BE873731A - 9-deoxy-9a-methylene isosteres de pg12 et procede pour les preparer - Google Patents

9-deoxy-9a-methylene isosteres de pg12 et procede pour les preparer

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BE873731A
BE873731A BE193094A BE193094A BE873731A BE 873731 A BE873731 A BE 873731A BE 193094 A BE193094 A BE 193094A BE 193094 A BE193094 A BE 193094A BE 873731 A BE873731 A BE 873731A
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BE
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compounds
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BE193094A
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C Gandolfi
C Passarotti
W Fava
A Fumagalli
F Faustini
R Ceserani
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Erba Farmitalia
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
procédé pour les préparer La présente invention a pour objet des 9-déoxy-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
en question? comme aussi des compositions pharmaceutiques et des compositions vétérinaires qui les contiennent.

  
Les composés auxquels la portée de la présente  invention s'étend sont des substances qui répondent à la formule de structure générale (Il qui suit :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle 

  
R est choisi dans le groupe formé-par les radicaux suivants : <EMI ID=4.1>  <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les radicaux

  
 <EMI ID=8.1>  
 <EMI ID=9.1> 
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  

 <EMI ID=14.1> 


  
peut représenter un atome d'hydrogène,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
sont attachés, forment un radical

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
et -NH-CH2- ; 

  
X est choisi dans le groupe formé par les radicaux suivants :  <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
précédemment indiquées; 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
peuvent être égaux à zéro ou représenter des nombres entiers dont la valeur varie de zéro à 12, tels que chaque somme

  
 <EMI ID=28.1> 

  
p et q sont indépendamment égaux à zéro ou représentent des nombres entiers dont la valeur varie de 1 à 3, tels que la somme p + q soit un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 6;

  
 <EMI ID=29.1> 

  
substitués ou substitués par un ou plusieurs des substituants suivants : halogènes, groupes haloalkyle en Ci-CE;, alkyle en

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ou insaturés, non substitués ou substitués par un ou plusieurs des substituants suivants : halogènes, radicaux haloalkyle

  
 <EMI ID=31.1> 

  
aussi aux sels acceptables en pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire, aux antipodes optiques, aux isomères géométriques et aux diastéréoisomères des composés de la formule (I), ainsi qu'à leurs mélanges. 

  
Dans la description des composés conformes à l'in-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
des substituants sur un noyau en configuration a, c'est-à-dire en dessous du plan du noyau, à des substituants sur un système

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau, à un substituant du

  
 <EMI ID=35.1> 

  
un substituant en chaîne latérale en configuration R. Une ligne ondulée (&#65533; ) indique l'existence d'un substituant de stéréochimie indéfinie, c'est-à-dire que, dans ce cas, les substituants

  
 <EMI ID=36.1> 

  
tion endo ou en configuration exo et les substituants en chaîne latérale peuvent être en configuration R ou en configuration. S.

  
Les composés de la formule (I) et leurs dérivés, 

  
qui sont décrits dans le présent mémoire, possèdent une jonction cis entre les noyaux condensés A et B; les atomes d'hydrogène liés au système bicyclique à la jonction sont tous deux

  
à l'extérieur de l'angle du dièdre formé par les noyaux dans  la configuration naturelle.

  
La chaîne latérale sur le noyau cyclopentanique A

  
 <EMI ID=37.1> 

  
et en configuration exo par rapport au système bicyclique. 

  
Dans les composés auxquels la portée de la présente 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
sibles provenant de la configuration de la double liaison exocyclique au noyau B, dépendant du fait que la liaison de la chaîne à cette double liaison (chaîne ce) se trouve du  même côté ou du côté opposé de la chaîne sur le noyau cyclo- 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
liaison exocyclique est définie comme étant en configuration, cis, dans le second cas, elle est définie comme étant en configuration trans. Dans la formule (I) et dans les formules qui suivent, le symbole ¯" signifie que la portée de la pré-  sente invention s'étend aux deux isomères géométriques, qu'ils soient séparés ou qu'ils se présentent sous la forme de mélan-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
La notation susmentionnée se rapporte aux composés  naturels. Cependant, les énantiomorphes auxquels la portée  de la présente invention s'étend présentent des caractéristiques stéréochimiques sur tous les sites asymétriques, qui sont opposées à celles que l'on rencontre dans les composés  naturels. Par conséquent, ce sont des images énantiomorphes  de ces derniers et leurs noms ou appellations comprennent 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
mélanges d,l contiennent des quantités équimolaires des com-  posés naturels et des énantiomorphes correspondants. 

  
Les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, alcoxy et 

  
 <EMI ID=42.1>  et aryle, plus particulièrement phényle. 

  
R représente, de préférence, un groupe carboxyle libre ou estérifié, ou un sel d'un tel groupe.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
radicaux méthyle, éthyle et propyle.

  
Les groupes acyloxy en C2-C7 préférés sont les

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Les radicaux alcanoyle en C2-C6 préférés sont les radicaux acétyle et propionyle.

  
Les radicaux alkylène en C2-CS préférés sont les radicaux éthylène et propylène.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
groupe benzyloxy.

  
Les radicaux alcényle en C2-C10 préférés sont

  
 <EMI ID=46.1> 

  
demment indiquées, mais sont, de préférence, des radicaux éthynyle.

  
 <EMI ID=47.1>  

  
lorsque Z représente un atome d'halogène. c'est de préférence du chlore ou du brome .

  
 <EMI ID=48.1> 

  
il est préférable que ce groupe soit le radical méthyle.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
peut être un noyau mono- ou bi-cyclique, contenant, à titre d'hétéro-atome, au moins un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène. Cependant, l'hétérocycle est, de préférence, monocyclique tel que défini plus haut, en particulier tétra-

  
 <EMI ID=50.1>  

  
Lorsque R représenta un groupe carboxyle estérifié, 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
égaux à zéro, 1, 2 et 3.

  
Des sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire des composés de la formule (I) peuvent se former tant avec des acides et des bases inorganiques qu' organiques.

  
Comme acides inorganiques acceptables en pharmacie

  
 <EMI ID=52.1> 

  
chl.orhydrique, bromhydrique et sulfurique 9 tandis que les acides organiques acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire comprennent les acides citrique, fumarique, tartrique, malique, maléique, méthane suif onique et

  
 <EMI ID=53.1> 

  
pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux, de zinc et d'aluminium. Comme bases organiques acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire, on peut citer des amines, telles que les suivantes : méthyl-

  
 <EMI ID=54.1>   <EMI ID=55.1> 

  
acceptable en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire, dérivé d'une des bases énumérées ci-dessus.

  
Dans le présent mémoire, on se réfère aux composés auxquels la portée de la présente invention s'étend comme à

  
 <EMI ID=56.1> 

  
suivante :

  

 <EMI ID=57.1> 
 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
7-nor-méthylène respectivement.

  
La même notation (homo, dihomo, nor, dinor, etc.) est utilisée pour indiquer l'allongement (le premier cas)

  
 <EMI ID=59.1> 

  
d'un, deux ou de plus de deux atomes de carbone, par rapport au nombre d'atomes de carbone de l'acide prostacyclanolque. 

  
Comme exemples de cette nomenclature, les deux composés des formules (Ia) et (Ib) qui suivent sont appelés par les noms complets qui suivent les formules :

  

 <EMI ID=60.1> 


  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1>  

  
Conformément à la présente invention, les composés préférés de la formule (I) sont ceux dans lesquels R repré-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
phényle éventuellement substitué de la manière précédemment indiquée, un groupe monohétérocyclique saturé (de préférence tétrahydrofuryle ou tétrahydrothiényle) ou un radical mono-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
les significations précédemment indiquées.

  
Les acides qui suivent sont des composés conformes à l'invention tout particulièrement avantageux :

  
 <EMI ID=65.1>  

  
 <EMI ID=66.1>  

  
 <EMI ID=67.1>  

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1>  

  
 <EMI ID=70.1> 

  
composés énumérés ci-dessus comme aussi leurs sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.

  
Les composés conformes à la présente invention

  
se préparent conformément à un procédé caractérisé en ce que l'on procède aux opérations suivantes :

  
1) alkylation d'un composé de la formule (II) qui suit :

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1> 

  
C1-C6 ou un groupe protecteur lié au système bicyclique ou à la chaîne latérale par l'intermédiaire d'une liaison

  
 <EMI ID=73.1> 

  
forment ensemble un groupe protecteur de la fonction cétone,

  
avec va composé de la formule (III)

  

 <EMI ID=74.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=75.1> 

  
d'une liaison éther; d")

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  
les significations précédemment indiquées, cette alkylation étant, si on le souhaite, suivie de l'élimination de n'importe quel groupe protecteur présent ;

  
2) alkylation d'un composé de la formule (IV)
 <EMI ID=81.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=82.1> 

  
en. )

  

 <EMI ID=83.1> 


  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 
 <EMI ID=87.1> 
 <EMI ID=88.1>  significations précédemment indiquées;

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
groupe

  

 <EMI ID=91.1> 


  
où m2 possède les significations précé-

  
demment indiquées,

  
avec un composé de la formule (V)

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1> 

  
les significations précédemment indiquées, de manière à obtenir un composé de la formule (VI)
 <EMI ID=94.1> 
  <EMI ID=95.1> 

  
demment indiquées et, si on le souhaite, on peut enlever  les groupes protecteurs dans un composé de la formule (VI), 

  
de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans 

  
laquelle Y représente un groupe -CH=CZ- (trans), Z possède 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
forment ensemble un groupe oxo et/ou, si on le souhaite,  on peut réduire un composé de la formule (VI) dans laquelle 

  
Z représente un atome d'hydrogène ou un composé de la 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
forment ensemble un groupe oxo, de façon à obtenir, après  l'enlèvement des groupes protecteurs, un composé de la 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
le souhaite, on peut procéder à une addition nucléophile 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
composé de la formule (VI) ou d'un composé de la formule CI) 

  
 <EMI ID=100.1> 
-CH=CZ- (trans), Z possède les significations précédemment  <EMI ID=101.1> 

  
manière à obtenir, après l'élimination de n'importe quels  groupes protecteurs, un composé de la formule (I) dans  laquelle Y représente un groupe -CH2-C&#65533;,- ou -CH-CZ- (trans), Z possède les significations précédemment indiquées et 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
cependant que l'autre de ces symboles représente un atone   <EMI ID=103.1> 

  
on le souhaite, on peut préparer le dérivé du type éther  d'un composé de la formule (I) dans laquelle Y représente 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
l'enlèvement de n'importe quels groupes protecteurs, un 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
groupe -CH2-CH2 ou -CH=CZ- (trans), Z possède les significations précédemment indiquées et l'un des symboles R3

  
 <EMI ID=108.1> 

  
ua groupe -CH=CZ- (trans), Z représente un. atome d'halogène,

  
 <EMI ID=109.1>  ensemble un groupe oxo et n'importe quels radicaux hydroxyle, oxo ou carboxyle sont libres ou protégés de

  
la manière précédemment indiquée, de façon à obtenir, après l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs, un composé de la formule (I) dans laquelle Y représente

  
 <EMI ID=110.1> 

  
et/ou, si on le souhaite, on peut préparer les dérivés du type lactone ou sel d'un composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on peut préparer un composé libre de la formule (I) à partir de son sel et/ou, si

  
on le souhaite, on peut séparer un mélange de composés isomères de la formule (I) en ses isomères individuels.

  
Dans les procédés décrits plus haut, si un ou  plusieurs substituants sont spécifiés pour un composé, les autres possèdent tous les significations précédemment indiquées à propos de la définition de la formule (I).

  
Les groupes protecteurs des fonctions hydroxyle sont des restes éther eu ester aisément convertis en groupes hydroxyle dans des conditions modérées, par exemple par hydrolyse acide. Les groupes protecteurs préférés comprennent des radicaux éther silylique, par

  
 <EMI ID=111.1> 

  
lique, diméthyl-tert-butylique, diméthyl-isopropylique  <EMI ID=112.1> 

  
oxathianylique,,

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
Les groupes protecteurs de la fonction cétone sont, de préférence, des restes cétal et thiocétal :

  
groupes

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1> 

  
les significations précédemment indiquées.

  
Les alkylations d'un composé (Il) avec un composé
(III) s'effectuent de la =$ne manière que celles d'un com-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
en question peut s'effectuer dans un solvant inerte quelconque, par exemple un éther linéaire ou cyclique, tel

  
que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane

  
ou le diméthoxyéthane; dans un hydrocarbure aliphatique

  
ou aromatique, tel que le n-hexane, le n-heptane, le benzène ou le toluène; dans un hydrocarbure halogène, tel que le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone, comme

  
aussi dans des mélanges de ces solvants.

  
Le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylphosphoramide et d'autres solvants aprotiques sont tout particulièrement intéressants, plus spécialement lorsque E dans les  <EMI ID=118.1> 

  
carbanion par réaction sur un hydrure alcalin qui, à son tour, peut engendrer des carbanions avec les composés des

  
 <EMI ID=119.1> 

  
phosphonates correspondants; ce solvant est donc particulièrement avantageux, étant donné que les carbanions (III) et (IV) peuvent être engendrés in situ.

  
Pour la mise en oeuvre des alkylations susmentionnées, la température réactionnelle peut varier du point de congélation au point d'ébullition de l'eau, bien que l'on préfère tout particulièrement travailler à la température ambiante.

  
La réaction d'un composé (II) sur un composé (III) engendre un mélange d'isomères géométriques, en ce sens

  
que la nouvelle double liaison exocyclique formée au cours de la réaction peut se trouver en position cis ou trans.

  
La réaction entre un composé (IV) et un composé (V) engendre seulement un des isomères cis et trans ou ces deux isomères

  
 <EMI ID=120.1> 

  
posé cis, trans ou un mélange de ces deux formes. Si on le souhaite, les isomères géométriques individuels peuvent être séparés par cristallisation fractionnée à partir d'un solvant ou par chromatographie, que ce soit en couche mince, sur colonne ou en phase liquide-liquide, à pression faible, moyenne ou élevée. On peut utiliser le gel de silice ou

  
le silicate de magnésium comme support avec un solvant

  
tel que le cyclohexane, le n-hexane, le benzène, le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, l'acétate ci'éthyle ou l'acétate de méthyle, comme phase mobile.

  
Lorsque cela se révèle nécessaire, les groupes protégeant la fonction éther peuvent être enlevés des fonctions hydroxyle par hydrolyse modérée à l'acide, par exemple, à l'aide d'acides mono- ou poly-carboxyliques, tels que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide citri-que, l'acide oxalique ou l'acide tartrique, dans un solvant, tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthoxyéthane ou un alcool de poids moléculaire peu élevé, ou

  
 <EMI ID=121.1> 

  
que, dans un alcool de poids moléculaire peu élevé, tel que l'éthanol ou le méthanol anhydre, ou avec une résine du

  
 <EMI ID=122.1> 

  
acide polycarboxylique 0,1 - 0,25 N (tel que l'acide oxalique ou l'acide citrique) dans un solvant à faible point d'ébullition convenable, miscible à l'eau et que l'on peut aisément chasser sous vide à la fin de la réaction.

  
Les restes du type éther silylique peuvent Atre' sélectivement enlevés en présence d'autres groupes protecteurs avec des ions F' dans des solvants, tels que le tétrahydrofurane et le diméthylformamide. 

  
Les groupes ester protecteurs peuvent être enlevés par mise en oeuvre des procédés de saponification typiques qui suivent. 

  
Les groupes protecteurs du type cétal et thio-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
forme de groupes acétal ou thioacétal, par hydrolyse  acide modérée, essaie on l'a décrit plus haut.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
sélectivement enlevés en la présence d'autres groupes protecteurs avec, par exemple, du chlorure mercurique dans de l'acétonitrile ou de l'acétone en solution aqueuse ou dans un mélange de ces produits, en présence d'un car-  bonate de métal alcalino-terreux., tel que le calcium ou le magnésium.

  
 <EMI ID=125.1> 

  
groupe oxo, s'effectue de préférence dans de l'ammoniac liquide, avec ou sans co-solvant (par exemple un alcool

  
 <EMI ID=126.1> 

  
d'un métal alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le calcium. A la fin de la réaction, on utilise un acide faible, tel que le sulfate ou le chlorure d'ammonium ou un alcool aliphatique, tel que l'éthanol ou le propanol, comme source de protons. La température  <EMI ID=127.1> 

  
au reflux.

  
L'addition nucléophile au groupe carbonyle libre

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
alcool secondaire ou tertiaire, selon, le groupe nucléophile.

  
On prépare, de préférence, un alcool secondaire avec un borohydrure de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux (comme le sodium, le lithium, le calcium ou le magnésium) ou avec du borohydrure de zinc, de façon à engendrer, après l'enlèvement de n'importe quels groupes protecteurs, un composé (I) dans lequel Y représente un

  
 <EMI ID=130.1> 

  
fications précédemment indiquées et l'un des symboles R3

  
et R4 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre représente un groupe hydroxyle. On utilise de 0,5 à 6 moles d'agent rédacteur par mole de dérivé carbonylé (VI) ou (I), dans un solvant aqueux ou anhydre, par exemple, un éther linéaire ou cyclique, tel que l'éther éthylique, le tétra-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
bure aliphatique ou aromatique, tel que le n-heptane ou le benzène, un hydrocarbure halogène, tel que le chlorure de méthylène ou un solvant contenant des fonctions hydroxyle, comme l'alcool méthylique, l'alcool éthylique ou l'alcool isopropylique, comme aussi des mélanges de ces composés.

  
 <EMI ID=132.1>  d'ébullition du solvant, mais elle fluctue, de préférence, entre -25[deg.]C et +25[deg.]C.

  
On prépare un alcool tertiaire par réaction sur un dérivé organométallique, de façon à obtenir, après l'enlèvement de n'importe quels groupes protecteurs, un

  
 <EMI ID=133.1> 

  
un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome), un cuprate de lithium, tel qu'un composé de la formule

  
 <EMI ID=134.1> 

  
aryle, en particulier phényle, et M représente un métal alcalin ou alcalino-terreux). La réaction entre le composé carbonylé et l'un de ces dérivés organométalliques s'effec-tue, de préférence, avec 1,05 mole (ou légèrement davan-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
solvant anhydre, par exemple un solvant aprotique, tel que

  
 <EMI ID=136.1>  de préférence, de -60[deg.]C à 20[deg.]C.

  
Que ce soit un alcool secondaire ou tertiaire

  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
 <EMI ID=139.1> 

  
utilisant les techniques de cristallisation fractionnée

  
et de chromatographie décrites plus haut.

  
La préparation facultative d'éthers à partir de ces alcools secondaires et tertiaires pour engendrer, après l'enlèvement de n'importe quels groupes protecteurs, des composés de la formule (I) dans laquelle Y représente un

  
 <EMI ID=140.1> 

  
cependant que l'autre de ces symboles représente un. atome  <EMI ID=141.1> 

  
s'effectuer par réaction sur un diazoalcane à substitution arylique éventuelle, en présence d'un catalyseur, tel que

  
 <EMI ID=142.1> 

  
solvant organique tel que le dichlorométhane . Cette préparation peut aussi s'effectuer par réaction du groupe hydroxyle (soit libre, soit sous forme de sel) sur un halogénure d'alkyla ou d'arylalkyle, en présence d'une base telle que l'oxyde d'argent, dans un solvant tel que

  
 <EMI ID=143.1> 

  
La déshydrohalogénation éventuelle d'un composé de la formule (I) dans laquelle Y représente un groupe <EMI ID=144.1>  l'antre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C10' alcynyle

  
 <EMI ID=145.1> 

  
forment ensemble un groupe oxo, de façon à obtenir le composé (I) correspondant dans lequel Y représente un

  
 <EMI ID=146.1> 

  
et alcoolates ou amidures de métaux alcalins. On utilise de 1 à 5 moles (de préférence 1,5 à 1,8 mole) de l'agent

  
 <EMI ID=147.1> 

  
réalise la réaction, de préférence, dans une atmosphère exempte d'oxygène, dans un solvant inerte, tel que le

  
 <EMI ID=148.1> 

  
de l'eau. En l'absence d'ammoniac, on préfère travailler à la température ambiante.

  
La déshydrohalogénation facultative d'un composé

  
 <EMI ID=149.1> 

  
Z représente un atome d'halogène, de façon à obtenir un dérivé correspondant dans lequel Y représente un groupe <EMI ID=150.1>  carbonyle et la préparation subséquente d'éthers à partir de l'alcool produit.

  
Les réactions qui suivent s'effectuent toutes par mise en oeuvre de procédés standards : transformation facultative d'un composé de la formule (I) en un autre, préparation facultative d'une lactone ou d'un sel., préparation du composé (I) libre à partir de son sel et séparation des isomères Individuels à partir d'un mélange.

  
Par exemple, on peut préparer un composé de la

  
 <EMI ID=151.1> 

  
de l'hydrogène à partir d'un composé dans lequel l'un des

  
 <EMI ID=152.1> 

  
dant que l'autre de ces symboles représente un groupe hydroxyle, en préparant le tosylate à partir de l'alcool, par exemple par traitement avec du chlorure de tosyle en présence d'une base et réduction du tosylate avec un composé

  
 <EMI ID=153.1> 

  
un solvant anhydre, tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, à une température qui varie de la température ambiante au point d'ébullition du solvant. De manière analogue, on peut préparer un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=154.1> 

  
gène, à partir d'un composé dans lequel l'un des symboles

  
 <EMI ID=155.1> 

  
l'autre de ces symboles représente un groupe hydroxyle et on peut préparer un composé de la formule (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=156.1> 

  
lequel D représente un groupe

  

 <EMI ID=157.1> 


  
On peut préparer un composé de la formule (I) dans laquelle R3 et R4 forment ensemble un groupe oxo,

  
 <EMI ID=158.1> 

  
représente -on atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces symboles représente un groupe hydroxyle, par l'oxyda-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
inerte, de préférence chloré, tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à la température ambiante,

  
 <EMI ID=160.1> 

  
dicyanobenzoquinone, dans un solvant inerte, tel que le dioxane, le benzène ou un mélange, à une température qui

  
 <EMI ID=161.1>  

  
D'une :façon analogue, on. peut préparer un

  
 <EMI ID=162.1> 

  
hydroxyle et on peut préparer un composé (I) dans lequel

  
D représente un groupe

  

 <EMI ID=163.1> 


  
à partir d'un composé dans

  
lequel D représente un groupe

  

 <EMI ID=164.1> 


  
Lorsque seulement l'une de plusieurs fonctions du type alcool secondaire doit être oxydée, les autres fonctions en question doivent être protégées de la manière décrite plus haut; les groupes protecteurs sont ensuite enlevés à la fin de la réaction.

  
On peut préparer un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=165.1> 

  
hydroxyle. Ici encore, lorsque seulement l'une. de plusieurs fonctions du type alcool secondaire doit réagir, les autres fonctions en question doivent être protégées; les groupes protecteurs sont ensuite enlevés à la fin de la réaction.

  
On peut préparer un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe ester carboxylique

  
 <EMI ID=166.1> 

  
d'un composé dans lequel R représente un groupe carboxyle libre, selon des procédés standards, par exemple par

  
 <EMI ID=167.1>  avec un diazoalcane.

  
La conversion facultative d'un composé de la formule ( I) dans laquelle R représenta un groupe carboxyle

  
 <EMI ID=168.1> 

  
en un composé dans lequel R représente un groupe carboxyle libre, peut s'effectuer par mise en oeuvré de procèdes de saponification standards : traitement avec un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux dans de l'eau. ou un alcool aqueux, suivi d'une acidification.

  
La préparation facultative d'un composé de la

  
 <EMI ID=169.1> 

  
(Rn a hydroxy) à partir d'un composé dans lequel R représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, peut Blet-' fectuer par réduction de l'ester avec un composé de la

  
 <EMI ID=170.1> 

  
furane, au reflux. 

  
La conversion facultative d'un composé de la formule (I) dans laquella R représente un groupe carboxyle libre, en un composé dans lequel R représente un groupe

  

 <EMI ID=171.1> 


  
 <EMI ID=172.1> 

  
ment indiquées) peut s'effectuer par traitement avec une

  
 <EMI ID=173.1> 

  
condensation, par exemple un carbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide . On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe ester carboxylique en un composé dans lequel R représente

  
un groupe

  

 <EMI ID=174.1> 


  
par traitement avec une amine de la

  
 <EMI ID=175.1> 

  
température de reflux, pendant 2 à 3 heures.

  
La préparation éventuelle d'un composé de la

  
formule (I) dans laquelle R représente un radical

  

 <EMI ID=176.1> 


  
à partir d'un composé dans lequel R représente un

  
groupe carboxyle libre, peut s'effectuer en formant d'abord l'halogénure d'acide correspondant (de préférence, le chlorure, éventuellement avec du chlorure de thionyle ou d'oxalyle dans du dioxane ou du dichloréthane. au reflux), puis le dérivé du type amide (par exemple avec de l'ammoniac), cette formation étant suivie de la déshydratation en nitrile

  
 <EMI ID=177.1> 

  
lement de la réaction du nitrile sur de l'azoture de sodium

  
 <EMI ID=178.1> 

  
température qui varie de la température ambiante à 100*C. Cette réaction du groupe carboxyle pour engendrer le composé

  
 <EMI ID=179.1> 

  

 <EMI ID=180.1> 


  
s'effectue de préférence

  
sur la matière de départ.

  
La conversion éventuelle d'un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle libre ou estérifié en un composé dans lequel R représente un groupe -CHO peut s'effectuer en utilisant des procédés classiques, par exemple la préparation du chlorure corres-pondant à partir de l'acide ou de l'ester et réaction de Rosenmmd. subséquente, comme décrit dans l'ouvrage suivant :
Org. Reactions, 4, 362 (1948).

  
On peut préparer un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=181.1> 

  
les significations précédemment indiquées) à partir d'un composé dans lequel R représente un groupe.carboxyle libre ou estérifié, en faisant réagir le chlorhydrate de l'ester carboximidique (préparé selon des procédés classiques) sur un alcool approprié, selon le procédé décrit dans

  
 <EMI ID=182.1> 

  
éventuelle d'un composé de la formule (I) dans laquelle

  
R représente un groupe

  

 <EMI ID=183.1> 


  
 <EMI ID=184.1> 

  
(où X' représente un

  
 <EMI ID=185.1> 

  
de laquelle l'acétone est changée au fur et à mesure de

  
sa formation, ou par réaction sur un ortho-ester dans  lequel l'alcool est éliminé par distillation au fur et

  
à mesure de sa formation. L'acétal peut également être préparé à partir du thioacétal correspondant par réaction sur un alcool approprié ou un glycol approprié, en présence

  
 <EMI ID=186.1>  catalyseur d'échange et d'un carbonate de métal alcalinoterreux, dans un solvant inerte.

  
La thioacétalisation, par exemple la préparation

  
 <EMI ID=187.1> 

  
représente un groupe

  

 <EMI ID=188.1> 


  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
mentionnées) à partir d'un composé dans lequel R représente

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
en présence d'un catalyseur, tel que l'éthérate de trifluorure de bore, dans un solvant inerte, de préférence un hydrocarbure halogéné ou aromatique (chlorure de méthylène, chloroforme, benzène, toluène).

  
Les cétals et les th&#65533;océtals correspondants peuvent se préparer à partir de cétones conformément au mode opératoire décrit plus haut à propos des acétals et des thioacétals.

  
La préparation d'une lactone et d'un sel à partir d'un composé de la formule (I), comme aussi la préparation d'un composé (I) à partir de son sel, se réalisent par mise en oeuvre de procédés standards.

  
On sépare les isomères individuels à partir de mélanges de composés (I) isomères, par mise en oeuvre de techniques standard, comme la cristallisation fractionnée et la chromatographie. 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
sédant les significations précédemment indiquées) par la réaction d'un composé de la formule (VU)

  

 <EMI ID=194.1> 


  
 <EMI ID=195.1> 

  
cations précédemment indiquées, sur au .moins un équivalent molaire d'une des bases suivantes : hydrure de métal alcalin,

  
 <EMI ID=196.1> 

  
l'hydrure de potassium, l'hydrure de lithium ou l'hydrure de calcium, un alcoolate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel qua le tert-butylate de sodium ou de

  
 <EMI ID=197.1> 

  
réagir un composé de la formule (VIII)

  

 <EMI ID=198.1> 


  
 <EMI ID=199.1> 

  
dans un solvant organique, tel que le benzène, l'acétonitrile ou l'éther diéthylique et en traitant ensuite le sel de phosphonium produit par une quantité équivalente d'une bas" inorganiques, telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium.

  
On prépare des composés de la formule (V) d'une manière analogue à selle décrits plus haut à propos de la préparation de composés de la formule (III), à partir de composés de la formule (IX)

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
significations précédemment indiquées, ou à partir de composés de la 'formule (X)

  

 <EMI ID=202.1> 


  
 <EMI ID=203.1> 

  
significations précédemment indiquées. 

  
On prépare des composés des formules (VU) et (IX) par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, ceux décrits par Corey et coll. dans J. Amer. Chem. Soc.,
90, 3247 (1968) et 88, 5654 (1966). Les composés des formules (VIII) et (X) se préparent également par mise en oeuvre de procédés classiques.

  
Les composés des formules (II) et (IV) sont de nouveaux composés et, à ce titre, la portée de la présente invention s'y étend, comme aussi à leurs procédés de. préparation. 

  
On prépare les composés de la formule (II)

  
 <EMI ID=204.1>  ment indiquées, selon un procédé caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les étapes suivantes

  
 <EMI ID=205.1> 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
 <EMI ID=207.1> 

  
sur un composé de la formule (V) de façon à obtenir un composé de la formule (XII) 

  

 <EMI ID=208.1> 


  
 <EMI ID=209.1> 

  
quées ; . 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
en un composé de la formule (XIII)

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1> 

  
un composé de la formule (XIV)

  

 <EMI ID=213.1> 


  
 <EMI ID=214.1>  

  
 <EMI ID=215.1> 

  
autres groupes hydroxyle, s'ils sont présents, sont  protégés de la. manière indiquée plus haut.

  
 <EMI ID=216.1> 

  
laquelle Y représente un groupe -NE-CE,-, en faisant réagir un composé de la formule (XV) 

  

 <EMI ID=217.1> 


  
dans laquelle G, p et q possèdent les significations précé-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
précédemment indiquées à l'exception du groupe hydroxyle,

  
 <EMI ID=219.1> 

  

 <EMI ID=220.1> 


  
 <EMI ID=221.1> 

  
les significations précédemment indiquées, en présence d'un  agent réducteur, cette réaction étant saisie de l'enlèvement

  
 <EMI ID=222.1> 

  
pes protecteurs, s'ils sont présents.

  
On prépare les composés de,la formule (II) dans laquelle Y représente un groupe -NH-C=0 en faisant réagir. 

  
 <EMI ID=223.1>  
 <EMI ID=224.1> 
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de

  
 <EMI ID=225.1> 

  
possèdent les significations précédemment indiquées, en présence d'une base, cette réaction étant suivie de l'élimination du groupe protecteur en G et éventuellement des autres groupes protecteurs, s'ils sont présents. 

  
La réaction entre un composé de la formule (XI)

  
et un composé de la formule (V) s'effectue de La mime manière que celle décrite plus haut à propos des composés des formules (IV) et (V). 

  
La conversion éventuelle d'un composé de la

  
 <EMI ID=226.1> 

  
par mise en oeuvre de réactions analogues à celles décrites plus haut à propos de la préparation d'un composé de la formule (I) en un autre, par exemple addition nucléophile

  
 <EMI ID=227.1> 

  
reste éther silylique (par exemple un groupe éther trialkylsilylique, tel qu'éther triméthylique, diméthyl-tertbutylique, diméthylisopropylique ou diméthyléthylsilylique, mais de préférence diméthyl-tert-butylique) ou un reste acétal-éther (par exemple, éther tétrahydropyranylique, éther tétrahydrofuranylique, éther dioxanylique, éther oxathianylique, mais de préférence, éther tétrahydropyranylique). 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
formule (XIII) est enlevé de la manière précédemment décri-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
silylique et avec une hydrolyse à l'acide pour un acétaléther. Lorsqu'un groupe protecteur G' doit être enlevé en présence d'autres groupes éther labiles, ces derniers doi-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
représente un groupe acétal-éther,

  
Lorsque G représente un groupe carbonyle protégé, ce dernier est de préférence protégé sous la forme d'un

  
 <EMI ID=231.1> 

  
préférence diméthoxyacétal ou d'un radical cétal ou thio-

  
 <EMI ID=232.1> 

  

 <EMI ID=233.1> 


  

 <EMI ID=234.1> 


  
 <EMI ID=235.1> 

  
L'enlèvement des groupes protecteurs dans un composé de la formule (XIII), comme aussi la protection éventuelle des groupes hydroxyle libres dans un composé

  
de la formule (XIV), par exemple sous forme d'acétal-éthers ou d'éthers silyliques, peut s'effectuer de la manière précédemment indiquée. 

  
L'oxydation éventuelle d'un composé de la formule (XIV) dans laquelle G' représente un groupe hydroxyle, peut s'effectuer en utilisant des procédés d'oxydation standard pour des alcools secondaires, par exemple, un traitement de l'alcool dans un solvant organique tel que  l'acétone, par une solution d'anhydride chromique dans de  l'acide sulfurique, cette opération étant suivie de la mise en oeuvre de procédés normaux.

  
 <EMI ID=236.1> 

  
posé de la formule (XV) et un anhydride (XVI) s'effectue  dans des. conditions réactionnelles typiques pour ce procédé. de préférence, en utilisant un hydrure mixte, tel que le NaBH4 ou LiAlH4 à titre d'agent réducteur. 

  
La réaction entre des composés des formules (XV) et (XVII) s'effectue dans les conditions normales pour des

  
amines acylaates.

  
Les composés de la formule ( IV) se préparent selon un procédé caractérisé en ce que l'on met les étapes

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 
 <EMI ID=239.1> 
  <EMI ID=240.1> 

  
b

  
 <EMI ID=241.1> 

  
la formule (XIX) 

  

 <EMI ID=242.1> 


  
 <EMI ID=243.1> 

  
en un autre de la formule (XX)

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
fonction aldéhyde en T. 

  
La réaction entre des composés des formules
(XVIII) et (III) s'effectue dans des conditions analogues

  
 <EMI ID=246.1> 

  
deux oléfines isomères différant par leur configuration
(cis ou trans) sur la double liaison exocyclique Nouvellement formée. Les Isomères individuels de la :formule (XIX) peuvent être séparés par cristallisation fractionnée ou

  
par chromatographie, de la manière précédemment décrite"

  
La conversion éventuelle d'un composé de la formule (XIX) en un composé de la formule (XX) psut s'effectuer de la manière décrite plus haut à propos de réactions analogues impliquant des composés de la formule CI).

  
Par exemple, on peut préparer un composé de la formule (XX)

  
dans laquelle D représente un groupe

  

 <EMI ID=247.1> 


  
 <EMI ID=248.1> 

  
dant les significations précédemment indiquées), à partir  d'un composé de la formule (XIX) dans laquelle D représente

  
un groupe

  

 <EMI ID=249.1> 


  
par mise en oeuvre des procédés d'esté-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
un groupe

  

 <EMI ID=251.1> 


  
 <EMI ID=252.1> 

  
cations précédemment indiquées), à partir d'un composé de

  
la formule (XIX) dans laquelle D représente un groupe

  

 <EMI ID=253.1> 


  
par mise en oeuvre des procédés de cétalisation et de thiocétalisation usuels.

  
Les groupes protégeant la fonction aldéhyde dans un composé de la formule (XX) sont enlevés de la manière précédemment décrite, de préférence, par hydrolyse à l'acide  <EMI ID=254.1> 

  
ou par traitement avec du chlorure mercurique, lorsqu'il est protégé sous la forme d'un thioacétal. Lorsque le

  
 <EMI ID=255.1> 

  
sélectivement en présence d'autres fonctions carbonyle protégées, ces dernières doivent être des acétals ou des cétals si l'aldéhyde est un thioacétal et des thioacétals ou des thiocétals lorsque l'aldéhyde est un acétal.

  
 <EMI ID=256.1> 

  
selon un procédé caractérisé en ce que l'on met lea étapes suivantes en oeuvre :

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
dans laquelle p et q possèdent les significations

  
 <EMI ID=259.1> 

  
carbonyle protégé comme décrit plus haut, en un composé de la formule (XXII) 

  

 <EMI ID=260.1> 


  
dans laquelle p, q et G possèdent les significations précédemment indiquées ; 

  
 <EMI ID=261.1> 

  

 <EMI ID=262.1> 


  
 <EMI ID=263.1> 

  
la formule (XXIV)

  

 <EMI ID=264.1> 


  
 <EMI ID=265.1> 

  
en un composé de la formule (XXV)
 <EMI ID=266.1> 
  <EMI ID=267.1> 

  

 <EMI ID=268.1> 


  
 <EMI ID=269.1> 

  
tions précédemment indiquées, peut être préparé à partir d'un composé de la formule (XXIV) selon des procédés comma,  par exemple par réaction en présence d'une base, sur un 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  

 <EMI ID=272.1> 


  
 <EMI ID=273.1> 

  
à partir d'un composé de la formule (XXIB) par oxydation' 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
et d'anhydride chromique, ou par' oxydation, effectuée selon le procédé de Mbffatt, dans un mélange de benzène et de -  sulfoxyde de diméthyle, avec du dicyclohexylcarbodiimide, en présence de trifluoracétate de pyridinium. 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
significations précédemment indiquées, mais représentant de préférence le radical méthyle), s'effectue en présence de 2 à 4 moles d'une base, telle que le méthylate de sodium,

  
 <EMI ID=276.1> 

  
moles de diester carbonique par mole de cétone, les réactifs étant tels quels ou dans un solvant inerte, dans une atmosphère exempte d'oxygène et exempte d'eau. La température

  
 <EMI ID=277.1> 

  
avec un borohydrure de métal alcalin ou de métal alcalineterreux en solution aqueuse, de préférence à un pH qui

  
 <EMI ID=278.1> 

  
De manière générale, la réduction est achevée en l'espace

  
de 30 miaules et on détruit l'excès de réactif par l'addition d'un composé aisément réductible, comme l'acétone,

  
et d'un donneur de protons, tel que l'acide acétique.

  
Les antipodes optiques individuels d'un composé

  
de la formule (XXIV) dans laquelle G possède les signifi- . cations précédemment indiquées, peuvent être séparés par saponification de l'ester en utilisant des procédés standard, en formant un sel de l'acide produit avec une base optique- <EMI ID=279.1> 

  
l'amphétamine ou l'arginine et en séparant les sels diastéréoisomères ainsi obtenus par cristallisation fractionnée, par exemple. L'acide optiquement actif est ensuite récupéré par conversion en sel de sodium et acidification subséquente de sa solution aqueuse jusqu'à un pH qui ne gène pas le groupe protecteur en G.

  
Eventuellement, l'hydrolyse des groupes protecteurs peut précéder la résolution optique; Les groupes protecteurs sont ensuite restaurés à la fin du procédé

  
de séparation.

  
L'acide libre optiquement actif préparé de cette manière est alors transformé en un ester optiquement actif
(XXIV) en utilisant des procédés classiques, par exemple

  
 <EMI ID=280.1> 

  
Si on le souhaite, en utilisant 'Un procédé identique, on peut séparer le racémique des composés (XXV) en les antipodes optiques individuels.

  
On peut aussi résoudre des composés (XXIV) et (XV) où G représente un groupe carbonyle protégé en leurs antipodes optiques, déprotéger le groupe carbonyle en G, le faire réagir avec une amine primaire optiquement active, par exemple l'arginine, la lysine, l'alanine, la 1-phényl-

  
 <EMI ID=281.1> 

  
quement actives correspondantes; on peut ensuite séparer ces bases selon des procédés connus, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie en phase liquide sous pression élevée, on peut hydrolyser le groupe

  
 <EMI ID=282.1> 

  
séparer les céto-esters optiquement actifs en antipodes optiques (XXIV) et (XXV) par cétalisation ou acétalisation,:
réalisée d'une manière classique.

  
 <EMI ID=283.1> 

  
formule (XXIV) en un autre de la formule (XXV) peut s'effectuer sur un racémique ou sur les isomères individuels séparés de la manière décrite plus haut. Au cours de cette transformation, la configuration du groupe hydroxyle libre sur le cycle cyclopentane est inversée. Le procédé implique l'estérification du groupe hydroxyle, par traitement avec

  
2 à 4 équivalents molaires de triphénylphosphine et 2 à 4 équivalents molaires d'un acide carboxylique tel que l'acide

  
 <EMI ID=284.1> 

  
d'éthyle, dans un solvant inerte, tel qu'ici hydrocarbure aromatique, éventuellement halogène, tel que le benzène

  
 <EMI ID=285.1> 

  
On prépare un composé de la formule (XXVI)

  
à partir d'un composé de la formule (XXIV) ou (XXV) en utilisant des procédés connus. Par exemple, on peut convertir le groupe hydroxyle libre dans un composé de la  <EMI ID=286.1> 

  
de préparation d'éther déjà décrites à propos des réactions  analogues de composés de la formule (I).. 

  
On peut oxyder le groupe hydroxyle libre d'un 

  
 <EMI ID=287.1> 
 <EMI ID=288.1> 
  <EMI ID=289.1> 

  
aluminium.

  
Lorsque l'on réduit un composé de la formule

  
 <EMI ID=290.1> 

  
produit obtenu est l'alcool primaire correspondant que l'on peut également préparer à partir de l'acide libre selon

  
 <EMI ID=291.1> 

  
L'acide libre se prépare par saponification de l'ester.

  
 <EMI ID=292.1> 

  
précédemment indiquée. 

  
On prépare les composés de la formule (XV) par mise en oeuvre de procédés connus, en partant, par exemple, d'un composé de la formule (XXVII) dans laquelle n'importe quelles fonctions du type alcool secondaire sont protégées

  
 <EMI ID=293.1> 

  
éther silylique, ou sous forme d'éther silylique si -OU* représente un groupe acétal-éther. Par exemple, un composé de la formule (XV) peut se préparer à partir d'un composé de la formule (XXVII), selon un procédé impliquant les étapes suivantes : 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
traitement, par exemple, avec une solution aeétonique d'un azoture de métal alcalin ;

  
 <EMI ID=295.1> 

  
produite de la formule (XV) en une autre.

  
Les composés des formules (XVI) et (XVII) sont

  
 <EMI ID=296.1> 

  
de procédés connus.

  
Les composés de la formule (XVIII) se préparent à partir du composé de la formule (XI) dans laquelle,

  
 <EMI ID=297.1> 

  
de préférence, un reste du type éther silylique et, lorsque  <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
hydroxyle, ce damier est protégé, de préférence, sous la forme d'un acétal-éther ou sous la forme d'un ester, par la mise en oeuvre des étapes suivantes : 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
groupe cétone avec un réactif de Jones; .  élimina [pound]on sélective éventuelle du groupe protecteur

  
 <EMI ID=301.1> 

  
On prépare les composés des formules (XXIA) et
(XXIB) selon des procédés connus. Par exemple,, un composé
(SCIA.) dans lequel p - q = 1 se prépare par réduction 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
suivie de l'élimination du cétal de la fonction carbonyle. Dans les deux cas, l'hydroxy cétone produite (XXI) avec

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
Les deux isomères peuvent aisément être séparés, en utilisant le racémique silyloxy correspondant, par cristallisation fractionnée ou par chromatographie, de la manière déjà décrite plusieurs fois plus haut.

  
 <EMI ID=305.1> 

  
(XXVIII) qui possède une jonction cis entre les deux noyaux.

  

 <EMI ID=306.1> 


  
selon un procédé faisant intervenir la protection de la

  
 <EMI ID=307.1> 

  
plus haut), une hydroboration standard de la double liaison et une élimination subséquente du groupe protégeant la  fonction cétone, réalisée de la manière décrite plus haut.

  
 <EMI ID=308.1> 

  
alcanique", thèse présentée à l'Université des Sciences  et Techniques du Languedoc, Académie de Montpelier, 

  
n[deg.] d'ordre C.N.R.S.A.O. 11257 (t975):

  
 <EMI ID=309.1> 

  
cétalisation ou thiocétalisation, oxydation, réaction de Bayer-Willinger et formulation successive du produit en  utilisant des procédés analogues à ceux décrits plus haut. 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
dans laquelle p est égal à zéro et q est égal à zéro ou bien p est égal à 1 et q est égal à zéro, à partir de la

  
 <EMI ID=311.1> 

  
2-one (J. Chem. Soc., Perkin, 1, 1767 (1965)) selon des procédés connus : par exemple, on peut convertir ladite bromhydrine en son acétal, thioacétal, cétal ou thiocétal,

  
 <EMI ID=312.1> 

  
en utilisant les procédés connus de la chimie organique, tels que, par exemple, la rédaction avec des sels de chrome (Il)", :L'hydrogénation catalytique ea présence de Pd/CaCO, ou de Pd/C et en présence d'un accepteur d'acides halogénhydriques, ou la réduction avec de l'hydrure de tributyl-étain.

  
On peut préparer un composé de la formule (XXIB) dans laquelle p est égal à 2 et q est égal à 1 ou bien

  
q est égal à 2 et p est égal à 1, par exemple, à partir d'un composé de la formule (XXVIII) par un procédé caractérisé en ce que l'on réduit le groupe carbonyle en alcool,

  
 <EMI ID=313.1> 

  
en ce que l'on procède à une hydroboration, réalisée selon des procédés classiques, de la double liaison oléf inique, en ce que l'on oxyde, débloque le groupe hydroxyle protégé, opérations que l'on fait suivre d'une acétalisation ou d'une cétalisation. 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
l'on obtient, à son tour, de la manière décrite par

  
 <EMI ID=315.1> 

  
vol.X, page 1 (1972).

  
On peut également utiliser le composé de la formule (XXVIII) comme matière de départ pour la prépara-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
sente un groupe

  

 <EMI ID=317.1> 


  
 <EMI ID=318.1> 

  
éther silylique et dans lesquels, lorsque l'un des symboles

  
 <EMI ID=319.1> 

  
d'un groupe acétal-éther ou d'ua groupe ester, selon le schéma réactionnel indiqué ci-dessous :

  

 <EMI ID=320.1> 
 

  
Le composé (XXVIII) est converti, selon des procédés connus, par exemple ceux précédemment décrits,

  
en p-cétc-ester (XXIX) que l'on réduit ensuite en P-hydroxy-ester (XXX) dans lequel le groupe hydroxyle est protégé sous forme d'acétal-éther; le composé obtenu

  
 <EMI ID=321.1> 

  
Les composés de la formule (I) font preuve des mêmes activités pharmaceutiques que la prostacycline natu-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
auxquels la portée de la présente invention s'étend possèdent un Avantage particulier caractérisé par leur stabilité supérieure dans la gamme des pH qui varie de zéro à 11, plus particulièrement, au pH physiologique. Ceci entraîne une activité biologique de plus longue durée et beaucoup plus constante. La source de cette stabilité supérieure résida dans la structure chimique différente de ces composés lorsqu'on la compare à celle de la prostacycline naturelle. Etant donné qu'il existe un oxygène hétéro-atome dans le

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
extrêmement sensible aux acides. Le produit de la réaction  <EMI ID=325.1> 

  
quement rien de l'activité biologique caractéristique de la prostacycline naturelle. D'autre part, les composés auxquels la portée de la présente invention s'étend ne comportent pas d'oxygène dans le système bicyclique et ne constituent par.conséquent pas des énol-éthers. Etant donné qu'ils ne sont pas fortement labiles comme le sont les dérivés naturels, on peut les administrer par la bouche.

  
Au surplus, des composés de la formule (I) dans laquelle il existe une triple liaison dans les positions

  
 <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
hydroxyle), sont beaucoup plus résistants à une dégradation métabolique induite par une enzyme (par exemple 15-PGdéhydrogénase), que la prostacyeline naturelle.

  
On connaît parfaitement les activités pharmaceu-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
Ainsi, par exemple, lorsqu'elle est inhalée par des patients asthmatiques, la prostacycline prévient une bronchoconstriction Induite de manière aspécifique (par exemple

  
 <EMI ID=329.1>  stimulatrice sur l'utérus chez la femme et la guenon;

  
 <EMI ID=330.1> 

  
lytique chez les animaux soumis à l'essai et est capable de protéger la muqueuse gastrique d'ulcères induits par des substances antiphlogistiques non stéroïdes, par exe&#65533;le l'acide acétylsalicylique (ASA.) et l'indométhacine chez les animaux soumis à l'essai, par exemple le rat.

  
Dans le cas de la prostacycline naturelle, ces activités sont combinées à une instabilité chimique marquée qui rend ce produit inapproprié à l'emploi en pharmacie. Comme on l'a déjà décrit, les composés de la formule (I) exercent des activités pharmaceutiques similaires à celles de la prostacycline naturelle, étant cependant entendu que

  
 <EMI ID=331.1> 

  
chez les composés conformes à l'invention.

  
Le tableau qui suit montre l'effet inhibiteur

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
hypotenseur sur le rat anesthésié, qu'exercent deux compo-

  
 <EMI ID=334.1>  

  

 <EMI ID=335.1> 


  
(1) PGI2 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
Quant à leurs activités analogues à celle de la prostacycline et de la prostaglandine, les composés auxquels la portée de la présente invention s'étend peuvent s'utiliser en médecine humaine et en médecine vétérinaire, dans tous les cas où l'emploi de la prostacycline naturelle et des prostaglandines naturelles est thérapeutiquement indiqué.

  
Par exemple, les composés en question conviennent pour le traitement de l'asthme, en raison de l'effet bronchodilatateur prononcé qu'ils exercent. En vue de cette application, on peut les administrer selon diverses voies:
C=est ainsi qu'on peut les administrer par la voie orale sous la forme de comprimés, de gélules, de pilules eu de liquides comme des gouttes ou des sirops, par la voie rectale, sous la forme de suppositoires, par la voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions à vaporiser, ou par insufflation sous la forme de poudres. On peut en administrer des doses d'approximativement 0,01 à 4 mg/kg de 1 à 4 fois par jour, 'mais la dose exacte dépend bien évidemment de l'âge, du poids et de l'état du patient, comme aussi du mode d'administration utilisé.

  
Pour des applications anti-asthmatiques, les composés conformes à la présente invention peuvent se combiner à d'autres produits anti-asthmatiques, à savoir

  
 <EMI ID=337.1> 

  
l'éphédrine, etc.; des dérivés de xanthine, tels que la théophilline et l'aminophilline et des corticostéroldes, tels que la prednisolone et l'ACTH.

  
Au surplus, les composés auxquels la portée de la présente invention s'étend font preuve d'une activité ocytocique et peuvent également s'utiliser à la place de l'ocytocine pour induire le travail ou expulser un foetus mort, tant dans le domaine de l'obstétriqua humaine que de l'obstétrique vétérinaire. En vue de cette application, on administre les composés par la voie intraveineuse en

  
 <EMI ID=338.1> 

  
dn travail, ou bien on les administre par la bouche.

  
Les composés conformes à la présente invention

  
 <EMI ID=339.1> 

  
par conséquent parfaitement pour le contrôle de la fertilité, avec l'avantage de bien moins stimuler les muscles lisses 

  
et d'être dépourvus des effets secondaires des prostaglandines naturelles, comme les vomissements et la diarrhée.

  
Au surplus, les composés conformes à l'invention

  
 <EMI ID=340.1> 

  
liser pour réduire et contrôler la sécrétion gastrique excessive chez des mammifères. De cette manière, ils minimisent ou éliminent la formation d'ulcères gastro-intestinaux et accélèrent la guérison et la cicatrisation de n'importe quels ulcères déjà présents dans le tractus

  
 <EMI ID=341.1> 

  
conformes à l'invention en perfusion, intraveineuse ou en injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire; les doses dans le cas de la perfusion intraveineuse variant de 0,1 mcg à 500 meg/kg/nm. La dose quotidienne totale tant pour l'injection que pour la perfusion est de l'ordre de 0,1 à 20 mg/kg en fonction de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal et du mode d'administration auquel on a fait appel. 

  
Cependant, comme dans le cas des prostacyclines naturelles, la propriété pharmaceutique la plus importante des composés auxquels la portée de la présente invention

  
 <EMI ID=342.1> 

  
agglutination, de diminuer l'adhérence et d'exercer un effet thrombostatique et thrombolytique sur les caillots

  
 <EMI ID=343.1> 

  
est également associée à un relâchement des artères coronaires. Pour ces raisons, les composés conformes à l'invention conviennent pour la prévention et le traitement d'infarctus du myocarde et, en général, pour le traitement et la prévention de thromboses, pour le traitement d'états pathologiques, tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose

  
 <EMI ID=344.1> 

  
d'administration normaux, c'est-à-dire que l'on procède à l'administration par la voie intraveineuse, sous-cutanée,

  
 <EMI ID=345.1> 

  
préfère recourir à l'administration intraveineuse, en doses qui varient de 0,005 à 20 mg/kg/jour, dépendante dans ce cas-ci également, de l'âge, du poids et (le l'état du patient et du mode d'administration. 

  
Comme on l'a mentionné plus haut, les composés conformes à la présente invention conviennent en thérapie humaine et vétérinaire, leurs modes d'administration

  
étant très divers. On peut les administrer par la voie orale sous la forme de comprimés, de gélules, de gouttes ou de sirops, par la voie rectale sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale sous la forme de solutions ou de suspensions injectées par la voie sous-cutanée ou intramusculaire; par la voie intraveineuse, de préférence dans les cas d'urgence; par Inhalation sous forme d'aérosols ou de solutions à vaporiser; sous forme d'implants stériles à activité prolongée; ou par la voie vaginale, par exemple sous la forme de suppositoires vaginaux.

  
Les compositions convenant à la pharmacie humaine et à la pharmacie vétérinaire des composés selon l'invention peuvent se préparer de manière classique en faisant appel à des diluants et/ou des excipients courants. Par exemple, on préfère des solutions aqueuses stériles et isotoniques pour la perfusion ou l'injection intraveineuse. On utilise des solutions ou des suspensions aqueuses stériles dans un milieu aqueux ou non aqueux dans le cas d'injections sous-cutanées ou intramusculaires. Une compresse stérile ou une capsule ou gélule en caoutchouc de silicone imprégnée de ou contenant l'ingrédient actif peut s'utiliser comme implant stérile.

  
Les diluants et excipients classiques comprennent l'eau, la gélatine, le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, le talc., l'acide stéarique, le stéarate de calcium et de magnésium, des glycols, l'amidon, la gomme arabique, la gomme adragante, l'acide alginique, les alginates, la lécithine, les polysorbates, les huiles végétales, etc. 

  
On peut administrer les composés avec un vaporisateur en utilisant une solution ou une suspension aqueuse de ces derniers, de préférence sous la forme de leurs sels, par exemple les sels de sodium. On peut aussi suspendre ou dissoudre les composés dans l'un des propul-

  
 <EMI ID=346.1> 

  
au départ d'un récipient à contenu mis sous pression, comme une bombe pour aérosols. Lorsque le composé n'est pas soluble dans le propulseur, il est nécessaire d'ajouter

  
un co solvant à la composition pharmaceutique, par exemple, l'éthanol, le dipropylèneglycol et/ou une substance à effet tensioactif.

  
Dans.les exemples qui suivent, les abréviations

  
 <EMI ID=347.1> 

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. EXEMPLE 1

  
On a ajouté 1,1 g de borohydrure de sodium
(0,029 mole), sous agitation, à une solution de 11,6 g

  
 <EMI ID=348.1> 

  
Après 45 mn à cette température, on a décomposé l'excès de réactif par l'addition lente de 20 ml d'acétor&#65533;. 

  
On a ensuite neutralisé le mélange avec 1,4. ml d'acide acétique et on l'a évaporé sous vide de façon à engendrer un résidu que l'on a repris dans de l'eau et du chlorure

  
de méthylène. On a évaporé la phase organique jusqu'à siccité et on l'a filtrée sur du gel de silice (en se servant d'un mélange d'hexane et d'éther éthylique 70:30 comme

  
 <EMI ID=349.1> 

  
On a traité une solution de ce composé (0,065 mole) dans 27 ml de diméthylformamide anhydre avec 12,8 g de

  
 <EMI ID=350.1> 

  
on l'a refroidi, on l'a dilué avec 2 volumes d'eau et on

  
l'a extrait par de l'éther éthylique (3 x 40 ml et 2 x 20 ml).

  
 <EMI ID=351.1> 

  
5 % et ensuite avec de l'eau, jusqu'à neutralité et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir 15,8 g de produit brut (rendement : 95 96). La purification sur du gel de silice a donné 2,85 g de 7-exo-hydroxy-bicyclo-

  
 <EMI ID=352.1> 

  
diméthyl-tert-butylsilyl éther. 

  
On a agité une solution de ce dernier composé
(11,8 g, 4,63 x 10-<2> mole) dans 295 ml de carbonate de

  
 <EMI ID=353.1> 

  
inerte et on l'a précautionneusement traitée par 6,95 g d'hydrure de sodium à 80 %. Lorsque le dégagement d'hydrogène cessa, on a chauffé le mélange réactionnel à 75-80[deg.]C pendant 40 minutas. Après le refroidissement, on a dilué

  
 <EMI ID=354.1> 

  
précautionneusement traité par 13 g d'acide acétique glacial. On a ensuite séparé la phase organique avec un tampon à

  
 <EMI ID=355.1> 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
purification sur du gel de silice (45 g/g, avec un mélange

  
 <EMI ID=357.1> 

  
et on a traité le tout, sous agitation, par 0,9 g de borohydrure de sodium. Après une agitation de 15 mn, on a détruit l'excès de réactif par l'addition de 12 ml d'acé-

  
 <EMI ID=358.1> 

  
extrait le résidu à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique. On a lavé les extraits organiques réunis avec 5 ml d'eau et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon  à obtenir un résidu que l'on a cristallisé dans du

  
 <EMI ID=359.1> 

  
liqueur mère sur 25 g de gel de silice; l'élution avec

  
un mélange de n-heptane et d'éther éthylique 90:10 a donné 2 g supplémentaires de produit suffisamment pur pour pouvoir être utilisé tel quel.

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1> 

  
chauffée au reflux pendant 30 mn. Après concentration sous vide, on a acidifié le mélange jusqu'à un pH de 5,1 et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. L'évaporation

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
d'acétonitrile par 2,81 g de d-(+)-éphédrine. 4 heures de ce traitement à la température ambiante ont permis d'obtenir 2,9 g d'un sel que l'on a cristallisé à deux reprises dans

  
 <EMI ID=364.1> 

  
liqueurs mères et on les a évaporées jusqu'à siccité de façon à obtenir un résidu que l'on a dissous dans de l'eau et traité par 0,68 g d'hydroxyde de sodium dans de l'eau.

  
 <EMI ID=365.1> 

  
et on a acidifié la solution du sel de sodium jusque un pH de 5 pour l'extraire ensuite à l'acétate d'éthyle. On

  
 <EMI ID=366.1> 

  
obtenir un résidu que l'on a traité par 2,2 g de 1-éphédrine de façon à obtenir, après plusieurs cristallisations, 2,3 g

  
 <EMI ID=367.1> 

  
exo-carboxyméthylester dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre par 2,19 g de 2,3-dihydropyrane et 39 mg d'acide 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
que l'on a ensuite séché en le reprenant dans du benzène  anhydre (2 x 15 ml) et en procédant à une évaporation 

  
jusqu'à siccité. On a ajouté ce produit, dans 30 ni d'éther  éthylique anhydre, goutte à goutte et en l'espace de 15 mn, 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
d'éther éthylique anhydre. On a poursuivi l'agitation  pendant 30 minutes avant de détruire l'excès de réactif  par l'addition précautionneuse de 5 ml d'acétone, suivie  de celle d'éther éthylique saturé d'eau. On a ensuite  ajouté 10 g de sulfate de sodium anhydre. La filtration de la solution organique et l'évaporation jusqu'à siccité

  
 <EMI ID=370.1> 

  
On a préparé les composés suivants de cette manière à partir de matières de départ optiquement actives :

  
 <EMI ID=371.1> 

  
pondants.

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=372.1> 

  
DMtB-silyléther dans 40 ml de benzène, tout d'abord par

  
 <EMI ID=373.1> 

  
et ensuite, sous agitation, par 5,30 g d'azo-bis-carboxy-

  
 <EMI ID=374.1> 

  
tion, on a lavé la phase organique avec de l'acide sulfuri-

  
 <EMI ID=375.1> 

  
(3 x 15 ml) et finalement de l'eau jusqu'à neutralité. L'évaporation jmsqu'à siccité a engendré un mélange de

  
 <EMI ID=376.1> 

  
méthylester-7-DMtB-silyléther. 

  
On a dissous le produit réactionnel brut dans

  
 <EMI ID=377.1> 

  
l'a traité avec 0,5 g de carbonate de potassium anhydre.

  
 <EMI ID=378.1> 

  
et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a adsorbé le résidu sur du gel de silice et on a procédé à l'élution avec de l'hexane et un mélange d'texane et d'éther éthylique de façon à obtenir : <EMI ID=379.1>  a dissous dans du méthanol, solution que l'on a traitée par 0,3 g de CaC03 supportant 5 % de Pd et que l'on a hydrogénée à La température et à la pression ambiantes

  
 <EMI ID=380.1>  l'on a saponifié de la manière décrite à l'exemple 2 avec du carbonate de potassium à 5 % dans un mélange de méthanol et d'eau 80:20, de façon à obtenir le d,l-3-exo-7-endo-

  
 <EMI ID=381.1> 

  
silyléther. On a ensuite séparé ce produit en ses antipodes optiques individuels avec de la (+) et (-) amphétamine.

  
La réaction sur du diazométhane éthéré a converti

  
 <EMI ID=382.1> 

  
carboxy acide-7-DMtB-silyléther en dérivé du type ester méthylique. La réaction subséquente avec du 2,3-dihydro-

  
 <EMI ID=383.1> 

  
silyléther.

  
Les énantiomorphes (-) et le racémique ont été préparés de manière analogue.

  
EXEMPLE 5

  
On a saponifié 5 g de d,l-7-endo-hydroxy-bicyclo-

  
 <EMI ID=384.1> 

  
solution aqueuse du sel de potassium afin d'en éliminer les impuretés neutres, on les a acidifiées et on les a extraites par de l'éther éthylique. On a réuni les extraits cités en dernier lieu et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir 4,5 g de l'acide d,l que l'on a ensuite séparé en ses antipodes optiques avec de la (+) et (-) éphédrine.

  
On a ensuite dissous 1,32 g de (-)-7-endo-hydroxy-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
dans 20 ml de tétrahydrofurane et on a traité la solution par 10 ml de BH3 1 M dans du tétrahydrofurane. Après 4 heures à la température ambiante, on a détruit l'excès de

  
 <EMI ID=386.1> 

  
1,5 N. On a ensuite chassé le THF sous vide et on a extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique. On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralité et on les a évaporés jusqu'à siccité de :façon à obtenir 1,02 g de

  
 <EMI ID=387.1> 

  
On a préparé l'isomère (+) et le racémique de façon analogue.

  
EXEMPLE 6

  
On a traité 2,7 g de d,l-7-endo-hydroxy-2-exo-

  
 <EMI ID=388.1> 

  
pendant 10 heures, sous agitation. On a ensuite concentré le mélange réactionnel sous vide, on a provoqué son adsorp-

  
 <EMI ID=389.1>  légère teinte rose. Après une agitation supplémentaire de 14 à 20 mn, on a ajouté, goutte à goutte, 1,5 ml d'isopropanol et on a dilué la solution verte ainsi obtenue avec 6 volumes de benzène. On a lavé la phase organique

  
 <EMI ID=390.1> 

  
les phases aqueuses réunies par du benzène. On a séché les extraits benzéniques réunis et on les a évaporés jusqu'à

  
 <EMI ID=391.1> 

  
analogue.

  
EXEMPTS'7

  
Sous refroidissement externe et agitation en vue de maintenir la température réactionnelle au voisinage de
20-22[deg.]C, on a ajouté une solution de 6,57 g de tert-butylate de potassium dans 65 ml de suif oxyde de diméthyle, goutte à goutte, à 6,76 g de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium dans 40 ml de suif oxyde de diméthyle. Après l'addition, on a dilué le mélange avec un égal volume d'eau, on l'a acidifié jusqu'à un pH de 5 et on l'a extrait à l'éther éthylique. On a jeté les phases aqueuses et on a réextrait à plusieurs reprises les extraits organiques

  
 <EMI ID=392.1> 

  
alcalines jusqu'à un pH de 5 et on les a réextraites par un mélange d'éther éthylique et de pentane 50:50. On a amené les extraits organiques réunis jusqu'à un petit volume, puis on a procédé à un traitement avec du diazôméthane éthéré jusqu'à la persistance d'une coloration jaune et on a procédé ensuite à une évaporation jusqu'à siccité. On a ensuite dissous le résidu dans 50 ml d'acétone, on l'a traité par 20 ml d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=393.1> 

  
on a évaporé les extraits organiques réunis jusqu'à siccité. La purification du résidu ainsi obtenu sur du gel de silice

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
On a pu séparer les isomères individuels par chromatographie en phase liquide-liquide sous pression élevée, en les 5-trans-d,l et 5-cis-d,l isomères; on a appelé le dernier

  
 <EMI ID=396.1> 

  
En remplaçant le bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium dans le procédé ci-dessus par l'un des réactifs de Wittig suivants : bromure de 3-carboxypropyltriphénylphosphonium, bromure de 5-carboxypentyltriphénylphosphonium, bromure de 4-carboxy-2-oxabutyl-  triphénylphosphonium, on a pu préparer les esters méthyliquas des acides suivants :

  
 <EMI ID=397.1>  

  
comme aussi leurs 5-trans isomères et les antipodes natet énant- individuels.

  
EXEMPLE 8 

  
 <EMI ID=398.1> 

  
d'une solution de trifluoracétate de pyridinium (préparée en ajoutant 25 ml d'un mélange de benzène et de suif oxyde

  
 <EMI ID=399.1> 

  
de pyridine). Après 4 heures d'agitation, on a dilué le mélange réactionnel avec 100 ni de benzène et on a ajouté, goutte à goutte, 3 g d'acide oxalique dans de l'eau. On a enlevé la dicyclohexylurée par filtration, on a séparé la phase organique et on l'a lavée avec de l'eau (5 x 6 ml). La réduction de volume a donné une solution benzénique du dérivé 12p-formylique que l'on. a ajouté en une fois à une

  
 <EMI ID=400.1> 

  
 <EMI ID=401.1> 

  
de sodium (dispersion à 80 % dans de l'huile minérale) dans une atmosphère d'un gaz inerte, en poursuivant l'agitation jusqu'à la cessation du .dégagement d'hydrogène. Après l'addition du dérivé formylique à ce sel de sodium du phosphonate, on a poursuivi l'agitation pendant 20 mn.

  
On a ensuite neutralisé le mélange réactionnel avec une  <EMI ID=402.1> 

  
la phase organique, on l'a ramenée à un petit -volume, on  a provoqué son adsorption sur du gel de silice et on a procédé à l'élution avec un mélange de cyclohexane et

  
 <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
ques des acides suivants :

  
 <EMI ID=405.1> 

  
comme aussi leurs isomères géométriques 5-trans, sous les  formes nat-, énant- et d,l.

  
 <EMI ID=406.1> 

  
par 0,82 g de chlorure de benzoyle. Après 8 heures à la

  
 <EMI ID=407.1> 

  
et on a extrait le mélange ;par de l'éther éthylique de

  
 <EMI ID=408.1>   <EMI ID=409.1> 

  
l'acétone sous vide et on a extrait le résidu par de l'éther éthylique de façon à obtenir, âpres purification

  
 <EMI ID=410.1> 

  
pyridine. Après 6 heures à la température ambiante, on a dilué ce mélange avec 20 ml de benzène et on 1 la filtré . On a évaporé le filtrat sous vide et on a repris le résidu dans de l'acide sulfurique 2 N et du benzène. Après Lavage avec de l'acide sulfurique 2 N et de l'eau jusqu'à neutralité, on a évaporé l'extrait organique jusqusà siccité de

  
 <EMI ID=411.1> 

  
le THF sous vide et on a extrait le résidu par de l'éther éthylique. On a réduit le volume des extraits réunis, on les a adsorbés sur du gel de silice et on a procédé à l'élution avec un mélange d'hexane et d'éther de façon à

  
 <EMI ID=412.1>   <EMI ID=413.1> 

  
cycl-5-énoate d'orthométhyle sous la forme d'un mélange des 5-cis et 5-trans oléfines que l'on a ensuite séparées par chromatographie en phase liquide-liquide sous pression élevée.

  
Le traitement subséquent par du méthanol aqueux et de l'acide sulfurique a donné les esters méthyliques correspondants.

  
La réaction de 0,3 g d'ester méthylique sur

  
 <EMI ID=414.1> 

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=415.1> 

  
 <EMI ID=416.1> 

  
On a traité une solution de ce composé dans 10 ml de CH2C12 et 10 ml d'éthanol, refroidie jusqu'à -20[deg.]C, par
90 mg de NaBH4 et on l'a agitée ensuite pendant 2 heures. 

  
On a ensuite détruit l'excès de réactif avec une solution aqueuse à 15 % d'acide acétique, on a évaporé le solvant et on a adsorbé le résidu sur du gel de silice. L'élution

  
 <EMI ID=417.1> 

  
prostacycl-5-énoate de méthyle et 0,13 g du 4R-hydroxy isomère.

  
On a ensuite saponifié les produits individuels avec du méthanol aqueux à 20 % et du carbonate de potassium à 19 % de façon à obtenir, après acidification et extraction

  
 <EMI ID=418.1> 

  
L'oxydation de ces produits conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 8, a permis d'obtenir les dérivés du type 12-formyle.

  
EXEMPT 11

  
 <EMI ID=419.1> 

  
dant. On a ensuite oxydé ce composé en aldéhyde selon le procédé décrit à l'exemple 8, de façon à obtenir le

  
 <EMI ID=420.1> 

  
La réaction de 0,12 g de ce dernier compos[pound]-dans du benzène sur le phosphonate préparé à partir de 0,177 g

  
 <EMI ID=421.1>   <EMI ID=422.1> 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
méthyle.

  
D'une manière analogue, en utilisant le (4-cyclo-

  
 <EMI ID=424.1> 

  
en oeuvre des procédés décrits dans les exemples 8 et 11 a donné les produits suivants :

  
 <EMI ID=425.1>  méthyle dans 7 ml de chlorure de méthylène et 7 ml dL'étha&#65533;

  
 <EMI ID=426.1> 

  
du. 15R isomère.

  
Ce même procédé de réduction des dérivés du type
15-oxo conformément aux exemples 8, 11 et 12, a permis d'obtenir les esters méthyliques des acides suivants :

  
 <EMI ID=427.1> 

  
et les 1,4-lactones des acides suivants   <EMI ID=428.1>  comme aussi leurs isomères géométriques 5-trans, sous les formes nat-, énant- et d,l. 

  
EXEMPLE 14 

  
On a refroidi une solution de 0,35 g de 5c,13t-15-

  
 <EMI ID=429.1> 

  
5 ml d'iodure de méthylmagnésium à 5 % dans de l'éther éthy-

  
 <EMI ID=430.1> 

  
et on l'a refroidi avec une solution aqueuse à 20 % de chlorure d'ammonium. On a lavé la phase organique avec de l'eau, du bicarbonate de sodium et de l'eau, on l'a séchée sur du.

  
 <EMI ID=431.1> 

  
porée sous vide de façon à obtenir un mélange des 15S et 15R alcools. La séparation sur du gel de silice avec un mélange d'éther éthylique et d'alcool isopropylique 80:20 comme éluant

  
 <EMI ID=432.1> 

  
15R isomère. 

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=433.1> 

  
EXEMPLE 16 

  
On a refroidi une solution de 0, 26 g d'acide

  
 <EMI ID=434.1>  méthylène anhydre) et ensuite par du diazométhane à 5 % dans du chlorure de méthylène, jusqu'à la persistance d'une teinte jaune. On a lavé la solution avec une solution aqueuse à 5 % de NaHCO, et ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité,

  
 <EMI ID=435.1> 

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
[3.3.0]octane dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre  <EMI ID=438.1> 

  
On a ajouté de La terre filtrante après 15 mn d'agitation et on a filtré le mélange de façon à obtenir 'une solution

  
 <EMI ID=439.1> 

  
Apres l'évaporation du solvant sous vide, on a repris le résidu dans du benzène anhydre et on a ajouté cette solution

  
 <EMI ID=440.1> 

  
pendant approximativement 1 heure, jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène. On a poursuivi l'agitation pendant
20 mn après l'addition de l'aldéhyde à la solution du carbanion phosphonate. On a ensuite neutralisé la phase organique avec un excès d'une solution aqueuse à 25 % de

  
 <EMI ID=441.1> 

  
jusqu'à siccité de façon à obtenir un résidu que l'on a purifié sur du gel de silice (mélange de cyclohexane et d'éther éthylique comme éluant), de façon à obtenir 0,81 g

  
 <EMI ID=442.1>  

  
 <EMI ID=443.1> 

  
on a ajouté 20 ml de benzène et on a refroidi l'excès de

  
 <EMI ID=444.1> 

  
 <EMI ID=445.1> 

  
a poursuivi l'agitation pendant 5 minutes encore. 

  
 <EMI ID=446.1> 

  
et on a agité le mélange ainsi obtenu pendant 15 mn supplémentaires, après quoi on a réparti le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=447.1> 

  
séché la phase organique, on l'a concentrée jusqu'à un faible volume, on l'a adsorbée sur du gel de silice et on  l'a éluée avec un mélange de cyclohexane et dtéther éthyli-

  
 <EMI ID=448.1>  à une suspension agitée de 36 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans 5 ml de benzène. On a poursuivi l'agitation jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène et on a ensuite ajouté

  
 <EMI ID=449.1> 

  
taires d'agitation, on a repris le mélange en question dans du benzène et une solution aqueuse à 20 % de phosphate monosodique. On a séparé la phase organique, on l'a concentrée jusqu'à un petit volume, on l'a adsorbée sur du gel de silice et on l'a éluée avec un mélange de benzène et d'éther éthy-

  
 <EMI ID=450.1>   <EMI ID=451.1> 

  
à l'exemple 20 et lorsque 1'on a utilisé les phosphates

  
suivants :

  
 <EMI ID=452.1>  EXEMPLE 22

  
On a ajouté une solution de 0,3 g de d,l-2-exo-(2'-

  
 <EMI ID=453.1> 

  
solution 0,1 M de borohydrure de zinc dans de l' éther éthylique (10 ml). Après une agitation de 2 heures, on a refroidi le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure de sodium et de l'acide sulfurique 2 N. On a séparé la couche

  
 <EMI ID=454.1> 

  
a séparé par chromatographie en phase liquide-liquide avec de l'éther isopropylique comme solvant, de manière à obtenir

  
 <EMI ID=455.1> 

  
de chlorure de méthylène et 3 ml d'éthanol jusqu'à une tempé-

  
 <EMI ID=456.1> 

  
 <EMI ID=457.1> 

  
 <EMI ID=458.1>   <EMI ID=459.1> 

  
0,11 g du 3'R isomère.  EXEMPLE 24 

  
 <EMI ID=460.1> 

  
insaturées préparées de la manière décrite dans les exemples
19, 20 et 21, on a obtenu les composés qui suivent : 

  
 <EMI ID=461.1>  

  
 <EMI ID=462.1> 

  
p-toluènesulfonique. Après 4 heures à la température ambiante, on a lavé la phase organique successivement avec une solution

  
 <EMI ID=463.1> 

  
 <EMI ID=464.1> 

  
tétrabutylammonium. On a agité le mélange ainsi obtenu pendant  <EMI ID=465.1> 

  
jusqu'à un petit volume de façon à obtenir un résidu que  l'on a purifié sur dù gel de silice (éther éthylique comme

  
 <EMI ID=466.1> 

  
EXEMPLE 26

  
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple
25 avec des composés préparés conformément aux modes opératoires décrits dans les exemples 22, 23 et 24, on a pu pré-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
endo-dihydroxy ; 

  
 <EMI ID=468.1> 

  
On a maintenu le mélange réactiormel jusqu'au lendemain à  la température ambiante, on l'a dilué avec 3 volumes de benzène et on l'a filtré. On a ensuite évaporé le filtrat de façon à obtenir un résidu que l'on a réparti entre du benzène et de l'acide sulfurique 2 N. On a réextrait la .fraction aqueuse par du 'benzène, on l'a successivement <EMI ID=469.1> 

  
EXEMPLE 28

  
On a traité une solution agitée et refroidie

  
 <EMI ID=470.1> 

  
 <EMI ID=471.1> 

  
d'oxydation décrits dans les exemples 27 et 28 sur les 

  
 <EMI ID=472.1>  

  
 <EMI ID=473.1>  

  
EXEMPLE 50 

  
On a réduit une solution de 2,1 g de d,1-2-exo-

  
 <EMI ID=474.1> 

  
Sans séparation des 3'S et 3'R alcools, on a fait réagir ce produit dans 30 ml de chlorure de méthylène sur 0,4 g

  
 <EMI ID=475.1> 

  
thoxy-pentyl)-diméthyl phosphonate dans 10 ml de tétrahydrofurane, goutte à goutte, à une suspension agitée de 68 mg de NaH (80 %) dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. 

  
On a poursuivi l'agitation jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène et on a ensuite ajouté une solution de 0,67 g

  
 <EMI ID=476.1> 

  
chassé le tétrahydrofurane sous vise. On a extrait le résidu par de l'éther éthylique et on a séché l'extrait organique sur du Na2S04 et on l'a évaporé. L'adsorption du résidu 

  
sur du gel de silice et l'élution avec un mélange de cyclohexane et d'éther éthylique ont donné 0,76 g de d,l-5t,13t-

  
 <EMI ID=477.1> 

  
prostacycla-5,13-diénoate d'orthotriméthyle-11,15-bis-THPéther.

  
On a traité une solution de ce produit dans 15 ml de méthanol anhydre par 6 mg d'acide p-toluènesulfonique, pendant 5 heures, à la température ambiante. On a ajouté 0,1 ml de pyridine, on a évaporé la solution jusqu'à siccité et on a purifié le résidu sur du gel de silice

  
 <EMI ID=478.1> 

  
diénoate d'orthotriméthyle et 0,21 g du 15R épimère. EXEMPLE 32

  
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple

  
 <EMI ID=479.1> 

  
dans les exemples 27, 28 et 29, on a obtenu les triméthylorthoesters des acides suivants : 

  
 <EMI ID=480.1> 

  
comme aussi leurs 15R épimères.

  
On a ensuite -transformé chacun des orthoesters des exemples 31 et 32 en son ester méthylique en. le chauffant au reflux dans du méthariol (15 ml/g) avec 2 ml d'acide oxalique 0,2 N et en récupérant le produit par évaporation du

  
 <EMI ID=481.1> 

  
aqueux à 80 % a engendré l'acide libre.

  
EXEMPLE 33

  
 <EMI ID=482.1> 

  
reflux dans 6 ml de méthanol et 1 ,2 ml d'acide oxalique 0,2 N, pendant 2 heures. L'évaporation du méthanol sous vide et l'extraction par de l'éther éthylique a engendré 0,42 g de l'ester méthylique correspondant.

  
On a ajouté une solution de ce produit dans 6 ml d'éther éthylique anhydre, goutte à goutte, à -une solution 0,1 M de borohydrure de zinc (10 ml) agitée, en l'espace de 10 minutes. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on a traité le mélange réactionnel par de l'acide sulfurique

  
2 N. On a séparé la phase organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à

  
 <EMI ID=483.1> 

  
cycla-5,13-diénoate de méthyle et 0,14 g de l'ester méthylique 4R-épimère.

  
On a traité une solution du composé mentionné en dernier lieu dans 5 ml de méthanol par 0,05 g d'hydrate de

  
 <EMI ID=484.1> 

  
température ambiante pendant 6 heures. L'élimination du méthanol sous vide, l'acidification jusqu t à un pH de 5,6 et l'extraction rapide par de l'acétate d'éthyle, ont donné

  
 <EMI ID=485.1> 

  
agitée de ce composé dans de l'acétate d'éthyle par 0,5 partie de résine du type polystyrène suif onique (forme ions hydrogène)

  
 <EMI ID=486.1> 

  
quantitative.

  
De manière analogue, on a préparé la 7-lactone 4S épimère. 

  
EXEMPLE 34

  
 <EMI ID=487.1> 

  
Aprè s 30 mn d'agitation, on a refroidi le mélange réactionnel par 2 ml d'acétone et 5 ml de phosphate mono sodique saturé. L'évaporation du chlorure de méthylène et de l'éthanol sous vide et l'extraction, répétée par de l'éther éthylique ont donné, après séchage et évaporation des extraits organiques

  
 <EMI ID=488.1> 

  
tionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante et on l'a réparti entre de l'acide sulfurique 2 N glacé et de l'éther éthylique. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure, on les a séchés et évaporés à température

  
 <EMI ID=489.1> 

  
Sans autre purification, on a dissous ce produit dans de l'éther éthylique anhydre et on l'a traité par 50 mg d'hydrure de lithium-aluminium dans de l'éther éthylique. Après une agitation de 2 heures à la température ambiante et de 1 heure au reflux, on a traité le mélange réactionnel par 2 ml d'acétate d'éthyle et ensuite par de l'éther éthy-

  
 <EMI ID=490.1> 

  
EXEMPLE 35 

  
Sous une atmosphère d'un gaz inerte, on a chauffé une suspension agitée de 0,4 g de NaH (dispersion à 75 %

  
 <EMI ID=491.1> 

  
diméthyle, jusqu'à 60-65"C, pendant 4 heures. On a ensuite refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante et on

  
 <EMI ID=492.1> 

  
agitation de 3 heures, on a dilué le mélange avec 35 ml d'eau et on a extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique

  
(5 x 12 ml) et un mélange d'éther éthylique et de benzène
(7x12 ml). On a réextrait les extraits organiques réunis

  
 <EMI ID=493.1>  jusqu'à neutralité et on les a ensuite écartés. On a acidifié les extraits alcalins aqueux réunis jusqu'à un pH de 5,3 et on les a extraits par un mélange d'éther éthylique et de pentane 1:1. Le lavage jusqu'à neutralité, le séchage sur

  
du Na2S04 et l'élimination du solvant ont donné 0,86 g

  
 <EMI ID=494.1> 

  
On a ensuite estérifié ce produit par traitement avec du diazométhane et on a enlevé les groupes pyranyle protecteurs de la manière suivante :

  
On a dissous l'ester méthylique dans du méthanol

  
 <EMI ID=495.1> 

  
méthyle que l'on a ensuite séparé en ses isomères individuels par chromatographie en phase liquide-liquide .

  
EXEMPLE 36 

  
Sous agitation et refroidissement externe pour

  
 <EMI ID=496.1> 

  
traité une solution de tert-butylate de potassium fraîchement sublimé dans 12 ml de suif oxyde de diméthyle anhydre par

  
 <EMI ID=497.1>  sulfoxyde de diméthyle. Après une agitation de 8 heures

  
à la température ambiante, on a dilué le mélange par un

  
égal volume d'eau, on l'a acidifié jusqu'à un pH de 5 et on l'a extrait par un mélange d'éther éthylique et de pentane 1:1. On a jeté la phase aqueuse acide et on a extrait les extraits organiques réunis par du NaOH 0,8 N (5 x 20 ml) et ensuite par de l'eau jusqu'à neutralité. Cependant que l'on écartait la phase organique, on à acidifié les extraits alcalins aqueux et on les a extraits par un mélange d'éther éthylique et de pentane 1:1. On a séché les extraits réunis sur du Na2S04, on les a filtrés et traités par du diazométhane en solution éthérée jusqu'à la persistance d'une coloration jaune. L'évaporation. jusqu'à siccité a engendré

  
 <EMI ID=498.1> 

  
én-13-ynoate de méthyle-11,15-bis-THP-éther brut. L'enlèvement du groupe pyranyle protecteur, suivi de la chroaatographie en phase liquide-liquide a engendré le 5c-11cc,15S-

  
 <EMI ID=499.1> 

  
méthyle, ainsi que l'isomère géométrique 5t. EXEMPLE 37

  
 <EMI ID=500.1> 

  
one-3,3'-bis-THP-éthers, préparés selon les procédés décrits dans les exemples 27, 28, 29 et 30, dans le procédé des exemples 35 et 36, on a obtenu les esters méthyliques des acides suivants : 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
comme aussi leurs isomères géométriques 5-trans, plus les
15R épimères des composés précités et des isomères géométriques en question.

  
On a ensuite saponifié ces produits de façon à. obtenir les acides libres. 

  
EXEMPLE 38

  
 <EMI ID=502.1> 

  
à la température et à la pression ambiantes, en présence de 0,1 g de carbonate de calcium supportant 5 % de palladium, jusqu'à l'absorption de 1,01 équivalent d'hydrogène. La filtration et l'évaporation jusqu'à siccité ont donné 0,42 g

  
 <EMI ID=503.1> 

  
toires décrits dans les exemples 35, 36 et 37, a permis d'obtenir un produit que l'on a estérifié avec du diazométhane

  
et dépyranilisé de façon à obtenir 0,12 g de 11a,15S-dihydroxy-

  
 <EMI ID=504.1> 

  
séparé les isomères géométriques 5-cis et 5-trans par chromatographie en phase liquide-liquide.

  
EXEMPLE 39

  
L'utilisation de bromure de (3-carboxy-propyl)-

  
 <EMI ID=505.1>  

  
EXEMPLE 40

  
 <EMI ID=506.1> 

  
EXEMPLE 41

  
On a chauffé une solution de 0,37 g de 5c,13t-

  
 <EMI ID=507.1> 

  
On a séparé le précipité par filtration et on a purifié la solution benzénique sur une courte colonne d'alumine, de ma-

  
 <EMI ID=508.1> 

  
On a séparé la phase organique, on en a réduit le volume et on l'a purifiée sur du gel de silice (mélange d'éther éthyli-

  
 <EMI ID=509.1> 

  
méthylène-prostacycla-5,13-diénoate de méthyle et 0,072 g du 15R-hydroxy-épimère. 

  
EXEMPLE 42

  
On a traité une solution de 2,2 g de 3-endo-

  
 <EMI ID=510.1> 

  
anhydre, par 4 ml d'éthylène-glycol et 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et on a porté le tout au. reflux pendant 12 heures, tout en recueillant l'eau qui s'était formée au cours de la réaction. On. a ensuite ajouté 0,25 ml de pyridine et on a refroidi le mélange. On a lavé la phase organique avec de l'eau, du NaHC03 et ensuite avec de l'eau et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obte-

  
 <EMI ID=511.1> 

  
éthylènedioxyde.

  
On a refroidi une solution de ce produit dans
40 ml d'acétone jusqu'à -5[deg.]C et on l'a traitée à cette

  
 <EMI ID=512.1>  

  
On a traité une solution de 1,57 g de ce composé dans 3 ml de diméthylformamide par 1,3 g de chlorure de  diméthyl-tert-butyl-silyle et 0,885 g d'imidazole et on a

  
 <EMI ID=513.1> 

  
tert-butylsilyléther, de manière quantitative. EXEMPLE 43

  
En utilisant du dithioéthylène-glycol dans le procédé décrit à l'exemple 42 au lieu d'éthylène-glycol,

  
 <EMI ID=514.1> 

  
pondants.

  
EXEMPLE 44 

  
 <EMI ID=515.1>  

  
Conformément au mode opératoire décrit à l'exemple
22, on a réduit ce composé par du borohydrure de zinc dans

  
 <EMI ID=516.1> 

  
éther.

  
On a traité une solution de ce composé dans 25 ml

  
 <EMI ID=517.1> 

  
On a évaporé le méthanol sous vide, on a extrait le résidu, par de l'éther éthylique et on a évaporé la phase organique jusqu'à siccité de façon à obtenir 0,72 g de d,1-3-endo-

  
 <EMI ID=518.1> 

  
par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'éther éthylique comme éluant et on les a ensuite convertis en éthers tétrahydropyranyliques par traitement avec du 2,3-dihydropyrane dans du chlorure de méthylène, de la manière décrite à l'exemple 25. De cette

  
 <EMI ID=519.1> 

  
3,3'-bis-tétrahydropyranyléther préparé de la façon, décrite  à l'exemple 28.

  
De manière similaire, la répétition du mode opératoire décrit dans les exemples 42 et 44 a permis de préparer tous les composés préparés de la façon décrite dans les exemples 27, 28 et 29. 

  
 <EMI ID=520.1> 

  
La saponification de 4,8 g de d,l-3-endo-hydroxy-

  
 <EMI ID=521.1> 

  
dans un mélange de méthanol et d'eau 80:20, à la température

  
 <EMI ID=522.1> 

  
 <EMI ID=523.1> 

  
 <EMI ID=524.1> 

  
 <EMI ID=525.1> 

  
 <EMI ID=526.1> 

  
on l'a traité, goutte à goutte, par 2,1 g de triéthylamine

  
et 12 ml de tétrahydrofurane anhydre et on ]-la ensuite traité par 2,2 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 12 ml de tétrahydrofurane anhydre, cependant que l'on maintenait la température

  
à -10[deg.]C. Après 1 heure d'agitation à -10[deg.]C, on a lentement

  
 <EMI ID=527.1> 

  
poursuivi l'agitation pendant 25 mn supplémentaires. On a

  
 <EMI ID=528.1> 

  
dilué à l'eau. On a rapidement isolé le 2-exo-carboxy-azide par filtration et on l'a séché sous vide.

  
On a traité une solution de 4,01 g de ce composé dans 8 ml de pyridine par 4 ml d'anhydride acétique et on a maintenu le tout à 5-8[deg.]C' pendant 24 heures. On a ensuite  réparti le mélange réactionnel entre de l'eau glacée, de l'éther éthylique et de l'acide sulfurique 2 N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à siccité, de façon à obtenir

  
 <EMI ID=529.1>  

  
On a mis ce produit en suspension dans de l'acide

  
 <EMI ID=530.1> 

  
quoi on a chassé l'excès d'acide acétique par distillation

  
 <EMI ID=531.1> 

  
 <EMI ID=532.1> 

  
l'anhydride mixte obtenu à partir de chlorure d'éthoxycarbonyle et d'acide 2S-hydroxy-heptanoIque-2-acétate a donné le

  
 <EMI ID=533.1> 

  
[3.3.0]octan-7-one-3-acétate. On a ensuite fait réagir une solution de ce composé dans du suif oxyde de diméthyle anhydre,

  
 <EMI ID=534.1> 

  
5-énolque, après saponification.

  
De manière similaire, on a préparé le 15R.-épi-

  
 <EMI ID=535.1> 

  
 <EMI ID=536.1> 

  
On a ajouté de l'éthylène-glycol (15 ml) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,9 g) à une solution de 2-exo-

  
 <EMI ID=537.1> 

  
benzène et on a porte le mélange au reflux pendant 12 heures, en enlevant l'eau se formant au cours de la réaction, pais on a additionné le mélange de pyridine (0,6 ml) et on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante.

  
On a lavé la phase organique avec de l'eau, une solution aqueuse à 2,5 % de NaHC03 et avec de l'eau, puis

  
on l'a séchée. On a partiellement éliminé le benzène (100 ml) sous vide, puis on a traité le mélange par de l'hydrure de

  
 <EMI ID=538.1> 

  
pendant 8 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on a lavé la phase organique avec une solution

  
 <EMI ID=539.1> 

  
par du dicyclohexylcarbodiimide (46,35 g), de la pyridine
(5,9 g) et de l'acide trifluoracétique (5,4 g). Après 6 heures on a dilué le mélange avec du benzène (600 ml) et de l'eau

  
 <EMI ID=540.1> 

  
dioxyde. 

  
On a ajouté une solution de ce produit brut dans du carbonate de diméthyle (70 ml) à une suspension d'hydrure

  
 <EMI ID=541.1> 

  
mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cessât, à la

  
 <EMI ID=542.1> 

  
 <EMI ID=543.1> 

  
Après le refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel avec du benzène (350 ml) et de l'acide acétique
(8,4 g), on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à siccité, de façon à obtenir un mélange (1:1)

  
 <EMI ID=544.1> 

  
libre), en utilisant de l'hexane et de l'éther éthylique à titre d'éluants.

  
EXEMPLE 48

  
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple
47, le procédé d'oxydation de 14,85 g de 3-endo-hydroxy-

  
 <EMI ID=545.1>  

  
EXEMPLE 49

  
 <EMI ID=546.1> 

  
(350 ml) à une suspension d'hydrure de sodium (dispersion à
80 % dans de l'huile minérale, 42 g) dans du carbonate de diméthyle (550 ml). Après cessation du dégagement d'hydrogène,

  
 <EMI ID=547.1> 

  
refroidi jusqu'à la température ambiante, on l'a dilué avec du benzène (2,7 1) et on l'a lavé avec une solution aqueuse

  
 <EMI ID=548.1> 

  
On a refroidi une solution de ce composé dans du

  
 <EMI ID=549.1>  <EMI ID=550.1>  puis on l'a traité par de l'acide acétique (23 ml), on l'a réchauffé jusqu'à la température ambiante et on en a évaporé les solvants sous vide.

  
On a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on a séché la phase organique et on l'a évaporée

  
 <EMI ID=551.1> 

  
a dissous dans du tétrahydrofurane sec pour ensuite traiter la solution ainsi obtenue par du 2,3-dihydropyrane (33 g) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,63 g) pendant 3 heures, à la température ambiante. On a ajouté de la pyridine (0,4 g) au mélange réactionnel et ensuite, après refroidissement  <EMI ID=552.1> 

  
ajouté de l'eau dans le but de détruire l'hydrure résiduel. Sous vigoureuse agitation et sous refroidissement externe

  
à une température variant de -5 à 0[deg.]C, on a oxydé le borane formé par la lente addition concurrente de 110 ml d'hydroxyde de sodium 3 M et de 110 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %, en maintenant la température interne à 20-25[deg.]C. On a dilué le mélange d'oxydation avec du benzène (2 1)'et on a séparé les couches formées. On a extrait la couche aqueuse par du benzène
(2 x 50 ml). On a réuni les couches organiques, on les a

  
 <EMI ID=553.1> 

  
solution saturée de sulfite de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium et on les a séchées,sur du MgS04. L'évaporation des solvants a permis d'obtenir un mélange brut des composés 7 et 8 hydroxyliques que l'on a séparés par chromatographie sur colonne de silice (300 g), en se servant d'éther éthylique comme éluant., de manière à obtenir les composés respectifs suivants : 

  
 <EMI ID=554.1> 

  
méthylester-3-THP-êther (27 g).

  
On a traité une solution de l'alcool 7&#65533;-hydroxylique (24 g) dans du diméthylformamide sec (30 ml) par du

  
 <EMI ID=555.1> 

  
dazole (8,85 g) et on l'a ensuite chauffée pendant 5 heures  <EMI ID=556.1> 

  
diluée avec de L'eau (90 ml) et ensuite extraite par de l'éther éthylique. On a recueilli les couches organiques, on les a lavées avec de l'eau et on les a évaporées jusqu'à

  
 <EMI ID=557.1> 

  
silyiéther.

  
A une solution agitée de ce composé dans du toluène sec (220 ml), refroidie jusqu'à -70[deg.]C, on a ajouté une solution de DIBA 1,4 M dans du toluène, en l'espace de 45 ion,:
tout en maintenant la température entre -60 et -70[deg.]C. On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures, on a détruit l'hydrure résiduel par l'addition d'alcool isopropylique 2 M dans du toluène.

  
On a réchauffé le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on y a successivement ajouté une

  
 <EMI ID=558.1> 

  
Après la filtration, on a lavé la phase organique avec de l'eau et on l'a évaporée sous vide de façon à obtenir le

  
 <EMI ID=559.1>  

  
EXEMPLE 50

  
On a ajouté une solution de (2-oxo-heptyl)-

  
 <EMI ID=560.1> 

  
à une suspension agitée de NaH (dispersion à 80 % dans de J'huile minérale, 43,5 mg) dans du benzène sec (10 ml).

  
 <EMI ID=561.1>  silyléther (0,4 g) dans du toluène (5 ml).

  
 <EMI ID=562.1> 

  
EXEMPLE 51

  
On a ajouté une solution de (3-phénoxy-2-oxo-  propyl)-diméthylphosphonate (2,85 g) dans du benzène (10 ml) à une suspension agitée de NaH (dispersion à 80 % dans de

  
 <EMI ID=563.1> 

  
poursuivi l'agitation pendant 45 mn, puis on a ajouté une

  
 <EMI ID=564.1>  jusqu'à siccité de façon à obtenir, après filtration sur de la silice (38 g), en utilisant un mélange de benzène et

  
 <EMI ID=565.1>  

  
 <EMI ID=566.1> 

  
aldéhydes décrits à l'exemple 49, on a obtenu les substances  suivantes : 

  
 <EMI ID=567.1> 

  
selon le procédé décrit dans les exemples 50 et 51 (a) ont été  réduites en alcooLs allyliques et (b) le nouveau groupe hydro- 

  
 <EMI ID=568.1> 

  
de façon à engendrer un alcool secondaire que l'on a (d) oxydé 

  
en cétone; finalement, après l'élimination (e) de tous les 

  
 <EMI ID=569.1> 

  
allyliques épimères par chromatographie en phase liquide  sous pression élevée sur de la silice. En travaillant à 

  
 <EMI ID=570.1> 

  
oeuvre :  <EMI ID=571.1> 

  
variant de -16 à -10[deg.]C. Après 30 mn, on a détruit l'hydrure  résiduel par addition d'acétone (10 ml) et d'une solution 

  
 <EMI ID=572.1>  sous vide et on a réparti le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On a séparé la couche organique, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir un mélange de 3'S,3'R-alcools allyliques-silyl-

  
 <EMI ID=573.1>  b) protection des alcools allyliques sous forme de THP-éthers :

  
on a traité le mélange brut de 3'S,3'R-alcools allyliquessilyléthers (2,10-2 m) par du chlorure de méthylène (30 ml)

  
 <EMI ID=574.1> 

  
p-toluènesulfonique (0,038 g) à la solution agitée. La réaction était achevée après 2 heures et on l'a ensuite arrêtée par l'addition de pyridine (0,5 ml) et on a chassé les solvants par évaporation sous vide de façon à obtenir un mélange de 3'S,3'R-THP-éther-silyléthers; c) désilylation : on a traité une solution de la matière obtenue ci-dessus dans du tétrahydrofurane sec (80 ml) pendant 12 heures à la température ambiante par du fluorure de tétrabutylammonium sec (14 g)..Après concentration sous vide jusqu'à un faible volume, on a absorbé le résidu sur de la silice (40 g) et, après élution avec de l'éther éthylique, on a obtenu les alcools secondaires-3'S,3'R-THP-

  
 <EMI ID=575.1>  d) oxydation : on a successivement ajouté du dicyclohexylcarbodiimide (6,5 g), de la pyridine (1 ml) et de l'acide trifluoracétique (0,5 ml) à une solution agitée dans un mélange de benzène et de suif oxyde de diméthyle 75:25

  
 <EMI ID=576.1> 

  
Après 4,5 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec du benzène.,(100 ml) et avec une solution d'acide oxalique  <EMI ID=577.1> 

  
par filtration, on a lavé la couche organique jusqu'à neutralité, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité ;

  
 <EMI ID=578.1> 

  
dissous le résidu dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80:20) et on a injecté la solution dans un appareil 

  
de chromatographie en phase liquide sous pression élevée, de  façon à obtenir les céto-alcools qui suivent : <EMI ID=579.1>  EXEMPLE 53

  
Sous atmosphère d'azote, on a agité une suspension de NaH (dispersion à 80 % dans de l'huile minérale, 2,1 g)

  
 <EMI ID=580.1> 

  
à la suspension précitée, de façon à obtenir une solution de l'ylide de teinte rouge profond.

  
Après addition d'une solution de 2-exo[2'-bromo-

  
 <EMI ID=581.1> 

  
nonane-8-one (1,79 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (6 ml), on a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure à 28[deg.]C et

  
 <EMI ID=582.1> 

  
mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on l'a dilué avec de l'eau (80 ml), on l'a acidifié jusqu'à un pH

  
de 4,5 par l'addition de H2S04 4 N et on l'a extrait par de l'éther éthylique (4 x 50 ml, 2 x 25 ml). On a écarté la couche aqueuse, on a réuni les phases organiques, on les a lavées à l'eau (on a écarté cette liqueur de lavage), puis on les a lavées à l'aide de NaOH N (5 x '10 ml) et à l'aide d'eau jusqu'à neutralité. On a acidifié les extraits alcalins réunis jusqu'à un pH de 5 et on les a extraits à l'aide d'éther éthylique da façon à obtenir de l'acide 5(Z,E)-11a,15S-

  
 <EMI ID=583.1> 

  
ynolque (un mélange d'isomères 5c et 5t). On a obtenu les isomères géométriques individuels après séparation chromatographique sur de la silice acide (40 g/chaque g d'acide) en utilisant du cyclohexane-acétate d'éthyle comme éluants. 

  
EXEMPLE 54 

  
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté à une solution  agitée de tert-butylate de potassium (3,36 g), fraîchement 

  
 <EMI ID=584.1> 

  
(0,8 g) dans du suif oxyde de diméthyle sec (3 ml), on a agité 

  
 <EMI ID=585.1> 

  
di, on l'a dilué avec de l'eau (50 ml), on !la acidifié jusqu'à  un pH de 5 et on l'a extrait à l'aide d'éther éthylique 
(4 x 10 ml). On a écarté la phase aqueuse, on a lavé les

  
extraits éthérés réunis avec de l'eau (10 ml, la liqueur de lavage ainsi obtenue étant écartée) et avec du NaOH 0,5 N

  
(4 x 6 ml) et avec de l'eau jusqu'à neutralité. On a acidifié

  
les extraits alcalins réunis jusqu'à un pH de 5 et on les a extraits à l'éther éthylique. On a réuni les phases organiques, on les a séchées et évaporées jusqu'à siccité de façon à

  
 <EMI ID=586.1> 

  
On a obtenu les isomères géométriques individuels après séparation chromatographique sur de la silice acide
(40 g/chaque g d'acide) en utilisant du cyclohexane-acétate d'éthyle comme éluants. 

  
 <EMI ID=587.1> 

  
En utilisant les céto-alcools de l'exemple 51 dans le procédé décrit dans les exemples 53 et 54, on a

  
 <EMI ID=588.1> 

  
a alors procédé à ltoxydation en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 2 et au traitement par du carbonate de diméthyle (voir le procédé décrit à l'exemple 2), de façon à

  
 <EMI ID=589.1> 

  
dioxydes obtenus conformément aux modes opératoires décrits dans les exemples 47, 48 et 56, selon le procède suivant :

  
 <EMI ID=590.1> 

  
 <EMI ID=591.1> 

  
(150 ml), refroidi à -20[deg.]C. Apres une agitation supplémentaire de 30 mn à -20[deg.]C, on a détruit l'hydrure résiduel par addition

  
 <EMI ID=592.1> 

  
dilution avec de l'eau (20 ml), on l'a extrait par dtt chlorure de méthylène. On a réuni les phases organiques, on les a lavées jusqu'à neutralité avec de l'eau, on les a séchées et on les a évaporées jusqu'à siccité. On a équilibré le résida par traitement avec du méthanol absolu (20 ml) et du méthylate :

  
de sodium (0,54 g) pendant 12 heures à la température ambiante;

  
 <EMI ID=593.1> 

  
aster-éthylènedioxydes suivants : 

  
 <EMI ID=594.1> 

  
sulfonique (38 mg, 2.10-4 m), pendant 2 heures, à la tempéra-  ture ambiante. On a arrêté la réaction par l'addition de 

  
 <EMI ID=595.1> 

  
 <EMI ID=596.1> 

  
que l'on a utilisés sans autre purification. 

  
 <EMI ID=597.1> 

  
 <EMI ID=598.1> 

  
méthylesters et leurs 3-THP-éthers obtenus par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 57, de façon à produire les

  
 <EMI ID=599.1> 

  
au mode opératoire qui suit : 

  
on. a ajouté une solution de 2.10-2- m du p-cétoester (tant

  
 <EMI ID=600.1> 

  
saturé d'eau. On a ajouté 12 g de MgS04 sec et on a ensuite 

  
 <EMI ID=601.1> 

  
les formes optiquement actives (nat, ent) lorsque l'on a  utilisé la matière optiquement active, provenant de la  résolution optique décrite dans la suite du présent mémoire, 

  
pour la mise en oeuvre du procédé de réduction.  EXEMPLE 59 

  
 <EMI ID=602.1> 

  
 <EMI ID=603.1> 

  
méthanol (20 ml) et de l'eau (2 ml) par de l'acide p-toluène-  sulfonique (0,3 g), pendant 2 heures, à la température de  reflux. On a évaporé les solvants sous vide et on a filtré le résidu à travers une courte colonne de silice. 

  
En travaillant conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 54, on a fait réagir une solution de la

  
 <EMI ID=604.1> 

  
ainsi obtenue dans du suif oxyde de diméthyle sec (17 ml) sur l'ylide formé à partir de tert-butylate de potassium (27 g), du sulfoxyde de diméthyle (280 ml) et du bromure de 3-carboxy-

  
 <EMI ID=605.1> 

  
 <EMI ID=606.1> 

  
à l'aide d'un mélange d'éther éthylique et de benzène 80:20, de manière à en séparer le phosphoxyde de triphényle. On a écarté ces-extraits et on acidifié les phases alcalines jusqu'à un pH de 5 et on les a extraites de manière répétée avec de l'éther éthylique (8 x 200 ml) et avec un mélange

  
 <EMI ID=607.1> 

  
On a séché les extraits organiques réunis, on les a concentrés jusqu'à un faible volume (100 ml), on les a traités par du diazométhane éthéré de façon à obtenir l'ester méthylique que l'on a ensuite évaporé jusqu'à siccité. On a chromatographié la matière brute sur de la silice (100 g) (acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=608.1> 

  
(2,2 g) et de l'imidazole (1,55 g), à 15[deg.]C, pendant 24 heures, ce traitement étant suivi d'une dilution avec de l'eau (24 ml)

  
 <EMI ID=609.1> 

  
cation chromatographique sur de la silice (25 g, mélange de cyclohexane et d'éther éthylique comme éluant), on a obtenu

  
 <EMI ID=610.1> 

  
Le traitement par de la pyridine (10 ml), de l'anhydride acétique (5 ml), à la température ambiante, pendant
12 heures et l'hydrolyse avec une solution aqueuse de méthanol

  
 <EMI ID=611.1> 

  
La chromatographie de préparation (en utilisant un appareil de chromatographie en phase liquide sous pression élevée et la surveillance de l'indice de réfraction) sur de la silice

  
 <EMI ID=612.1> 

  
de méthylène et d'acétate d'éthyle comme éluant) a donne les isomères géométriques 5c et 5t individuels.

  
 <EMI ID=613.1> 

  
propyl-one.

  
EXEMPLE 60

  
En partant des composés du type 2-exo-hydroxy-

  
 <EMI ID=614.1> 

  
acétate de l'exemple 59, on a obtenu les aldéhydes correspondants par mise en oeuvre du procédé d'oxydation suivant : 

  
On a ajouté successivement du dicyclohexylcarbodiimide (0,64 g), de la pyridine (0,1 ml) et de l'acide

  
 <EMI ID=615.1>  .de sulfoxyde de diméthyle 75:25 (6 ml). Après 4,5 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec du benzène (20 ml) et de l'eau (10 ml) et on ]-la agité pendant 30 minutes supplémen-

  
 <EMI ID=616.1> 

  
a lavé la couche organique avec de l'eau jusqu'à neutralité

  
 <EMI ID=617.1> 

  
à obtenir une solution dans du benzène sec des aldéhydes suivants :

  
 <EMI ID=618.1> 

  
triméthylène-2-nor-prostacycla-5-énoate de méthyle-11-acétate

  
 <EMI ID=619.1> 

  
diméthylène-prostacycla-5-énoate de méthyle-11-acétate
(5(Z,E); 5c, 5t). 

  
On a utilisé ces composés dans les réactions de Wittig-Horner suivantes sans autre purification.

  
 <EMI ID=620.1> 

  
5-énoate de méthyle-11 -acétate dans du benzène (10 ml) à la solution précitée. Après 1 heure supplémentaire, on a arrêté la réaction par l'addition d'une solution d'acide acétique
(132 mg) dans du benzène (5 ml); on a lavé la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à siccité.

  
On a absorbé le résidu (1,2 g) sur de la silice
(10 g), en procédant à l'élution avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le 5t,13t-

  
 <EMI ID=621.1> 

  
lorsque l'on a utilisé les autres aldéhydes de l'exemple 60 dans le procédé décrit plus haut :

  
 <EMI ID=622.1>  et le mélange de ces 5(Z,E) isomères 

  
 <EMI ID=623.1> 

  
EXEMPLE 62

  
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 61,

  
 <EMI ID=624.1>   <EMI ID=625.1> 

  
EXEMPLE 63

  
On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine

  
 <EMI ID=626.1> 

  
sèche (15 ml). Après une agitation supplémentaire de 4 heures 

  
à la température ambiante, on a séparé le précipité par filtration et on a réparti l'éluat organique entre de la glace,  de- l'acide sulfurique 2 N et de l'acétate d'éthyle. On a lavé  la couche organique et on l'a refroidie à l'aide d'acide sulfurique 0,5 N, d'une saumure, d'une solution à 1 96 de carbonate de sodium, d'eau jusqu'à neutralité, de façon à obtenir 0,71 g

  
 <EMI ID=627.1> 

  
chromatographie en phase liquide sous pression élevée réalisée  sur de la silice avec un mélange de bichlorure de méthylène et d'éther éthylique (85:15) a permis d'obtenir les isomères individuels :

  
 <EMI ID=628.1> 

  
dans le procédé susmentionné, on a obtenu les substances suivantes : 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
EXEMPLE 64

  
On a ajouté une solution éthérée à 5 % d'iodure de

  
 <EMI ID=630.1> 

  
éthylique et de toluène 2:1 (12 ml), refroidie jusqu'à -30[deg.]C. Après agitation pendant 4 heures supplémentaires, on a

  
 <EMI ID=631.1> 

  
à l'eau, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à siccité après addition de pyridine (0,1 ml). On a dissous le résidu

  
 <EMI ID=632.1> 

  
anhydre (0,1 g) pendant 2 heures. On a filtré la solution, on l'a évaporée sous vide et on a réparti la matière bruts

  
 <EMI ID=633.1> 

  
On a concentré la couche organique après le traitement habituel jusqu'à un petit volume; on a absorbé le résidu sur da la silice (20 g). L'élution avec un mélange d'éther éthylique

  
 <EMI ID=634.1> 

  
5,13-diénoate de méthyle (0,1 g) et son 15R-isomêre (0,085 g).

  
La mise en oeuvre de ce procédé a également permis d'obtenir le composé suivant ; 

  
 <EMI ID=635.1> 

  
On a obtenu les acides libres en chauffant, à la température de reflux, une solution des esters méthyliques dans un mélange de méthanol et d'eau 80:20, en présence de

  
 <EMI ID=636.1> 

  
tées. On a acidifié les phases alcalines réunies jusqu'à un  pH de 6 et on les a extraites à l'éther éthylique. On a lavé

  
 <EMI ID=637.1> 

  
et on les a évaporées jusqu'à siccité de façon à obtenir les  acides libres.

  
 <EMI ID=638.1>   <EMI ID=639.1> 

  
correspondants.

  
EXEMPLE 66

  
 <EMI ID=640.1> 

  
61, 62 et 63, on a obtenu les alcools allyliques secondaires par mise en oeuvre du procédé qui suit : on a ajouté une

  
 <EMI ID=641.1> 

  
éthylique sec (20 ml) à une solution agitée de borohydrure de zinc 0,25 M (48 ml) dans de l'éther éthylique sec, l'addition se faisant goutte à goutte et en l'espace de 30 mn. Après une agitation supplémentaire de 2 heures, on a détruit l'hydrure résiduel par l'addition d'une solution saturée de NaCl. On a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité, on l'a séchée sur du Na2S04 et on l'a évaporée jusqu'à siccité. La chromatographie en phase liquide sous pression élevée de préparation, réalisée sur de la silice, en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle à titre d'éluant, a permis d'obtenir les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=642.1> 

  
3-endo-THP-oxy suivants : 

  
 <EMI ID=643.1> 

  
prostacycla-5,13-diénoate de méthyle-11-acétate et ses isomères géométriques 5(Z,E) et 5t.

  
 <EMI ID=644.1> 

  
cycla-5,13-diénoate de méthyle-11-acétate et ses isomères, géométriques 5(Z,E) et 5c.

  
 <EMI ID=645.1>  

  
 <EMI ID=646.1> 

  
EXEMPLE 67

  
On a converti les 11-acétate-prostacycladiénoates de méthyle individuels à la fois en leurs esters 11-hydroxyméthyliques par transestérification dans du méthanol sec avec du

  
 <EMI ID=647.1> 

  
xyliques libres par traitement avec du K2C03 dans du méthanol aqueux à 80 %. 

  
EXEMPLE 68 
-- 

  
 <EMI ID=648.1> 

  
dioxydes obtenus par mise en oeuvre par mise en oeuvre du  procédé décrit à l'exemple 66 en acide prostacyclénolque  correspondant, en opérant de la manière suivante : on a 

  
 <EMI ID=649.1> 

  
dioxyde dans de l'acétone (15 ni) au reflux avec une solution  aqueuse d'acide oxalique N (10 ml), pendant 8 heures. On a évaporé l'acétone sous vide et on a extrait la phase aqueuse

  
à l'éther éthylique. Après le traitement habituel, on a évaporé les extraits réunis jusqu'à siccité, de façon à obtenir

  
 <EMI ID=650.1> 

  
suivante : sous une atmosphère d'azote, on a ajouté du tert.-butylate de potassium (1,35 g) à du suif oxyde de diméthyle sec (15 ml), puis on y a ajouté du bromure de

  
 <EMI ID=651.1> 

  
engendrer une solution de l'ylide de teinte rouge profond. Après l'addition de la cétone, on a chauffé le mélange

  
 <EMI ID=652.1> 

  
on l'a dilué avec de l'eau (20 ml), on l'a acidifié jusqu'à

  
 <EMI ID=653.1> 

  
(5 x 25 ml).

  
On a écarté la phase aqueuse et on a recueilli

  
 <EMI ID=654.1> 

  
on a écarté cette liqueur de lavage) et on les a extraits

  
 <EMI ID=655.1>  lité. On a réuni les extraits alcaline, on les a acidifiés jusque un pH de 5 et on les a extraits par de l'éther éthylique. On a lavé les extraits organiques réunis avec

  
 <EMI ID=656.1> 

  
mélange des 5Z et 5E acides.

  
On a obtenu les isomères géométriques individuels après séparation chrornatographique sur de la silice acide

  
 <EMI ID=657.1> 

  
De cette manière, on a préparé les acides qui suivent :

  
 <EMI ID=658.1>  

  
 <EMI ID=659.1>   <EMI ID=660.1> 

  
on a filtré le mélange et on a lavé la phase organique jusqu'à

  
 <EMI ID=661.1>   <EMI ID=662.1> 

  
agitation supplémentaire de 2 heures, on a ajouté de l'acide acétique (5 ml) et on a évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a réparti le résidu entre de l'eau et du bichlorure de

  
 <EMI ID=663.1> 

  
l'aide d'eau (66 ni). Après extraction exhaustive à l'aide. d'éther éthylique et traitement habituel, on a obtenu le 

  
 <EMI ID=664.1> 

  
(19,1 g). On a traité une solution de ce composé dans du

  
 <EMI ID=665.1>  et on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité de façon à

  
 <EMI ID=666.1> 

  
silyléther brut (20,3 g). On a traité une solution de l'alcool ainsi obtenu dans un mélange de benzène et de sulfoxyde de diméthyle 75:25 (150 ml), successivement, par

  
 <EMI ID=667.1> 

  
de l'acide trifluoracétique (1 ni), sous agitation. Après 5 heures, on a dilué le mélange avec du benzène (400 ml), da l'eau (50 ml), une solution d'acide oxalique (6 g) dans de l'eau (75 ml), et après une agitation- supplémentaire de
30 mn, on a filtré le mélange. On a lavé la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, de façon à obtenir du

  
 <EMI ID=668.1> 

  
Après 12 heures, on a traité le mélange par de la pyridine
(1,95 ml) et on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a filtré le résidu sur de la silice (en se servant d'un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle comme éluant), de façon à

  
 <EMI ID=669.1> 

  
hydroxy (10 g). 

  
On a chauffé une solution de ce composé dans le

  
 <EMI ID=670.1> 

  
l'eau formée au cours de la réaction. Après 14 heures, on a ajouté de la pyridine (2 ml) et on a refroidi la phase orga- 

  
 <EMI ID=671.1> 

  
et à l'aide d'une solution saturée de NaCl jusqu'à neutralité. 

  
L'évaporation des solvants a permis d'obtenir le bicyclo-

  
 <EMI ID=672.1> 

  
Aune solution de l'acide libre (4,2 g) dans de l'acétonitrile (120 ml), on a ajouté de la d(+)-éphédrine

  
 <EMI ID=673.1> 

  
sel cristallisèrent, donnant après une nouvelle cristallisa-

  
 <EMI ID=674.1> 

  
carboxylique sel de d(+)-éphédrinium. On a réuni toutes les liqueurs aqueuses, on les a évaporées jusqu'à siccité; on a dissous le résidu dans de l'eau et on a traité la solution

  
 <EMI ID=675.1> 

  
On a récupéré la d(+)-éphédrine par extraction à l'éther, puis on a acidifié la solution aqueuse alcaline jusqu'à un

  
 <EMI ID=676.1> 

  
a évaporé les couches organiques réunies jusqu'à siccité. On a dilué le résidu dans de l'acétonitrile et on a répété le mode opératoire décrit ci-dessus en utilisant de la

  
 <EMI ID=677.1> 

  
carboxylique sel de 1-(-)-éphédrinium. On a dissous séparément chacun des sels en question dans un mélange d'eau et de NaOH; on a récupéré la base optiquement active par extraction à l'éther éthylique, on a acidifié la phase aqueuse alcaline jusqu'à un pH de 5-5,1 et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir les composés suivants :

  
 <EMI ID=678.1> 

  
que l'on a convertis en esters méthyliques par traitement avec du diazométhane.

  
EXEMPLE 72 .On a porté une solution de 26 g de dl-3-endo- <EMI ID=679.1> 

  
éthylènedioxyde dans de l'acétone (100 ml) au reflux avec de l'acide sulfurique 2 N (20 ml) pendant 4 heures.

  
 <EMI ID=680.1> 

  
la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis jusqu' à neutralité, on les a séchés et on les a évaporés de façon à obtenir 21,2 g de

  
 <EMI ID=681.1> 

  
7-one. A une solution de la cétone dans de l'acétonitrile sec
(250 ni), on a ajouté de la d-1-phényi-1-éthyl-amine (12,1 g) et on a lentement chassé le solvant par distillation en en récupérant 50 ml en l'espace de 30 minutes. On a lentement refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante et on 

  
 <EMI ID=682.1> 

  
queurs aqueuses de façon à obtenir 6 g du racémique. Finalement, une concentration supplémentaire jusqu'à un volume de  <EMI ID=683.1> 

  
à la température de reflux, pendant 2 heures. On a évaporé 

  
le solvant sous vide et, après extraction à l'acétate d'éthyle, on a lavé les phases organiques réunies jusqu'à neutralité,

  
on les a séchées et on les a évaporées sous vide de façon à

  
 <EMI ID=684.1> 

  
de l'exemple 57 à une résolution optique, de façon à obtenir  les 3-endo-hydroxy-alcools qui suivent :  <EMI ID=685.1> 

  
Par la mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 56, on a converti ces cétones en leurs dérivés du type éthylènedioxyde.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1 . Composés répondant à la formule générale (I) suivante : <EMI ID=686.1>
    dans laquelle
    R est choisi dans le groupe formé par les radicaux suivants : <EMI ID=687.1>
    Rb
    sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les radicaux <EMI ID=688.1> <EMI ID=689.1>
    <EMI ID=690.1>
    <EMI ID=691.1>
    D est choisi dans.le groupe formé par les radicaux suivants : <EMI ID=692.1> <EMI ID=693.1>
    et, indépendamment, R3 et R4, forment ensemble un groupe oxo;
    <EMI ID=694.1>
    r
    sont attachés, forment un radical
    <EMI ID=695.1>
    Y est choisi dans le groupe formé par les radicaux suivants :
    -CH2-CH2-' -C=C-, <EMI ID=696.1> (cis) où Z repré-
    <EMI ID=697.1>
    et -NH-CH2 ; X est choisi dans le groupe -formé par les radicaux suivants :
    -(CE..;)- où m3 est égal à zéro ou à 1, <EMI ID=698.1> <EMI ID=699.1> ayant les significations
    précédemment indiquées;
    <EMI ID=700.1>
    peuvent être égaux à zéro ou représenter des nombres entiers dont la valeur varie de zéro à 12, tels que chaque somme
    <EMI ID=701.1>
    p et q sont indépendamment égaux à zéro ou représentent des nombres entiers dont la valeur varie de 1 à 3, tels que la
    <EMI ID=702.1>
    ou insaturés, non substitués ou substitués par un ou plusieurs des substituants suivants : halogènes, radicaux haloalkyle
    <EMI ID=703.1>
    comme aussi les lactones dérivées des composés de la formule (I) et leurs sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire. <EMI ID=704.1>
    droite ou à chaîne ramifiée, phényle éventuellement substitué
    <EMI ID=705.1>
    <EMI ID=706.1>
    3. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes.:
    <EMI ID=707.1> <EMI ID=708.1>
    comme aussi les sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire des composés en question.
    4. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes
    <EMI ID=709.1> sel de sodium de l'acide 5t,13t-4S,11a,15S-trihydroxy-9a-
    <EMI ID=710.1>
    comme aussi les sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire des composés en question.
    5. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes :
    <EMI ID=711.1>
    16R-fluoro isomère; <EMI ID=712.1>
    pharmacie vétérinaire des composés en question.
    6. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes :
    <EMI ID=713.1> <EMI ID=714.1>
    comme aussi les sels acceptables en pharmacie humaine ou en
    .pharmacie vétérinaire des composés en question. 7. Procédé de préparation d'un composé .suivant 1 'urne quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que l'on procède à la mise en oeuvre des étapes suivantes :
    1) alkylation d'un composé, de la formule (il) qui suit :
    <EMI ID=715.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=716.1>
    ci %06 ou un groupe protecteur lié au système bicyclique ou à la chaîne latérale par l'intermédiaira d'une liaison
    <EMI ID=717.1>
    forment ensemble un. groupe protecteur de la fonction cétone,
    avec un composé de la formule (III)
    <EMI ID=718.1>
    <EMI ID=719.1>
    <EMI ID=720.1>
    <EMI ID=721.1>
    possèdent les
    <EMI ID=722.1>
    <EMI ID=723.1>
    possèdent les
    <EMI ID=724.1>
    de n'importe quel groupe protecteur présent ;
    2) alkylation d'un composé de la formule (IV) <EMI ID=725.1> dans laquelle
    <EMI ID=726.1> <EMI ID=727.1>
    <EMI ID=728.1> <EMI ID=729.1>
    <EMI ID=730.1>
    groupe
    <EMI ID=731.1>
    <EMI ID=732.1>
    indiquées dans la. revendication 1 , avec ua composa de la formule (V)
    <EMI ID=733.1>
    dans laquelle E possède les significations précédemment indi-
    <EMI ID=734.1>
    <EMI ID=735.1>
    <EMI ID=736.1> <EMI ID=737.1> <EMI ID=738.1>
    Z représente un atome d'hydrogène ou un composé de la formule dans laquelle Y représente un groupe -CH&#65533;CZ-
    <EMI ID=739.1>
    forment ensemble un groupe oxo, de façon à obtenir, après l'enlèvement des groupes protecteurs, un composé de la
    <EMI ID=740.1>
    -CH=CZ- (trans), Z possède les significations indiquées-dans <EMI ID=741.1>
    manière à obtenir, après l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs, un composé de la formule (1) dans
    <EMI ID=742.1>
    cependant que l'autre de ces symboles représente un atome <EMI ID=743.1>
    on le souhaite, on peut préparer le dérivé du type éther
    <EMI ID=744.1>
    <EMI ID=745.1>
    R3 et R4 représente un groupe hydroxyle, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène,
    <EMI ID=746.1>
    quels autres groupes hydroxyle présents sont protégés de la manière décrite plus haut, de façon à obtenir, après
    <EMI ID=747.1>
    composé de la formule ( I ) dans laquelle Y représente ua groupe -CH2-CH2- ou -CH=CZ- (trans), Z possède les significa-
    <EMI ID=748.1>
    <EMI ID=749.1>
    <EMI ID=750.1>
    un composé de: la formule CI), dans laquelle Y représente
    un groupe -CH=CZ- (trans), 2 représente un atome d'halogène,
    <EMI ID=751.1> ensemble un groupe oxo et n'importe quels radicaux hydroxyle, oxo ou carboxyle présents sont libres
    <EMI ID=752.1>
    après l'élimination de ^importe quels groupes protecteurs,
    <EMI ID=753.1>
    8. Compositions acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 7, ainsi qu'un diluant et/ou excipient acceptable en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire. 9. Composés qui répondent à la formule (II) qui suit :
    <EMI ID=754.1>
    <EMI ID=755.1>
    ou un groupe protecteur lié au système bicyclique ou à
    la chaîne latérale par l'intermédiaire d'une liaison éther,
    <EMI ID=756.1>
    ensemble un groupe protecteur de la fonction cétone.
    10. Procédé de préparation de composés de la formule (II) suivant la revendication 9, dans laquelle
    <EMI ID=757.1>
    et Z possède les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on procède aux opérations suivantes : <EMI ID=758.1>
    <EMI ID=759.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=760.1>
    composé de la formule (XII)
    <EMI ID=761.1>
    <EMI ID=762.1>
    <EMI ID=763.1>
    revendication 7 ; <EMI ID=764.1>
    en un composé de la formule (XIII)
    <EMI ID=765.1>
    dans laquelle G possède les significations précédemment
    <EMI ID=766.1>
    précédemment indiquées ;
    <EMI ID=767.1>
    un composé de la formule (XIV)
    <EMI ID=768.1>
    <EMI ID=769.1>
    indiquées ; dIV) oxydation facultative d'un composé de la formule (XIV)
    <EMI ID=770.1>
    autres groupes hydroxyle, s'ils sont présents, sont protégés.
    11. Procédé de préparation de composés de la
    <EMI ID=771.1>
    <EMI ID=772.1>
    de la formule (XV)
    <EMI ID=773.1>
    dans laquelle G possède les significations indiquées dans la revendication 10, p et q possèdent les significations
    <EMI ID=774.1>
    les significations indiquées dans la revendication 7,
    à l'exception du groupe hydroxyle,, sur un aldéhyde de la formule (XVI)
    <EMI ID=775.1>
    <EMI ID=776.1>
    <EMI ID=777.1>
    présence d'un agent réducteur, cette réaction étant suivie de l'enlèvement du groupe protecteur en G et éventuellement
    <EMI ID=778.1>
    <EMI ID=779.1>
    formule (II) suivant la revendication 9, dans laquelle Y
    <EMI ID=780.1>
    un composé de la formule (XVII)
    <EMI ID=781.1>
    <EMI ID=782.1>
    possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, en présence d'une base, cette réaction étant suivie de l'élimination du groupe protecteur en G et éventuellement des autres groupes protecteurs, s'ils sont présents.
    13. Composés de la formule (IV) <EMI ID=783.1> <EMI ID=784.1>
    <EMI ID=785.1>
    <EMI ID=786.1>
    <EMI ID=787.1>
    <EMI ID=788.1>
    <EMI ID=789.1>
    <EMI ID=790.1>
    <EMI ID=791.1>
    cation 1 .
    14. Procédé de préparation de composés de la formule (IV) suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'on procède aux opérations suivantes :
    <EMI ID=792.1> <EMI ID=793.1> <EMI ID=794.1>
    les significations indiquées dans la revendication 1, sur un composé de la formule (III) de façon à engendrer un composé de la formule (XIX)
    <EMI ID=795.1>
    <EMI ID=796.1>
    les significations indiquées dans la revendication 7 et T possède les significations indiquées plus haut;
    <EMI ID=797.1>
    en un autre de la formule (XX) <EMI ID=798.1> <EMI ID=799.1>
    les significations indiquées dans la revendication 7 et T possède les significations indiquées ci-dessus;
    c ) et finalement enlèvement des groupes protégeant la fonction
    aldéhyde en T.
    15. Composés de la formule (XI)
    <EMI ID=800.1>
    <EMI ID=801.1>
    groupe silyléther ou un groupe acétal-éther.
    16. Composés de la formule (XII)
    <EMI ID=802.1>
    dans laquelle G possède les significations indiquées dans
    <EMI ID=803.1>
    <EMI ID=804.1>
    dication 7. 17. Composés répondant à la formule (XIII)
    <EMI ID=805.1>
    dans laquelle G possède les significations indiquées dans
    <EMI ID=806.1>
    cation 1.
    18. Composés répondant à la formule (XIV)
    <EMI ID=807.1>
    <EMI ID=808.1>
    possède les significations indiquées dans la revendication 10. 19. Composés répondant à la formule (XV)
    <EMI ID=809.1>
    <EMI ID=810.1>
    fications indiquées dans la revendication 7.
    20. Composés répondant à la formule (XVIII)
    <EMI ID=811.1>
    <EMI ID=812.1>
    indiquées dans la revendication 7 et T représente une
    fonction aldéhyde protégée -
    <EMI ID=813.1>
    <EMI ID=814.1>
    possédant les significations indiquées dans la revendication 1 . 21. Composés répondant à la formule (SIX)
    <EMI ID=815.1>
    <EMI ID=816.1>
    <EMI ID=817.1>
    les significations Indiquées dans la revendication 14.
    22. Composés répondant à la formule (XX)
    <EMI ID=818.1>
    <EMI ID=819.1>
    significations indiquées dans la revendication 7 et T possède les significations indiquées dans la revendication 14. i
    <EMI ID=820.1>
    <EMI ID=821.1>
    <EMI ID=822.1>
    24. Composés répondant à la formule (XXVII)
    <EMI ID=823.1>
    <EMI ID=824.1>
    tions indiquées dans la revendication 23.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0038131A3 (en) * 1980-04-11 1982-02-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Bicyclooctane compounds, their production, compositions containing them and their pharmaceutical use
DE3618538A1 (de) * 1985-06-04 1986-12-18 Nisshin Flour Milling Co., Ltd., Tokio/Tokyo Optisch aktive carbacyclin-zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
US4837342A (en) * 1986-02-28 1989-06-06 Sagami Chemical Research Center Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient

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