobicycliques préférés sont:
2-oxabicyclol 3 3 O loctyle, 2-oxabicyclol 3 4 O lnonyle, 2-thiabicyclo-
l 3.3 O loctyle, 2-thiabicyclol 3 4 O lnonyle et leurs analogues insaturés.
Des composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I), dans laquelle /R' R est -N, o R' et R"' sont comme définis comme cidessus; R" le symbole est une liaison simple, R 1 est un groupe hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est un groupe hydroxy ou acyloxy, ou bien R 2 et R 3, pris ensemble, sont un groupe oxo; ou bien le symbole est une double liaison, R est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est un groupe hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chacun des restes R 6 et R 7 représente indépendamment l'hydrogène ou le fluor ou un groupe alkyle en C 1-C 4; m est comme défini ci-dessus; R 8 est un alkyle en C 1-C 4;
et leurs sels acceptables en pharmacie ou en pharmacie vétérinaire.
Des composés préférés de l'invention sont également des composés de formule (I), dans laquelle R est un groupe -Y-(CH 2)n-Z, dans laquelle Y, N et Z sont comme définis ci-dessus; le symbole est une liaison simple, R 1 est hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est hydroxy ou acyloxy, ou bien R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; ou bien le symbole représente une double liaison, R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chacun des restes R 6 et R 7 représente indépendamment l'hydrogène ou le fluor ou un alkyle en C-C 4; m est égal à O, 1 ou 2;
R 8 représente un groupe alkyle en Cl-C 4; un noyau cyclopentyle, cyclo-
hexyle ou cycloheptyle, chaque noyau pouvant être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogénoalkyles en C 1-C 6, alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, phényle et phénoxy; un noyau phényle non substitué ou portant un ou plusieurs substituants comme défini sous a') a g') ci-dessus; ou un noyau pyrrolyle, pyrazolyle, pyridyle ou pyrazinyle, chaque noyau étant non substitué ou portant-un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4 et alkoxy en C 1-C 4; et
leurs sels acceptables en pharmacie ou en pharmacie vétérinaire.
On préfère en particulier les composés de l'invention de formule (I), dans laquelle R est un groupe -Y-(CH 2)n-Z, dans laquelle Y est -0-, N est 1, 2 ou 3 /R' et Z est soit un groupe -N, o R' et R", pris ensemble avec R,, l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical choisi parmi imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridino, pipérazinyle et morpholino ou bien Z est un groupe -OR"', o R"' est un alkyle en C 1-C 6; le symbole représente une liaison simple, R 1 est hydroxy, est l'hydrogène et R 3 est hydroxy ou acyloxy, ou R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo, ou bien le symbole représente une double liaison, R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R et R 5 est un groupe hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chacun des restes R 6 et R 7-représente, indépendamment, l'hydrogène ou le fluor ou un alkyle en C 1-C 4;
2 517302
m est égal O àl$ 1 ou 2;
R 8 représente un alkyle en C -C 4 ou un radical choisi parmi cyclo-
pentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, tous les noyaux étant non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogénoalkyles en C 1-C 6 alikyles en C 1-C 4 et alkoxy en C i-C 4
et leurs sels acceptables en pharmacie ou en pharmacie vétérinaire.
Comme indiqué ci-dessus, l'invention couvre également les sels des composés de formule ( 1) acceptables en pharmacie et
en pharmacie vétérinaire.
Les sels préférés des composés de formule ( 1) sont les sels d'addition d'acides, avec des acides inorganiques, par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrîque, sul furique, ou avec des acides inorganiques, par exemple acides acétique, propionique, glycolique, benzoïque, citrique, tartrique, malonique, malique, maléique, fumarique, cinnamique, mandélique et salicylique ou des acides sulfoniques organiques, par exemple acides inéthanesu 1 fonique,
p-toluènesulfonique ou cyclohexylsulfonique.
Des exemples de composés préférés de l'invention sont
les suivants -
C,9 a, lla, 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 ct,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentylprost-5-ène-13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9 a,lla, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-êthoxy-éthyle; c-9 a, llat,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13ynoate de 2-éthoxy éthyle; C-9 a 3 lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor 18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9 a,lla, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cycl ohexyl-
pros t 5-ène-13-ynoate de 2 -éthoxy-éthyle; c-9 ci, Ila, 15 (S) trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène 13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclobexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2éthoxy"éthyle; c-9 cz,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoto-18,19,20trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a, lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluorc-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentylprost-5-ène-13-yncate de 2-éthoxy-éthyle; C-9 a 3 lla,15 (RS)-trihydroxy16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9 allrÀ,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-prost-
-ène-13 -ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-é-thyle;-
C-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; C-9 a lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-6 thyle;
5 c-9 a,lla 15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; C-9 alla 15 (S)trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; C-9 alla 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluôro20-nor-19-cyclchexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; C-9 a lla 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13ynoa te'de 2-morpholino-éthyle;
5 c-9 a,llce,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexy 1-prout-5-ène-
13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; C-9 alla 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; C-9 allct 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-morpholino-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-19,20-dinor- 18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexy 1-prost5- ène-13 noate de 2-morpholino-éthyle; C-9 alla,15 (S)-trihydroxy-18,19, 20-trinor-17-cyclopentyl-prest-5- ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; C9 a lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; C-9 ctlla,15 (RS)-trihy 4 roxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-êne-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19, 20-trinor-17-cyclopentyl prost-5-ène-13-yncate de 2-morpholino-éthyle; C9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; c-galla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentylprost- -ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle;
5 c-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynaate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle'; C-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; c-ga,ila,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; 5 c-9 allctl,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 a,,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 ( 8)-fluoro-20nor-19-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; 5 C-9 alla- 15 (S)-trihydroxy-19,20-dînor-18-cyclohexyl-prost-5-êne- 13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 a lla 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18cyclopentylprost-5-èẻ- 13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 a,Ila 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro19,20-dinor-18-cyclahexyl- -Prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trînor-17-cyclohoxy 1-prost-5-ène13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prest-5-
ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S) fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20trinôr-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 alla 3 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trînor-17-cyclo-' pentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-étbyle; C-9 a 11 a 15 (RS)trîhydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
2.5 5 c-9 a,lla-,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18,19,20tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridîno-isthyle; c9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
5 c-galla,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl- 18,19,120-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pi-péridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(NN-diméthylamino)éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène13- ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; C-9 a,Ila,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ne-13-ynoate de 2-(NNdiméthylamino)-éthyle; C-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor19-cyclohexyl-prost- 1 ( 5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; C-9 alla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 alla 15 (S)-trihydroxy-19,20dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ènè- 13-ynoate de 2-(N N-diméthylamino)éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-dimé-thylamino)-éthyle; C-9 a lla,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-dïméthylamino)-éthyle; c-9 a 3 lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(N N-diméthylamino)éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost5- ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; C-9 ct 11 a,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-t-rinor-17-cycloexyi- prost-5-ène-13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(N Nmdiméthylamino)-éthyle; C-9 a lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène13-ynoate de 2-(NN-dimé-thylamino)-éthyle; c-9 a,lla 15 (RS)-trihydroxy16 (S)-fluoro-18,19,20-trïnor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2(NN-diméthylataino)-éthyle; C-9 alla 15 (S)-trihydroxy 17,18,19,,20tétranor-16-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)éthyle; C-9 a 3 lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle;
5 c-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-ét 4 yle;
173 2
c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 a, lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthy 1-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-('NN-d iméthylamino)-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 a, lla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9-oxolla, 15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-èn'e-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; c-9-oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydro 4 y-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexylprost-
-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; C-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-19,20dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxolla,15 (S)-dihydroxy-19,20-dïnor-18-cytlopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-éthoxy-éthyle,
5 c-9-oxo-lla,15 (S)-diliydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-
13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy-18,19,20trinor-17-cyclopenty 1-prost-5- ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxoIla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxyéthyle; c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor- 17cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
2 517302
C-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-17,18,19,20-tétranotl-6-Cyclohexyl- prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-17,18,19, 20-tétraflort 6-cyclopeltyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; 5 c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro 117, 18,19,20-tétranor-16cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro 117, 18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c 9 oo Ia 1 (,)dhdoy 1 ()-loo 1-éh 11,92-rnr 17cyclohexyl-prost-5-ène 13-yfloate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-Ila, 15 (R)dlhydroxy 116 (R)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
et les sels acceptables en pharmacie des esters de 2-(N,N-diméthyl-
amino)-éthyle énumérés ci-dessus.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par un procédé consistant a) à faire réagir un composé optiquement actif ou racémique de formule ( 1 l) ou un de ses dérivés RR'
1 R' R
l'hydrogène et R 2 et R' 3,1 pris ensemble, forment un groupe oxo; ou bien, lorsque le symbole Z= représente une liaison simple, R', est hydroxy ou un groupement protecteur connu lié au noyau par un atome d'oxygène d'éther, R 2 est l'hydrogène et RI 3 est hydroxy, acyloxy ou un groupe protecteur connu lié au noyau par un atome d'-oxygène d'éther ou bien R 2 et R'3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R'4 et R' est hydroxy ou un groupe protecteur 4 5 connu lié à la chaîne par un atome d'oxygène d'éther et l'autre est l'hydrogène; et R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule H-R (III) dans laquelle R est comme défini ci-dessus, ce qui donne un composé optiquement actif ou racémique de formule R 2 R (iv)
_Y V C=C-C C-(CH 2) -R 8
À:= R 5
R # R' R
1 5 7
dans laquelle R, R'3, R 2 R'i, R' 4,R' R R m R et le symbole 3) 2 > J ' 4 > 5 > R 6 ' R 7 'R 8 etlsybe sont comme définis ci-dessus et ensuite, si nécessaire, à éliminer les groupements protecteurs des groupes hydroxy; ou bien b) à faire réagir un composé de formule générale (V), sous forme optiquement active ou racémique OH M-C c (CH 2)m -R 8 R R 7 (Y) L dans laquelle M est -C C ou -CH=C et L est le brome, le chlore ou l'iode; Z est hydroxy ou un groupe protecteur connu lié au noyau par un atome d'oxygène d'éther et R'4, R'5, R 6 * R 7, met R 8 sont comme définis ci- dessus, avec un réactif de Wittig contenant un groupe -(CH 2)4-COR, dans lequel R est comme défini ci-dessus, pour donner un composé optiquement actif ou racémique de formule générale
H OH
AOH COR
\ I Rs R-
\ A 1 4 -4 R 6 (VI)
CE C C (CH 2)m R 8 z
R' R
7 dans laquelle R, Z, R'4, R'5, R 6, R 7, m et R sont comme définis cidessus, qui, lorsque les groupes 11 et 15-hydroxy sont sous forme protégée, peuvent être estérifiés, si on le désire, pour donner un dérivé 9 a-acyloxy d'un composé de formule (VI), et ensuite à éliminer les groupements protecteurs en positions 11 et/ou 15, le cas échéant, à la fois dans un composé de formule (VI) et dans des dérivés acyloxy, donnant ainsi un composé de formule (I), dans laquelle R est hydroxy ou acyloxy, R 2 est l'hydrogène, R 1 est hydroxy, le symbole représente une liaison simple et R, R 4 R 5 R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis ci-dessus; ou bien c) à oxyder un composé optiquement actif ou racémique de formule générale H OH
R' R COR
Et.N a C_ C-t X-( CH) m-R 8 esH, 8 "v Hl 4 i Z, dans laquelle Z' est un groupe protecteur connu lié au noyau par un atome d'oxygène d'éther; l'un des restes R" 4 et R" 5 est l'hydrogène et l'autre est un groupeprotecteur connu lié à la chaîne par un atome d'oxygène d'éther; et R, R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis ci-dessus; pour donner un composé optiquement actif ou racémique de formule générale O COR
R 4 R 8
< < R' 4 ï 6 (V;I l 1) 4 t\ C-C -CC (CH 2) -R 8
H Z' R" R
? dans laquelle Z', R, R" 4, R" 5, R 6, 7, m et R 8 sont comme définis cidessus, et à éliminer les groupes protecteurs dans un composé de formule (VIII) pour donner, selon les conditions de réaction, soit un composé de formule (I), dans laquelle le symbole représente une liaison simple, R est hydroxy, R et R 3, pris ensemble, forment
1 2 3 '
un groupe oxo et R, R 4, R 5, R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis ci-
dessus, soit un composé de formule (I), dans laquelle le symbole représente une double liaison, R 1 est l'hydrogène, R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo et R, R 43 5, R 6 R R 7 m et R 8 sont comme définis ci-dessus et/ou, si on le désire, à faire réagir un composé de formule (I), dans laquelle le(s) groupe(s) hydroxy sont protégés facultativement avec un acide ou un de ses dérivés, puiss Si on le désire, à éliminer le(s) groupe(s) protecteur(s) pour donner un sel d'un composé de formule (I); ou à obtenir un composé de formule (I) sous forme libre à partir de ses sels; et/ou, si on le désire, à convertir un composé de formule (I) ou un de ses sels en un autre conposé de formule (I) ou un de ses sels, et/ou, si on le désire, à résoudre un mélange isomère en les
isomères individuels.
Un groupement protecteur connu lié au noyau ou à la cha Ine par un atome d'oxygène d'éther, c'est-à-dire un groupe éther, doit etre facilement convertible en un groupe hydroxy dans des conditions douces de réaction, par exemple hydrolyse acide Des exemples sont les éthers d'acétals, les éthers d'énols et les éthers
de silyles.
Les groupes préférés sont les suivants: O-AI 1 k (CH 3)3 SiO 0-Ak LK 0CHI
C' n(CH) Si-O-
-AI Rk-T CH 3 0-A 1 k
o T est -0 ou -CH 2 et Alk représente un groupe alkyle inférieur.
Un groupe amino-protécteur peut être par exemple un
groupe protecteur ordinairement utilisé dans la chimie des peptides.
Des exemples de groupes amino-protecteurs sont le
groupe formyle, les groupes acyles aliphatiques en C 2-C 6 faculta-
tivement halogénés, de préférence chloroacétyle, dichloroacétyle,
tert-butoxycarbonyle, p-nitro-benzyloxy-carbonyle ou trityle.
Les groupes protecteurs du groupe amino peuvent aussi Atre éliminés à la fin de la réaction, ordinairement de manière connue. Par exemple, lorsque le groupe amino-protecteur est le groupe monochloroacétyle, il peut etre éliminé par traitement de la thiourée; les groupes formyles et trifluoroacétyles peuvent Etre éliminés par traitement par le carbonate de potassium dans le méthanol aqueux et le groupe trityle par traitement par l'acide formique ou
l'acide trifluoroacétique.
Un dérivé réactif d'un composé de formule (II) peut être, par exemple, un halogénure d'acyle, un azide, un ester réactif
ou un sel, tel que le sel formé avec un métal alcalin ou alcalino-
terreux ou une base organique.
La réaction entre un composé de formule (II) ou un de ses ddrivés réactifs et un composé de formule (III) peut être effectuée soit à la température ambiante, soit en refroidissant, dans un solvant convenable tel que dioxanne, tétrahydrofuranne, benzène, toluène, chloroforme, chlorure de méthylène, diméthylformamide et, si on le désire, en présence d'une base, par exemple bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, carbonate de sodium ou en présence d'un
autre accepteur d'acide, tel qu'une résine échangeuse d'anions.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (i I) avec un composé de formule (III), la réaction peut être avantageusement effectuée en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide, le carbonyldiimidazole, etc. En particulier, la réaction entre un acide de formule (II) et un composé de formule (III) o R représente -Y-(CH 2) -Z, 2 n c'est-à-dire un composé de formule H-Y-(CH 2)n-Z, o Y, N et Z sont comme définis ci-dessus, peut 8 tre effectuée en présence d'un agent déshydratant convenable qui, comme indiqué ci-dessus, peut être un carbodiimide,en particulier de formule RIV -N=C=N-RV, dans laquelle chacun des restes RT et RV, identiques ou différents, représentent
un radical alkyle ou cycloalkyle, par exemple éthyl-3-diméthylamino-
propyl, isopropyle ou cyclohexyle Cette réaction peut 8 tre effectuée dans un solvant inerte, par exemple choisi parmi CH 2 C 12, CC 13, éther éthylique, tétrahydrofuranne, diméthylformamide, benzène, toluène ou un hydrocarbure convenable, tel que pentane, hexane et, si on le désire, en présence d'un catalyseur d'acylation convenable,
par exemple pyridine, 4-diméthylaminopyridine (DMAP).
La réaction est faite convenablement en deux stades o le premier stade est la préparation du dérivé substitué d'isourée de formule générale
RIV-NH-C=N-RV (X)
Y (C H 2)n -Z 2 n dans laquelle R V, R, Y, N et Z sont comme définis cidessus, et le second stade est la réaction de ce composé avec un acide prostanolque
convenable de formule (II).
La réaction entre un ester d'alkyle d'un acide de formule (Il) et l'ammoniac pour donner un composé de formule (I), /RI dans laquelle R est -N, o R' et R" sont tous deux l'hydrogène, N Rit
peut être effectuée avec l'ammoniac gazeux dans un alcool alipha-
tique inférieur, par exemple le méthanol; en général, lorsque l'on fait réagir le même ester d'alkyle avec une amine convenable de formule (III), la réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple benzène ou toluène, méthanol, éthanol, éther
diéthylique, tétrahydrofuranne et diméthylformamide et à des tempé-
ratures entre la température ambiante et la température de reflux.
La réaction entre un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure, d'un acide de formule (Il) et une amine de formule (III) peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple benzène ou toluène ou dans un solvant aqueux,en présence d'une base inorganique,
par exemple Na HCO 3 ou Na 2 C 3, comme accepteur d'acide.
Lorsque, dans le lactol de formule (V), le reste M est -C=-C ou -CH=CL-, o L est le brome ou l'iode, la réaction de Wittig peut être effectuée en utilisant environ 1 à 4 moles, de préférence 2 molesdu réactif de Wittig par mole de lactol et la réaction peut durer d'environ 10-20 min à plusieurs heures, selon la température, la concentration du mélange de réaction et le réactif de Wittig utilisé. Lorsque, dans le lactol de formule (V), le reste M représente -CH=CL-, o L est le chlore, il est nécessaire en utilisant, par exemple 1,5 à 2,5 moles de réactif de Wittig par mole de lactol, de prolonger la durée de réaction jusqu'à 10 h, ou bien, si l'on désire utiliser des durées de réaction plus courtes, il est nécessaire d'utiliser un fort excès de réactif de Wittig: au moins moles de réactif de Wittig par mole de lactol, pour des durées de réaction d'environ 30 min Donc, lorsque, dans le lactol de formule (V), le resre M est -CH=Cl-, le substituant L est de préférence le
brome ou l'iode.
Lorsquedans le lactol de formule (V), le reste M est -CH-CL-, o L est le chlore, le brome ou l'iode, l'atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en position 14 peut 6 tre soit dans la position trans, c'est-à-dire isomères géométriques trans, soit dans la position cis, c'est-à-dire isomères géométriques cis De préférence, ils sont dans la position trans La réaction de Wittig est effectuée en utilisant les conditions suivies ordinairement pour ce type de réaction, c'est-à-dire dans un solvant organique,
par exemple éther diéthylique, hexane, diméthylsulfoxyde, tétrahydro-
furanne, diméthylformamide ou hexaméthylphosphoramide en présence d'une base, de preférence hydrure de sodium et tert-butylate de potassium, à des températures d'environ O C à la température au reflux du mélange de réaction, de préférence à la température ambiante ou au-dessous Le terme "réactif de Wittig" comprend des composés de formule générale (Q)39-(CH 2) 4-COR Hal, o Q représente aryle, par exemple phényle,ou alkyle, par exemple éthyle; Hal représente un halogène, par exemple brome ou chlore, et R est comme
défini ci-dessus.
La préparation du réactif de Wittig est discutée en
détail par Trippett dans Quart Rev: ( 1963) XVII, n 4, page 406.
Lorsque, dans le lactol de formule (V), le reste M est -CH=CL-, o L est comme défini ci-dessus, pendant la réaction avec le réactif de Wittig, la déshydrohalogénation a lieu aussi facilement lorsque l'atome d'hydrogène lié à l'atome de carbone en position 13 et l'atome d'halogène lié à l'atome de carbone en position 14 sont
en position trans que lorsqu'ils sont en position cis.
L'acylation facultative du groupe 9 a-hydroxy dans un
composé de formule (VI) pour donner le dérivé 9 a-acyloxy correspon-
dant peut être effectuée de manière classique, par exemple par traitement avec un anhydride su nhalogénure, par exemple un chlorure,
d'un acide carboxylique en présence d'une base.
L'oxydation du groupe 9 a-hydroxy dans un composé de formule (VII) pour donner le dérivé 9-oxo correspondant peut être effectuée par exemple au moyen d'un réactif de Jones (G I Poos et
coll Am Soc 75, page 422, 1953) ou d'un réactif de Moffat (Am.
Soc 87 page 5661, 1965).
L'élimination des groupes protecteurs connus liés au cycle ou à la chaîne, respectivement, par un atome d'oxygène d'éther,
17302
est effectuée, si besoin est, dans des conditions d'hydrolyse acide douce, par exemple avec un acide mono ou polycarboxylique, par exemple acides formique, acétique, oxalique, citrique et tartrique, et dans un solvant qui peut être, par exemple, l'eau, l'acétone, le têtrahydrofuranne, le diméthoxyéthane et les alcools aliphatiques -inférieurs et leurs mélanges ou avec un acide sulfonique, par exemple
acide p-toluènesulfonique,dans un solvant tel qu'un alcool aliphati-
que inférieur, par exemple méthanol ou éthanol ou avec une résine polystyrènesulfonique Par exemple, on utilise une solution aqueuse d'acide polycarboxylique 0,1 à 0,25 N,par exemple acide oxalique ou
citrique,en présence d'un cousolvantde bas point d'ébullition appro-
prié qui est miscible avec l'eau et qui peut être facilement éliminé sous vide à la fin de la réaction Comme discuté précédemment, l'élimination des groupes protecteurs dans un composé de formule (VIII) peut donner, selon les conditions, soit un composé de formule ( 1), dans laquelle le symbole est une liaison simple, R 1 est hydroxy et R 2 et R 3 > pris ensemble, forment un groupe oxo, soit un composé de formule (I), dans laquelle le symbole est une double liaison> R est l'hydrogène et R et R, pris ensemble, forment un 1 2 e R 3,rsesmlfretu
groupe oxo.
Le premier peut être préparé comme seul produit de réaction par mise en oeuvre de la réaction entre 25 et 35-400 C, tandis que, à des températures plus élevées, par exemple pendant
plusieurs heures au reflux, on obtient seulement le second.
La salification facultative d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères individuels peuvent être effectuées par des méthodes classiques Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple des isomères cis et trans, peut être effectuée par recristallisation fractionnée dans un solvant convenable ou par chromatographie: soit chromatographie sur colonne, soit chromatographie liquide haute pression Les composés de formules (Il) et (V) sont déjà connus (par exemple, certains d'entre eux sont décrits dans les brevets britanniques n'1 483 880 et N O 1 583 263) ou peuvent être obtenus à partir de composés connus par des procédés connus Par exemple, le lactol (V) dans lequel M est -C C peut être préparé par déshydrohalogénation d'un lactol (V),
dans lequel M est -CH=CL-, o L est un halogène La déshydrohalogé-
nation peut être effectuée dans un solvant aprotique, de préférence diméthylsulfoxyde, diméthylformamide ou hexaméthylphosphoramide, par traitement avec une base, de préférence tert-butylate de potas-
sium, amidure de métal alcalin ou anion CH 3 SO 2-CH 2.
3 2 2 '
Les composés de formule (III) sont également connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de composés connus. Parmi les intermédiaires de réaction décrits ci-dessus, le composé de formule (IV) est nouveau et constitue un autre objet
de l'invention.
Les composés de l'invention sont utiles en thérapie humaine et en médecine vétérinaire dans toutes les maladies dans lesquelles sont nécessaires les prostaglandines naturelles, mais
avec l'avantage d'une résistance supérieure à la 15-prostaglandine-
déshydrogénase qui, comme on le sait, inactive rapidement les pros-
taglandines naturelles En outre, les composés de l'invention, par
exemple le 5 c-9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-
5-ène-ynoate d'éthoxy-éthyle et le 5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18, 19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-ène-ynoate de 2-éthoxy-éthyle, administrés oralement, présentent une activité plus durable que
l'acide ou les esters d'alkyles apparentés.
Les composés de l'invention, outre une activité de plus longue durée lorsqu'on les administre oralement, présentent une
activité plus durable et plus forte que les prostaglandines natu-
relles également en administration parentérale, par exemple par injection intraveineuse ou intramusculaire, par voie vaginale ou
par inhalation.
Cette différence est due au fait que les composés de
l'invention sont à la fois plus résistants aux inactivations méta-
boliques et plus efficacement adsorbés par les tissus épithéliaux
que les acides correspondants analogues.
En ce qui concerne l'absorption accrue en rapport avec leur polarité réduite et l'hydrophilicité accrue, les composés de l'invention sont soumis à une distribution initiale rapide dans les tissus et ils sont alors lentement libérés à nouveau dans le sang, o ils sont hydrolysés en acides libres, donnant ainsi des teneurs sanguines plus élevées en prostanordes actifs Des expériences in vitro confirment l'hydrolyse plasmatique extrêmement rapide des esters et des amides de l'invention pour donner les acides dérivés correspondants. La toxicité des composés de l'invention s'est révélée tout à fait négligeable et ils sont donc utilisés en sécurité à la fois en thérapie humaine et en médecine vétérinaire L'évaluation de la toxicité (comme toxicité aigu U d'orientation, c'est-à-dire la DL 50) a été effectuée par exemple de la manière suivante: on traite oralement des souris privées de nourriture pendant 9 h avec une seule administration de doses croissantes, puis on les met en cage et on les nourrit normalement; on détermine la DL 50 au 7 e jour après le traitement Par exemple, on trouve que la DL 50 du 5 c-99, lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-êne-13-ynoate de
2-éthoxy-éthyle est supérieure à 3 g/kg de poids corporel.
Comme on l'a déjà indiqué, les composés de l'invention
peuvent Utre utilisés dans les mêmes applications o les prostaglan-
dines naturelles sont nécessaires Par exemple, ces composés et en particulier les dérivés 9 a-hydroxy présentent une action oxytocique, c'est-à-dire qu'ils peuvent être utilisés à la place de l'oxytocine pour démarrer le travail ou expulser un foetus mort chez la femme
enceinte ou chez les femelles pleines.
Dans cette application, les composés sont administrés soit par perfusion intraveineuse à une dose d'environ 0,01-0,05/ug/kg min jusqu'à la fin du travail, ou par voie orale à une ou plusieurs doses
d'environ 0,05 mg à environ 5 mg par dose.
* En outre, les composés de l'invention, en particulier les dérivés 9 ahydroxy, sont également doués d'activité lutéolytique et sont plus puissants, en particulier en administration parentérale, que les composés apparentés bien connus mentionnés ci-dessus Par
exemple, on a trouvé que l'activité lutéolytique du 5 c-9 a,11 a,15 (S)-
trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle, exprimée par la DE 50 et évaluée chez le hamster après injection sous-cutanée (selon A B Labhetswar, Nature, Volume 230,
page 528, 1971), est de 5/ug/kg, tandis que, dans les m&mes condi-
tions expérimentales, la DE 50 pour le 5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-
18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de méthyle est de 9 ug/kg Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le contr 6 le de la fertilité avec l'avantage d'une capacité considérablement réduite è stimuler les muscles lisses; ainsi donc, les effets secondaires des prostaglandines naturelles, tels que
vomissements et diarrhées, sont absents.
Une autre propriété pharmacologique intéressante des composés de l'invention, en particulier des dérivés 9-oxo, est leur activité antiulcérogène Ils sont en effet intéressants pour réduire et contrôler la sécrétion gastrique excessive chez les mammifères et réduire ainsi ou éliminer la formation d'ulcères gastro-intestinaux et accélérer le processus de guérison d'ulcères éventuellement déjà présents dans le tube gastro-intestinal Sous ce rapport, les composés de l'invention sont également intéressants pour réduire les effets
secondaires gastro-intestinaux indésirables résultant de l'adminis-
tration générale d'inhibiteurs de prostaglandine-synthétase anti-
inflammatoires et peuvent donc âtre utiles à cet effet en associa-
tion ave cceux-ci Dans ces applications, les composés dé l'invention sont administrés de préférence par voie orale en une ou plusieurs doses, la dose pour l'homme adulte variant d'environ 0,1 ug à environ
/ug/kg de poids corporel.
Dans toutes les applications ci-dessus, la dose exacte de traitement dépend de l'historique du cas du patient à traiter et la dose spécifique de traitement conforme aux règles directrices
données ci-dessus est laissée à la discrétion de l'homme de l'art.
Les composés de formule (IV) sont doués des mêmes activités pharmacologiques que les composés de formule (I) et sont administrés chez l'homme ou chez les animaux pour les mêmes fins
thérapeutiques, aux mêmes doses et par les mêmes voies d'administra-
tion. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont
ordinairement préparées selon des méthodes classiques et sont admi-
nistrées sous une forme pharmaceutique convenable Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, en même temps que le composé
17302
actif, des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose,
cellulose, amidon de mats, et amidon de pommes de terre; des lubri-
fiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthylèneglycols; des liants, par exemple amidons, gommes arabiques, gélatine, méthylcellulose, carboxy- méthylcellulose, polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple amidon, acide alginique, alginates, amidon-glycolate de sodium; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants;
des agents mouillants, par exemple lécithine, polysorbates, lauryl-
sulfates; et, en général, des substances non toxiques et pharmaco-
logiquement inactives utilisées dans les compositions pharmaceutiques.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple par des procédés de mélange, de granulation, de pastillage, de revêtement de sucre ou d'enduction par film Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être, par exemple, des sirops, émulsions et suspensions Les sirops peuvent contenir comme support par exemple du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop a administrer à des patients diabétiques ne peut contenir comme supports que des produits non métabolisables en glucose ou
métabolisables en très faible quantité en glucose, comme le sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme support par exemple une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, ou l'alcool polyvinylique Les suspensions ou solutions pour injections intramusculaires peuvent contenir avec le composé actif un support acceptable en pharmacie, par exemple eau stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, glycols, par exemple propylèneglycol, et, si on
le désire, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocalne.
Les solutions pour injections ou perfusions intraveineuses peuvent contenir comme support par exemple de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent être sous la forme de solutions aqueuses stériles de
sérum physiologique isotonique.
Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un support acceptable en pharmacie, par exemple beurre de cacao, polyéthylèneglycol, un tensio-actif du type ester d'acide gras de
polyoxyéthylènesorbitanne ou de la lécithine.
Comme indiqué ci-dessus, une autre voie d'administration peut être par inhalation Pour cette application, des compositions convenables peuvent consister en une suspension ou solution de l'ingrédient actif, de préférence sous la forme d'un sel, tel que le
sel de sodium, dans l'eau pour l'administration au moyen d'un nébuli-
sateur classique Les compositions peuvent également consister en une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans un propulseur
liquéfié classique, tel que dichlorodifluorométhane ou dichloro-
tétrafluoroéthane, pour être administrées au moyen d'un récipient
pressurisé, c'est-à-dire d'un distributeur d'aérosol.
Lorsque le médicament n'est pas soluble dans l'agent propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition
un co-solvant,tel qu'éthanol, dipropylèneglycol, myrisate d'iso-
propyle et/ou un agent tensio-actif, pour mettre en suspension le médicament dans le milieu propulseur et ces agents tensio-actifs peuvent être n'importe lesquels de ceux utilisés couramment à cet effet, tels qu'agents tensio-actifs non ioniques, par exemple la lécithine Une autre forme appropriée en pharmacie peut être, par exemple, en poudre Les poudres peuvent être administrées au moyen
d'un dispositif insufflateur et, dans ce cas, les poudres d'ingré-
dient actif en finesparticulespeuvent être mélangées avec un diluant,
tel que le lactose.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois en limiter la portée.
Les abréviations THP, DMSO, THF et Et OH désignent le reste tétrahydropyrannyle, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne
et l'alcool éthylique, respectivement.
Dans ces exemples, les mesures de rotation optiques sont rapportées à 20 C à une concentration de 1 % en poids du composé
dans le solvant spécifique.
EXEMPLE 1
On refroidit au bain de glace une solution de 0,5 g
de 5 c-9 a,11 a, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-méthyl-prost-5-ène-
13-ynoate de méthyle dans 10 ml de méthanol; on fait barboter NH 3
sec dans la solution jusqu'à saturation.
On ferme le récipient de réaction et on le maintient à la température ambiante pendant 24 h, puis on élimine Mi 3 par entraînement par N 2 et on élimine l'alcool Le produit brut est purifié sur gel de silice en utilisant un mélange hexane-acétate d'éthyle comme éluant et on recueille 0,45 g d'amide d'acide 5 c-9 aú, lla, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20méthyl-prost-5-ène-ynolque pur;
lalD = + 15,5; lal 35 = + 60,70 (c=l,Et OH).
On obtient les composés suivants en procédant de manière analogue
amide d'acide 5 c-9 a,lila, 15 (S)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-2 È-éthyl-
prost-5-ène-13-ynorque; lal D= + 29,601
amide d'acide 5 c-94, lla, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-éthyl-
prost-5-ène-13-ynolque; lai ID =+ 20,801
amide d'acide 5 c-9 at,lla, 15 (R)-trihydroxy-16 (S>-fluoro-20-méthyi-
prost-5-ène-13-ynorque; EalD = + 22,701
amide d'acide 5 c-9 a,lila, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-méthyl-
prost-5-ène-13-ynoltque; lal 20 = + 21,20
amide d 'acide 5 c-9 a, la, 15 (S)-trîhydroxy-16 (R)-fluoro-20-méthyl-
prost-5-ène-1 L 3-ynorque; lal + 32,10
amide d'acide 5 c-9 at,llia,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-
171,92-érnrpot 5 èe 1-nlqe a + 270
amide d'acide 5 c-9 a, lla, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16,20diméthyl-
prost-5-ène-13-ynorque; lalD = + 28,20
amide d'acide 5 c-9 a,lla,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-
17,18,19,20-tétranor-prost-5-ène-13-ynolrque; lal 20 = + 30,60
amide d'acide 5 c-9 t, lla, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16,20-
diméthyl-prost-5-ène-13-ynotque; lal D=+ 31,30
amide d'acide 5 c'-9 a, lia,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-
20-éthyl-prost-5-ène-ynoique; lal D= + 360.
EXEMPLE 2
On agite sous azote sec une solution de 1,162 g de tert-butylate de potassium dans 10 mi de DM 50 anhydre et on ajoute 4,3 g de bromure de triphénylphosphoniopentanoate de 2-pipéridino-éthyle Pendant l'addition, la température du mélange
17302
de réaction est maintenue au-'dessous de W O C au moyen d'un bain-
marie; on ajoute ensuite une solution de 0,830 g de bis-THP-éther
de riactol de 3 cr, 5 a-dihydroxy-2 P-l 2-bromo-3 (S)-hydroxy-5cyclohexyl-
pent-trans-1-ényil-la-cyclopentaneacétaldéhyde dans 10 ml de DIISO anhydre La réaction est terminée en environ 30 min et le mélange de réaction est éteint par l'eau et ensuite extrait par l'éther éthylique Le solvant est éliminé et le produit brut est purifié sur gel de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 6:4 comme éluant pour donner 0,310 g de 1 l, 15-bis-TUF-éther de 5 c-9 a,
lia, 15 (S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-
13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal D=+ 61,7 (c=l, Et Oli).
A partir des dérivés de triphénylphosphonium, et des
lactols de bis-Tif F-éthers appropriés, on obtient les 11,15-bis-TUF-
éthers d'esters de 2-éthoxy-éthyle, de 2-pipéridino-éthyle, de 2morpholino-éthyle et de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle des acides suivants
acide 5 c-9 alia, 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-.
13-yno Ique
acide 5 c-9 a,llia 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-
13-ynol:que
acide 5 c-9 a, lia, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynotque
acide 5 c-9 i, lla, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-noir 19cyclohexyl-
pros t-5-ène-13-ynotque
acide 5 c-9 a, lia, 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-
-ène 13-ynotque
acide 5 c-9 a, lia, 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-
-ène-13-ynotque
acide 5 c-9 ga,llia,15 (R) trihydroxy 16 (S)-fluoro 19, 20-dinor-18-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynotque
acide 5 c-9 a,llia,1 i 5 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-
cyclohexyl-pros t-5-ène-13-ynol:que
acide 5 c-9 a,llcia,15 (S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclohexylpros t-5-ène 13-ynoúque
acide 5 c-9 a,llia,15 (S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclopentyl-
prost-5-ène 13-ynotque
2 517302
acide 5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-
cyclohexyl -prost-5-ène 13-ynolque
acide 5 c-9 at,llia,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trînor-17-
cyclohexyl prost-5-ène-13-ynolque acide 5 c-9 a,lla,15 (R>-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynollque
acide 5 c-9 ot,lla,15 (RS)-trîhydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-
cyclopentyl-pros t-5-ène-13-ynolque
acide 5 c-9 a,llcx,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-yno Eque
acide 5 c-9 a, lla, 15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-
pros t-5 ène 13-ynotque
acide 5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-
16 cyclhexyli-pros t-5-ène-1 13-ynotque
acide 5 c-9 a,lla,1 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-filuoro-17, 18,19, 20tétranor-
16-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynotque
acide 5 c-9 a,lia, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-
trinor 17 cyclohexyl-pros t-5-ène-13-ynoique
acide 5 c-9 a,lla,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-
trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynolque et
acide 5 c-9 a, lia, i 5 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-
trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynolque. On dissout 0,810 g de 11,15bis-TRP-éther de 5 c-9 a,lla> (S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle dans un mélange de 10 ml d'acétone et 10 ml d'acide oxalique 1 N et on agite pendant 6 h à 4 O'C La solution de réaction est diluée avec 10 ml d'eau L'acétone est distillée et le mélange est extrait par l'éther éthylique Le produit brut
est purifié sur gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle-
cyclohexane 50:50 comme éluant pour donner 0,535 g de 5 c-9 a, lia,
(S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-
ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal, =+ 22,70 (c=l, Et OR).
En procédant de manière analogue, on obtient les esters de 2-êthoxyéthyle, de 2-pipéridino-éthyle, de 2-morpholino-éthyle et de 2-(N,Ndiméthylamino)-éthyle des acides énumérés jusqu'à présent.
EXCEMLE '3
On ajoute goutte à goutte 1,7 mi de réactif de Jones
dans un-s s,)utiron, de 1,217 g de 11,115-bis-THP-éther de 2-(N,Ndimétlhyl-
aan-c h Dmd d'acide 5 c-9 a, lla-,15 (S)-trihydroxv-18,19,20-
trjnior- 17,cyc 1 ohexvy-prost-5-èfe 13-yno Ique dans 20 ml d 'acétone, refroidie à -250 C et en maintenant la température à -250 C Lorsque l'addition est terminée, on laisse remonter la température du mélange de réaction à -80 C et on agite le mélange pendant 20 min.
On dilue ensuite par le benzène, on lave jusqu'à neutra-
lité par une solution saturée de (N 114)2 S 4 puis on sèche et on év,a-
pore à 2 O'C sous vide.
Le résidu brut (I 1,2 g) contenant le 11,15-bis-Th P-éther
de 2 (N N-dim(lthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9-oxo-lla, 15 (S)-
dihydroxy-18,192 rnr 1-ccoey-rs-5 èe 1-nîu est dissous dans 30 nil d'acétone et traité par 5,7 ml de solution d'acide oxalique 1 N à 4000 pendant 8 h. Lorsque la réaction est terminée, l'acétone est évaporée sous vide pour donner un résidu qui> après chromatographie-sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle-hexane 30:70, donne
0 > 650 g de 2-(N,N-diméthylamlino)-éthylamide d'acide 5 c-9-oxo-lla,15 (S)-
dihydroxy-18 >,19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-yfloque pur;
lail -27,80 (c=l, Et OH).
En procédant de manière analogue à partir des 11,15-bis-
THP-éthers d'esters de 2-éthoxy-éthyle, de 2-pipéridino-éthyle et de 2-(N, N-di-mêthylamino)-ê,thyle indiqués à l'exemple 2, on obtient les composes suivants c-9-o-,o-lla;, 15 (S)-dlhydroxy-20-nor 119 Ycy 1 ohexyl-prost-5 ène-13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lcilD 31,20 ,c-9,xo-Lc Y, 15 (S')dihydroxy-20- nor 19-ecl Copentylîprost-5 ene 13- ynoate de 2-éthoxyéthyle; lalD -32,10 c-9-oxo-llz, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19cyclohexyl-prost- -ène-l 3-ynoate de 2-éthôxy-éthyle; lÉlD = 29,60 c-9oxo-i Lla-, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro 20-nor 19-cycl Dhexylî prost-5-ène 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal' = 33,50 D
1730 2
c-9-oxo-Ila,15 (S)-àihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5- ène-13ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = 37,8 ' c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = 34, 9-
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lcil D 33,8 ' c-9-oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; lal 38,7 ' c-9 a,llct,15 (S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal 40,2 ' D c-9oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D 18,2-
c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-êthoxy-éthyle; lal D = 27,7 '
5 c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = 31,6 ' c-9-oxolla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-flu'oro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = 29,7 " c-9-oxo-llct,15 (S)-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohaxyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = 41,20 C-9-oxo-llct,15 (S)-dihydroxy-17,18,19, 20-tétranor-16-cyclopentyl-
prost-5-ène-13-ynoate -de 2-éthoxy-éthyle; lal 48,6-
D C-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = 21,7 '
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-têtranor-16-
cyclohexy 1-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; tal D = 20,2 ' c-9oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-mét'hyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D 48 C-9-oxo-lla, 15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-mêthyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-êthyle; lalD 45,5 ' c-9-oxo-lla,15 (R)dihyd-Èoxy-16 (R)-fluorc-16-mêthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; la L 56,30 D c-9-oxo-lla,15 (S)dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-êne-13- ynoate de 2-pipéridinoéthyle; lcil 30,7 ' D C-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentylprost-5-ène-13- ynoate de 2-pipéridino-éthyle; l 0-1 = 29,8 ' D c-9-oxollcz,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène- 13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lcel D 30,1 ' 5 c-9-oxo-llet,15 (RS)dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; Eul D = 31,5 ' c-9-oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy-19,20 dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal,) = 30,2 ' c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5ène-
13-ynoate de 2-pipérid ino-éthyle; lcil 32,5-
D c-9-oxo-Ila,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal D 31,7 ' c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal, = 32,5 "
5 c-9-oxo-lia,15 (S>-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-pipérïdino-éthyle; lal D-m 32,90 C-9-oxo-1-la,15 (S)dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; lal D = 35,2 ' c-9-oxo-Ila,15 (R)-dihydroxy-16 (S)fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; tal D 20,1 ' c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)fluoro-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino'éthyle; lal = 220 D c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluorol,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridinoéthyle; lal D 30 " 20
5 c-9-oxo-Ila,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-
cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal D 27,50 c-9oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl- prost-5-ène13-ynoate de 2-pipéridinc-éthyle; lal 40,7 ' D c-9-oxo-lla,15 (S)dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl- prost-5-ène- 13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; lal 45,5 ' D C-9-oxo-lla 15 (R)-dihydroxy-16 (S)fluorou 17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; lal D 20 " c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro17,18,19,20-tétranor- 16-tyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipêridinoéthyle;
lal 20,1-
D
Z 517302
c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-êthyle; lalD=-42,90 c-9oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20- trinor-17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; ralD = 41,7 ' c9-oxo-llce,15 (R)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-16-mêthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipêridino-éthyle; lal = 55,6 ' D c9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy'20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-êne-13- ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = 30,7 '
5 c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydrc>xy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13-
ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D 31 " c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; Eull) = 28,9 " c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor19-cyclohexyl-
Prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal 32,9-
D c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13ynoate de 2-morpho-lino-éthyle, lal D = 31,9 ' C-9-oxo-lla,15 (S)dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène 13-ynoate de 2morpholino-éthyle; fal D = 35,80
5 c-9-oxo-Ila,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = 33,7 ' c-9-oxo-lla, 15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclo- hexyl-prost-5-ène13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal 3 o,6 'o D c-9-oxo-lla,15 (S)dihvdroxy-18,19,20-trînor-17-cyclohexyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2morpholino-éthyle; lorl D 36,2 ' c-9-oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy-18,19,20trinor-17-cyclopentyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D 39,1 ' c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = 21,1 '
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = -26,6 ' c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morphol ino-éthyle; lal D = 30,2 ' c-9oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17- cyclopentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D=-25,9 "
2 5 17302
c-9-oxo-llrÀ,15 (S)-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl- prost-5ne-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = 40,2 ' c-9-oxo-llct,15 (S)dihydroxy-li,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl- prost-5-ne- 13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = 45 " 5 c-9-oxo-llcz,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D= -20,1-
c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-têtranor-16cyclohexy 1-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lcil D= -20,7 ' c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lccl D= -49,2 ' c-9-oxo-lloc,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20- trinor17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; la ID 46 " c9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-proât-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D= -49,8 ' c9-oxe-Ila,15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; lal D = 32,4 ' c-9-oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13-
ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; lal,) 33,3-
5 c-9-oxa-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; lal D = 31,6 ' c-9-oxo-Ila, 15 (RS)-diÉydroxy-16 (S)-fluero-20-nor-19-cyclohexyl-. prost-5-ène-13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; lal D = 32,I' c-9-oxo-lla,15 (S)dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NNdiméthylamino)-éthyle; lal D = 31 " c-9-oxo-lla 15 (S)-dihydroxy-19,20dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)éthyle; lal D 36,50 C-9-oxo-llot 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamina)-éthyle; lal D = 30,70
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NJIN-diméthylamino)-éthyle; lalD=-31,9-
c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5- ène13-ynoate de 2-(Nnl-diméthylamino)-éthyle; lal D = 42,5 ' C-9-oxo-lla 15 (S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2(NX diméthylamino)-éthyle; Ea ID = 48,9 ' c-9-oxo-llcx, 15 (R)-dîhydroxy16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2 (N,N- dïméthylamino)-éthyle; lalD)=-27,2 e c-9-oxo-lla, 15 (R,S)dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trînor-17-cyclo- hexyl-pros t-5-ène 13ynoate de 2 (N, N-dîméthylamino)-éthyle; lal D=-29,20 5 C-9-oxo-lla, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trin'or- 17-cyclo- pentyl-pros t-5ène 13-ynoate de 2 (N, N dimé thylamino)-éthyl e; fa IID=-30,7 o c-9-oxo11 a, 15 (R,S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20 trinor-17;-cyclo- pentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-êthyle; lal D= 25,20 C-9oxo-11 a, 15 (S)-dihydroxy-17, 18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost- 5ène-13-ynoate de 2-(N, N-dimuéthylaoiinô)-éthyle; lal,) 40,80 c-9-oxo lia, 15 (S)-dihydroxy-17, 18,1 19,20-tétranor-16-cyclopentyl-prost- -ène-13ynoate de 2-(N,N-diméthylamîno)-éthyle; lal D= 50,20 C-9-oxo-lla, 15 (R)dihydroxy-16 (S')-f luoro-17, 18, 19,20-tdtranor-16- cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle; lall = 19,60 c-9-oxo-lla, 15 (R,S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19,20-tdtranor-16 cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-( 1 $,N-diméthylamino)-éthyle; la Il= 22,20 C9-oxo-lla, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2 (N,N-diméthylamino)-éthiyle; lalD 39,70 C-9-o>xo-llat, 5 (R,S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthy 11-8, 19,20-
trinor-17-cyclohexyl-prjost-5-ène-13-ynoate de 2 (N,N-diméthylamino)-
éthyle: lal D = 40,90
5 c-9-oxo-lla, 15 (R)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-ttifor-
17-cyclohexyl-prost-5-ènle-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-êthyle;
la IDl 51,3.
EXEMPLE 4
On chauffe-à 600 C pendant 3 h sous atmosphère d'azote' 1,49 g de suspension de Na R (à 807 dans l'huile minérale) dans-40 ml de DMSO anhydre jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène s'arrête, puis on refroidit la solution à 10-150 C et on ajoute en agitant
vigoureusement une solution de 13,63 g de bromure de triphdnyl-
( 4-morpholino-2-dthoxycarbonylbutyl)-phosphoflium dans 20 mi de
DM 50 anhydre.
on ajoute à la solution rouge profond résultante 1,1 g
de r>lactol de 3 a,5 a-dihydroxy-2 Pl 2-br Omo-3 (S,R)-hydroxy 4 (S)fluoro-
-cyclohexylpent-tranls-1-Ylyllla-cyclopeftane-acétaldéhyde Lorsque la dissolution est terminée, le mélange obtenu est dilué par un mélange glaceà-eau 1:1 et ensuite extrait par l'éther éthylique Le solvant est éliminé et le produit brut est purifié sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle-hexane 80:20 comme éluant: on
obtient 0,975 g de 5 c-9 c 1,lla, 15 (R,S)-trihydroxy 116 (S)-fluoro-18, 19-
-trinor-17-cyclohexy 11 prost-5-èfe 13-ynote de 2-mo rpholino-éthyle
pur; lalD + 26,30 (c=l, Et OR).
En procédant de manière analogue, on obtient les composés suivants c-9 a, lla, 15 (S)-trihydroxy-20-nor 19-cyclohexylprost 5-ène 13- ynoate de 2morpholino-éthyle; lal D = + 20,10
5 c-9 a, lia,1 15 (S)-trihydroxy-20 for-19-cyclopeltyl-prost-5-ène 13-
ynoate de 2-morpholino-éthyle; la J + 26,40 c-9 a, lia, 151 (R) trihydroxy 116 (S)-fluoro 20-nor 19-cyclohe<ylîprost- -ène-13-ynoate de 2morpholilo-éthyle; lalD = + 29, 50 C-9 c 1, la, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S) -fluor O-20-or 19-cyclohexcyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2morpholifloéthyle; lai,) = + 26,20 c-9 c*, 1 lal,15 (S) trihydroxy 19, 20dinor 18-cyclohexyl-prost-5-ène 13-'
ynoate de 2-morpholino-éthyle; lalD + 30,70.
c-9 a, lia,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor 18-cyclopentyl-prost-5 ène- 13ynoate de 2-morpholino-éthyle; lalD =+ 33,20 5 c-9 a, lla,15 S(R)trihydroxy-16 (S)-fluoro 119,20-dinor 18-cyclohexylî prost-5-ène 413ynoate de 2-morpholino-éthyle; lail D = + 18,70 C-9 a, lia, 1 (R,S)trihydroxy 16 (S)fluoro 19,20-dinor 18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lalID =+ 200 c-9 a, lia, 15 (S)-trihydroxy-18,1 19,20-trinor-17-cyclohexy-Xost Pr 5 t S ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; la ID + 17,60 C-9 a, lla, 15 (S)-trihydroxy-18,1 19,20-trïT Ior 17-cyclopentyl-prost-55 ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D =+ 19, 6 e 1 c-9 a, 11 a,15 (R)-trihydroxy 16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17cyclo- hexyl-prost-5-èfe 13-ynoate de 2-morphoinfo-éthyle; la I + 13,1
5 c-9 a, Ila,1 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17cyclo-
hexyl-prost-5-ène 13-ynoate de 2-morpholinlo-éthyle; lail D + 16,80
2 5 17302
C-9 ce'lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = + 13,9 " c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S-)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentylprost-5-ne-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = + 2111 5 C-9 alla ib 15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost- -ène-13ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = + 37,90 c-9 ci,lla,15 (S)trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-prost- -ène-13-ynoate de 2morpholino-éthyle; lal D = + 42,20 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2morpholino-éthyle; lal D = + 141) 10 C-9 a lla,15 (R,,S)-trihydroxy-16 (S) -fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2morpholino-éthyle; lcil D = + 20,5 ' C-9 a,,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-êthyle; EalD =+ 33,1-
5 c-9 allct,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D=+ 37,6-
c-9 allct,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; lal D = + 44,40 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13 ynoate de 2-éthoxy-éthyle C-9 a lla 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5ène-13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)flunro-20-nor-19-cyclobexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle
5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor18-cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynaate de 2-éthoxy-éthyle c-9 alla,15 (S)trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxyéthyle C-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-êthoxy-éthyle C-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxyéthyle
5 c-ga,llct,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-
ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle
2 5 17302
C-9 a,lloi,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost- -ène13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle C-9 allla 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-êthyle 5 C9 a Ila 15 (RS)-trihydroxy-16 ( S)-fluoro-18,19 20-trinor-17-cyclo- hexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle C-9 ct, Ilc, 15 (R)-trihydroxy16 (S-)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-cyclo- petityl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle C-9 a lloc 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclo- pentyl-proet-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle c-9 a lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost- -ène-13ynoate de 2-éthoxy-éthyle C-9 a> lla, 15 (S)-trihydroxy-17, 18,19,20 tétranor-16-cyclopentyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle
5 c-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy éthyle c-9 a lla,15 (R Sitrihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène13-ynoate de 2-êthoxy-éthyle C-9 ct,Ila,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-yaoate de 2éthoxy-éthyle c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19, 20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle
C-9 alla 15 (R)-trîhydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle
5 c-ga lla 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13-
ynoate de 2-pipéridino'éthyle c-ga,lla 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclopentyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 alla 15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle C-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluo'ro-20-nor-19cyclohexyl-prost-: -ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 allal,15 "S)trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2pipéridino-éthyle
5 c-9 alla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-,5-ène-
13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle
1730 2
C-9 ctllal 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy16 (S)-fluoro-19,20-dinor- 18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle c-gajlla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17cyclohexyl-prest-5-ène- 13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 a lla,115 (S) -trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthwe C-9 a lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20trinor- 17-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipérîdino-éthyle C-9 a lla 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle
5 C-90 t'lla 15 (R S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
pentyl-prost-5-ène-13-yncate de 2-pipéridino-éthyle C-9 alllct,15 (S)trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle C-9 alla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-têtranor-16cyclopentyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 a lla 15 (R) -trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 alla 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-17,18,19,20 "tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2pîpéridino-éthyle
5 c-9 a,lla 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoa te de 2-pipéridino-éthyle c-ga 7 lia 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trino'r- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle C-9 a,11 ",15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(N N-diméthyl-amino)-éthyle C-9 a, lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2(NN-diméthylamino)-éthyle
* 5 c-9 ct,lloc,15 (R)-trîhydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle C-9 a,lla,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-9 a lla 15 (S)-trihydroxy-19,20-dînor-18cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle 5 C-9 rÀ, lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle C-9 a lla 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro19,20-dinor-18-cyclohexyl- proit-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)éthyle C-9 a,7 lia,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-galla, 15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-ga lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle lh
5 c-galla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-ga lla 15 (R S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyc'lo- hexyl-prost-5-ène13-yaoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle C-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (S) -fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NNdiméthyjamino)-éthyle c-9 a,lla,15 (R,,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19, 20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)éthyle c-galla,15 (s)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-ène-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle
5 c-9 a,lla 15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-9 a,lla,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2(NN-diméthylamino)-éthyle c-ga,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NNdiméthylamino)-éthyle c-galla,15 (RS)-trihydroxy -16 (S)-fluoro-16-méthyl18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NINdiméthylamino)-éthyle
5 c-gct,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-êne-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle
2 5 1 7 3 O 2
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 ctlla,15 (S)-trihydroxy-
-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ne-13-ynorque
2-(NN-dimethvlamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 alla,15 (S)-trihydroxy-
-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoúque 2-(NN-diméthylaminc)éthylamide d'acide 5 c-9 alla,15 (R)-trîhydroxy- 16 (S)-20-nor-19cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynol'que
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 c, 11 a,15 (RS)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynol:que
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 allcÀ,15 (S)-trihydroxy-
19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoîque
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 cÉ,lla,15 (S)-trihydroxy-
19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ne-13-ynotque
2-(N,N-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 iylla,15 (R)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynotque
2-,NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynotque
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-
18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynotque
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-
18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynotque 2-(NN-diméthylamino)-éthylamîde d'acide 5 c-9 allct,15 (R)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynol:que-
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 alla 15 (RS)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynol:que
2-(N N-diméthylamino)-êthylamide d'acide 5 c-9 cî,lla-15 (R)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynol:que
2-(N,N-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 a,11 a,15 (RS)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynol:que
2-(NN-diméthylamino)-é thylamide d'acide 5 c-9 alla,15 (S)-trihydroxy-
17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-ne-13-ynotque
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 alla,15 (S)-trihydroxy-
17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynotque
2-(NN-diméthylamino)oéthylamîde d'acide 5 c-9 alla,15 (R)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynol:que
2-(NN-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynotque
2 (N,N-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 a,llia, 15 (R)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-16-mit-hyl-18,1 i 9,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-
13-vnoïque
2-(N,N-diméthylamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 a, lla, 15 (R,S)trihydroxy-
16 (S)-fluoro-1 L 6-miéthyl 18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène13-ynoîque
2-(N,N-diméthyamino)-éthylamide d'acide 5 c-9 a, lla, 15 (R)-trihydroxy-
16 (R)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-
13-ynoîque et
pipérazinyl-N-méthylèneamide d 'acide 5 c-9 a, lla, 15 (R, S)-trihydroxy-
16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynolque.
EXEMPLE 5
On ajoute 0,017 g de Cu Cl à une solution de 1,373 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 0,661 g de 2-éthoxyéthanol, refroidie à 00 C On agite le mélange pendant environ i h à 00 C,
puis on le laisse revenir à la température ambiante et on le main-
tient à cette température pendant 24 h Le mélange est ensuite dilué
par 5 ml d'hexane, filtré sur gel de silice et lavé à Ilhexane.
Le solvant est éliminé pour obtenir 1,00 g de dicyclo-
hexyl-2-éthoxy-éthylisourée pure Ce produit est dissous dans 10 ml de THF (distillé sur Ca CI) et ajouté à une solution de 1 g d'acide C-9 a, lia, 15 (S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-
ène-13-ynotque dans 10 mi de THF anhydre.
Le mélange est chauffé à 600 C et maintenu à cette température pendant 6 h Le solvant est éliminé sous vide et le -produit brut ainsi obtenu est purifié sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle-hexane 70:30 comme éluant On recueille
0,850 g de 5 c-9 a, lia, 15 (S)-trihvdroxy-18,19,20-trinor-'17-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle pur; lal + 29,70 l; D
lal 365 = + 97,40 (c=l, Et Oli).
En procédant-de manière analogue, on obtient les composés suivants c-9 a, lila, 15 (S)-tr Lhydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-p-rost-5-ène-13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal + 21,20 D
5 c-9 a, l 11 a 5 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13-
ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lalD + 270 C-9 a lla 15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D 28,2 ' C-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-
prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 29,6-
5 c-ga,lia,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 31,70 C-9 a lla,15 (S)-trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 32,60 c-9 a,lla 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; l,tl D = + 180 C-9 ct,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost5-ène-13-ynoate de 2-êthoxy-éthyle; lrÀl D = + 22 " C-9 alla 15 (S)trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cycloheptyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; lal D = + 19,20
5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trînor-17 "cyclopentyl-prost-5-ne-
13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 22 $ 20 c-9 alla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 14,2-
c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 17,2 ' C-9 alla, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 14,8-
C-9 al 11 a 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal + 24 " D
5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; Eul D = + 38,60 C-9 a lla,15 (S)trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 41, 20 C-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ne-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; lal =+ 161, D c-ga,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 22,7 ' C-9 a,,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 34,60
5 c-ga,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D = + 39,20
2 5 17302
c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluaro-'16 'méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle lal
D = + 460
C-9 alla 15 (S)-trihydroxy-20-nor 19-cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle 5 c-galla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclopentyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-9 ct, lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor- 19-cyclohexyl-prost- -ène-13yaoate de 2-(NN-diméthylamine)-éthyle C-9 a lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- 5-ène-13-yaoate de 2 w(NNdiméthylamino)-éthyle C-9 alla' 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle C-9 r illa 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle
5 c-galla,15 (R)-trihydroxy 16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN diméthylamino)-éthyle C-9 a,lla,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-9 a,lla,15 (S)-trihyd roxy-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prc)st-5-é ZO ène-13-ynoate de 2-(N N-diméthylamino)éthyle r 9 ct'lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-ène-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle e-9 alla,15 (R)trihydroxy-16 (à)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle
5 c-9 allu,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluorc)-18,19,20-trinor-17-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle C-9 allcz,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-ga lla,15 (R S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2(NN-diméthylamino)-éthyle C-9 alla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor16-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-(N,É-diméthylaraino)-éthyle C-9 alla 15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl- prost-5-ène13-ynoate de 2-(N N-diméthylamino)-éthyle
5 c-9 a,lla 115 (R)-trihydroxy-16 (S)-fl'uoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle c-9 a, lia, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor- 16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle c'-9 a, lla, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(N, N-diméthylamino>-éthyle 5 c-9 a, lla>i 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2 (N,N-diméthylanmino)-éthyle c-9 a, Ilia, 15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor-17-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle.
EXEMPLE 6
On chauffe au reflux pendant 7 h une solution de 0,50 g
de 11, 15-bis-THP-éther d'amide d'acide 5 c-9-oxo-lla, 15 (S)-dihydroxy-
16 (R)-fluoro-20-éthyl-prost-5-ène-13-ynoique dans 10 ml d'acétone, traitée par 10 ml d'acide oxalique aqueux 1 N L'acétone en excès est éliminée sous vide et la solution est extraite par l'éther éthylique L'extrait organique est concentré et adsorbé sur du gel
de silice lavé à l'acide Des élutions par des mélanges benzène-
éther éthylique donnent 0,20 g d'amide d'acide 5 c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-
16 (R)-fluoro-20-éthyl-prosta-5, 10-diène-13-ynoique; lal D=+ 3,501
(c= 1, Et OH).
En utilisant le même mode opératoire, à partir des 9-oxo-11, 15-bis-THPéthers intermédiaires obtenus selon l'exemple 3, on prépare les composés suivants c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prosta-5, 10-diène13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal,) + 2,80
5 c-9 oxo 15 (R) -hydroxy-20-nor 19-cyclopentyl-pros ta-5,1 10-diène 13-
ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lalD 110 c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-fluoro20-nor 19-cyclohexyl-prosta-5, 10- diène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal 11 = + 6,7 c-9-oxo-15 (R,S)-hydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19cyclohexyl-prosta- 5,10-diène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lalD + 5,801 c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prosta-5,1 l O-diène- 13ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lalD = + 2)20 c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-19,20dinor-18-cyclopentyl-prosta-5,10 O-diène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D + 3,201 C-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-fluoro>-19, 20-dinor-18eyclohexyl-prosta- ,10-diène-13-ynoate de 2-éthoxy-dthyle; lal D=+ 16,20 c-9-oxo-15 (R, S)-hydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prosta- ,10diène-13-ynoate de 2-éthoxyléthyle; lal D =+ 6,60 5 c-9-oxo-15 (S)hydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, 10- diène-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; lal D =+ 2,40 c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-18, 19,20-trinor-17cyclopentyl-prosta-5, 10- diène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; laxlD =+ 2, 9 a c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-cyclohexylprosta-5,10-diène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D=+ 2,90, c-9-oxo-15 (R,S)'-hydroxy-16 (S)-f luoro-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl- prosta-5,10diène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D=+ 9 > 901 c-9-oxo-15 (R)hydroyxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-cyclopentyl - prosta-5,10-d iène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lal D=+ 12,10
5 c-9-oxo-15 (RS)-hydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,20-trinor-17-,cyclopentyl-
prosta-5,10-diène-13-ynoate de 2 éthoxy-éthyle; lal D = + 7,70 c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-17, 18, 19,20 tétranor-16-cyclohexyl-prosta- ,10-diène- 13ynoate de 2-éthoxy-éthyle; lalD + 6,20 l c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-17, 18, 19,20-tétranor-16-cyclopentyl-prosta- 5,10-diène-13-ynoate de 2-éthoxyéthyle; lalID =+ 5,80, c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19,20tétranor-16-cyclo- hexyl-prosta-5,10-dièfle-1-3-yfl Oate de 2-éthoxyéthyle; lal D + 2,91 o c-9-oxo-15 (R,S)-hydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tétranor-16-
cyclohexyl-prosta-5,10-diène-13-yfloate de 2-éthoxy-éthyle; lal D =+ 5,1 '.
EXEMPLE 7
On dissout 0,720 g de 11,15-bis-THP-éther de 5 c-9 a,lla, (S)-trihydroxy 18, 19, 20-trinor 17-cyclohexyl-pros t-5-ène-ynoate de 2-(pipéridino)éthyle dans 10 ml de C Cl anhydre et 0,5 ml de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte dans la solution 0,1 ml
de chlorure d'acétyle.
La solution est agitée pendant environ 2 h à la tempé-
rature ambiante et neutralisée par une solution de Na H 2 PO 4 à 107/.
et extraite par l'éther éthylique.
Le solvant est éliminé et le 9-acétate de 11,15-bis-THP-
dther de 5 c-9 a, lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-(pipéridino)-éthyle brut est dissous dans un mélange de 10 ml d'acétone et 10 ml d'acide oxalique IN et agité pendant 6 h a 40 C La solution de réaction est diluée par 10 ml d'eau L'acétone est distillée et le mélange est extrait par l'éther éthylique. Le produit brut est purifié sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 50:50 comme éluant, pour
donner 0,295 g de 9-acétate de 5 c-9 a-lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-
trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(pipdridino)-éthyle;
lalD = + 86,2 (c=l, Et OR).
En procédant de manière analogue, on obtient les
9-acétates de tous les composés indiqués à l'exemple 2.
EXEMPLE 8
A une solution de 0,2 g de pipérazinyl-N-méthylène-amide
d'acide 5 c-9 a, lla,15 (R,S)-trihydroxy 16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynolque dans 5 ml d'alcool éthylique à %, on ajoute une quantité stoechiométrique de HC 1 i N Le solvant est
évaporé à siccité pour donner le chlorhydrate de pipérazinyl-N-
méthylène-amide d'acide 5 c-9 a,11 a,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-
18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène-ynolque; lalD = + 23,7
(c=l, Et OH).
Exemples de compositions Composition I: comprimé ( 1 mg) On fabrique de la manière suivante des comprimés pesant chacun 80 mg et contenant 1 mg de la substance active: Formule (pour 100 000 comprimés) c-9 a,lla,15 (S)trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle 100 g Lactose 5 000 g Amidon de mars 2 720 g Poudre de talc 150 g Stearate de magnésium 30 g
On mélange le 5 c-9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclo-
hexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle, le lactose et la moitié de l'amidon de mats; on fait ensuite passer à force le mélange à
travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille On met en suspen-
sion 18 g d'amidon de mais dans 180 ml d'eau tiède On utilise la p&te résultante pour granuler la poudre Les granules sont séchés,* broyés sur un tamis de 1,4 mm, puis on ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéearate de magnésium, on mélange soigneusement et on
transforme en comprimés en utilisant des poinçons de 5 mm de diamètre.
Composition II: injection intramusculaire On prépare une composition pharmaceutique injectable
en dissolvant 1-5 mg de 5 c-9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle dans 1-5 ml de propylène-
glycol stérile.
Composition III: capsule ( 1 mg) c-9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-éthoxy-éthyle 1,0 mg Lactose 89,8 mg Amidon de mats 9,0 mg Stearate de magnésium 0,2 mg Total 100,0 mg Cette composition est conditionnée dans des capsules
en gélatine dure en deux morceaux.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans
sortir du cadre de l'invention.
R E V E N D I CATIONS
1 Dérivés de prostaglandine optiquement actifs ou racémiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
R 2 R 3
(I)
R 5 R 7
dans laquelle R est un groupe /R ' -N dans lequel R' et R" représentent chacun R" indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, aryle ou hétérocyclyle ou bien R' et R", pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical hêtérocyclique; ou bien R est un groupe -Y-(CH 2)n-Z, dans lequel Y est -O ou -NH-, N est un entier de 1 à 4 et Z représente soit un groupe -N, dans lequel R R' et R" sont tels que définis ci-dessus, soit un groupe -OR"', dans lequel R"' est un groupe alkyle en C 1-C 6 ou cycloalkyle ou aryle ou un noyau hétérocyclique; le symbole représente une liaison simple ou double; lorsque le symbole est une double liaison, R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo etlorsque le symbole est une liaison simple, R 1 est un groupe hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est un groupe hydroxy ou acyloxy ou bien R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est un groupe hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chacun des restes R 6 et R 7 représente indépendamment l'hydrogène ou le fluor ou un groupe alkyle en C 1-C 4; m est égal à 0, 1, 2 ou 3; et R 8 représente a) un groupe alkyle en C 1-C 4; b) un noyau cycloalkyle en C 3-C 7 non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogénoalkylesen C 1 -C 6, alkyl E en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, phényle et phénoxy;
c) un noyau phényle non substitué ou portant un ou plusieurs substi-
tuants choisis parmi a') un reste alkyle en C 1-C 6; b') un reste alcoxy en C 1-C 6; c') un reste trihalogénoalkyle en C 1-C 6; d') un halogène;
/ R
/R 9
e) -N o R 9 et RO représentent chacun indépendamment l'hydro-
Rlo R 10
gène ou un groupe phényle, benzoyle, alkyle en C 1-C 6 ou acylalipha-
tique en C 1-C 6; f') un groupe phényle non substitué ou portant un
ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes-
alcoxy en C 1-C 6; et g') un groupe phénoxy non substitué comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alcoxy en C 1-C 6; et d) un noyau hétérocyclique non substitué ou portant un ou plusieurs
substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogéno-
alkylesen C 1-C 6, alkyl E en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, phényleset phénoxy; /R' avec la condition que, lorsque R est un groupe -N, dans lequel
-30 R"
R' et R" sont tels que définis ci-dessus, R 8 est seulement un groupe alkyle en C 1-C 4; et leurs sels acceptables en pharmacie ou en
pharmacie vétérinaire.
2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que /R' R est -N, o R' et R" sont comme définis à la revendication 1; i R" le symbole est une liaison simple, R 1 est un groupe hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est un groupe hydroxy ou acyloxy, ou bien R 2 et R 3, pris ensemble, sont un groupe oxo; ou bien le symbole est une double liaison, R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3 pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est un groupe hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chawn des restes R et R représente indépendamment l'hydrogène ou
6 7
le fluor ou un groupe alkyle en C-C; m est comme défini à la revendication 1; R 8 est un alkyle en C 1-C 4;
et leurs sels acceptables en pharmacie ou en pharmacie vétérinaire.
3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe -Y-(CH 2)n-Z, dans laquelle Y, N et Z sont comme définis à la revendication 1; le symbole est une liaison simple, R 1 est hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est hydroxy ou acyloxy, ou bien R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; ou bien le symbole représente une double liaison, R est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est hydroxy et l'autre est l'hydrogène; chacundes restes R et R représente indépendamment l'hydrogène ou
6 7
le fluor ou un alkyle en C 1-C 4; m est égal à 0, 1 ou 2;
R 8 représente un groupe alkyle en C 1-C 4; un noyau cyclopentyle, cyclo-
hexyle ou cycloheptyle, chaque noyau pouvant être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogénoalkyles en C 1-C 6, alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, phényle et phénoxy; un noyau phényle non substitué ou portant
un ou plusieurs substituants comme défini sous a') à g') à la revendica-
tion 1; ou un noyau pyrrolyle, pyrazolyle, pyridyle ou pyrazinyle,chaque noyau étant non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choiss parmi les groupes alkyles en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4; et leurs sels
acceptables en pharmacie ou en pharmacie vétérinaire.
4 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe -Y-(CH 2)n-Z, dans laquelle Y est -0-, N est 1, 2 ou 3 /R' et Z est soit un groupe -N, o R' et R", pris ensemble avec \ R,
2 517302
l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical choisi parmi imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridino, pipérazinyle et morpholino ou bien Z est un groupe -OR" ', o R"' est un alkyle en C -_C 6 le symbole représente une liaison simples 3 est hydroxy, R 2 est l'hydrogène et R 3 est hydroxy ou acyloxy, ou R 2 et,pi ensemble, forment un groupe oxo, ou bien le symbole -a représente une double liaison, R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R 4 et R 5 est un groupe hydroxy-et l'autre est l'hydrogène; chacun des restes R 6 et R 7 représente, indépendamment, l'hydrogène ou le fluor ou un alkyle en C l-C 4; m est égal à O, 1 ou 2;
R 8 représente un alkyle en C 1-C 4 ou un radical choisi parmi cyclo-
pentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, tous les noyaux étant non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes trihalogénoalkyles en C 1-C 6, alkyles en C-C 4 et alkoxy en C
et leurs sels acceptables en pharmacie ou -en pharmacie vétérinaire.
Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants c,9 a, lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclohexyl-prost-5-ène 113- ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9 a,lla,1 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-ène-13-
ynoate de 2-éthoxy-éth yle; c-9 a,:lla,1 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro2 Onor 119 cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2 -éthoxy-éthyle; c-9 a, lla,1 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20 nor 195 cyclohexyl- prost-5ène-13 'ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a, lla, 15 (S)-trihydroxy-19,20dinor 18-cycl Oheyl-prost 5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a, lk*, 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor 18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; 5 c-9 a, lla,1 15 (R)-trihydroxy 116 (S)-fluoro 119,2 bdinorl B 8 cyclohexyl prost-5-ène 13-ynaate de 2-éthoxy-éthyle; C-9 a, llax, 15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro 119,20-dinor 18-cyclohexyl- Prost5-ène 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
2 5 173 O 2
c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène 13ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; 5 c-9 alla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19 i 2 O-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-ène13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; C-9 alla 315 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a,llc 4,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-éthoxy-êthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20tétranor-16-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9 a,Ila,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-prost-
-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 a lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9 alla,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trior- 17-cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9 alla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ûne-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; -
c-ga,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 ct,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentylprost-5-ène-13- ynoate de 2-mor-pholino-éthyle; c-9 alla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluora-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2morpholino-éthyle; c-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19cyelohex 1-prost- -ne-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle;
5 C-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène-
13-ynoate de 2-morpholino-éthyle;
2 5 1730 2
c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,112,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro19,10-dinar-18-cyclohexyl- prest-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-ène-13-ynaate de 2-morpholino-éthyle; c-9 alla,15 (S)-trihydroxy18,19,20-trinor-17-cyclohexy 1-prost-5- ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; C-9 allrÀ,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost5- ènè-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluora-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17cyclopentyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 alla,-15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20tétranor-16-cyclohexyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentyl-p-rost- -ène13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-17,18,19,20-tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-yno&te de 2morpholino-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17 cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-morpholino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-yno ate de 2-morpholino-éthyle; C-9 alla'15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-morpholinoéthyle; c-9 à,lla,15 (S)-trihydrox'y-20-rior-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclopentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
'17302 -
c-9 a>lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; 5 C-9 alla 15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexy 1-prost-5-ène13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
5 c-9 alla,15 (S)-trihydroxy-183 19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-
ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)-trihydr-oxy-16 (S)-fluoro-18,19,20trinor -17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-i 3-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c9 ct,lla 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cycl opentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 alla 15 (R,,S)trihydroxy-16 (S)-fluor o-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy17,18,19,20-tétranor-16-cyelopentyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20tétranor-16- cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla 15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; c-9 a,lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; '
2.5 17302
c-9 a,rlct,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-pipéridino-éthyle; C-9 rÀ,lla,15 (S) -trihydroxy 20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13- ynoate de 2-(NNdiméthylamino)-éthyle; 5 c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-20-nor-19cyclopentyl-prost-5-ène- 3- ynoate de 2-(NN diméthylamino)-éthyle; c-9 allct,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 alla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclo hexyl-prost- 5-ène-13-ynoate de 2-(NNdiméthylamino)-46thyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 a, lla,15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl-
prost-5-ène-13-ynoate de 2-(N N-diméthylamino)-éthyle; c-9 a,lla,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-dîméthylamino)-éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-18,-19,20trinor-17-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroy y-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost5- ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; C-9 " 3 lla,15 (R)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cycloliexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 a,lla,15 (k)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,120-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 a lla,15 (RS)trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- pentyl-prost-5-ène-13ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; C-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18, 19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino) -éthyle; c-9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclopentylprost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle;
5 c-9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16-
cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle;
2 5 1 73 O 2
c-9 a,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétrarior-16cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9 cx, lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-3-ène-13-ynoate de 2-(N N-diméthylamino)-éthyle; 5 c-9 cx,lla,15 (RS)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-i-ne-13-ynoate de 2-(NN-dimâthylamino)-éthyle; c-9 a, lla,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthy 1-18,19,20-trinor- 17cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-(NN-diméthylamino)-éthyle; c-9-oxolla,15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydrpxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost- -ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-
-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-19,20dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ène- 13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxolla,15 (S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-ène- 13-ynoate de, 2-éthoxy-éthyle-, c-9-oxo-lla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor18-cyclohexyl- prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-ène-13ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9-oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-êne-
13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-Ila,15 (S)-dihydroxy-18,19,20trînor-17-cyclopentyl-prost-5- ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxolla,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-êthyle; c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxyéthyle; c-9-oxo-lla,15 (R)-dihyd roxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17cyclo- pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
5 c-9-oxo-lla,15 (RS)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-
pentyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
2 517302
c-9-oxo-llc,15 (,S>-dilhydrey-17,18, 19,20-têtranor-16-cyclohexyl- prost5-7 ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c.-9-oxo-lla,1 15 (S)-dihydroxy-17, 18, 19,,20-tétranor-16-cyclopentyl prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthox yéthyle; 5 c-9-oxo-lljc,15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17,18,19,20tétranor-16-cyclo hexyl-prost-5-êène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9oxo-lla,15 (R,S)-dihydroxy -16 (S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-16 cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-lla, 15 (R)dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; c-9-oxo-llt, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S)fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trînor-
17-cyclohexyl-prost-5 ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle; -
c-9-oxo-llx, 15 (R)-dihydroxy-16 (R) -fluoro-16-méthyl-18, 19,20-trinor17-cyclohexyl-prost-5-ène-13-ynoate de 2-éthoxy-éthyle;
et les sels acceptables en pharmacie des esters de 2-(N,N-diméthyl-
amino)-éthyle énumérés ci-dessus.
6 Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 1, le dit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif ou racémique de formule (II) ou un de ses dérivés R RI CO OH
R' R
CC-=-t c(CH 2 -R 8
R R' R
i 5 7 dans laquelle lorsque le symbole représente une double liaison, R'1 est l'hydrogène et R 2 e t R'3 pris ensemble, forment un groupe oxo; ou bien, lorsque le symbole représente une liaison simple, R'1 est hydroxy ou un groupement protecteur connu lié au noyau par un atome d'oxygène d'éther, R est l'hydrogène et R' est hydroxy,
2 3
acyloxy ou un groupe protecteur connu lié au noyau par un atome
17302
d'oxygène d'éther ou bien R 2 et R'3, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des restes R'4 et R'5 est hydroxy ou un groupe protecteur connu lié à la chaîne par un atome d'oxygène d'éther et l'autre est l'hydrogène; et R R m et R sont comme définis à la revendication 63 7 a 8 avec un composé de formule H-R (lu) dans laquelle R est comme défini à la revendication 1, ce qui donne un composé optiquement actif ou racémique de formule (iv)
' C-C,-(CH) -R 8
R'r R' R i 5 7 dans laquelle R, R'31 R 2, R' R' R'41 R'5, R 61 R 7 > m, R 8 et le symbole - sont comme définis ci-dessus et ensuite, si nécessaire, à éliminer
les groupements protecteurs des groupes hydroxy.
7 Procédé pour la fabrication des composés de formule ( 1) selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (V), sous forme optiquement active ou racémique de formule OH R ' R M-C-C (CH 2) m-R 8 R' R 7 (V) 1 > L dans laquelle M est -C -_C ou -CH=C et L est le brome, le chlore ou l'iode; Z est hydroxy ou un groupe protecteur -connué lié au noyau par un atome d'oxygène d'éther et R'4 et R'5 sont comme définis à la
revendication 6 et R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis à la revendica-
tion 1, avec un réactif de Wittig contenant un groupe -(CH 2)4-COR, dans lequel R est comme défini à la revendication 1, pour donner un composé optiquement actif ou racémique de formule générale H OH COR
H 1 III 4 R 6 (VI)
CC$ CR(CH 2)m-R 8
*R' R-
7 dans laquelle R, R 6, R, met R 8 sont comme définis à la revendication 1,
73 8 -
R'4 et R'5 sont comme définis à la revendication 6 et Z est comme défini 4 5 ci-dessus, qui, lorsque les groupes 11 et 15-hydroxy sont sous forme frotégée, peuvent être estérifiés, si on le désire, pour donner un dérivé 9 a-acyloxy d'un composé de formule (VI), et ensuite à éliminer les groupements protecteurs en positions 11 et/ou 15, le cas échéant, à la fois dans un composé de formule (VI) et dans des dérivés acyloxy, donnant ainsi un composé de formule (I), dans laquelle R 3 est hydroxy ou acyloxy, R 2 est l'hydrogène, R 1 est hydroxy, le symbole représente une liaison simple et R, R 4, R 5 R 6, R 7, m
et R 8 sont comme définis ci-dessus à la revendication 1.
8 Procédé pour la fabrication des composés deformule (I) selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à oxyder un composé optiquement actif ou racémique de formule H OH COR I 14 6 (vil) H Z'. R 5 R 7 dans laquelle Z' est un groupe protecteur connu lié au noyau par un atome d'oxygène d'éther; l'un des restes R" 4 et R" 5 est l'hydrogène et l'autre est un groupe protecteur connu lié à la chaîne par un atome d'oxygène d'éther; et R, R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis à la revendication 1, pour donner un composé optiquement actif ou racémique de formule générale O x v COR R"t R 4 ï 6 (Vil) C C-C C (CH 2)m-R 8
H Z' R" R
7 dans laquelle Z', R" 4 et R" 5 sont comme définis ci-dessus et R, R 6, R 7, m et R 8 sont comme définis à la revendication 1, et à éliminer les groupes protecteurs dans un composé de formule (VIII) pour donner, selon les conditions de réaction, soit un composé de formule (I), dans laquelle le symbole représente une liaison simple, R 1 est hydroxy, R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo et R, R 4, R 5, R 6, R 7, met R 8 sont comme définis à la revendication 1, soit un composé de formule (I), dans laquelle le symbole représente une double liaison, R 1 est l'hydrogène, R 2 et R 3, pris ensemble, forment un groupe oxo et R, R 4, R 5, R 6, R 7,
m et R 8 sont comme définis à la revendication 1.
9 Procédé selon la revendication 6, 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à faire réagir un composé de formule (I), dans laquelle le(s) groupe(s) hydroxy sont protégés facultativement avecun acide ou un de ses dérivés puis, si on le désire, à éliminer le(s) groupe(s) protecteur(s) pour donner un sel d'un composé de
formule (I).
Procédé selon la revendication 6, 7, 8 ou 9, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à obtenir un composé de formule (I)
sous forme libre à partir d'un de ses sels.
il Procédé selon la revendication 6, 7, 8, 9 ou 10, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à convertir un composé de formule (I) ou un de ses sels en un autre composé de formule (I)
Ir ou un de ses sels.
JJ
2 ? 517302
12 Procédé selon la revendication 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à résoudre un mélange
d'isomères en les isomères individuels.
13 Nouveaux intermédiaires optiquement actifs ou racémiques nécessaires pour le procédé selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
R R'
2 3
9 COR
R' R)
i 4 6
= C-C-C-C-(CH 2) -R 8
R' R R 7
dans laquelle R, R 2, R 6, R 7, met R 8 et le symbole _ sont comme
définis à la revendication 1, et R', R'3, R' et R' sont comme défi-
1 > 4 5
his à la revendication 6, et leurs sels acceptables en pharmacie ou en
pharmacie vétérinaire.
14 Nouveaux médicaments utiles en médecine humaine ou vétérinaire, notamment pour le contrôle de la fertilité et pour provoquer le travail ou pour expulser un foetus mort, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
Nouveaux médicaments utiles en médecine humaine ou vétérinaire, notamment pour le contr 6 le de la fertilité et pour provoquer le travail ou pour expulser un foetus mort, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé
selon la revendication 13.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8135799 | 1981-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2517302A1 true FR2517302A1 (fr) | 1983-06-03 |
| FR2517302B1 FR2517302B1 (fr) | 1984-12-14 |
Family
ID=10526190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8218434A Granted FR2517302A1 (fr) | 1981-11-27 | 1982-11-03 | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4543353A (fr) |
| JP (1) | JPS58103356A (fr) |
| AT (1) | AT392964B (fr) |
| AU (1) | AU552847B2 (fr) |
| BE (1) | BE895137A (fr) |
| CA (1) | CA1237718A (fr) |
| CH (1) | CH656877A5 (fr) |
| DE (1) | DE3241399A1 (fr) |
| DK (1) | DK528982A (fr) |
| FI (1) | FI77442C (fr) |
| FR (1) | FR2517302A1 (fr) |
| GB (1) | GB2111986B (fr) |
| IE (1) | IE54347B1 (fr) |
| IL (1) | IL67103A (fr) |
| IT (1) | IT1153080B (fr) |
| NL (1) | NL8204611A (fr) |
| SE (1) | SE454588B (fr) |
| SU (2) | SU1301309A3 (fr) |
| ZA (1) | ZA827825B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2554448A1 (fr) * | 1983-11-04 | 1985-05-10 | Erba Farmitalia | Derives furyles de prostaglandines 16-substituees et procede pour leur fabrication |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2130575B (en) * | 1982-11-09 | 1985-12-11 | Erba Farmitalia | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins |
| US4877871A (en) * | 1988-06-14 | 1989-10-31 | Nabisco Brands, Inc. | Synthesis of sucrose polyester |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| EP1159266B1 (fr) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | Analogues de prostaglandines c-16 fp selectives insaturees |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| WO2010102078A1 (fr) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Solution ophtalmique améliorée à base de bimatoprost |
| US7851504B2 (en) * | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US20090221703A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| EP2084124B9 (fr) * | 2006-10-02 | 2015-07-01 | Techfields Biochem Co. Ltd | Promédicaments hydrosolubles de prostaglandines et composés analogues, positivement chargés, à taux de pénétration cutanée très élevé |
| US7507817B2 (en) * | 2006-11-17 | 2009-03-24 | Allergan, Inc. | Prostaglandin prodrugs |
| CA2691446C (fr) | 2007-06-04 | 2021-07-06 | Techfields Inc | Promedicaments d'ains a vitesse de penetration cutanee et membranaire tres elevee et leurs nouvelles utilisations medicales |
| US7964595B2 (en) * | 2008-01-18 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension |
| JP2011520811A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-07-21 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用の置換チアゾリジノン類、オキサゾリジノン類および関連化合物 |
| JP2011520807A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-07-21 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用置換ヒダントイン類および関連化合物 |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
| RU2630577C2 (ru) | 2008-12-04 | 2017-09-11 | Чунси ЮЙ | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
| US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| WO2011057129A2 (fr) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions et procédés pour stimuler la pousse des cheveux |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
| JP5925158B2 (ja) * | 2013-06-04 | 2016-05-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6030168B2 (ja) * | 2015-03-09 | 2016-11-24 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6306067B2 (ja) * | 2016-01-08 | 2018-04-04 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2368473A1 (fr) * | 1976-06-01 | 1978-05-19 | Erba Carlo Spa | O-nor-aromatique-13,14-dehydro-prostaglandines, leur procede de preparation et leur utilisation comme contraceptifs |
| FR2376147A1 (fr) * | 1976-12-31 | 1978-07-28 | Erba Carlo Spa | Prostaglandines bicycliques, utiles notamment comme anti-agglutinants des plaquettes sanguines et leur procede de preparation |
| FR2408589A1 (fr) * | 1977-11-15 | 1979-06-08 | Erba Carlo Spa | Nouvelles 13,14-bisdeshydroprostaglandines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE445717C (de) * | 1924-05-16 | 1927-06-17 | Chr Jonathan Sternkopf | Vorrichtung zum Herstellen von Holzschliff fuer die Papier- u. dgl. Fabrikation |
| GB1425962A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-25 | Erba Carlo Spa | Lactols and lactones |
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| SE434069B (sv) * | 1980-07-09 | 1984-07-02 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av slipmassa |
| SE446993B (sv) * | 1980-07-09 | 1986-10-20 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av blekt slipmassa |
-
1982
- 1982-10-25 US US06/436,419 patent/US4543353A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-25 CH CH6213/82A patent/CH656877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 ZA ZA827825A patent/ZA827825B/xx unknown
- 1982-10-26 IE IE2568/82A patent/IE54347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 AU AU89797/82A patent/AU552847B2/en not_active Ceased
- 1982-10-28 IL IL67103A patent/IL67103A/xx unknown
- 1982-11-03 FR FR8218434A patent/FR2517302A1/fr active Granted
- 1982-11-04 CA CA000414934A patent/CA1237718A/fr not_active Expired
- 1982-11-09 DE DE19823241399 patent/DE3241399A1/de active Granted
- 1982-11-18 AT AT4214/82A patent/AT392964B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 IT IT24327/82A patent/IT1153080B/it active
- 1982-11-23 FI FI824017A patent/FI77442C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 SU SU823515155A patent/SU1301309A3/ru active
- 1982-11-25 SE SE8206731A patent/SE454588B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 BE BE0/209565A patent/BE895137A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-26 DK DK528982A patent/DK528982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 GB GB08233732A patent/GB2111986B/en not_active Expired
- 1982-11-26 NL NL8204611A patent/NL8204611A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 JP JP57206282A patent/JPS58103356A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843697654A patent/SU1321372A3/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2368473A1 (fr) * | 1976-06-01 | 1978-05-19 | Erba Carlo Spa | O-nor-aromatique-13,14-dehydro-prostaglandines, leur procede de preparation et leur utilisation comme contraceptifs |
| FR2376147A1 (fr) * | 1976-12-31 | 1978-07-28 | Erba Carlo Spa | Prostaglandines bicycliques, utiles notamment comme anti-agglutinants des plaquettes sanguines et leur procede de preparation |
| FR2408589A1 (fr) * | 1977-11-15 | 1979-06-08 | Erba Carlo Spa | Nouvelles 13,14-bisdeshydroprostaglandines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2554448A1 (fr) * | 1983-11-04 | 1985-05-10 | Erba Farmitalia | Derives furyles de prostaglandines 16-substituees et procede pour leur fabrication |
| US4585791A (en) * | 1983-11-04 | 1986-04-29 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE454588B (sv) | 1988-05-16 |
| FI824017A0 (fi) | 1982-11-23 |
| CH656877A5 (de) | 1986-07-31 |
| IE54347B1 (en) | 1989-08-30 |
| AU8979782A (en) | 1983-06-02 |
| ZA827825B (en) | 1983-08-31 |
| AU552847B2 (en) | 1986-06-26 |
| CA1237718A (fr) | 1988-06-07 |
| FI77442B (fi) | 1988-11-30 |
| SU1321372A3 (ru) | 1987-06-30 |
| SE8206731L (sv) | 1983-05-28 |
| IL67103A (en) | 1986-11-30 |
| FR2517302B1 (fr) | 1984-12-14 |
| BE895137A (fr) | 1983-05-25 |
| IL67103A0 (en) | 1983-02-23 |
| IT8224327A0 (it) | 1982-11-19 |
| IT8224327A1 (it) | 1984-05-19 |
| ATA421482A (de) | 1990-12-15 |
| DE3241399A1 (de) | 1983-06-01 |
| NL8204611A (nl) | 1983-06-16 |
| DE3241399C2 (fr) | 1990-10-31 |
| DK528982A (da) | 1983-05-28 |
| AT392964B (de) | 1991-07-25 |
| IE822568L (en) | 1983-05-27 |
| FI77442C (fi) | 1989-03-10 |
| SE8206731D0 (sv) | 1982-11-25 |
| IT1153080B (it) | 1987-01-14 |
| JPH0369899B2 (fr) | 1991-11-05 |
| US4543353A (en) | 1985-09-24 |
| GB2111986B (en) | 1985-05-15 |
| GB2111986A (en) | 1983-07-13 |
| SU1301309A3 (ru) | 1987-03-30 |
| JPS58103356A (ja) | 1983-06-20 |
| FI824017L (fi) | 1983-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| FR2482097A1 (fr) | Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH638196A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2473516A1 (fr) | Nouveaux derives 4,5-insatures d'acide prostanoique, utiles notamment comme antisecretoires gastriques et leur procede de preparation | |
| FR2554448A1 (fr) | Derives furyles de prostaglandines 16-substituees et procede pour leur fabrication | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| FR2634766A1 (fr) | Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH644101A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CA1094569A (fr) | Procede de preparation de nouvelles lactones derivees du cyclopentanol | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0240338B1 (fr) | Dérivés de l'acide buténoique | |
| JP3108474B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体 | |
| EP0599732B1 (fr) | Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH02196767A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation | |
| CH648483A5 (fr) | Composition pharmaceutique contre l'arthrite rhumatoide. | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| KR800000537B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 | |
| BE873731A (fr) | 9-deoxy-9a-methylene isosteres de pg12 et procede pour les preparer | |
| KR840001569B1 (ko) | △ 2-pgf_₂및 △2-pge_₂계열의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| BE900370R (fr) | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur fabrication et preparations pharmaceutiques contenant celles-ci. | |
| JPS607602B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬又は獣医薬組成物 | |
| CH647503A5 (fr) | Derives de la 16-methoxy-16-methyl-prostaglandine e(1), procede pour leur synthese et medicaments gastro-protecteurs contenant lesdits derives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |