CS215149B2

CS215149B2 - Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline

Info

Publication number: CS215149B2
Application number: CS79513A
Authority: CS
Inventors: Carmelo Gandolfi; Carlo Passarotti; William Fava; Angelo Fumagalli; Franco Faustini; Roberto Ceserani
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1978-01-26
Filing date: 1979-01-23
Publication date: 1982-07-30
Also published as: AU556110B2; ZA79268B; HU182726B; AU1404883A; KR840000948B1; KR830000687A; SU1360582A3; BE873731A; CS215150B2; IT7819616A0

Description

Vynález se týká způsobu výroby B-lBOxy-Sa-methyleinsosterů prostacyklinu PGIz 0becného vzorce I,

CH — (CH_ÍО-Щ)mf li ¹¹' ,,ΒΧ (chh,^b t^CHA

H βγ-γ-’Η

R3в 5 ^Ri ^c-ich.uc-x-ich),,.^

R-.

2.

W ve kterém

R je substituent ze skupiny zahrnující a) volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu vzorce —COOR9, kde Rg značí Cj_i₂alkyl nebo C2_i₂alkenyl, b) skupinu obecného vzorce —-C(OR‘)3, ve kterém každý jednotlivý substituent R‘ značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, c) skupinu obecného ' vzorce —CH2—-R“, ve kterém R“ představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, d) skupinu obecného vzorce rZ —CON \

Rb ve kterém R_a a R_b se volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, e] kyanovou skupinu, f) zbytek vzorce n-n C^Z N чыН-N

g) skupinu vzorce — CHO, h) zbytek vzorce

X*-Ra‘

Z —CH

X-Rb* ve kterém každý jednotlivý substituent X‘ značí nezávisle atom kyslíku nebo atom síry a skupiny R_a‘ a R_b‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady rovně probíhající nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku,

D je substituent ze skupiny zahrnující zbytky vzorců —CH2—, \

CH—OH, z

H H \ z

С—C (cis),

Z \

H \ /

C=C (trans),

Z \

H

-CsC-, \

c=o,

Z —0—, —S— a atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(či naftyl)-(Ci-C6)alkylovou skupinu a druhý značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(či naftyl)-(Ci-Ce)-, nebo Ri a R2 a nezávisle na nich R3 a Ri tvoří společně oxoskupinu,

Rs a R6, které jsou stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu, nebo Rs a Re spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány, tvoří zbytek vzorce \

С=СНг nebo

Z / ^XCH_Z

Y představuje skupinu vzorců —CH2—CH2—, —C=C—,

Z \ Z

C=C (trans),

Z \

H h z \ Z

C=C (cis),

Z \ ve kterých Z značí atom vodíku nebo atom halogenu, a dále skupiny vzorců —NH—CO— a —NH—CH2—,

X značí skupiny vzorců — (CH2j_ni—ve kte3 rém тз je nula nebo 1,

H H \ z C=C (cis), z \

H \ Z

C=C (trans),

Z \

H

-o-, —S— a \

N—R_c,

Z kde R_c představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jeden ze substituentů Ri a Rž a nezávisle na nich jeden ze substituentů R3 a R4 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6

N-R_c, ; .

kde R_c má shora uvedený význam, mi, rnz, ni a na, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí nulu nebo celé číslo 1 až 12 tak, aby součet mi + ma nebo ni + n2 byl menší nebo rovný 15, p a q značí jednotlivě nulu ' nebo celé číslo 1 až 3 tak, aby součet p + q bylo celé číslo 1 až 6, a

R7 je substituent ze skupiny zahrnující a‘j atom vodíku, b‘j alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, c‘j monocyklický C₃_9cykloalkyl nebo cykloalkenyl, norbornyl nebo adamantyl, popřípadě uvedené skupiny substituované alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, d‘) fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, e‘j nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6členný heteromonocyklický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom, jímž ' je atom kyslíku, síry nebo dusíku, a popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo : alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a rovněž laktonů odvozených oď sloučenin obecného vzorce I, jakož 'i jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí.

Vynález dále zahrnuje laktony odvozené od sloučenin obecného vzorce I a rovněž farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli, optické antipody, geometrické isomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Ve vzorcích uvedených v : popisu tohoto vynálezu značí přerušované čáry (-----), že jimi připojené substituenty jsou v případě kruhu v «-konfiguraci, tj. pod rovinou kruhu, v případě bicyklo[ (p+q+l),3,0j alkanového systému (složeného z kondensovaných kruhů A a B) v endokonfiguraci a v případě postranního uhlíkatého řetězce v S-konfiguraci.

Plné čáry ve formě klínu ( ) naproti tomu značí, že jimi připojené substituenty jsou v případě kruhu v ^-konfiguraci, tj. nad rovinou kruhu, v případě bicyklof (p+q+ +l),3,0jalkanového systému v exokonfiguraci a v případě uhlíkatého řetězce v R-konfiguraci. Vlnitá čára ( > ] : označuje substituent s nedefinovanou stechiometrií; takto připojené substituenty mohou být v případě kruhu v a- nebo v ^-konfiguraci, v případě bicykloalkanového systému v endonebo exokonflguraci a v případě postranního uhlíkatého řetězce v R nebo S-konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I : a jejich deriváty popsané v tomto vynálezu mají cis spojení mezi kondensovanými kruhy A a : B; atomy vodíku vázané na bicyklický systém v místě spojení kruhů jsou oba připojeny z vnější strany dvouplochého úhlu tvořeného rovinami kruhů v přirozené konfiguraci.

Postranní uhlíkatý řetězec na cyklopentanovém kruhu A (ω-řetězec) je v poloze trans vzhledem ke kruhu Bav poloze exo vzhledem k bicyklickému systému.

U každé sloučeniny podle : vynálezu jsou možné dva geometrické isomery, což je způsobeno uspořádáním substltuentů na dvojné vazbě vázané exocyklicky na kruhu B: uhlíkatý řetězec vázaný na tuto dvojnou vazbu (řetězec a) může být buď na stejné straně, nebo na opačné straně než řetězec cykiopentanového kruhu A (řetězec ω). V prvním případě je exocyklická dvojná vazba definována jako cis a v druhém případě jako trans. V obecném vzorci I a v dalších obecných vzorcích, které následují, symbol ~ značí, že vzorcem jsou pokryty oba zmíněné geometrické isomery, jak jednotlivě, tak ve směsích.

Shora uvedená uspořádání substituentů se týkají přirozených sloučenin. Jejich enantiomery, spadající rovněž do rozsahu tohoto vynálezu, vykazují na všech asymetrických centrech opačnou stereochemii, než mají přirozené sloučeniny. Jsou tedy zrcadlovými obrazy posléze uvedených látek a u jejich názvů se z důvodu přesného označení používá prefixu ,,ent“. Označení d, 1 je používáno pro směsi obsahující ekvimolární množství přirozených sloučenin a odpovídajících enantiomerů.

Alkylové, alkenylové, alkinylové a alkanoyloxylové skupiny mohou mít rozvětvený nebo přímo probíhající uhlíkatý řetězec : a mohou být popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a arylovými skupinami, zvláště fenylovými skupinami.

Substituent R značí výhodně volnou nebo esterifikovanou nebo ve formě soli přítomnou karboxylovou skupinu.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku představuje výhodně methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu.

Alkoxyskupinou s 2 až 7 atomy uhlíku je výhodně alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atomy uhlíku, například acetoxy-, propionyloxynebo benzoyloxyskupina.

Alkanoylskupina s 2 až : 6 atomy uhlíku představuje výhodně acetylovou nebo propionyíovou skupinu.

Alkylenový zbytek s 2 až 6 atomy uhlíku představuje výhodně ethylenovou nebo propionylovou skupinu.

Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku představuje výhodně methoxy-, ethoxy- nebo propoxyskupinu.

Alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku představuje výhodně skupinu obecného vzorce — CH-CHRs, ve kterém Rs předsta215149 vuje atom vodíku nebo ' rozvětvenou nebo přímo probíhající alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou vinylovou skupinu.

Alkinylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku představuje výhodně skupinu obecného vzorce —C=C—Re, ve kterém Rs má shora uvedený význam, s výhodou ethinylovou skupinu.

Halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku představuje výhodně trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště trifluormcthylovou skupinu.

Značí-li substituent Z atom halogenu, je to s výhodou atom chloru nebo bromu.

Substibienty Rs a R6 se nezávisle na sobě s výhodou volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru.

Značí-li Rz alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to výhodně methylová skupina.

Značí-li R? arylovou skupinu, je to s výhodou fenylová, α-naftylová nebo ^-naftylová skupina.

Značí-li R7 cykloalifatický zbytek, může to být mono-, bi- nebo tricyklický zbytek. V případě monocyklického zbytku je to s výhodou cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku, například cyklopantylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklopentenylová, cyklohexenylová nebo cykloheptenylová skupina. V případě bícyklického zbytku je to s výhodou norbornylcvá skupina. V případě tricyklického zbytku jo to s výhodou adamantylová skupina.

Značí-li R7 cykloalifatický zbytek, je výhodné, je-li to shora uvedená monocyklialifatická skupina.

Značí-li R7 heterocyklický kruh, může to být mono- nebo bicyklický zbytek obsahující jako heteroatom alespoň jeden z atomů dusíku, síry a kyslíku. Je však výhodné, je-li heterocyklem monocyklický zbytek definovaný shora uvedeným způsobem, zvláště tetrahydrofurylový, tetrahydrothienylový, tetrahydropyranylový, pyrrolylový, pyrazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový nebo pyridazinylový zbytek.

Značí-li R esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOR9, představuje Rg s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zvláště methylovou, ethylovou, propylovou nebo heptylovou skupinu, ' nebo alkenylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, zvláště allylovou skupinu.

Indexy nu, mz, ni a П2 představují nezávisle na sobě s výhodou nulu, 1, 2 nebo 3.

Farmaceuticky nebo veterinárně' vhodné soli sloučenin obecného vzorce I mohou být tvořeny jak s anorganickými, tak s organickými kyselinami a bázemi.

Jako farmaceuticky nebo veterinárně vhodných anorganických kyselin lze použít kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo sírové, a jako organických kyselin lze použít kyseliny citrónové, fumarové, vinné, jablečné, maleinové, methansulfonové nebo ethansulfonové. Jako vhodných anorganických bází lze použít hydroxidů alkalických kovů, hydroxidů kovů alkalických zemin, hydroxidu zinečnatého nebo hydroxidu hlinitého. Jako vhodných organických bází lze použít různých aminů, jako methylaminu, diethylaminu, trimethylaminu, ethylaminu, dibutylaminu, triisopr opy laminu, N-methylhexylaminu, decylamlnu, dodecylaminu, allylaminu, krotylaminu, cyklopentylaminu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dibenzylaminu, a-fenylethylaminu, β-fenylethylaminu, ethylendiaminu, diethylentriaminu ' a jiných podobných alifatických, aromatických a heterocyklických aminů, jako piperidinu, morfolinu, pyrrolidinu nebo piperazinu, a rovněž jejich substituovaných derivátů, jako

1-methylpiperidinu, 4-ethylmorfolinu, 1-isopropylpyrrolidinu, 2-methylpyrrolidinu, 1,4-dimethylpiperazinu nebo 2-methylpiperidinu, a hydrofilních derivátů aminů, jako mono-, di- a triethanolaminu, 2-amino-2-butanolu, 2-amino-l-butanolu, 2-amino-2-ethyl-1,3-propandiolu, 2-amino-2-me8hyl-l-propanolu, tris-(hydroxymethyl]aminomethanu, N-fenylethanolaminu, N- [ p-terc.amylfenyl j diethanolaminu, efedrinu nebo prokainu, a aa /-aminokyselin, jako lysinu a argininu.

Podle vynálezu se dá jako výhodných solí používat takových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce — COOR_d, v němž R_d představuje farmaceuticky nebo veterinárně vhodný katlon odvozený od některé ze shora uvedených bází.

V popisu tohoto ' vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I uvádějí jako deriváty bicyklo[ (p+.q+l),3,0]alkanů, nebo, výhodněji, jako deriváty kyseliny prostacyklanové, sloučeniny o 20 atomech uhlíku vzorce

ve kterém poloha kyslíkového atomu je 0značována jako 9a-poloha.

Podle tohoto názvosloví je sloučenina 0becného vzorce I, ve kterém p=q=l, derivátem bicyklo[ 3,3,0] oktanu nebo, výhodněji, derivátem kyseliny 9a-deoxo-9a-me8hylenprostacyklanové, neboť heteroatom v poloze 9a kyseliny prostacyklanové je nahrazen methylenovou skupinou. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém p=2 a q=l, je derivátem bicyklo[4,3,0]nonanu nebo, výhodně215149 ji, derivátem kyseliny 9a-deoxy-9a,9b-dimethylenprostacyklanové, neboť heteroatom v poloze 9a kyseliny prostacyklanové je nahrazen dvěma methylenovými skupinami. Analogicky sloučenina obecného vzorce I, ve kterém p=3 a q=l, je derivátem bicyklo[5,3,0] děkanu nebo, výhodněji, derivátem kyseliny 9a-deoxy-9a,9b,9c-trimethylenprostacyklanové.

Analogické deriváty kyseliny prostacyklanové obecného vzorce I, ve kterém q=2 nebo q=3, se označují jako deriváty kyseliny 7a-homo- nebo 7a,7b-dihomoprostacyklanové, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kte rém se p nebo q rovná nule, se nazývají jako deriváty . kyseliny 9a-nor-methylent nebo

7-nor-methylenprostacyklanové.

Stejného názvosloví [homo, dihomo, nor, dinor atd.] se používá k označování prodloužení (prvně uvedené prefixy) nebo zkrácení (posléze uvedené prefixy] a- a ω-řetězců o jeden, dva nebo více uhlíkových atomů, vztaženo na původní počet uhlíkových atomů kyseliny prostacyklanové.

Jako příklad tohoto názvosloví je uveden plný název následujících dvou sloučenin la a Ib:

Hs.)

V následujících a dalších názvech sloučenin t = trans a c = cis.

Sloučenina la: kyselina 7-endo-hvdroxy-6-exo- (3“S-hydroxyokt-r-trans-l‘-enyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktyl-3 (5* ] -pent-S^trans-enová, nebo kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13tdienová, sloučenina Ib:

kyselina 8-endo-hydroxyt7texo-( 3“Rthydroxy-^S-methyl-non-ť-yl ] -bicyklo [ 4,3,0 ] nonyl-3 (6‘ ] -l^x-O^cis-onové nebo kyselina Sc-llaf.SSR-dihddrxyy-ISSZO-dimethy^a-deoxy^a-methylen-Ja.Ža-dihomo-prostacykla-5-enová.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R volnou nebo ve formě soli přítomnou karboxylovou skupinu, a Rz rovně probíhající nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, nasycený monoheterocyklický zbytek (výhodně -ο^Ι^ιό^^lrvý nebr tetrahydrothienylový , zbytek) nebo mrnrcyklralkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, a ve k-erém ostatní substituenty mají shrra uvedený význam.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I j'sou tyto sloučeniny:

kyselina 5c,13t-lla',15S-dihydroxy-9a-deoxyt -9a-methylenprostacykla-4,13-dienová, kyselina . 5c,13t-llια,15R-dihydroxy-9a-deoxyt tga-methylenprrstacykla-5,13-dienová, kyselina 5ctllJα,15S-dihhdroxh-9a-deoxh-9a-Inethylenprrstacykl-5tenová a její 15R epimer, kyselina 5c-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy9a-methylenprostacykl-5-en-13-inová a její

15R epimer,

16S-meťhylderiváty shora uvedených kyselin a 20-methyldediváty shrra uvedených kyselin, kyselina ' 5c,13t-4-oxo-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienová,

1.4- y-lakton kyseliny 5c,1^t--^í^,ll^a:1^5>S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové a její 4R epimer, sodná sůl kyseliny 5c,13t-4S,lla,15S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové a její 4R epimer, kyselina 5c,13tíHa,15S-dihydiOxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c,13t-llio,,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c₁13t-lll₁',15S-dihydгoxy-9a-deoxyt9a-methylent17 (2‘ ] -tetrahydrof uryl-8,19,22-trInoг-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c,13t-Γlα,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifkιormethylfenoxy-17,18,19,22-ttttanor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c,13t-lla,15 [ S j -dihydroxy-9atdeoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxyt18,19,22-trInoг-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c-llα,15S-dihydroxy-Ja-deoxy-9a-methylen-16R-tlιιoг-prostacykl-5-ent -13-inová, kyselina 5t, 13t-llα,15S-dihydroxy-9at -deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t,13t-llα,15R-dihydroxyt9a-deoxy-9a-Inethylenprostacykla-5,13tdienová, kyselina 5t-lla,15S“dihydroxy-9a-deoxy-Ja-methylenprostacykl-5-enová a její 15R epimer, kyselina 5t-llα,15S-dihydroxy-Ja-deoxyt9a-Inethylenprostacykl-5-en-13-inová a její 15R epimer,

16S-methylderiváty shora uvedených kyselin a 20-methylderiváty shora uvedených kyselin, kyselina 5t,13t-4-oxo-lla',15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a--nethylenprostacykla-5,13-díenová,

1.4- y-^aktoh kyseliny 5-,1tt-4S,llα,15St -trihydIΌxy-9a-deoxy-9a-methylenpros-acykla-5,13-dienové a jeho 4R epimer, sodná sůl kyseliny 5t,13t-4S,lla,15S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacyklá-5,13-dienové a její 4R epimer, kyselina 5t,13t-lla₎15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyklohexyl-18,19,20-trinOr-prosta.cykla-5,13-dienová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxý-9a-deoxyt9a-methylen-17-fenyl-18,19,22--:rinor- -prostácykla-5,1t-dienová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxyt9á-methylen-17 (2 ‘) -tetrahydrofuryl-18,19,22-ttinor-prostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5t,13t-na,15S4iihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifluormethylfenoxy-17,18,19,22-tettanor-prostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a--llethylen-lG-methyl-lβ-butoxy-18,19,22-trinor-prostácykla-5,1t-dlenová, kyselina 5t-'lla,15S-dihydroxy-9a-deoxyt9a-methylen-16R-tluorprostacykl-5ten-13-inová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylenprostácykla-5,1t-dienová, kyselina 5c-lla,15S-dihydroxy-Ja-deoxy-9а-nor-ethylen-20-methy--1t,14tdidehydropIΌStacyk--5-en-1t-inová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxyt9a-deo.xyt -7-nor-methylenprostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydI'oxy-9at -deoxy-7-nor-methylen-17-fenyl-18,19,20-trmor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c-ll·a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-16S-fluor-13,14-didehydroprostacyk--5-en-1ttinová a její 16R-fluorisomer, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-Ja,9b-dimethylen-prostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5ctlla,15S-dihydroxy-9a-deoxytJa,9b-dimethylen-prostacykl-5-en-1t-inová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a,deoxyt9a,9b-dimethylen-17-cyklohe'xyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-hom o-dimethylenprostacyklα-5,13-dienová, kyselina 5c,13Flla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methylprostacykla-5,13-dienová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9,-deoxyt9a,7a-homodimethylen-16S-methylpros-acyklat5,1t-dienová a její 16R-methylisomer, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-fenoxy-17,18,l1,22-ttt-’anor-prostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5c-lla,15S-dihydroxy-Ja-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacykl-5-en-13-inová, kyselina 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-Ja,9b,7ahomo-trimethylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t,1tt-llια,15S-dihydroxy-9a-deoχy-9a-nor-methylenprostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5t-lla',15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methy--1t,14t -didehydroprostacyk--5-en-1t-mová, kyselina 5t,1tt-llα,15S-dlhydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylenprostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5t,14t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxyt7-nortmethylen-16S-fluor-13,14-didehydroprostacyk--5-en-1t-mová a její 16R-fluorisomer, kyselina 5t,13t-ll«,15S-dihydroxy-9a-deoxy-Ja,9b-dimethylenprostacykla-5,1t-dienová, kyselina 5t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy215149

-9a,9b-dimethylenprostacykl-5-en-13-inová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a, 9b-dimethylen-17-cyklohexyl-18,19,20-trlnor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t,13t-llia,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methylprostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methylprostacykla-5,13-dienová a její 16R-methylisomer, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-lfi-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dienová, kyselina 5t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacykl-5-en-13-inová, kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienová a rovněž 11-deoxyderiváty, 11-epimery, 15R-hydroxyisomery a všechny enantiomery shora uvedených sloučenin a rovněž jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorcve IV,

(IV) ve kterém R“‘, тг, mi, p, q, Ri‘ a Rz‘ mají shora uvedený význam a D‘ se volí ze skupiny zahrnující a“‘) —0—, b“‘) — S—, c‘“j skupinu obecného vzorce \

N-R_c ,

Z ve kterém R_c má shora uvedený význam, d“‘) —CH=CH— (cis), e'“J —CH=CH(trans], f“‘) —C=C—, g“‘J zbytek obecného vzorce

X‘—R_a‘

Z

-C , \‘-R_b‘ ve kterém X‘, R_a‘ a R_b‘ mají shora uvedený význam, h‘“j skupinu obecného vzorce

CH~~OCOR‘ ,

Z ve kterém R‘ má shora uvedený význam, i“‘) zbytek —CH21—, nebo D‘, R“‘ a — (CH2)m₂tvoří společně skupinu vzorce i — c=o ve kterém m₂ má shora uvedený význam, alkyluje sloučeninou obecného vzorce V, z

^H O Rf, (V) ve kterém E značí skupinu vzorce (СбН5)зР— nebo (R_eO)2P— (O) — , ve kterém každý jednotlivý substituent R_eznačí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, Z, ni, Rs, R6, X, nz a R7 mají shora uvedený význam, a ze získané sloučeniny obecného vzorce VI,

1S ve kterém R“‘, ms, D\ mi, p, q, Ri¹, R/, Z, ni, Rs, Re, X, П2 a R7 mají shora uvedený význam, se popřípadě odstraní chránicí skupiny a získá se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Z značí atom vodíku, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí —CH=CZ— (trans), Z značí atom vodíku a R3. a R4 tvoří společně oxoskupinu, popřípadě zredukuje, a získá se, po odstranění chránících skupin, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí —CH2—CH2— a R3 a Rd tvoří společně oxoskupinu, a/nebo se popřípadě provede nukloofilní adice na volný karbonyl v postranním ω-řetězci sloučeniny obecného vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí —CH2—CH2— nebo —CH-CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, a získá se, po odstranění chránících skupin, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí —CHs—СЫ2— nebo — CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 značí hydroxylovou skupinu a druhý značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—Cejalkylovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH2—СШ— nebo — CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam, jeden ze substituentů R3 a R4 značí hydroxylovou skupinu a druhý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenyl(nebo naftyl)-(Ci— Сб) alkylovou skupinu a všechny ostatní přítomné hydroxylové skupiny jsou chráněny shora uvedeným způsobem, se popřípadě etherifikuje, a po odstranění chránících skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH2—CH2— nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 značí alkoxyškupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylfnebo naftyl)-(Ci—Cejalkoxyskupinu a druhý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl) - (Ci—Сб ] alkylovou skupinu, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH=CZ— (trans), Z značí atom halogenu, jeden ze substituentů R3 a Ri značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až íj atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)

-(Ci—Сб)alkylovou skupinu a druhý představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—Сб)alkoxyškupinu, nebo R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, a přítomné hydroxylové skupiny, oxoskupiny a karboxylové skupiny jsou buď volné, nebo chráněné shora uvedeným způsobem, se dehydrohalogenuje, a po odstranění popřípadě přítomných chránících skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —C=C— a jeden ze substituentů R3 a R4 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl (nebo naftyl) - (Ci—Сб Jalkylovou skupinu a druhý představuje hydroxylovou skupinu, alkoxskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—Сб)а1кохуskupinu, nebo R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, a/nebo se popřípadě připraví lakton nebo příslušná sůl sloučeniny obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě připraví volná sloučenina obecného vzorce I z její soli, a/nebo se popřípadě směs isomerních sloučenin obecného vzorce I rozdělí na příslušné individuální isomery.

V případě, že ve shora popsaných postupech jsou ve sloučeninách obecného vzorce I specifikovány pouze jeden nebo více substituentů, mají všechny ostatní substituenty význam již dříve u obecného vzorce I uvedený.

Jako chránících skupin pro hydroxylové skupiny lze použít takových etherových nebo esterových zbytků, které lze snadno odštěpit za mírných podmínek, například kyselou hydrolýzou. Jako výhodných chránících skupin lze používat silyletherů, například trialkylsilyletherů, jako trimethyl-, dimethyl-terc.butyl-, dimethylisopropyl- nebo dimethylethylsilyletherů, a rovněž acetálových a enoletherových zbytků, například tetrahydropyranyletherového, tetrahydrofuranyletherového, dioxanyletherového nebo oxathianyletherového zbytku, vzorce a obecných vzorců

ve kterých Alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Ketony se výhodně chrání ve formě ketalů nebo thioketalů obecného vzorce

ve kterém X‘, R_a‘ a R_b‘ mají shora uvedený význam.

Je-li třeba, lze etherické chránící skupiny odstranit z hydroxylových skupin mírnou kyselou hydrolýzou, například působením mono- nebo polykarboxylových kyselin, jako kyseliny octové, mravenčí, citrónové, šťavelové nebo vinné, ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě, acetonu, tetrahydrofuranu, dimethoxycthanu nebo v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti nebo působením sulfonové kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako v bezvodém : ethanolu nebo methanolu, nebo za použití ionexu polystyren-sulfonového typu. Například se dá použít 0,1 až 0,25 N polykarboxylové kyseliny (jako kyseliny šťavelové nebo citrónové) ve vhodném nízkovroucím rozpouštědle mísitelném s vodou, které se dá po '.skončení reakce snadno odstranit za sníženého tlaku.

Silyletherové chránící zbytky lze selektivně odstraňovat v přítomnosti jiných chránících skupin působením F^- iontu ve vhodném rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu nebo v dimethylformamidu.

Esterové chránící skupiny lze odstranit typickými způsoby zmýdelnění, popsanými níže.

Ketalové a thioketalové chránící skupiny ketonů se ' obvykle odstraňují stemě jako acetalové nebo thioacetalové skupiny, mírnou kyselou hydrolýzou za podmínek popsaných výše.

Thioketalové a thioacetalové chránící skupiny lze selektivně odstranit v přítomnosti jiných chránících skupin v molekule například působením chloridu rtuťnatého v prostředí vodného acetonu nebo acetonitrilu nebo ve směsi těchto rozpouštědel, v přítomnosti uhličitanů kovů alkalických zemin, ' například uhličitanu vápenatého nebo hořečnatého.

Případná redukce sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Z značí atom vodíku, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH=CZ— (trans), ' Z představuje atom vodíku, a R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, která vede, po odstranění chránících skupin, ke sloučenině obecného vzorce I, ve kterém Y ' značí skupinu —CHa—CHa a R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, se výhodně provádí v kapalném amoniaku, popřípadě v přítomnosti spolurozpouštědla [například alifatického alkoholu, jako terč.butanolu nebo 2-(Ci—C4)alkylpropan-2-olu, nebo cyklického etheru, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu], působením přebytku alkalického ' kovu nebo kovu alkalických zemin, jako : lithia, sodíku, draslíku nebo vápníku. Po skončení reakce se přebytečný kov rozloží; jako zdroje protonů k rozkladu se použije slabé kyseliny, například chloridu nebo síranu amonného nebo alifatického alkoholu, jako ethanolu nebo propanolu. Reakci lze provádět při tep18 lotě v rozmezí od —70 °C až po teplotu varu použitého rozpouštědla.

Nukleofilní adicí na karbonylovou skupinu v postranním ω-řetězci sloučeniny obecného vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y značí skupinu —CHz—CH2— nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a Rj a R4 tvoří společně oxoskupinu, se podle použitého nukleofilního činidla získá sekundární nebo terciární alkohol.

Sekundární alkohol se výhodně připravuje působením borohydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (jako sodíku, lithia, vápníku nebo hořčíku) nebo borohydridu zinečnatého; po odstranění všech chrámcích skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CHž—CHa— nebo — CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 značí atom vodíku a druhý značí hydroxylovou skupinu. K redukci se používá 0,5 až 6 molů redukčního činidla na jeden mol karbonylové sloučeniny obecného vzorce VI nebo I a reakce se provádí v prostředí vodného nebo bezvodého rozpouštědla, například v prostředí lineárního nebo cyklického etheru, jako ethyletheru, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebo dioxanu, nebo alifatického nebo aromatického uhlovodíku, jako n-heptanu nebo benzenu, nebo : halogenovaného uhlovodíku, jako methylenchloridu, nebo v prostředí hydroxylovaného rozpouštědla, jako methyl-, ethyl- nebo isopropylalkoholu, a rovněž ve směsích uvedených rozpouštědel. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od —40 °C až po teplotu varu použitého rozpouštědla, ale výhodně při teplotě —25 až +25 °C.

Terciární alkohol se připravuje reakcí s organokovovým derivátem, a po odstranění všech : chránících skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CHž— CH2— nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—Qs)alkylovou skupinu, a druhý značí hydroxylovou skupinu. Jako organokovového činidla lze použít hořečnaté organosloučeniny, například sloučeniny obecného vzorce RioMgHal (ve kterém R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6)alkylovou skupinu, a Hal značí atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu), lithiumkuprátu obecného vzorce RioCuLi (ve kterém R10 má shora uvedený význam), organolithné sloučeniny obecného vzorce RioLi (ve kterém R10 má shora uvedený význam) nebo acetylidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin obecného vzorce (Rii—C=C—)_n~Mⁿ⁺ [ve kterém n je 1 nebo 2 a Rn značí atom vodíku, přímo probíhající nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylfnebo naftyl)-(Ci— Об) alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu, a M značí alkalický kov nebo kov alkalických zemin). Reakce karbonylové sloučeniny s jedním z uvedených organokovových činidel se výhodně provádí za použití 1,05 molu (nebo o něco málo více) činidla na jeden mol karbonylové sloučeniny, v prostředí bezvodého rozpouštědla, například aprotického rozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, nebo lineárního cyklického etheru, jako ethyletheru, tetrahydrofuranu, anisolu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, nebo alifatického nebo aromatického uhlovodíku, jako n-heptanu, n-hexanu, benzenu nebo toluenu. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí asi od —70 '°C až po teplotu varu použitého rozpouštědla, ale výhodně při teplotě v rozmezí od —60 do +20 °C.

Produktem uvedené nukleofilní adice je jak v případě sekundárního, tak v případě terciárního alkoholu směs epimerních S a R alkoholů. Jednotlivé S a R alkoholy obecných vzorců n

(R) , ve kterých Riz značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftylj-(Ci—Ce) alkylovou skupinu, lze popřípadě rozdělit frakční krystalizaci nebo shora popsanými chromatografickými postupy.

Případná etherifikace uvedených sekundárních a terciárních alkoholů, při které se, po odstranění všech chránících skupin, získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH2—CH2— nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 značí alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6)alkoxyskupinu a druhý značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6)alkylovou skupinu, se provádí působením diazoalkanu, popřípadě arysubstituovaného diazoalkanu, v přítomnosti katalyzátoru, jako kyseliny fluoroborité nebo bortrifluoridu, v organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu. Alternativně lze etherlfikaci hydroxylové skupiny (buď volné, nebo ve formě její soli) provádět působením alkylnebo arylalkylhalogenidu v přítomnosti báze, jako kysličníku stříbrného, v prostředí vhodného rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu.

Případná dehydrohalogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí Y skupinu —CH=CZ— (trans), ' Z atom halogenu a jeden ze substituentů R3 a R4 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-.(Ci—C6)alkoxyskupinu a druhý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylfnebo naftyl )-(Ci—C6 jalkylovou skupinu, nebo R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu — C=C—, se dá provádět působením dehydrohalogenačního činidla, které se s výhodou volí ze skupiny zahrnující aniont CH3—SO—CH2“, diazabicykloundecen, diazabicyklononen a amidy nebo alkoholáty alkalických kovů. Na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I se používá 1 až 5 molů, výhodně 1,5 až 1,8 molu, dehydrohalogenačního činidla a reakce se s výhodou provádí v atmosféře prosté kyslíku, v prostředí inertního rozpouštědla, jako dlmethylsulfoxidu, dimethylformamidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, lineárního nebo cyklického etheru nebo alifatického nebo aromatického uhlovodíku, například v těch, které byly uvedeny výše, v kapalném amoniaku nebo ve směsi uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí ' od —60 cc až po teplotu varu vody. Nepoužívá-li se jako reakčního prostředí kapalného amoniaku, provádí se reakce s výhodou při teplotě místnosti.

Je účelné, aby uvedená dehydrohalogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí Y skupinu —CH=CZ— (trans) a Z atom halogenu, na odpovídající derivát obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —C=C—, předcházela dříve popsané nukleofilní adici na karbonyl a následující etherifikaci získaného alkoholu.

Následující reakce se všechny provádějí za použití standardních postupů: případné převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, eventuální příprava laktonu nebo soli, příprava volné sloučeniny obecného vzorce I z její soli a případné rozdělení směsi isomerů na jednotlivé isomery.

Tak například lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 značí atomy vodíku, připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R3 a R4 značí atom vodíku a druhý představuje hydroxylovou skupinu, tak, že se ze zmíněného alkoholu připraví tosylát, například působením tosylchloridu v přítomnosti báze, a získaný tosylát se zredukuje bud · borohydri215149 dem sodným, nebo kyanoborohydridem sodným v prostředí vody, vodného alkoholu nebo dimethylformamidu, nebo hydridem· . lithnohlinitým v prostředí bezvodého rozpouštědla, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu použitého rozpouštědla. Analogicky lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri a Rz značí atomy vodíku, připravit ze sloučeniny . obecného vzorce I, ve kterém značí jeden . ze substituentů Ri a . Rz atom vodíku a druhý hydroxylovou skupinu, a sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém D značí skupinu —CH?—, lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D značí skupinu \

CH—OH .

Z

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Rs a R4 značí atom vodíku a druhý představuje hydroxylovou skupinu, selektivní oxidací přebytkem aktivovaného kysličníku manganičitého v prostředí inertního, výhodně chlorovaného rozpouštědla, jako v methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě místnosti, nebo alternativně působením 1,1 až. 1,2 molekvivalentů dichlordikyanbenzochinonu v inertním rozpouštědle, jako v dioxanu, benzenu nebo v jejich směsích, při teplotě v rozmezí od 40 °C až po teplotu varu použitého rozpouštědla.

Analogickým způsobem lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri a Rz tvoří společně oxoskupinu, připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Ri a Rz značí atom vodíku a druhý hydroxylovou skupinu, a sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém D značí skupinu \

C=O , Z lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D značí skupinu \

CH—OH .

Z

Má-li se oxidovat pouze jedna z několika sekundárních alkoholických funkcí, musí se ostatní chránit shora uvedeným způsobem; po skončení reakce se chránící skupiny opět odstraní.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Ri a R2 značí alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naf tyl ]-(Ci—Cs] alkoxyskupinu, lze připravit ze sloučeniny obecného ' vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Ri a Rz značí hydroxylovou skupinu, etherifikací, analogickým způsobem, jak bylo popsáno u přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R3 a R4 značí hydroxylovou skupinu. Opět, má-li se etherifikovat pouze jedna z několika přítomných sekundárních alkoholických funkcí, musí se ostatní chránit a · po skončení reakce se chránící skupiny opět odstraní.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí esterifikovanou karboxylovou skupinu (například alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku], lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, známými standardními postupy, například reakcí s příslušným alkoholem, jako s alifatickým alkoholem s 1 až 12 atomy uhlíku, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové, nebo alternativně působením diazoalkanu.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí esterifikovanou karboxylovou skupinu (například alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku], lze popřípadě převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, za použití standardních způsobů zmýdelnění, například působením hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodě nebo vodném alkoholu a následujícím okyselením reakční směsi.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu —CH2—R“ a R“ představuje hydroxylovou skupinu, lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, redukcí esterové skupiny hydridem lithnohlinitým v prostředí ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě varu reakční směsi.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, lze popřípadě převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce

Ra Z — CON \

Rb a R_a a R_b mají shora uvedený význam, působením aminu vzorce HNR_aR_b v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu. Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí ester karboxylové skupiny, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu vzorce

Ra Z —CON , \

Rb zahříváním s aminem vzorce HNR_aR_b ve vhodném organickém rozpouštědle k varu po dobu 2 až 3 hodin.

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek n-n

II se dá připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí karboxylovou skupinu, tím způsobem, že se výchozí karboxylová kyselina převede nejprve na příslušný halogeníd kyseliny (výhodně chlorid, například zahříváním s thionylchloridem nebo oxalylchloridcm v dichlorethanu nebo dioxanu k varu pod zpětným chladičem), ze kterého co připraví amid [například působením amoniaku), který se dehydratuje na nitril (například v přítomnosti p-toluensulfochloridu v pyridinu při 90 až 100 °C), a získaný nitrol se posléze nechá reagovat s azidem sodným v přítomnosti chloridu amonného v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 10θ °C. Tento postup převedení karboxylové skupiny na nitril a skupinu ~C II

XNH-N se s výhodou provádí na výchozí látce.

Sloučenina obecného vzorce I, ve které R značí volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, se dá popřípadě převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu —CHO, za použití standardních postupů, například tak, že se z kyseliny nebo esteru připraví nejprve odpovídající chlorid a ten se poté podrobí Rosenmundově reakci způsobem popsaným v Org. Reactions 4, 362·.. (1948).

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu — C(OR‘)3 a R‘ má shora uvedený význam, se dá připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, tím způsobem, že se posléze uvedená sloučenina převede známým způsobem na hydrochlorid karboximidoesteru a ten se nechá reagovat s vhodným alkoholem, způsobem popsaným například v časopisu J. Amer. Chem. Soc. 64, 1827 (1942).

Acetalisace, například eventuální příprava sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce v němž X‘ značí atom kyslíku a R_a‘ a R_b‘ mají shora uvedený význam, se provádí tím způsobem, že se výchozí aldehyd buď uvede do reakce s alkoholem, nebo glykolem v přítomnosti katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo sulfonované pryskyřice, ve vhodném rozpouštědle, které umožňuje odstraňování vznikající vody azeotropní destilací, nebo se podrobí výměnné reakci s aceton-dioxolanem, při které se odstraňuje vznikající aceton, nebo se uvede do reakce s orthoesterem, při které se oddestilovává vznikající alkohol. Acetal lze rovněž připravit z příslušného thioacetalu reakcí s vhodným alkoholem nebo glykolem v přítomnosti rtuťnaté soli, výhodně chloridu rtuťnatého, jakožto katalysátoru výměnné reakce, a uhličitanu kovu alkalických zemin, v prostředí inertního rozpouštědla.

Thioacetalisace, například příprava sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce

X'-R'

Z —CH ,

Z x‘_R_b‘ (v němž X‘ značí atom síry a R_a‘ a R_b‘ mají shora uvedený význam), ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu —CHO, se výhodně provádí tím způsobem, že se výchozí aldehyd uvede do reakce s mono- nebo dimerkaptanem, jako s methylmerkaptanem, ethylmerkaptanem, dithioethylenglykolem (1,2-ethandithiolem) nebo dithiopropylenglykolem (1,3-propandithiolem) v přítomnosti katalyzátoru, jako bortrifluoridetherátu, v prostředí inertního rozpouštědla, výhodně halogenovaného nebo aromatického uhlovodíku, například methylenchloridu, chloroformu, benzenu nebo toluenu.

Odpovídající ketaly nebo thioketaly lze připravovat z výchozích ketalů způsoby popsanými výše pro přípravu acetalů a thioacetalů.

Příprava laktonů a solí ze sloučenin obecného vzorce I a rovněž příprava volných sloučenin obecného vzorce I z jejich solí se provádí obvyklými postupy.

Rovněž rozdělení směsi isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery se provádí obvyklými pracovními postupy, například trakční krystalisací nebo chromatografií.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze vyrábět tím způsobem, že se a^vJ sloučenina obecného vzorce XVIII,

X‘-Ra‘

Z — CH .

\

X‘-Rb‘ a 9“) zbytek obecného vzorce

X‘ — Ra‘

Z —CH ,

X‘—Rb‘

(XV П I) ve kterém p, q, Ri‘ a R2‘ mají shora uvedený význam a T značí chráněnou aldehydickou funkci obecného vzorce

X‘-R_a‘

Z — CH , \

X‘—R_h‘ ve kterém X‘, R_a‘, R_b‘ mají shora uvedený význam, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III

E—CH— (CHž)_m—D— (CH2jm—R“‘ (-) 1 . 2 (III), ve kterém

D, mi a mz mají shora uvedený význam, E značí skupinu vzorce (CeHsjsP— nebo (ReOjzP—(Oj—, v němž každý jednotlivý substituent Re značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R“‘ se volí ze skupiny zahrnující a“) karboxyskupinu, buď volnou, nebo esterifikovanou skupinu vzorce . —COOR9, kde R9 značí Ci_i2alkyl nebo C2-i2alkenyl, nebo karboxyskupinu ve formě příslušné soli, b“) skupinu obecného vzorce —C(OR‘)3, ve kterém R‘ má shora uvedený význam, c“) skupinu obecného vzorce —CH2—R’v, ve kterém Riv značí acyloxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo chránící skupinu vázanou na —CHz— etherickou vazbou, d“) skupinu obecného vzorce

Rt>, ve kterém R_a, R_b mají shora uvedený význam, e“) kyanovou skupinu, f“) zbytek vzorce

-ch II

NH-N ve kterém X‘, R_a‘ a R_b‘ mají shora uvedený význam, a získá se sloučenina obecného vzorce XIX,

1(1

Hí

H

CH^CH^D-(CH+^R

Λ (CHj ICHj

H H (XlX) ve kterém R“‘, m2, D, mi, p, q, Ri‘, Rz‘ a T mají shora uvedený význam, b^v] získaná sloučenina obecného vzorce XIX se popřípadě převede na sloučeninu 0becného vzorce XX,

ve kterém R‘“, mz, D‘, mi, p, q, Ri‘, Rzi a T mají shora uvedený význam, a posléze se

ď) odstraní chránící skupiny aldehydické funkce přítomné v T.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce III se provádí za použití přebytku, alespoň 1,1 molekvivalentu, sloučeniny vzorce III na jeden mol sloučeniny vzorce XVIII. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, například v lineárním nebo cyklickém etheru, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, jako v n-hexanu, n-heptanu, benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlormethanu nebo tetrachlormethanu, a rovněž ve směsích uvedených rozpouštědel.

V případě, že ve sloučeninách obecného vzorce III zbytek E značí skupinu (CeHs )3P—,

215143 lze při alkylaci používat jako zvláště vhodných rozpouštědel dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné a dalších aprotických rozpouštědel. Dimethylsulfoxid poskytne reakcí s hydridem alkalického kovu dimethylsulfinylkarbaniont, který poté může z příslušných fosforanů a fosfonátů vytvořit karbanionty obecných vzorců III; toto rozpouštědlo je proto obzvláště výhodné, neboť karbanionty vzorce III lze připravovat in sítu.

Shora popsané reakce se dají provádět při reakční teplotě v rozmezí od teploty mrazu až po teplotu varu vody, ale zvláště výhodně při teplotě místnosti. Získá se směs dvou isomernícli olefinů lišících se konfigurací (cis nebo trans) na nově vzniklé exocyklické dvojné vazbě. Jednotlivé geometrické isomery obecného vzorce XIX se dají oddělit trakční krystalizací nebo chromatografií, jak bylo popsáno výše.

Sloučeninu obecného vzorce XIX lze popřípadě převést na sloučeninu obecného vzorce XX způsobem popsaným výše pro analogické reakce týkající se sloučenin obecného vzorce I. Tak například lze sloučeninu obecného vzorce XX, ve kterém D‘ značí skupinu \

CH «wwwOCOR‘

Z (R‘ má shora uvedený význam), připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIX, ve kterémé D značí skupinu \

CH >W«O)^I,

Z obvyklými způsoby používanými pro esterifikaci alkoholů. Rovněž sloučeninu obecného vzorce XX, ve kterém D‘ značí skupinu

X‘ — Ra‘ \ Z c z\

X‘-Rb‘ (X‘, R_a‘ a Rb‘ mají shora uvedený význam), lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIX, ve kterém D značí skupinu \

C=O,

Z obvyklými ketalisačními a thioketalisačními postupy.

Chrániči skupiny aldehydické funkce ve sloučeninách obecného vzorce XX lze odstraňovat shora popsanými způsoby, výhodně kyselou hydrolýzou v případě, že aldehyd je chráněn ve formě acetalu, nebo působením chloridu rtuťnatélio v případě, že je chráněn ve formě tliioacetalu. Je-li třeba chránící skupinu aldehydické funkce odstranil selektivně v přítomnosti dalších chráněných karbonylových funkcí v molekule, je třeba, aby tyto posléze uvedené funkce byly chráněny jako acetaly nebo ketaly v případě, že aldehyd Je chráněn ve formě thíoacetalu, nebo naopak, aby byly chráněny jako thioacetaly nebo thioketaly, je-li aldehyd chráněn ve formě acetalu.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují stejnou farmakologickou účinnost jako přirozený prostacyklin PGI2, avšak ve srovnání s PGI2 jsou sloučeniny podle vynálezu výhodnější pro svou větší stabilitu při pH v rozmezí od 0 do 11, zvláště při fysiologickém pH; to způsobuje, že látky obecného vzorce I mají déle trvající a konstantnější biologickou účinnost. Příčinou této větší stability je, že chemická struktura sloučenin obecného vzorce I je odlišná od struktury přirozeného prostacyklinu. Vzhledem k . tomu, že v systému 2-oxa-bicyklo[3,3,0)oktanu přirozeného prostacyklinu je jako heteroatom vestavěn atom kyslíku, je prostacykiin exocyklickým enoletherem, a proto Je mimořádně citlivý vůči kyselinám. Produkt reakce prostacyklinu s kyselinami, 6-keto-PFG_kz, nevykazuje téměř žádnou z aktivit charakteristických pro přirozený prostacyklin. Naproti tomu sloučeniny obecného vzorce I neobsahují kyslík v bicykllckém systému a nejsou tedy enolethery. Vzhledem k tomu, že nejsou tak vysoce labilní jako přirozené deriváty, lze je podávat orálně.

Kromě toho ty sloučeniny obecného vzorce . I, ve kterém je přítomna trojná vazba v poloze 13,14 postranního ω-řetězce nebo ve kterém je přítomna vhodná bránicí skupina, jako alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo elektron-receptorová skupina, například atom fluoru, v blízkosti hydroxylové skupiny v poloze 15 (R3 nebo R4 značí hydroxylovou skupinu), jsou odolnější vůči metabolickému odbourávání způsobovanému enzymy (například 15-PG dehydrogenázou) než přirozený prostacyklin.

Farmakologické účinnosti přirozeného prostacyklinu jsou známé. Tak například inhalačně . podávaný prostacyklin zabraňuje u astmatických pacientů vzniku nespecificky vyvolaných (například působením vodní mlhy nebo námahy) stahů průdušek [viz S. . Bianco a spolupracovníci, J. Res. Medical Science 6, 256 (1978)]. Při infusním podání u lidí vykazuje prostacyklin hypotensivní a vasodilatační účinnost a má rovněž antiagregační a desagregační účinky vůči krevním destičkám . [viz Szekely a spolupracovníci, Pharm. Res. Comm. 10, 545 (19713)). Prostacyklin má rovněž stimulační účinky na dělohu u opic a žen; prostacyklin vykazuje dále u pokusných zvířat luteolytickou účinnost a má schopnost chránit žaludeční sliznici před tvorbou vředů, vyvolávanou u pokusných zvířat, například krys, nesteroid215149

30 nimi protizánětlivými látkami, například kyselinou acetylsalicylovou (ASA) nebo indometacinem.

U přirozeného prostacyklinu jsou uvedené účinnosti spojeny s význačnou chemickou nestálostí substance, která způsobuje, že látka není vhodná pro farmaceutické použití. Jak již bylo výše řečeno, sloučeniny obecného vzorce I mají farmakologické ú činky podobné účinkům přirozeného prostacyklinu, avšak jsou prosté nežádoucí chemické nestálosti PGI2.

V následující tabulce je uvedena jednak in vitro· inhibiční účinnost na agregaci destiček vyvolanou dávkou 10 μΜ ADP v plasmě bohaté na destičky a jednak hypotensivní účinnost u anestetizovaných krys dvou látek podle vynálezu a PGI2:

Látka antiagregační účinek in vitro hypotensivní účinnost

IC50 ng/ml relativní účinnost i ΐοο ((2) 25 1,15 (3) 20 0,25 (1) PGIz, (2) kyselina 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-Oa-methylenprostacykla-5,13-dienová, (3) kyselina 5t,13t’llQ',15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacykla-5,13-dienová,

IC50 = koncentrace inhibující z 50 % agregaci destiček.

Protivředová účinnost kyseliny dl-5,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylenprostacykla-5,13-dienové je ve srovnání s účinností PGI2, po podání v dávkách vyvolávajících stejný antiagregační účinek, asi lOkrát vyšší.

Rovněž luteolytická účinnost in vitro u křečků je ve srovnání s PGI2, po podání v dávkách vyvolávajících stejný antiagregační účinek, asi 5krát vyšší u kyseliny dl-5,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dienové a 8krát vyšší u kyseliny 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-fenoxy-17,18,19,22-tetranor-prostacykla-5,13-dienové.

Co se týká prostacyklinové a prostaglandinové účinnosti, lze sloučenin obecného vzorce I používat v humánním a veterinárním lékařství všude tam, kde jsou terapeuticky indikovány přirozené prostaglandiny a prostacyklin.

Tak například lze sloučenin obecného vzorce I používat, vzhledem k jejich význačnému bronchodilatačnímu účinku, k léčení astmatu. Při této aplikaci lze sloučeniny podle vynálezu podávat různými způsoby: orálně ve formě tablet, tobolek a pilulek nebo ve formě roztoků, jako kapek nebo sirupů, rektálně ve formě čípků, intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně, inhalačně ve formě aerosolů nebo roztoků pomocí inhalátorů, nebo vdechováním ve formě prášků. Vhodná dávka při této indikaci je asi 0,01 až 4 mg na kg, podávaná 1 až 4krát denně; přesná výše dávky závisí na věku, hmotnosti a stavu nemocného a rovněž na způsobu podávání.

Při antiastmatických aplikacích lze slou čeniny obecného vzorce I kombinovat s jinými antiastmatiky, například se sympatomime-tiky, jako s isoproterenolem, efedrinem a podobnými, s xanthinovými deriváty, jako s theofylinem a · aminofylinem, a s kortikosteroidy, jako s prednisolonem a ACTH.

Sloučeniny obecného vzorce I mají dále oxytocickou účinnost a lze jich proto používat místo oxytocinu k vyvolávání porodních stahů nebo k vypuzení mrtvého plodu, a to· jak v humánním, tak ve veterinárním porodnictví. Pro uvedenou aplikaci se sloučeniny podle vynálezu podávají intravenosně v dávce asi 0,01 μg/kg/min až do skončení porodu, anebo orálně.

Sloučeniny obecného vzorce I mají rovněž luteolytickou účinnost a lze jich proto používat k řízení plodnosti; jejich výhodou je, že mnohem méně stimulují hladké svalstvo a nemají vedlejší účinky přirozených prostaglandinů, jako jsou zvracení a průjmy.

Sloučeniny obecného vzorce I mají dále protivředovou účinnost a lze jich používat ke snižování a řízení sekrece žaludečních šťáv u savců. Tímto způsobem snižují nebo eliminují tvorbu gastrointestinálních vředů a urychlují, vyléčení vředů v gastrointestinálním traktu již přítomných. V těchto případech lze sloučeniny podle vynálezu aplikovat intravenosní infusí nebo ve formě intravenosních, subkutánních nebo intramuskulárních injekcí. Pro intravenosní infusí se používá dávek v rozmezí od 0,1 p.g do 500· μg/kg/min. Celková denní dávka jak při injekční aplikaci, tak při infusí činí řádově 0,1 až 20 mg/kg, v závislosti na věku, hmotnosti a stavu nemocného nebo zvířete, a na způsobu podávání.

Stejně jako u přirozených prostacyklinů je však i u sloučenin obecného vzorce I jejich nejvýznamnější vlastností jejich antiagregační účinnost vůči krevním destičkám, tj. schopnost inhibovat shlukování krevních destiček, snižovat jejich vzájemnou přilnavost, zabraňovat tvorbě krevních sraženin a rozpouštět právě vzniklé krevní sraženiny. Tato antiagregační účinnost vůči krevním destičkám je rovněž spojena s relaxací koronárních artérií. . Z uvedených důvodů jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k prevenci a léčení infarktů myokardu a obecně k léčení a prevenci trombos a k léčení dalších cévních onemocnění, jako atherosklerosy, arteriosklerosy a hlavně dihyperlipidemie.

Při těchto aplikacích sloučenin podle vynálezu lze používat normálních způsobů podávání, například intravenosního, subkutánního, intramuskulárního a dalších. V náhlých situacích se dává přednost intravenosní aplikaci, v dávkách v rozmezí od 0,005 do 20 mg/kg/den, opět v závislosti na věku, hmotnosti a stavu pacienta a na způsobu podávání.

Jak bylo uvedeno výše, lze sloučenin obecného vzorce I používat v humánní a veterinární terapii při různém způsobu podávání. Lze je aplikovat orálně ve formě tablet, tobolek, kapek nebo sirupů, rektálně ve formě čípků, parenterálně ve formě roztoků nebo suspensí podávaných podkožně nebo nitrosvalově, injekčně, s výhodou u náhlých případů, inhalačně ve formě aerosolů nebo pomocí inhalátorů ve formě roztoků, ve formě sterilních implantátů s protrahovaným účinkem, nebo endovaginálně, například vc formě vaginálních čípků.

Farmaceutické a veterinární přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat za použití běžných nosičů a/nebo ředidel. Například pro intravenosní injekce nebo infuse se s výhodou připravují sterilní isotonisované vodné roztoky. Pro podkožní nebo nitrosvalově injekce se používá sterilních vodných roztoků nebo suspensí ve vodném nebo nevodném prostředí. Pro sterilní implantáty se používá sterilních výlisků nebo tobolek ze silikonového kaučuku, obsahujících nebo impregnovaných účinnou látkou.

Jako vhodných nosičů a ředidel pro přípravu uvedených farmaceutických přípravků lze používat vody, želatiny, laktosy, glukosy, sacharosy, manitolu, sorbitolu, celulosy, talku, kyseliny stearové, ' stearanu vápenatého a horečnatého, glykolů, škrobu, arabské · gumy, tragantu, kyseliny alginové, alginátů, lecithinu, polysorbátů, rostlinných olejů a podobných.

Inhalačně lze sloučeniny podle vynálezu podávat pomocí inhalátorů, za použití vodných suspensí nebo roztoků sloučenin obecného vzorce I, výhodně ve formě jejich solí, například sodné soli. Nebo lze sloučeniny obecného vzorce I suspendovat nebo rozpustit v jednom z běžných zkapalněných hnacích plynů, jako dlchlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu, a plnit jimi vhodné tlakové nádoby, jako aerosolové bombičky. Není-li účinná látka ve zkapalněném hnacím, plynu rozpustná, musí se za· účelem přípravy uvedeného typu farmaceutického přípravku přidat spolurozpouštědlo, například ethanol, dipropylenglykol a/nebo povrchově aktivní látka.

V následujících příkladech provedení se používá těchto zkratek: THP = tetrahydropyranyl, DMtB = dimethyl-terc.butyl, DIOX = = l,4-diox-2-enyl, THF = tetrahydrofuran, DMSO = dimethylsulfoxid, DIBA = diisobutylaluminiumhydrid a DMF = dlmethylformamid.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

K roztoku 11,6 g (8,4 x 10~² mol) bicyklo[3,3,0]oktan-3,7-d.ionu ve směsi 100 ml methylenchloridu se 100 ml ethanolu se za míchání přidá 1,1 g (0,029 mol) borohydridu sodného. Směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, pak se přebytek redukčního činidla rozloží pomalým přidáním 20 ml acetonu a roztok se zneutralisuje 1,4 ml kyseliny octové. Rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku, odparek se vyjme do směsi vody s methylenchloridem, organický podíl se oddělí a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Odparek poskytne po ' sloupcové chromatografii na silikagelu, za použití směsi hexanu s ethyletherem v poměru 70:30 jako elučního činidla, 9,1 g 7£-hydroxybicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-onu; IC (film) 3400, 1740 cm⁴.

K roztoku posléze uvedené sloučeniny (0,065 mol) ve 27 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 12,8 g dimethyl-terc.butylsilylchloridu a 8,85 g imidazolu a směs se zahřívá 5 hodin na 60 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí dvěma objemy · vody a produkt se vyjme do · ethylethe.ru (3x 40 ml a 2x 20 ml). Spojené etherické extrakty se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se 15,8 g (výtěžek 95 %) surového produktu. Po chromatografickém rozdělení na silikagelu se získá 2,85 g dimethyl-terc.butylsilyletheru 7-exo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-onu (t. t. 40 — 42 °C) a 11,8 g 7-dimethyl-terc.butylsilyletheru 7-endo-hydroxy-bicyklo[3,3,0]oktan-3-onu, t. t. 51 až 52 °C.

K roztoku posléze uvedené sloučeniny (11,8 g, 4,63 χ 10~² mol) ve 295 ml methylkarbonátu (MezCCh) se za míchání, za vyloučení vody a v inertní atmosféře, přidá opatrně 6,95 g 80% hydridu sodného. · Po skončení vývoje vodíku se reakční směs zahřívá 40 minut na 75 až 80 °C. Po ochlazení se roztok zředí dvěma objemy ethyletheru, opatrně se přikape 13 g ledové kyseliny octové a pak se přidá vodný roztok pufru o pH 5,2 až 5,5. Organická vrstva se oddělí, vodný podíl so vytřepe ethyletherem, spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 12,82 g surového d,l-7-endo215149

-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on-2-methoxykarbonyl-7-dimethyl-terc.butylsilyletheru (85 °/o z teoretických 14,49 g výtěžku], který po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu [45 g/g, za použití směsi hexanu s ethyletherem v poměru 97:3 jako elučního činidla) poskytne 10,81 g čistého produktu; A_max = 254 nm, ε = 7000.

Za použití exo-isomeru jako výchozí látky se stejným postupem získá 7-dimethyl-terc.butylsilylether d,l-7-exo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on-2-methoxykarbonylesteru; A,_nax = 254 nm, ε = 6500.

Příklad 2

К roztoku 7,5 g d,l-7-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-on-2-methoxykarbonyl-7-dimethyl-terc.butylsilyletheru (DMtB-silyletheru) v 75 ml dichlormethanu a 75 ml ethanolu se za chlazení na —20 ^CC a za míchání přidá 0,9 g borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přebytek redukčního činidla rozloží přidáním 12 ml acetonu. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se 20 ml 20% dihydrogenfosforečnanu draselného, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a vodný roztok se několikrát extrahuje ethyletherem. Organické extrakty se spojí, promyjí 5 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek poskytne po překrystalování z n-hexanu 4,8 g d,l-3,7-endo-dihydroxy~bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-2-oxo-methoxykarbonyl-7-DMtB-silyletheru, teploty tání 68 až 70 °C. Matečné louhy se chromatografují na 25 g silikagelu, za použití směsi n-heptanu s ethyletherem v poměru 90:10 jako elučního činidla; získají se další 2 g produktu, který je dostatečně čistý a dá se ho použít pro další práci jako takového.

К roztoku 6 g d,l-3,7-endo-dihydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-2-oxo-methoxykarbonyl-7-DMtB-silyletheru ve 100 ml směsi methanolu s vodou v poměru 80:20 se přidají 2 g hydroxidu draselného a směs se zahřívá 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zkoncentrovaný roztok se okyselí na pH

5,1 a produkt se vytřepe do ethylacetátu. Po oddestilování rozpouštědla ze spojených organických extraktů se získá 5,1 g 7-DMtB-silyletheru d,l-3,7-endo-dihydroxy-2-karboxy-bicyklo[3,3,0]oktanu.

К roztoku posléze uvedené kyseliny ve 150 ml aeetonitrilu se přidá 2,81 g d-( + )-efedrinu a směs se nechá krystalisovat 4 hodiny při teplotě místnosti. Získá se 2,9 g soli, která po dvojnásobném překrystalisování z aeetonitrilu poskytne 1,85 g d-( + )-efedrinové soli 7-DMtB-silyletheru ( + )-3,7-endo-dihydroxy-2-exo-karboxy-bicyklo[3,3,0]oktanu, [a]_D = +52°. Všechny matečné louhy se spojí, rozpouštědlo se odpaří к suchu, odparek se rozpustí ve vodě а к roztoku se přidá roztok 0,68 g hydroxidu sodného ve vodě; d-( + )-Efedrin se vytřepe do benzenu, roztok sodné soli kyseliny ve vodě se okyselí na pH 5 a produkt se vyjme do ethylacetátu. Ze spojených organických extraktů se oddestiluje rozpouštědlo, к odparku rozpuštěnému v aeetonitrilu se přidá l-efedrin a získaná sůl se několikrát překrystalisuje; získá se 2,3 g 1-efedrinové soli (—) -3,7-endo-dihydroxy-2-exo-karboxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-7-DMtB-silyletheru, [»]d = -49+

Příklad 3

К roztoku 6,28 g 7-DMtB-silyletheru d,l-3,7-endo-dihydroxy-2-exomethoxykarbonyl-bicyklo[3,3,0]oktanu ve 30 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 2,19 g (2,3-dihydropyranu a 39 mg kyseliny p-toluensulfonové a směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x x 5 ml), a z organického podílu se po oddestilování rozpouštědla získá 8 g 7-DMtB-silyletheru-3-THP-etheru d,l-3,7-endo-dihydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-bicyklo[3,3,0] oktanu, který se vysuší rozpuštěním v bezvodém benzenu (2x po 15 ml) a odpařením roztoku к suchu. Získaný produkt se rozpustí v bezvodém ethyletheru а к roztoku se za míchání během 15 minut přikape suspense 0,6 g hydridu lithnohlinitého ve 40 ml bezvodého ethyletheru, Reakční směs se míchá dalších 30 minut a pak se přebytek redukčního činidla rozloží opatrným přidáním 5 ml acetonu a poté ethyletheru nasyceného vodou. Směs se vysuší 10 g bezvodého síranu sodného, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se 7,2 g 7-DMtB-silyletheru-3-THP-etheru d,l-3,7-endo-dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyklo[ 3,3,0 ] oktanu, M ⁺ 370 m/e.

Stejným způsobem, ale za použití opticky aktivních výchozích látek, se připraví tyto sloučeniny:

7-DMtB-silylether-3-THP-ether nat-3,7-enclo-dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyklo[3,3,0] oktanu a

7-DMtB-silylether-3-THP-ether ent-3,7-endo-dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyklo[3,3,0]oktanu.

Použije-li se ve shora popsaném postupu l,4-diox-2-enu místo 2,3-dihydropyranu, získají se odpovídající 3-(2^<-DIOX)-ethery.

Příklad 4

К roztoku 3.8 g d,l-3,7-endo-dihydroxy-bi·· cykloj 3,3,0] oktan-2-exo-meťhoxykarbonyl-7-DMtB-silyletheru ve 40 ml benzenu se přidá nejprve 3,66 g kyseliny benzoové a 7,9 g trifenylfosfinu, a pak, za míchání, roztok

5,30 g ethyl-azobiskarboxyiátu v 15 ml benzenu. Reakční směs se míchá 40 minut a pak se postupně promyje 2 N kyselinou sírovou (2 x 20 ml), roztokem uhličitanu sodného [3 x 15 ml) a posléze vodou do neutrální reakce. Po oddestilování rozpouštědla se získá směs 7-DMtB-siiyletheru 3-benzoátu d,l-3-exo-7x:ndodihydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-bicyklo[3,3,0]oktanu, NMR: 3-endo' [H 5,8 ám); 2-endo [H 3,32 ád,d); CO2CH3 [3H, . 3,64 á,J); 7-endo [H, 4,4 óm), a 7sDMtB-silyletheru d,l-7-endo-hydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-bicyklo [ 3,3,0 ] okt-3-enu, M+ 296 m/e.

Surový reakční produkt se rozpustí v bezvodém methanolu a roztok se míchá 3 hodiny s 0,5 g bezvodého uhličitanu draselného. Rozpouštědlo se odpaří k suchu, odparek se vyjme do směsi ethylacétátu s nasyceným vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného, organický podíl se promyje do neutrální reakce a ' rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagtlu, za použití nejprve hexanu a poté směsi hexanu s ethyletherem jako elučních činidel; získá se:

a) 1,01 g 7sDMtB-silyletheru dj^-endo-hydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-bicyklo[3,3,0]okts3-enu, který se rozpustí v methanolu, k roztoku se přidá 0,3 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku; získá se 7-DMtB-siiylether d,l-7-endo-hydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-bicyklo[3,3,0]oktanu, M+ 298 m/e.

b] 2,01 g 7-DMtB-silyletheru dДs3s0X0s7s -endo-dihydroxy-2sexo-methoxykarbonyl-bicyklo[3,3,0]oktanu, [M+ 300 m/e), který se zmýdelní způsobem popsaným v příkladu 2, působením 5% roztoku - uhličitanu draselného ve směsi methanolu s vodou 80:20, a získaný 7^ΜΙΒ--Πυ1611^ kyseliny d,l-3-exoMendo-dihydroxy-bicyklo [ 3,3,0] oktan-2-exo-karboxylové se rozdělí na jednotlivé optické antipody za pomoci [ + )- a [ — )-amfetaminu.

Získaný 7-DMtB-silyletller [ + )-3-exo-7-endo-dihydroxy-bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-2-exo-karboxylové kyseliny se převede působením etherického roztoku diazomethanu na příslušný methylester. Ester poskytne reakcí s 2,3--dihydropyranem a následující redukcí hydridem lithnohlinitým v prostředí etheru 3-TI·-IP-ethers7-DMtB-silylether [ + ^xo-7-endo-dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl· -bicyklo[3,3,0]oktanu, M+ 370 m/e.

Analogickým způsobem se připraví [ — ]-enantiomer a racemická směs.

P ř í k 1 a d 5

K roztoku 5 g 7^ΜίΒ--Πγ1β^™ methylesteru kyseliny d,l-7-endOshydroxy-bicyklo| 3,3,0J oktan-3-exo-karboxylove ve 100 ml vodného methanolu se přidají 2 g hydroxidu draselného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku, ze zbylého vodného roztoku draselné soli kyseliny se rozpouštědlem vyextrahují neutrální . nečistoty, roztok se okyselí a produkt se vyjme do ethyletheru. Etherické extrakty se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 4,5 g d,l-kyseliny, která se rozdělí na optické antipody pomocí [ + ]- a [ — )-efedrinu.

1,32 g získaného DMtB-siiyletheru [ — )-7-endo-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-2-exo-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 10 ml 1 M roztoku boranu v THF. Reakční směs se - nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se přebytek činidla rozloží opatrným přidáním 20 ml 1,5 N hydroxidu sodného a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok se extrahuje ethyletherem', organické extrakty se spojí, promyjí do neutrální reakce a rozpouštědlo se odpaří k suchu; získá se 1,02 g 7ΦΜίΒ--ί1γ№^Γπ [-—)-7-endo-hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyklo[3,3,0]oktanu, M+ 270 m/e.

Příslušný [ + j-isomer a racemická směs se připraví analogickým způsobem.

Příklad 6

K roztoku 2,7 g 7-DMtB-siiyletheru d,l-7sendOshydгΌxys2-exo-hydroxymethyl-bicyklo] 3,3,0] oktanu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,95 g 2,3-dihydropyranu a 20 mg kyseliny p-toluensulfonové a směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje 7% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Surový 7^ΜϊΒ--ϊ1υ16^γ d,lsendo-hydroxys2-exo-tetrahydropyranyloxymethyl-bicyklo [ 3,3,0 ] oktanu [M+ 354 m/e] se rozpustí v 15 ml THF, k roztoku se přidá 4,5 g tetrabutylamoniumfluoridu a směs se míchá 10 hodin. Rozpouštědlo - se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek- se chromatografuje na sil1kagtlu za použití směsi - benzenu s ethyletherem jako elučního činidla; získá se

2.1 g d,l-endo-hydroxy-2-exo-THP-oxymethyl-bicyklo[3,3,0]oktanu, IC [film) 3400, 1280 cm'¹, M+ 240 m/e.

K roztoku posléze uvedeného produktu ve 25 ml acetonu se za chlazení na —20 až —8 °C, za míchání, přidá během- 15 minut

4.2 ml 8% Jonesova činidla [roztok kyslič- níku chromového ve vodné kyselině - sírové] až do trvalého slabě růžového zabarvení. Směs se míchá dalších 14 až 20 minut, pak se přidá 1,5 ml isopropylalkoholu a získaný zeleně zbarvený roztok se zředí 6 objemy benzenu. Organický podíl se promyje 20% roztokem síranu amonného do neutrální ' reakce, vodné podíly se spojí a znovu vyextrahují benzenem. Spojené benzenové extrakty se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se 1,82 g d,l-2-exosTHP-oxymethye-bicykeo[3,3,0] oktan-7-onu, IC [film) 1740, 1228 cm¹, M+ 238 111/0.

Příslušné nat- a enant-isomery se připraví analogickým způsobem.

P ř í к 1 a d 7

К roztoku 6,76 g 4-karboxybutyl-trifenylfosfoniumbromidu ve 40 ml DMSO se za míchání a zevního chlazení, při teplotě 20 až 22 °C, přikape roztok 6,57 g terciárního butylátu draselného v 65 ml DMSO. Reakční směs se zředí stejným objemem vody, roztok se okyselí na pH 5 a vyextrahuje ethyletherem. Vodné podíly se nechají stranou a spojené organické extrakty se několikrát vytřepou 0,5 N hydroxidem sodným. Alkalické vodné extrakty se spojí, okyselí na pH 5 a produkt se vyjme do směsi ethyletheru s pentanem 1:1. Spojené organické extrakty se zahustí na malý objem, ke zkoncentrovanému roztoku se přidá etherický roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zabarvení a pak se těkavé podíly oddestilují. Odparek se rozpustí v 50 ml acetonu, к roztoku se přidá 20 ml 2 N vodného roztoku kyseliny šfavelové a směs se zahřívá 8 hodin na 40 až 45 °C. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku, zbylá vodná fáze se vyextrahuje ethylacetátem a ze spojených organických extraktů se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný odparek se čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethyletheru jako elučního činidla; získá se směs methylesterů kyseliny d,l-5-cis,trans- (2‘-exo-hydroxymethyl-bicyklo [ 3,3,0 ] okt-7‘-eny 1) pentenové (1,75 g). Uvedená směs se rozdělí na jednotlivé isomery vysokotlakou kapalinovou chromatografii; získá se 5-trans-d,la 5-cis-d,l-isomer. Posléze uvedeným isomerem je methylester kyseliny 5-cis-w (20-12) -oktanor-12^-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacykl-5-enové, NMR: 5H (1H, 5,15 dm) CO2CH3 (3H, 3,67 dS), M+ 252 m/e.

Shora popsaným postupem, ale za použití jednoho z následujících Wittigových činidel, 3-karboxypropyl-trifenylfosfoniumbromidu, 5-karboxypentyl-trifenylfosfoniumbromidu nebo 4-karboxy-2-oxabutyl-trifenylfosfoniumbromidu, místo uvedeného 4-karboxybutyl-trifenylfosfoniumbromidu, se připraví methylestery těchto kyselin: kyseliny d,l-5-cis-w (20-12) -oktanor-2-nor-12/3-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové, M⁺ 238 m/e, kyseliny d,l-5-cis-á> (20-12 ] -oktanor-2a-homo-12^-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové, M ⁺266 m/e, kyseliny d,l-5-cis-á) (20-12) oktanor-3-oxa12£-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové, M⁺ 254 m/e a rovněž jejich 5-trans-isomery a jednotlivé nat- a enantantipody.

Příklad 8

К roztoku 7,16 g methylesteru kyseliny 5-cis-ω (20-12-oktanor-12/3-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové v 90 ml směsi benzenu s dimethylsulfoxidem v poměru 75 : 25 se přidá 8,9 g dicyklohexylkarbodiimidu a pak 14,2 ml roztoku pyridiniumtrifluoracetátu (připraveného přidáním 25 ml směsi benzenu s DMSO 75 : 25 ke směsi 1 ml kyseliny trifluoroctové se 2 ml pyridinu). Směs se míchá čtyři hodiny, pak se zředí 100 ml benzenu, к roztoku se přikape roztok 3 g kyseliny šťavelové ve vodě, vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje, organická vrstva se oddělí, promyje vodou (3 x 6 ml) a zahustí na malý objem. Získaný benzenový roztok 12-3-formylderivátu se najednou přidá к roztoku sodné soli (2-oxo-heptyl) dimethylfosfonátu. Posléze uvedená sloučenina se připraví tak, že se roztok 7,58 g (2-oxo-heptyl)dimethylfosfonátu ve 40 ml bezvodého benzenu přikape za míchání, v inertní atmosféře, к roztoku 1,02 g hydridu sodného (80% disperze v minerálním oleji), a směs se míchá tak dlouho, až se přestane vyvíjet vodík. Po přidání formylderivátu к takto připravené sodné soli fosfonátu se směs míchá ještě 20 minut. Pak se reakční směs zneutralizuje nasyceným vodným roztokem dihydrógenfosforečnanu sodného, organický podíl se oddělí, zahustí na malý objem a chromatografuje na silikagelu, za použití směsi cyklohexanu s ethyletherem jako elučního činidla; získá se 6,4 g methylesteru kyseliny 5-cis-13-trans-9a-deoxy-9a-methylen-15-oxo-prostacykla-5,13-dienové.

Použije-li se při uvedeném postupu jako výchozích látek analogických 12/3-hydroxymethylderivátů, připravených způsobem popsaným v příkladu 7, získají se methylestery těchto kyselin:

kyseliny 5-cis-13-trans-9a-deoxy-9a-methylen-15-oxo-2-nor-prostacykla-5,13-dienové, M⁺ 332 m/e, kyseliny 5-cis-13-trans-9a-deoxy-9a-methylen-15-oxo-2a-homo-prostacykla-5,13-dienové, M⁺ 360 m/e, kyseliny 5-cis-13-trans-9a-deoxy-9a-methylen-15-oxo-3-oxa-prostacykla-5,13-dienové, M⁺ 348 m/e a rovněž jejich 5-trans geometrických isomerů, v nat-, enant- a d,l-formách.

P ř í к 1 a d 9

К roztoku 1,35 g 7-DMtB-silyletheru 2-exo-hydroxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0] oktanu v 5 ml pyridinu se za míchání a za chlazení na 5 až 8 °C přikape

0,82 g benzoylchloridu. Směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, pak se přidá 2 N kyselina sírová a roztok se vyextrahuje ethyletherem. Po oddestilování rozpouštědla se získá 7-DMtB-silylether 2-exo-benzoyloxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktanu, ze kterého se odstraní silyletherová chránící skupina tak, že se jeho roztok ve 20 ml acetonu zahřívá к varu pod zpětným chladičem s 8 ml 2 N kyseliny šťavelové. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku, ze zbylého vodného roztoku se produkt vyjme do etheru a po odpaření rozpoušětdla se čistí chromatografíí na silikagelu; získá se 1,11 g 2-exobenzoyloxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyklo[3,3,0]oktanu, IC (film) 3420 cm^-1.

Roztok posléze uvedené sloučeniny v pyridinu se přidá к roztoku 1 g kysličníku chromového v 10 ml pyridinu a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí 20 ml benzenu, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek se vyjme do směsi 2 N kyseliny sírové s benzenem, organická vrstva se promyje 2 N kyselinou sírovou a vodou do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se 0,98 g 2-exo-benzoyloxymethyl-bicyklo[3,3,0]oktan-7-onu, IČ (film) 1745, 1705 cm-1, M⁺ 258 m/e.

Roztok posléze uvedené látky v 5 ml bezvodého THF se přidá к roztoku sodné soli (2-oxo-5-trimethoxypentyl) dimethylf osf onátu, připravenému přikapáním suspenze 0,23 g 80% hydridu sodného v THF к roztoku 2,12 g (2-oxo-5-trimethoxypentyl)dimethylfosfonátu v 6 ml bezvodého THF. Směs se míchá 10 hodin, pak se zneutralizuje 15% roztokem dlhydrogenfosforečnanu draselného, THF se oddestiluje za sníženého tlaku a z vodného roztoku se produkt vyjme do ethyletheru. Spojené etherické extrakty se zahustí a roztok se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi hexanu s ethyletherem jako elučního činidla. Získá se 1,1 g 2‘-benzoyloxymethyl-bicyklo[ 3,3,0]okt-7-enyl-l,l,l-trimethoxypent-5-en-4-onu, neboli orthomethylesteru kyseliny 12/?-benzoyloxymethyl-ω (20-12) -oktanor-4-oxo-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové (M⁺ 416 m/e), ve formě směsi 5-cis- a 5-trans-oleflnů, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografíí.

Získané orthoestery se převedou působením vodného methanolu v přítomnosti kyseliny sírové na odpovídající methylestery. Reakcí 0,3 g methylesteru s 0,25 ml 1,3-ethandithlolu v prostředí methylenchloridu a v přítomnosti katalytického množství bortrifluoridetherátu po dobu 15 minut při 0 °C se získá methylester kyseliny 12/J-benzoyl-oxymethyl-ω (20-12)-oktanor-4,4-ethylendithio-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové, M⁺ 446 m/e.

Příklad 10

Roztok 0,8 g methylesteru kyseliny 12/340

-benzoyloxymethyl-ω (20-12) -oktanor-4-oxo-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové v 10 ml methanolu se selektivně debenzoyluje působením 0,15 g bezvodého uhličitanu draselného za míchání. Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se vyjme do směsi 15% vodného roztoku dihydrogenfosfrečnanu draselného s methylenchloridem a organický podíl se odpaří к suchu. Získaný methylester kyseliny 12/3-hydroxymethyl-ω (20-12) -oktanor-4-oxo-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové (M⁺ 266 m/e) se rozpustí ve směsi 10 ml methylenchloridu s 10 ml ethanolu, к roztoku ochlazenému na —20°C se přidá 90 mg borohydridu sodného a směs se míchá dvě hodiny. Přebytek redukčního činidla se rozloží přidáním 15% vodné kyseliny octové, rozpouštědla se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, za použití ethyletheru Jako elučního činidla. Získá se 0,21 g methylesteru kyseliny 12/3-hydr oxymethy l-ω (20-12) -oktanor-4S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové (M⁺ 268 m/e) a 0,13 g příslušného 4R-hydroxyisomeru, M⁺ 268 m/e.

Jednotlivé isomery se pak zmýdelní půsoním 19% roztoku uhličitanu draselného ve 20% vodném methanolu; po okyselení a vyjmutí produktu do ethylacetátu se získá 0,18 g 1,4-y-laktonu kyseliny 12/J-hydroxymethyl-ω (20-12) -oktanor-4S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové (M⁺236 m/e) a 0,11 g příslušného 4R-isomeru (M⁺ 236 m/e). Oxidací uvedených laktonů způsobem popsaným v příkladu 8 se získají příslušné 12/3-formylderiváty.

Příklad 11

0,28 g methylesteru kyseliny 4,4-ethylendithio-12(S-benzoyloxymethyl-<i>( 20-12) -oktanor-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové se selektivně debenzoyluje methanolýzou v prostředí bezvodého methanolu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se odpovídající 12/3-hydroxymethylderivát. Uvedená látka se oxiduje na aldehyd způsobem popsaným v příkladu 8; získá se příslušný 12^-formylderlvát.

Roztok 0,12 g posléze uvedené sloučeniny v benzenu se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 8 s fosfonátem připraveným z 0,177 g (2-oxo-3,3-dlmethylheptyl)dimethylfosfonátu a 20 mg 80% hydridu sodného; získá se methylester 5,13t-16,16-dimethyl-4,4-dithioethylendioxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové kyseliny, Л_тах 228 nm, ε = 9200, M ⁺464 m/e.

Analogickým způsobem, ale za použití (4-cyklohexyl-2-oxobutyl) dimethylf osf onátu jako fosfonátu a 4S-laktonu, připraveného postupem popsaným v příkladu 10, jako aldehydické komponenty, se získá 1,4-f-lakton kyseliny 5,.1.3t-4S-hydroxy-l5-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyklohexyl-18,19,20215149

-trinor-pro)stacykla-5,13-dienové (M+ 370 m/ /e). Podobně se za použití . . (3-fenoxy-2-oxopropyljdimethylfosfonátu připraví 1,4-y-lakton kyseliny 5,13t-4S-hydroxy-15-o.xo-9a-deoxy-9a-methylen-17,18,19,29-tetranor-16-fenoxyprostacykla-5,13-dienové, M+ 366 m/e.

Příklad 12

Za použití (2-эх o-3 S-met hy lheptyl )dimethylfosfonátu nebo (2-oxo3 S-flu orlieptyl)-dimethylfosfonátu jakožto . fosfonátů a 1,4-χ-laktonu kyseliny 12S-formyl-w( 20-+12)-oktanor-4R-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykl-5-enové jakožto aldehydu se způsobem popsaným v příkladech 8 a 11 získají:

kyseliny 5,13t-4R-hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-16S-methylprostacykla-5,13-dlenové (M + 344 m/e), a

1,4-y-lakton kyseliny 5,13t-4R-hydroxyf15f -oxo-9a-deoxy-9a-methylen-16S-fluorprostacykla-5,13-dienové, M+ 348 m/e.

Příklad 13

K roztoku methylesteru . kyseliny 5c,13t-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové (0,7 g) ve směsi 7 ml methylenchloridu se 7 ml ethanolu za chlazení na —20 °C přidá 38 mg borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 20' minut a pak se přebytek redukčního činidla rozloží přidáním 2 ml acetonu a 2,5 ml 20% vodného roztoku dihydrrgenlrsfrrečnanu sodného. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, vodný koncentrát se vyextrahuje methylenchloridem a ze spojených extraktů se oddestiluje rozpouštědlo. Odparek poskytne po chromatografickém přečištění na silikagelu, za použití ethyletheru jako elučního činidla, 0,32 gramu methylesteru kyseliny 5c,13t-15s-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylenpгostacykla-5,13-dienové (5Z [a]_D = +26°, 5E (cJd = = +86° MeOH), M+ 348m/e, a 0,26 g příslušného 15R--someru, (5Z [«]d = +22°, 5E Md = + 54° MeOH), M + 348 m/e.

Stejným postupem se redukcí 15-oxo-derivátů připravených způsoby popsanými v příkladech 8, 11 a 12 získají methylestery těchto kyselin:

kyseliny 5-cis,13-trans-9a-deoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-2-nor-prostacykla-5,13-dienové, M + 334 m/e, kyseliny 5-cis-13-frans-9a-eeoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-2a-homo-prostacykla-5,13-díenové, M+ 362 m/e, kyseliny Sf^ii^-^13-tra^^^s’.^c|α^.^dco^xy-9a-methylen-15S-hyd.roxy-3-oxaprostac^,ykla-5,.13-dienové, M+ 350 m/e, kyseliny 5-cis-13--rans 9a-deoxy-9a-methylen-4,4-dithioethylendioxy-15S-hydroxyprostacykla-5,13-dienové, M+ 438 m/e, a 1,4-laktony těchto kyselin:

kyseliny 5c,13t-9a-deoxy-9a-methylen-4S,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-ω-frinor-prostacykla-5,13-eienové,

M +—HžO 354 m/e, kyseliny 5c,13t-9a-deoxy-9a-methylen-4S,15S-dihydroxy-16-fenoxy-r7,18,19,20-M-ttefanor-prostacykla-S^-dienové, M+—H2O 350 m/e, kyseliny 5c,13t-9a-deoxy-9a-rnethylen-4R,15S-dihydroxy-166-mettlylprostacykla-5,13-dienové, M+—H2O 328 m/e, kyseliny 5c,13t-9a-eeoxy-9a-methyten-4R,15S-dihydroxy-16S-^-^]^uo]rprosta^c^y^k^;^c^-^5,13-dienové, M ⁺—HzO 332 m/e a rovněž jejich 5-trans geometrických isomerů v nat-, enant- a d,l-formách.

Příklad 14

K roztoku 0,35 g methylesteru kyseliny 5c,13 t-15-oxo-9a-d e yyenprostacykla-5,13-dienové v 10 ml směsi ethyletheru s toluenem v poměru 2 : 1 se za chlazení na —30 °C a za míchání přidá 5 ml 5% roztoku methylmagnesiumjodidu v ethyletheru. Reakční směs se míchá 4 hodiny, pak se nechá ohřát na 0 °C a přidá se 20% vodný roztok chloridu amonného. Organický podíl se oddělí, promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,1 ml pyridinu a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku; získá se směs 15S- a 15R-alkoholu. Po rozdělení na silikagelu, za . použití směsi ethyletheru s isopropyletherem v poměru 80 : 20, se získá 0,1 g methylesteru. kyseliny 5c,13t-15S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-15-methylprostacykla-5,13-dienové (M + —H2O 344 m/e) a 0,1 g příslušného 15R--someru.

Příklad 15

Za použití stejné výchozí látky jako v příkladu 14, ale v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu, se reakcí s 8 ml 0,3 M roztoku chromatografickém rozdělení na silikagelu, chromatoografickém rozdělení na silikagelu, methylester kyseliny ' 5c,13t-15-ethinyl-15-S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprrstacykla-5,13-dienové, [c]d = +26° MeOH, a jeho příslušný 15R4somer.

Analogicky se za použití 0,3 M roztoku vinylmagnesiumbromidu získá methylester kyseliny 5c,13t-15-^-/myI-ί5.S-ίly(^iroxy-9a-dc215149 oxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové, [ar]_D = +19°, a jeho 15R-isomer.

Příklad 16

К roztoku 1,4-y-laktonu kyseliny 5c,13t-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-methylprostacykla-5,13-dienové (0,26 g) v methylenchloridu se za míchání a za chlazení na —10 až —8°C přidá 0,3 ml etherátu fluoridu boritého (1,2 x 10⁴ M v bezvodém methylenchloridu) a pak 5% roztok diazomethanu v methylenchloridu až do trvalého žlutého zabarvení. Roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou do neutrální reakce, rozpouštědlo se odpaří к suchu a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3 g). Získá se 0,21 g 15-methyletheru

1,4-y-laktonu kyseliny 5c,13t-9a-deoxy-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-methylprostacykla-5,13-dienové, M⁺ 360 m/e.

Příklad 17

К roztoku 1,05 g d,l-2-exo-hydroxymethyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyklo[ 3,3,0] oktanu v 8 ml směsi benzenu s DMSO v poměru 75 : 25 se přidá 0,89 g dicyklohexylkarbodiimidu a pak, za míchání, 1,42 ml roztoku pyridiniumtrifluoracetátu. Směs se míchá 3 hodiny, pak se přidá 20 ml benzenu a přebytek karbodiimidu se rozloží přikapáním roztoku 0,13 g kyseliny šťavelové ve 3,8 ml vody. Benzenový podíl se oddělí, promyje do neutrální reakce a zahustí za sníženého tlaku na malý objem; získá se roztok 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyklo[ 3,3,0] oktanu (neizolovaná sloučenina).

Uvedeným postupem lze připravit d,l- nata enantioformylderiváty.

Stejným způsobem, ale za použití 7-dimethyl-terc.butylsilyletheru 7-exo-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0] oktan-3-onu, připraveného způsobem popsaným v příkladech 1, 2 a 3, se získá 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan.

P ř í к 1 a d 18

К roztoku 0,45 g trimethylorthoesteru kyseliny 5,13t-4-oxo-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové (A_tnax = 244 nm, ε = 9850) v 6 ml methanolu se přidá 1,2 ml 0,2 N vodné kyseliny šťavelové a směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem к varu. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a vodný roztok se vytřepe ethyletherem; po odpaření rozpouštědla se získá 0,42 g odpovídajícího methylesteru.

Roztok posléze uvedeného esteru v 6 ml bezvodého ethyletheru se přikape během minut, za míchání, к 0,1 M roztoku borohydridu zinečnatého (10 ml). Směs se míchá hodinu při teplotě místnosti, pak se přebytek redukčního činidla rozloží 2 N kyselinou sírovou, organická vrstva se oddělí a promyje do neutrální reakce. Po oddestilování rozpouštědla se získá 0,4 g methylesteru kyseliny 5,131-4 (S,R) ,lla,15S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové. Uvedená směs isomerů se rozdělí chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethyletheru s ethylacetátem jako elučního činidla. Získá se 0,11 g methylesteru kyseliny 5,13t-4S,lla,15S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové, IČ (film) 3400 cm-1 (široký), M ⁺—2 H2O 344 m/e, a 0,14 g 4R-epimerního methylesteru.

К roztoku posléze uvedené sloučeniny v 5 ml methanolu se přidá 0,05 g hydroxidu lithného a 0,3 ml vody a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování methanolu za sníženého tlaku, okyselení zbylého vodného roztoku na pH 5,6 a rychlém vyextrahování ethylacetátem se získá kyselina 5,13t-4R,lla,15S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienová. Působením 0,5 dílu polystyrensulfonové pryskyřice (v H⁺ formě) na ethylacetátový roztok posléze uvedené sloučeniny, za míchání, se kvantitativně získá l,4-/-lakton kyseliny 5,13t-4R-lla,15S-trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové, t. t. 51 až 52 °C, M ⁺—H2O 330 m/e.

Analogickým způsobem se připraví 4S-epimerní χ-lakton.

Příklad 19

К roztoku 0,8 g 11,15-bis-THP-etheru trimethylorthoesteru kyseliny 5,13t-4-oxo-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13~dienové ve 20 ml směsi methylenchloridu s ethanolem se za chlazení na —20 °C přidá 50 mg borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 30 minut, pak se přebytek redukčního činidla rozloží přidáním 2 ml acetonu a 5 ml nasyceného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Methylenchlorid s ethanolem se oddestilují za sníženého tlaku, zbylý vodný roztok se opakovaně vytřepe ethyletherem, organické extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,75 g 11,15-bis-THP-etheru trimethylorthoesteru kyseliny 5,13t-4 (S,R) ,ll#,15S-trihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové.

Uvedený surový produkt se rozpustí ve

2,2 ml methansulfochloridu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se roztřepe mezi ledem ochlazenou 2 N kyselinou sírovou a ethylether, organické extrakty se spojí, vytřepou solankou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za nízké teploty; získá se 4~mesylát 11,15-bis-THP-etheru trimethylorthoesteru kyseliny 5,13t-4(S,R),.lltt,15S-trihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové.

Posléze uvedený produkt se bez dalšího čištění rozpustí v bezvodém etheru а к roztoku se přidá roztok 50 mg hydridu lithnohlinitého v ethyletheru. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a 1 hodinu za zahřívání к varu pod zpětným chladičem. Reakce se přeruší přidáním 2 ml ethylacetátu a pak vlhkého etheru. Po vysušení bezvodým síranem sodným a oddestilování ethyletheru se získá 0,5 g surového 11,15-bis-THP-etheru trimethylorthoesteru kyseliny 5,13t-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové.

Uvedený produkt se rozpustí ve 12 ml methanolu, přidá se 4 ml 0,3 N vodné kyseliny šťavelové a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování se získá 0,2 g methylesteru kyseliny 5,13t-11 čz, 15 (S) -dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy’9a-methylenpr;ostacykla-5,13-dienové,

M ⁺—H2O 360 m/e, M ⁺—H2O—C2H4O 302 m/ /e. Kapalinovou chromatografií bylo prokázáno, že uvedený produkt je tvořen hlavně trans-isomerem (85 %), příslušného cis-isomeru je 15 %.

Analogickým způsobem se získá kyselina 5t,lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen[NMR (CDCh) δ ppm:

0,90 (H, t),

4,00 (1H, m),

4,40 (lH,t),

5,30 (1H, t) ] a její 5c-isomer [NMR (CDCI3) δ ppm:

0,90 (3H, t),

4,00 (lH,m),

4,40 (1H, t),

5.27 (1H, t) ] a také kyselina 5t-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen 20-methylprostacykla-5-en-13-inová [NMR (CDCh) δ ppm:

0,90 (3H, t),

4,00 [1H, m),

4.39 (1H, t),

5,30 (1H, t) j a její 5c-isomer [NMR (CDCh) δ ppm:

0,90 (3H, t),

4,00 (lH,m),

4.40 (1H, t),

5.28 (1H, t)].

Příklad 20

К roztoku 0,37 g methylesteru kyseliny 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové v 10 ml benzenu se přidá 250 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyanbenzochinonu a směs se zahřívá 8 hodin na 50 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a benzenový roztok se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého; získá se 0,29 g methylesteru kyseliny 5c,13t-lla-hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové, M⁺ 362, M +—H2O 344 m/e.

К roztoku posléze uvedené sloučeniny ve směsi ethyletheru s toluenem se za chlazení na —20 ^CC přidá 1,2 ml 1 M roztoku methylmagnesiumbromidu v ethyletheru. Směs se míchá 2,5 hodin při —20 ^ÓC, pak se reakce přeruší přidáním roztoku chloridu amonného, organická vrstva se oddělí a roztok se zahustí na malý objem. Po přečištění chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethyletheru s ethylacetátem jako elučního činidla, se získá 0,1 g methylesteru kyseliny 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-9a-deoxy-9a-methylenprostacykla-5,13-dienové, M H2O 360 m/e, a 0,072 g příslušného 15R-hydroxyepimeru.

Příklad 21

К roztoku 2,2 g 3-endo-hydroxy-bicyklo[3,3,0]oktan-7-onu ve 100 ml bezvodého benzenu se přidají 4 ml ethylenglykolu a 0,2 g kyseliny p-toluensulfonové (monohydrátu) a směs se zahřívá 12 hodin к varu pod zpětným chladičem za současného oddestilování vody vznikající při reakci. К roztoku se přidají 0,25 ml pyridinu, směs se ochladí a roztok se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po oddestilování rozpouštědla se získá 2,32 g 7,7-ethylendioxidu 3-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0]-oktan-7-onu; IC (film) 3450 cm“¹ a žádná absorpce při 1745 cm^-1.

К roztoku posléze uvedeného produktu ve 40 ml acetonu se za chlazení na —5 °C přidá 4,1 ml Jonesova činidla. Směs se míchá 20 minut při —5 °C, pak :se přebytek oxidačního činidla rozloží přidáním 4 ml isopropylalkoholu, přidá se 150 ml benzenu a benzenový roztok se promyje postupně 20% roztokem síranu amonného, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po oddestilování rozpouštědla se získá 2,1 g

7,7-ethylendioxidu d,l-bicyklo[ 3,3,0]oktan-3,7-dionu-2-karboxymethylesteru, t. t. 40 až 42 °C.

Tato sloučenina se uvede v reakci s methylkarboinátem postupem uvedeným v příkladu 1, čímž se získá 7,7-ethylendioxid d,l-bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3,7-dion-2-ka.rboxymethylesteiru, A_max = 254 nm, ε = 7000.

Roztok posléze uvedené látky ve směsi 20 ml methylenchloridu s 20 ml ethanolu se redukuje způsobem popsaným v příkladu 2, 'působením borohydridu sodného při — 20 °C, a získá se 1,72 g 7,7-ethylendioxidu d,l-exo-methoxykarbonyl-3-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-7-onu; IC (film) 3400, 1720 cm“¹.

К roztoku posléze uvedené sloučeniny (1,57 g) ve 3 ml dimethylf orm.am.idu se přidá 1,3 g Ьгте1Ьу1-1егс.Ьи1у1511у1сЫо.г1Ьи a 0,885 g imidazolu a směs se nechá stát 5 hodin při 0 °C. Za chlazení se к reakční směsi přidá voda a roztok se zpracuje obvyklým způsobem; získá se 2,3 g 3-dimethyl-terc.butylsilyletheru 7,7-ethylendioxidu d,l-2-exo-methoxykarbonýl-S-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0] oktan-7-onu; IČ (film) 1710 cm“¹.

Následující redukcí tohoto produktu hydridem lithnohlinitým v prostředí bezvodého éthyletheru způsobem popsaným v příkladu 3 se kvantitativně získá 3-dimethyl-terc.bu'tylsiíylether d,l-3-endo-hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-7,7-ethylendioxy-bicyklo[3,3,0]oktan-7-o.nu; IC (film) 3400 cm'¹.

Příklad 22

Způsobem popsaným v příkladu 21, ale za použití dithioethylenglykolu místo ethyle nglykolu se připraví odpovídající 7,7-ethylen'dithioanalog.

Příklad 23

К roztoku 2-exo-brom~3-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,2,0 ]heptan-6-onu v benzenu se přidá ethylenglykoíl (15 ml) a kyselina p-toluensulfonová (0,9 g) a směs se zahřívá 12 hodin к varu za současného oddestilování vody vznikající při reakci. К reakční směsi se přidá pyridin (0,6 ml), roztok se ochladí na teplotu místnosti, promyje vodou, 2,5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se. Část benzenu (100 ml) se oddestiluje za sníženého tlaku, к zahuštěnému roztoku se přidá v atmosféře dusíku tributylcínhydrid (41 g) a směs se zahřívá 8 hodin na 55 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs promyje nasyceným vodným ro-ztokem dihydrogenfosforečnanu sodného·, roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Odparek poskytne po přečištění na sloupci silikagelu (240 g), za použití směsi benzenu s ethyletherem jako elučního činidla, 14,9 g 3-endo-hydroxy-bicyklo [ 3,2,0] heptan-6-on-6,6-ethylendi'dioxidu; IC (film 34fi0 cm“¹, M⁺ 242 m/e jako trimethylsilylether.

Příklad 24

К roztoku 3-endo-hydroxy-bicykloi[ 3,2,0 ] heptan-e-on-e.G-ethylendioxidu (1.2,75 g) ve směsi benzenu 340 ml) s DMSO (11.2 mí) se za míchání přidá dicyklohexylkarbodiimid •‘(46,35 g), pyridin (5,9 g) a kyselina trifluoroctová (5,4 g). Reakční siměs se míchá '6 hodin, pak :se zředí benzenem (600 ml) a vodou (50 ml), vyloučená dicyklohexylmocovina se odfiltruje, organický podíl se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se bicyklo-[ 3,2,0 ] heptan-3,6-dion-6,6-diethylendioxid, IC (film) 1742 cm'¹, M⁺ 16-8 m/c.

Roztok takto získaného surového produktu v dimethylkarbonátu (70 ml) se přidá к suspenzi hydridu sodného- (80% disperze v minerálním oleji, 4 g) a směs se míchá při teplotě místnosti až do skončení vývoje vodíku á pa;k se zahřívá 40 minut na 75 až 80 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí benzenem (350 ml), okyselí kyselinou octovou (8,4 g), roztok se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se směs (1 : : 1) d,l-bicyklo [3,2,0 ]heptan-3,6-dion-2-me thoxykarbonyl-6,6-ethylenoxidu, M⁺ 226 m/c (p = 0, q = 1) a d,l-bicyklo[3,2,0]heptan-3,6-dion-4-methoxykarbonyl-6,6-ethylendioxidu, M⁺ 226 ;m/e (p = 1, q = 0), která se rozdělí na jednotlivé isomery chromatografií na silikagelu (prostém iontů Fe²⁺ a Fe³⁺), za použití směsi hexanu s ethyletherem jako elučního činidla.

Příklad 25

Za použití postupu popsaného v příkladu 24 se oxidací 14,85 g 3-endo-hydroxy-bicyklo'[4,3,0]nonanu-7-on-7,7-ethy.lendiO'XÍdu získá 13,9 g bicykloj 4,3,0] nonan-3,7-dion-7,7-ethylendioxidu, IC (film) 1740 cm^-1, M ⁺196 m/e, ze kterého se karboimethoxylací získá 4,2 g d,l-bicyklo [ 4,3,0] nonan-3,7-dio.n-2methoxykarbonyl-7,7-ethylendioxidu, M⁺ 254 m/e (p - 1, q = 2) a 4,8 g d,l-bicyklo[4,3,0]no-nan-3,7-dion-4-methoxykanbonyl-7,7-ethylendioxidu, který lze rovněž pojmenovat jako d,l-bicyklo [ 4,3,0] nonan-3,8-dion-2-methoxykarbonyl-8,8-ethýlendioxid (p = 2, q = 1), M¹- 254 m/e.

Příklad 26

Roztok bicyklo[ 4,3,0]non-7-en-3-cnu (90 gramů) v dimethylkarbonátu (350 ml) se za míchání přidá к suspenzi hydridu sodného (80% disperze v minerálním oleji, 42 g) v dimethylkarbonátu (550 ml). Směs se míchá až do skončení vývoje vodíku a pak se zahřívá 4,5 hod. na 75 až 80°C. Po ochlazení reakční siměsi na teplotu místnosti se přidá benzen (2,7 1] a roztok se promyje 25% vodným roztokem clihydrogenfosforečnanu sodného. Po oddestilování rozpouštědla se získá 'bicykla[4,3,0]non-7-en-3-on-2-karboxymethylester (91 g), A_max 252 nm, ε = 8200,

К roztoku posléze uvedené sloučeniny ve směsi methylenchloridu (1200 m.l) s ethanolem (120-0 ml) se za míchání a chlazení na —-20 °C přidá boro-hydrid sodný (14,4 g). Směs se -míchá .30 minut při —20 °C, pak se okyselí opatrně kyselinou octovou (23 ml), ohřeje se na teplotu místnosti a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Odparek še roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.

Získaný methylester kyseliny d,l-bicyklo[ 4,3,0 ]no.n-7-en-3-endo-hydroxy-2-exo-karboxýlové, M+ 268 m/e jako trimethylsilylether (64 g), se rozpustí v bezvodém tetrahydrofunanu (THF), к roztoku se přidá 2,3-dihydropyraníSB g) a kyselina p-toluensulfonová (0,63 g) a směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zneutralizuje pyridinem (0,4 g) a za chlazení na 0 °C a míchání se přidá 1,2 M roztok bonanu v tetrahydrofuranu během 45 minut. Siměs se míchá další 1 hodinu při 0 °C, pak se zbývající hydrid rozloží vodou, vzniklý boran se za prudkého míchání a vnějšího chlazení □0 na —5 až 0 °C zoxiduje pomalým současným přidáváním- 110 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného a 110 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se zředí benzenem (2 1), benzenová vrstva se oddělí a vodný podíl se vyextrahuje benzenem (2krát .·. 50 ml). Organické - extrakty se spojí, promyjí postupně 1% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem- siřičitanu sodného a. nasyceným roztokem chloridu sodného -a vysuší bezvodým síranem hořečnatým·. - Po oddestilování rozpouštědel se získá surová směs 7- a 8-hydroxysloučenin, která se. rozdělí sloupcovou chroimatografií . na silikagelu (300 g), za použití ethyletheru jako elučního činidla. Získá se d,l-bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-3-endo,7f-dlhydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-3-THP-ether (24 g), M + 370 m/e jako timethylsilylether a d,l-bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-3-endo,8f-dihydroxy-2-exo-methoxykarbonyl^-THP-eeher (27 g), M + 370 m/e jako trimethylsilylether.

K roztoku 7f-hydroxyalkoholu (24 g) v bezvodém DMF (30 ml) se přidá dimethyl-terc.butylsilylchlorid (15,8 g) a imidazol (8,85 g) a směs se zahřívá 5 hodin na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou - (90 ml) a produkt se vyjme do ethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se d,l-bicyklo[4,3,0]nonan-3-endo,7£-dihydroxy-2-exo-methoxykarbonyl-3-THP-ether-7-DMtB-silylether, M + 412 m/e.

K roztoku posléze uvedené sloučeniny v bezvodém toluenu (220 ml) se za chlazení na —70 °C a za míchání přidá během 45 minut roztok 1,4 M DIBA v toluenu. Směs se míchá 2 hodiny při —70 až —60 °C, pak se přebytečný hydrid rozloží přidáním 2 M roztoku isopropylalkoholu v toluenu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. K roztoku se přidá 30% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a pak bezvodý síran sodný (50 g), směs se zfiltruje a organický podíl se promyje vodou. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá d,l-bicyklo[4,3,0]nonanl3lendo,7fl -dihydroxyl2lexOlformyll3-THP-etherl7-DMtB-silylether (p=2, q=l), M + 382 m/e.

Stejným postupem, ale - za použití 8ξlhydroxysloučtniny jako výchozí látky se získá dj-bícyklof 4,3,0 ]nonanl3-endo,8fldihydroxyl2eχo--methoxykarbony^3lTHP-etherl -8-DMtB-siiylether, M+ 412 m/e a d,l-bicy kl o [ 4,3,2] nonan - -3-endo,8$-díhydlюxyl2lexOlformyl-3-THPlether8l·DMtB-silylether, M+ 382 m/e.

Příklad 27

Způsobem popsaným v příkladu 1 se 30 g

2-acetoxyperhydroazultn-6-onu, který lze rovněž nazývat jako 3-endolhydroxylbicyklo[5,3,0]dekanl8lOnl3-acetát (a který lze získat způsobem popsaným D. K. Banerjeem a spolupracovníky v časopisu Indián J. Chem. 10, 1, 1972), převede na odpovídající ethylendioxid (29,1 g). Uvedená sloučenina se zmýdelní působením 2% roztoku uhličitanu draselného ve vodném methanolu a získaný 3-endolhydroxylbicyklo [ 5,3,0 ] dekanl8lonl8,8-ethylendioxid se zoxiduje způsobem popsaným v příkladu 2. Získaný keton se uvede do reakce s dimethylkarbonátem (viz postup popsaný - v příkladu 2) a převede se na dJ-bicyklo^^^dekan^Bldionl2-methoxykarbonyll8,8-ethyltndioxid (21,2 g), Amax 254 nm, ε = 7000.

Příklad 28

Ethylendioxidy bicyklo-0ketoesterů získané způsobem popsaným v příkladech 24, 25 a 27 se zredukují tímto postupem:

K roztoku ethylendioxidu bicyklo-0ketoesteru (2,5.10-2 mol) ve směsi methylenchloridu s ethanolem (1:1, 150 ml) se za míchání a za chlazení na —20 - °C po částech přidá borohydrid sodný (0,9 g) a směs se míchá dalších 30 minut při —20 - °C. Přebytek hydridu se rozloží přidáním acetonu (12 ml), pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se - 20% vodný roztok dihydrogeiifosforečnanu draselného. se oddestilují, odparek se zředí vodou (20 ml) a produkt se vyjme do methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se rozpustí v absolutním methanolu (20 mililitrů), přidá - se methoxid sodný (0,54 g) a směs se nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti. Po okyselení kyselinou octovou (0,59 g) se rozpouštědla oddestilují a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Získá se asi 0,22.10-2 mol těchto ethylendioxidů bicyklo-/3hydroxyesterů:

d,ll3-endolhydroxylbicyklo [ 3,2,0 j heptan-6-on-2-exo-methoxykarbony 1-6,6lethyltndioxidu, M+ 300 m/e jako trimethylsilylethtr, d,ll3-endolhydroxylbicyklo [ 3,2,0 ] heptan-6-on-4-exo-methoxykarbc)nyl-6,6lethylendioxidu, který lze pojmenovat rovněž jako dj^-ondo-hydr^y-bicyklo[ 3,2,0 ] heptan^-on^-exo-metlioxykarbonyl-7,7ltthyltndioxid, M+ 300 m/e jako trimtth.ylsilyltthtr, d,l-3-endo-hydroxylbicyklo [4,3,0] nonan-7-on-2-exo-methoxykarbonyl-7,7215149

-ethylendioxldu, M+ 328 m/e jako trimethylsilylether, d,l-3-endo-hydroxy-bicyklo [ 4,3,0 ] nonan -8-on-2-exo~methoxykarbonyl-8,8-ethylendioxidu, M + 328 m/e jako trimethylsilylether, d,l-3-endo-hydroxy-blcyklo [5,3,0]dekan-8-on-2-exo-methoxy-karbonyl-8,8-ethylendioxidu, M + 342 m/e jako trimethylsilylether.

V dalším se 2 . 10· ’² mol každé ze shora uvedených sloučenin rozpustí v· bezvodém methylenchloridu [25 ml), k roztoku se přidá 2,3-dihydropyran [2 · g) a kyselina p-toluensulfonová (38 mg, 2.10~⁴ mol) a směs se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se přeruší přidáním pyridinu (0,1 ml) a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získají se odpovídající 3-THP-ethery, kterých se dá použít pro další práci bez jakéhokoliv čištění.

Příklad 29

3-Endo-hydroxy-2-exo-karboxymethylestery · a jejich 3-THP-et]hery, získané způsobem popsaným v příkladu 28, se zredukují na odpovídající 2-exo-hydroxymethylderiváty tímto způsobem:

Roztok 2.10~2 _mol příslušného /3-ketoesteru (buď alkoholu, nebo 3-THP-eeheru) v bezvodém ethyletheru (25 ml) se za míchání přikape k suspensi hydridu lithnohlinitého (0,4 g) v bezvodém ethyletheru (50 ml). Reakční směs se míchá 30 minut, pak se přebytečný hydrid rozloží přidáním acetonu (5 ml) a ethyletheru nasyceného vodou. K suspensi se přidá bezvodý síran hořečnatý (12 g), směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří k suchu.

Uvedeným způsobem se připraví tyto 3-endo-hydroxy-2-exo-hydroxymethylsloučeniny:

-bicyklo [ 3,2,0 jheptan-6-on-6,6-ethylendioxid, · M + 342 m/e,

-bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-7-on-7,7-ethylendioxid, M + 342 m/e,

-bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-7-on-7,7-ethylendioxid, M + 370 m/e,

-bicyklo [4,3,0 Jnonan-8-on-8,8-ethylendioxid, M + 370 m/e,

-bicyklo [5,3,0 ]dekan-8-on+,8-ethy].endioxid, M + 384 m/e (všude jako bis-trimethylsilyktber), a jejich 3-endo-hydroxy-THP-ethery, jak v racemické, tak v opticky aktivní formě (nat, ent), použije-li se při uvedeném postupu opticky aktivního materiálu, získaného roz52 štěpením výchozích racemických sloučenin.

Příklad 30

K roztoku 3-endo-hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyklo [5,3,0 ] dekan-9-on-8,8-ethylendioxidu (5 g, 2.10² mol) v methanolu (20 ml) se přidá voda (2 ml) a kyselina p-toluensulfonová (0,3 g) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a surový volný keton se přečistí filtrací přes krátký sloupec silikagelu.

Roztok získaného 3-endo-hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyklo [5,3,0 ] dekan-8-onu (4,7 g) v bezvodém DMSO (17 ml) se uvede do reakce s ylidem připraveným zahříváním roztoku terciárního butoxidu draselného (27 g) v DMSO (280 ml) s 3-karboxypropyl-fosfoniumbromidem na 40 cc po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí vodou (300 ml) a trifenylfosfoxid se odstraní extrakcí směsí ethyletheru s benzenem v poměru 80:20. Organické extrakty se zlikvidují, vodný alkalický podíl se okyselí na pH 5 a produkt se opakovaně extrahuje do ethyletheru (8x 200 ml) a pak do směsi ethyletheru s ethylacetátem 3:1 (5x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší, zahustí na malý objem a ke zkoncentrovanému roztoku (100 mililitrů) se přidá etherický roztok diazomethanu. Po odpaření rozpouštědel se získá příslušný methylešter.

Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (100 g), za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,1 g methylesteru kyseliny 1(Z,E)a-j(2Ck>12)oktanor-12/^hydroxχmethyl-llα-hydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7-homo-trimethylen-2-nor-prostacykl-5-enové, M+ 426 m/e jako bisK roztoku posléze uvedené sloučeniny v bezvodém DMF [12 ml) se přidá dimethyl-terc.butylsilylchlorid (2,2 g) · a imidazol (1,55 g) a směs se nechá stát 24 hodin při 15°C. Po přidání vody (24 ml) se produkt vyjme do ethyletheru a přečistí · se chromatografií na silikagelu, za použití směsi cyklohexanu · s ethyletherem jako elučního · činidla; získá se 12/-DMtB-silyloxymeehylester (4,31 g, 80 %), M+ 396 m/e.

Uvedený produkt se rozpustí v pyridinu (10 ml), přidá se acetanhydrid (5 ml) a směs se nechá reagovat 12 hodin při teplotě místnosti. Po hydrolýze DMtB-sliyloxyskut piny působením kyseliny p-toluensulfonové ve vodném methanolu se získá 11-acetát methylesteru kyseliny 5(Z,E)-w-(20-+12) -oktanor-l2/l-hydroyymethyl-llat-hydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacykl-B-enové, (M+ 324 m/e). Preparatlvní vysokotlakou kapalinovou · chromatografií (za použití HPLC přístroje s kontrolou eluentu pomocí indexu lomu) na silikagelu, napojeném 3% dusičnanem stříbrným, za použití směsi methylenchloridu s ethyl215149 ace-átem jako elučního činidla] se z uvedené směsi geometrických - isomerů získají jednotlivé 5c- a 5t -· isrmery.

Stejným postupem, ale za použi-í 3-endo-hydrrxh-bichklo [ 4,3,0 ] nOnan-J-on-Z-exo-methoxykarbrnhl-7,7-ethylendoixidu místr příslušného pedhhddrazulenovéhr derivá-u a za použití 4-karboxybutyltfosfoniumbromidu místo uvedené 3-karbox-ypdopylsloučeniny, se připraví 11-acetát methylesteru kyseliny 5 [Ζ,Ε) -ω- (20-12) -oktanor-12^-hydroxymethhl-ll(t-hydroxy-9a-deoxy-9a,7a-hoino-dímethyleiiprostacykl-5-enové, (Μ ⁴

324 m/e) a jednotlivé jeho 5c a 5t geometrické isomery.

Příklad 31

Z 2-exr-hhdгoxymethhl-THP-ethedů připravených způsobem popsaným v příkladu 29 a z 12/3hyУddoymethy1-tl-ace-átů popsaných v příkladu 30 se připraví rdprvídající aldehydy tímto oxidačním prs-upem:

K rrztrku hhdroxhmethylsloučeniny (2. . 10^_3 mrl) ve směsi benzenu s DMSO (75: :25, 6 ml] se za míchání postupně přidá dicyklohexylkadbodiimid (0,64 g), pyridin (0,1 mililitru] a kyselina -riflurrrctová. Reakční směs se míchá 4,5 hrdiny, pak se zředí benzenem (20 ml) a vodou (10 ml) a míchá se dalších 30 minut. Vyloučená dicyklohexhlmočovina se odfiltruje, organický filtrát se promyje vodou do neutrální reakce a zahustí na 10 ml. Získá se roz-ok -ěch-r aldehydů v bezvodém benzenu:

3-endo-THP-oxy-2-exo--ormyl-bicyklo- [ 3,2,0 ] hep-an- 6-on--,6-ethylendioxidu, [M +—102] 180 m/e,

3-endo-THP-oxy--2-exo--ογι^Ι-Μ^^ο[ 3,2,0 ] heptan-7-on-7,7-ethhlendioxidu, [Μ + — 102] 180 m/e,

3-endo-THP-oxy-2-e xo--ormyl-bicyklo- [ 4,3,0) nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, [M + —102] 208 m/e,

3-endo-THP-oxy -2-ex o--or myl-bicyklo- [ 4,3,0 ] nonant8ton-8,8-ethylendioxidu, [M +—102] 208 m/e,

3-endo-THP-oxy-2-^-^:^o-jÍormyl-bicyk]^o^- [ 5,3,0 ]dekan-8-on-8,8-ethylendioxid, [M +—102] 228 m/e,

11-^é^(^(^tá- methyles-eru kyseliny 5(Z,E), resp. 5c,5t-w( 20—12 )oktanor-12lS-f ormyl-lla-hydooxy-9a-deoxy-9a,9b,7-homottrimethylen-2tIlor-pdostacykl-5-enové, M+ 322 m/e,

11-acetát methylesteru kyseliny 5(Z,E], resp. 5c,St-ω (20-12) -Μ-πορ^-ι ormyl-111-1^1'0x1-91-600x1-91,714101110M+ 322 m/e.

Uvedené sloučeniny se použijí bez dalšího čištění v následující Wlltigově-Hornerově reakci.

Příklad 32

Roztok (2-oxo-hepty 1 jdimethylfrsfonátu (0,49 g) v benzenu (6 ml) se za míchání přikape k suspensi hydridu sodného (80% disperse v minerálním oleji, 66 mg, 2,2 . 10~³mol) v benzenu (15 ml). Směs se míchá dalších 45 minut a pak se k ní přidá roztok 2.10-3 mol 11-acetátu methylesteru kyseliny 5ΐ-ω (20-12) oktanor-12/i-f ormyl-lla-hydrox.y-9atdeoxy-9a,9b,7a-homo-trime-hylen-2tnod-pros-achkl·5-enové v benzenu (10 ml). Reakční směs se míchá další jednu hodinu, pak se reakce přeruší přidáním roztoku kyseliny octové (132 mg) v benzenu (5 ml), organický podíl se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek (1,2 g) se chromatografuje na silikagelu (10 g) za použití směsi cyklohexanu s e-hylace-átem jako elučního činidla; získá se 11-acetát methyles-eru kyseliny 5t,13t-llc--hydooxy-15-oxo-9a-de-xy·^ a,9b,7alom o--r imethylen-2-nor-prostacykla-5,13tdienrvé (0,76 g), Amax

228 nm, ε = 9800, M+ 418, M + —CH3CO2H 358 m/e.

Shora uvedeným postupem, ale za použití jiných aldehydů, popsaných v příkladu 31, se připraví ty-o α,/3-nenasycené ketony:

11-acetá- methyles-eru kyseliny 5ο,13Μ1ι-hhddoxht15-oxo-9atdeoxy-9a,9b,7athomo-tгimethylen-2-nortprostacyk.la-5,13-dienové, A_max 228 nm, ε = 9900, a směs odpovídajících 5 (Z^pisomedů, M + 418, M +—CH3CO2H 358 m/e,

11-acetát me-hylesteru kyseliny 5ϊ,13ϊ--1ι-hyddoxht15toxo-9a-deoxyt9a,7a-homotdimethylenpdOstacykla-5,13-dienové, Amax

229 nm, ε = 10 000, a příslušný 5c a 5(Z,E)-isomed, M+ 418, M +—CH3C02H 358 m/e, a následující 2^0-^^0-0^-4/-trans-enyl) -3-endo-hydroxytTHP-ethery:

bicyklof 3,2,0 ]heptan-6ton-6,6-ethhlendioxidu, [M + —-102] 276 m/e, bicyklo[ 3,2,0 ] hep-an-7-ont7,7-e-hylent dioxidu, [M +—102] 276 m/e, bicyklo[ 4,3,0 ]nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, (M +—102] 304 m/e, bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-B-on^B-ethylendioxidu, [M+—102] 304 m/e a bicyklof 5,3,0 ]dekaI1-8-ont8,8-ethhlendioxidu, [M +—102] 318 m/e.

Příklad 33

K roztoku methylesteru kyseliny 5t,13t215149

-lla-hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a,7a4iomo-dimethylenprostacykla-5,13-dienové (0,4 g] ve směsi ethyletheru s toluenem 2:1 (12 ml) se za míchání a za chlazení na —30 °C přidá 5% etherický roztok methylmagnesiumjodidu (5 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Pak se roztok nechá ohřát na 0 °C, přebytek činidla se rozloží přidáním 20% vodného roztoku chloridu amonného, organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a po přidání pyridinu (0,1 ml) se rozpouštědla odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v bezvodém methanolu (10 ml) a roztok se míchá 2 hodiny s bezvodým uhličitanem draselným (0,1 g). Pevná látka se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a surový odparek se roztřepe mezi ethylacetát a 20% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného. Organický podíl se po obvyklém zpracování zahustí na malý objem a roztok se chromatografuje na silikagelu, (20 g) za použití směsi ethyletheru s isopropyletherem (80:20) jako elučního činidla. Získá se methylester kyseliny 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacykla-5,13-dienové, M⁺ 392 m/e, (0,1 g) a příslušný jeho 15R-isomer (0,085 g).

Uvedeným postupem se rovněž připraví tyto sloučeniny:

methylester kyseliny 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienové (M⁺ 392 m/e) a jeho 15R-epimer. Volné kyseliny se získají zahříváním roztoků uvedených methylesterů ve směsi methanolu s vodou 80:20 к varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 2 % uhličitanu draselného. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi ethylether a vodu. Z organického podílu se produkt vyextrahuje do 0,5% uhličitanu draselného, spojené alkalické podíly se okyselí na pH 6 a kyselina se vyjme do ethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se získají volné kyseliny.

Příklad 34

Postupem popsaným v příkladu 33, ale za použití ethinylmagnesiumbromidu, vinylmagnesiumbromidu nebo ethylmagnesiumbromidu místo methylmagnesiumjodidu, se získají odpovídající 15-ethinyl-, 15-vinyl a 15-ethylprostacykladienové kyseliny.

Příklad 35

Za použití α,/3-nenasycených ketonů, popsaných v příkladu 32, jako výchozích látek se dále uvedeným postupem získají příslušné sekundární allylová alkoholy: Roztok cz,/З-nenasyceného ketonu (2.10^-3 mol) v bezvodém ethyletheru (20 ml) se za míchání, během 30 minut, přikape к roztoku 0,25 M borohydridu zinečnatého v bezvodém etheru (48 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Přebytečný hydrid se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje do neutrální reakce, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaná směs isomerů poskytne po rozdělení vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu s ethylacetátem jako elučního činidla:

11-acetát methylesterů kyseliny 5c,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimsthylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienové, (M^h 420 m/e) a jeho 5(Z,E)- a 5t geometrické isomery,

11-acetát methylesterů kyseliny 5t,13t-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacykla-5,13-dienové, (M+ 420 m/e) a jeho 5(Z,E) a 5c geometrické isomery;

a tyto 2-exo-(3‘S-hydroxy-okt-l‘-trans-enyl)-3-endo-THP-oxyderiváty sloučenin:

bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-6- on-6,6-ethylendioxidu, M + 380 m/e, bicyklo [3,2,0 ]heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁺ 380 m/e, bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-Z-on-ZJ-ethylendioxidu, M+ 408 m/e, bicyklo [ 4,3,0 ]nonan-8-on-8,8-ethylendioxldu, M⁺ 408 m/e, a tyto 3 endo-THP-oxyderiváty:

2-exo-(2^<-brom-3‘S-hydroxy-4^£R-fluor-okt-Γ-trans-enyl) -bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁺ 476, 478 m/e,

2-exo-(2^£-brom-3‘S-hydroxy-4‘S-fluor-okt-Γ-trans-enyl) -bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁺ 476, 478 m/e,

2-exo- (2‘-brom-3‘S-hydroxy-non-l‘-trans-enyl) -bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-6-on-6,6-ethylendioxidu, M⁺ 472, 474 m/e,

2-exo- (3^ťS-hydroxy-non-l‘-trans-enyl) -bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-6-on-6,6-ethylendioxidu, M+ 394 m/e,

2-exo- (3‘S-hydroxy-5‘-fenyl-pent-l^ť-trans-enyl) -bicyklo[3,2,0]heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M ⁺ 414,

2-exo- (2‘-brom-3‘S -hydroxy-okt-l‘-trans-enyl)-bicyklo [4,3,0 ]nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M ^h 486, 488 m/e,

2-exo-(3‘S-liydroxy-4‘S-methyl-okt-l‘215149

-trans-enyl)-bicyklo[ 4,3,0 ]nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁺ 422 m/e,

2-exo-(3‘S-hydroxy-4‘R-methyl okt-l‘-trans-enyl) -bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁺ 422 m/e,

11-acetát methylesteru kyseliny 5c,13t-lla, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienové, (M⁺ 420 m/e) a jeho 5(Z,E) a 5t geometrické isomery,

11-acetát methylesteru kyseliny 5t,13t-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacykla-5,13-dienové, (M ⁴420 m/e) a jeho 5(Z,E) a 5c geometrické isomery, a tyto 2-exo-(3‘R-hydroxy-okt-l‘-trans-enyl) -3-endo-THP-oxyderiváty sloučenin:

bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-6-on-6,6-ethylendioxidu, M+ 380 m/e, bicyklo[ 3,2,0 ] heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 380 m/e, bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 408 m/e, bicyklo [4,3,0 ]nonan-8-on-8,8-ethylendioxidu, M⁴ 408 m/e, a tyto 3-endo-THP-oxyderiváty sloučenin:

2-exo- (2‘-brom-3‘R-hydroxy-4‘R-f luor-okt-l‘-trans-enyl) -bicyklo[ 3,2,0 ]heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 476, 478 m/e,

2-exo- (2‘-brom-3‘R-hydroxy-4‘S-f luor-okt-l‘-trans-enyl)-bicyklof 3,2,0] heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 476, 478 m/e,

2-exo-(2‘-brom-3‘R-hydroxy-non-l‘-trans-enyl)-bicyklo[3,2,0]heptan-6-on-6,6-ethylendioxidy, M⁴ 472, 474 m/e,

2-exo- (3‘R-hydroxy-non-l‘-trans-enyl) -bicyklo[ 3,2,0 ]heptan-6-on-6,6-ethylendioxidu, M⁴ 394 m/e,

2-exo- (3‘R-hydroxy-5‘-fenyl-pent-l‘-trans-enyl) -bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 414 m/e,

2-exo- (2‘-brom-3‘R-hydroxy-okt-l‘-trans-enyl) -bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 486, 488 m/e,

2-exo-^‘R-hydroxy^S-uiethyl-okt-ť-trans-eiiyl)-bicyklo[4,3,0]nonan~7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 422 m/e a

2-exo-^‘R-hydroxy^R-methyl-okt-r-trans-enyl)-bicyklo[ 4,3,0 ]nonan-7-on-7,7-ethylendioxidu, M⁴ 422 m/e.

Příklad 36

Jednotlivé 11-acetáty methylesterů kyselin prostacykladienových se převedou jednak na ll-hydroxymethylestery přeesterifikací v bezvodém methanolu v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (0,5 molekvivalentů), jednak na volné 11-hydroxykyseliny působením uhličitanu draselného v 80% vodném methanolu.

Příklad 37

К roztoku methylesteru kyseliny 5t,13t-lla,15Sdihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methylprostacykla-5,13-dienové (0,39 g) ve směsi benzenu s DMSO 75:25 (6 ml) se za míchání postupně přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,32 g), pyridin (0,044 ml) a kyselina trifluoroctová (0,022 mililitru). Po 5 hodinách se reakční směs zředí benzenem (20 ml) a přidá se vodný roztok (10 ml) kyseliny šťavelové (1,2 g). Směs se míchá 20 minut, pak se vyloučená močovina odfiltruje a organický filtrát se promyje do neutrální reakce. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se odparek chromatografuje na silikagelu (4 g) za použití ethyletheru jako elučního činidla. Získá se 0,26 g methylesteru kyseliny 5t,13t-ll-oxo-15S-hydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacykla-5,13-dienové (M⁴ 390 m/e), který se zhydrolyzuje 2% vodným roztokem uhličitanu draselného na volnou kyselinu.

Příklad 38

К roztoku bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-7-en-3-onu (11,42 g) v ethanolu (80 ml) se za míchání po částech přidá borohydrid sodný (2,5 g). Směs se míchá další 2 hodiny, pak se okyselí kyselinou octovou (5 ml) a rozpouštědla se oddestilují. Odparek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid, organický podíl se oddělí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. К roztoku získaného bicyklo[4,3,0]non-7-en-3-olu (11 g) v bezvodém DMF se postupně přidá dimethyl-terc.butylsilylchlorid (15,6 g) a midazol (10,85 g) a směs se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Roztok se ochladí, zředí vodou (66 ml), produkt se vyextrahuje důkladně ethyletherem a etherický extrakt se zpracuje obvyklým způsobem. Získaný bicyklo[ 4,3,0 ] non-7-en-3-ol-3-DMtB-silylether (19,1 g) se rozpustí v bezvodém THF (100 ml) а к roztoku se za chlazení a za míchání, v atmosféře dusíku, při 0 °C přidá 1M roztok boranu v THF (75 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 25 °C a pak se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (25 ml) a 30% peroxid vodíku (25 ml). Směs se zahřívá 2 hodiny na 60 °C, pak se ochladí, zředí benzenem (400 ml), organický podíl se oddělí, promyje 1% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný surový bicyklo [4,3,0]nonan-7(8) ξ 3-dihydroxy-3-DMtB-silylether (20,3 9) se rozpustí ve směsi benzenu s DMSO 75 : 25 (150 ml) a k roztoku se za míchání postupně přidá dicyklohexylkarbodiimid (16 9), pyridin (2 ml) a kyselina trifluoroctová (1 ml). Po 5 hodinách se reakční směs zředí benzenem (400 ml), přidá se voda (50 ml) a roztok kyseliny šťavelové (6 9) ve vodě (75 ml) a po dalších 30 minutách míchání se odfiltruje vyloučená močovina. Z filtrátu se oddělí organický podíl, promyje se vodou do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný bicyklo[4,3,0]nonan-7( 8)-on-3-o--DMtB-silylether (18,25 9) se rozpustí v methanolu (60 ml), k roztoku se přidá 1,8 9 kyseliny p-toluensulfonové a směs se nechá stát 12 hodin. Pak se přidá pyridin (1,95 9), rozpouštědlo se odpaří k suchu a odparek se chromato9rafuje na silika9elu za použití směsi ethyletheru s ethylacetátem jako elučního činidla; získá se bicyklo[4,3,0)nonan-7(8)-on-3-ol (10 9).

K roztoku posléze uvedené sloučeniny v benzenu (50 ml) se přidá bezvodý ethylen9lykol (5,2 9) a kyselina p-toluensulfonová (0,62 9) a směs se zahřívá k varu za oddestilování vznikající vody. Po 14 hodinách se přidá pyridin (2 ml), roztok se ochladí, promyje vodou, 2% roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce Po oddestilování rozpouštědel se získá bicyklo[4,3,0]nonan-7(8)-on-3-hydroxy-7,7 -8,8)-ethylendloxid, olej, IC (film) 3400 cm1, M + 198 m/e.

Příklad 39

Zmýdelněním methylesteru kyseliny d,l-3-endo-hydroxy-bicyklo [ 4,3,0 ] nonan-8-on-8,8-ethylendioxid-2-exo-karboxylové (4,5 9ramu) působením 2% roztoku uhličitanu draselného v 80% vodném methanolu se získá odpovídající volná kyselina [4,2 9). K roztoku uvedené volné kyseliny (4,2 9) v acetonitrilu (120 ml) se přidá d-( + )-efedrin (2,3 9) a směs se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sůl (2,8 9) se překrystalizuje znovu z acetonitrilu; získá se 2,15 9 d-( + )-efedriniové soli -ethylenkyseliny [ + J-bicykk) [4,3,0 ] nonan-8-on-8,8-ethylendioxid-3-endo-hydroxy-2-exo-karboxylové. Všechny matečné louhy se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se zalkalizuje 1 N hydroxidem sodným na pH 12 až 13; d-( + )-efedrin se vyjme do etheru, alkalický vodný podíl se okyselí na pH 5 a vytřepe do ethylacetátu. Ze spojených or9anických extraktů se oddestiluje rozpouštědlo, odparek se rozpustí v acetonnitrilu a za použití ( — )-efedrinu se opakuje shora uvedený postup štěpení; získá se 1-( — )-efedriniová sůl kyseliny ( — )-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on-8,8-ethylendioxld-3-endo-hydroxy-2-ex.o-karboxylové. · Každá z uvedených solí se jednotlivě rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje hydroxidem sodným, opticky aktivní báze se zre9eneruje vytřepáním do etheru, vodný alkalický podíl se okyselí na pH 5 až 5,1 a opticky aktivní kyselina se vyextrahuje do ethylacetátu. Získá se kyselina ( + )-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on-8,8-ethylendioxid-3-endo-hydroxy-2-exo-karboxylová a kyselina ( — )-bicyklo[ 4,3,0) nonan-8-on)8,8-ethylendiQílid-3-endo-hydroxy-2-exo-karboxylová.

Uvedené opticky aktivní kyseliny se převedou působením diazomethanu na odpovídající methylestery.

Příklad 40

Roztok 26 9 d,l-endo-hydroxy-bicyklo[ 4,3,0 ] · nonan-2-exo-methoxykarbonyl-7-on-7,7-ethylendioxidu v acetonu (100 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 2 N kyselinou sírovou (20 ml) po dobu 4 hodin. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku a vodný podíl se vyextrahuje ethylacetátem. Spojené or9anické extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se 21,2 9 d,l-3-endo-hydr oxy-bicyklo [ 4,3,0 J nonan-2-exo-methoxykarbonyl-7-onu. K roztoku získaného ketonu v bezvodém acetonnitrilu (250 ml) se přidá d-l-fenyl-l-ethylamin (12,1 9) a pak se pomalu, během 30 minut, oddestiluje 50 ml rozpouštědla. Směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a vyloučená Schiffova báze se odfiltruje; získá se 12,12 9 ( + )-3-endo-hydroxy-7,7- (l‘-fenyl-r-ethylidenimino) -2-exo-methoxykarbonyl-bicyklo[ 4,3,0 ]nonanu. Matečné louhy se dále zahustí a získá se 6 9 racemického materiálu. Dalším zahuštěním matečných louhů až na objem 80 ml se získá 11,42 9 ( — )-endo-hydr oxy-7,7- (l‘-f enyl-Pethylidenimino) -2-exo-meehoxykarbonyl-bicyklo [ 4,3,0 ] nonanu.

Získané Schiffovy báze se každá separátně rozštěpí na opticky aktivní keton rozpuštěním v methanolické 2 N kyselině sírové (200 ml) a refluxováním roztoku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, produkt se vyjme do ethylacetátu, spojené or9anické extrakty se promyjí do neutrálního tlaku. Získá se

8.1 9 ( + )-3-endo-hydroxy-bicyklo[4,3,0jnonan)2-txo-methoxykarbonyl-7-onu a

7.2 9 ( — )-3-endo-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan-2-exo-methoxykarbonyl-7-onu.

Uvedeným způsobem se všechny ethylendioxidy esterů kyselin bicyklo-/3-hydroxy-karboxylových popsané v příkladu 28 po215149 drobí optickému štěpení a získají se tyto 3-endo-hydroxyalkoholy:

(+) -bicyklo[ 3,2,0 ]heptan-6-on-2-exo-karboxymethylesteru, (+) -bicyklo [ 3,2,0 ] heptan-7-on-2-exo-karboxymethylesteru, [ +) -bicyklof 4,3,0]nonan-7-on-2-exo-karboxymethylesteru, (+ )-bicyklo[ 4,3,0 ]nonan-8-on-2-exo-karboxymethylesteru, (+) -bicyklo] 5,3,0 ] dekan-8-on-2-exo-karboxymethylesteru, ( — )-bicyklo[3,2,0]heptan-6-on-2-exo-karboxymethylesteru, (— )-bicyklo[ 3,2,0] heptan-7-on-2-exo-karboxymethylesteru, ( — )-bicyklo[4,3,0]nonan-7-on-2-exo-karboxymethylesteru, ( — )-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on-2-exo-karboxymethylesteru, (—) -bicyklo [ 5,3,0 ] dekan-8-on-2-exo-karboxymethylesteru.

Způsobem popsaným v příkladu 27 se shora uvedené ketony převedou na odpovídající ethylendioxidy

Příklad 41

Za míchání a vnějšího chlazení, aby se reakční teplota udržela na 20 až 22 ^CC, se postupně přidá dicyklohexylkarbodiimid (12,7 g), pyridin (1,65 ml) a kyselina trifluoroctová (0,83 ml) к roztoku 3-THP-etheru 7,7-eithylendioxidu 2-exo-hydroxymethyl-3-endo-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-7-onu ve směsi benzen s DMSO 75 : 25 (80 ml). Reakční směs se zředí benzenem (50 ml), zfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří na malý objem (30 ml) a tento roztok se za míchání přidá к roztoku fosfonátu sodného připraveného přidáním roztoku 2-oxo-oktyl-dimethylfosfonátu (10,8 gramu) v benzenu (30 ml) к suspenzi 80% hydridu sodného (1,35 g) v benzenu (125 ml). Po 15 minutách je reakce dokončena a reakční směs se zahřívá s kyselinou octovou (6 ml), promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za vakua do sucha, odparek se chromatografuje na silikagelu. Za použití n-hexanu s ethylacetátem (80:20) jako elučního činidla se získá jako žlutý olej 3THP-ether 7,7-ethylendioxidu 2-exo(3‘-oxo-non-l‘-trans-l‘-enyl) -3-endo-hydroxy-bicyklo[3,3,0]oktan-7-onu (12,7 g), IC (čisté) v cm’¹:

2970, 1690, 1670, 1625,

NMR (CDC13) á:

0,88 (3H, t),

4,60—4,75 (III, m), 6,18--6,20 (1H, d), 6,79-6,89 (1ΙΊ, dd).

К roztoku této sloučeniny v suchém pyridinu (100 ml) se za míchání přidá pyridinbromhydrobromid (24 g). Po 1,30 hodiny se směs zředí 30% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného (500 ml) a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří za vakua do sucha. Odparek se vyčistí na silikagelu (eluční činidlo hexan s ethyletherem 80:20) a získá se 3-THP-ether 7,7-ethylendioxidu 2-exo-( 2‘-brom-3‘-oxo-non-l‘-trans-r-enyl) -3-endo-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-7-onu (13 g), IC (čisté) v cm’¹: 2940, 1685, 1610. Roztok získaného bromketonu (12,6 g) v methanoíu (32 ml) se přikapává do roztoku borohydridu sodného (4,2 g) v methanoíu (65 ml), ochlazeného na — 20 °C. Redukce je skončena za 1 hodinu. Reakční směs se pak zředí přebytkem 30% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí solným roztokem, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za vakua do sucha. Odparek (12 g) se rozpustí v acetonu (100 ml) a pak se nechá reagovat s 1N vodným roztokem kyseliny šťavelové (50 ml) po 12 hodin při 40 °C. Po odstranění acetonu při 50 °C za vakua se vodná suspenze extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí solným roztokem, vysuší síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se odparek podrobí chromatografii na silikagelu. Za použití n-hexanu s ethylacetátem (50:50) se získají tyto ketoalkoholy:

2-exo- (2‘-br om-3‘R-hydroxy-non-l‘-trans-l‘-enyl) -3-endo-hydroxy-bicyklo[ 3,3,0] oktan-7-on (3 g) a

2-exo-(2‘-brom-3‘S-hydroxy-non-r-trans-l‘-enyl) -3-endo-hydroxy-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-7-on (4,2 g).

Pod atmosférou inertního plynu (N2) se к roztoku terciárního butylátu draselného (18 g) v bezvodém DMSO (180 ml) přidá 4-karboxybutyltrifenylfosf oniumbromid (32,4

g) za vzniku červeného roztoku ylidu. Pak se přidá po 5 minutách roztok shora získaného 3‘S alkoholu (4,2 g). Reakční směs se udržuje v atmosféře inertního plynu po 15 hodin za míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí přebytkem 30% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného (^ 350 ml) a extrahuje se ethyletherem (Skrát 50 ml). Etherické extrakty se spojí, promyjí solným roztokem (15 ml) a pak se extrahují 1N roztokem hydroxidu sodného (5krát 15 ml) a vodou až do neutrální reakce promývacích vod. Zásadité extrakty se spojí a okyselí na pH a pak se extrahují ethyletherem (3krát 30, Ikrát 15, Ikrát 10). Tyto organické extrakty se spojí, promyjí solným roztokem, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za vakua do sucha. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití etheru s kyselinou octovou (100 : 0,5) jako elučního činidla za vzniku v pořadí kyseliny 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methylprostacykl-5-en-13-inové (1,21 g), NMR (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, t),

4,00 (1H, m),

4,40 (1H, t),

5.27 (1H, t);

a kyseliny 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methylprostacykl-5-en-13-inové (1,84 g), IČ (čisté v (cm“¹): 3350, 2115, 1705;

NMR (CF3CO2D) δ:

0,9 (3H, t),

4,00 (1H, m),

4,40 (1H, t),

5,30 (1H, t),

6,38 (3H, m).

Analogickým způsobem, ale za použití 3‘R alkoholu jako výchozí látky získaného po Wittigově reakci s 4-karboxybutyl-trifenylfosfoniumbromidem a chromatografické separaci na S1O2' za použití ethyletheru s kyselinou octovou (99,5:0,5) se zskají tyto sloučeniny v pořadí:

kyselina 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methylprostacykl-5-en-13-inová (0,4 g), NMR (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, t),

4,00 (1H, m),

4,40 (1H, t),

5.28 (1H, t) a kyselina 5E-lla115R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-me’thylen-20-mi^:thylprosta^c^y^k^l^-^5-en-13-inová (0,8 g), ' NMR (CDCI3) δ ppm:

0,90 (3H, t),

4,00 (1H, m),

4.39 (1H, t),

5,30 (1H, t).

Příklad 42

Postupem popsaným v příkladu 41, ale za použití 2-oxo-nonyl-dimethylfosfonátu místo 2-oxo-okkyl-dimethylfosfonátu se získají tyto sloučeniny:

kyselina 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9almethylen-20-ethylprostacykl-5-en-13-inová, m/e 358 (M+—H2O), 340 (M+—2 H2O); NMR (CDCI3):

0,88 (3H, t),

2,37 (2H, t),

3.98 (1H, m),

4.40 (1H, t),

5,30 (1H, široké t),

5.98 (3H, široké);

kyselina 5E-ll·α,15S-dihydroxy-9a-deoxyl9a-methylen-20-ethylprostacykl-5-en-13l -inová, m/e 358 (M+—H2O), 340 (M +—2 H2O), NMR (CDC13):

0,88 (3H, t),

2,36 (2H, t),

3.98 (1H, m),

4,39 (1H, t),

5,30 (1H, široké t),

5,62 (3H, široké), a jejich 15R epimery:

kyselina 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-ethylprostacykl-5-en-13-inová, m/e 358 (M+—H2O), 340 (M⁺—2 H2O) a ' kyselina 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9almethylen-20-ethylprostacyk--5-en-13-inová, m/e 358 (M+—H2O, 340 (M+—2 H2O).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby 9-deoxy-9a-methyJLeinLsosterů prostacyklinu PGI2 obecného vzorce I, ve kterém

R je substituent ze skupiny zahrnující a) volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu vzorce —COOR9, kde R9 značí Ci-^alkyl nebo· C2_i2alkenyl, b] skupinu obecného vzorce —C(OR‘)3, ve kterém každý jednotlivý substituent R‘ značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, cj skupinu obecného vzorce —CHz—R“, ve kterém R“ představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, dj skupinu obecného vzorce

Z —CON \

Rb ve kterém Ra a R_b se volí ze skupiny zahrnující atom· vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, e) kyanovou skupinu, fj zbytek vzorce

-C

N-N

II ⁴NH-N gj skupinu vzorce —CHO, h) zbytek vzorce

X‘-Ra‘

Z —ch ,

Z

X‘-Rb‘ ve kterém každý jednotlivý substituent X‘ značí nezávisle atom kyslíku nebo atom síry a skupiny R_a‘ a R_b‘, které jsou stejné nebo rozdílné, představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady rovně probíhající nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku,

D je substituent ze skupiny zahrnující zbytky vzorců — CH2—, \

CH—OH,

Z

Η H \ Z

C=C (cis), z \

H \ z

C=C (trans),

66 —CsC-, \ c=o,

Z

-0-, —S— a \

N-Rc,

Z kde R_c představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jeden ze substituentů Ri, R2 a nezávisle na nich jeden ze substituentů R3, Ri značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylfnebo naftyl)-(C1—C6) alkylovou skupinu a druhý značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo feny^nebo naftyl )-(Ci—C6)alkoxyskupinu, nebo Ri a R2, ' a nezávisle na nich R3 a R<, tvoří společně oxoskupinu,

R5 a Re, které jsou stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu sl až 6 atomy · uhlíku nebo atom halogenu, nebo R5 a R6 spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány, tvoří zbytek vzorce \

C=CH2 nebo

Z

Y představuje skupiny vzorců —CHz—CHz— , —C=C— ,

Z \ Z

C=C (trans),

Z \

H

H Z \ Z

C=C (cis),

Z \ ve kterých Z značí atom vodíku nebo atom halogenu, a dále skupiny vzorců —NH—CO— a —NH-CH2-,

X značí skupiny vzorců

H — (CH₂)m3— , ve kterém m3 je nula nebo 1,

Η H \ Z

O=C (cis),

Z \

H \ Z

C=C (trans),

Z \

H

-0-, —S— a N—R_c, kde R_c má shora uvedený význam, mi, mz, m, na, které jsou stejné nebo rozdílné, značí nulu nebo celé číslo 1 : až 12, přičemž součet mi + mg nebo m + П2 je menší nebo rovný 15, p a q značí jednotlivě nulu nebo celé číslo 1 až 3, přičemž součet p + q je celé číslo 1 až 6, a

R7 je substituent ze skupiny zahrnující a‘) atom vodíku, b‘) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, c‘) monocyklický C3_₉cykloalkyl nebo cykloalkenyl, norbornyl nebo adamantyl, popřípadě uvedené skupiny substituované alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, d‘) fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, e‘) nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6členný heteromonocyklický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom, jímž je atom kyslíku, síry nebo dusíku, a popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a rovněž laktonů odvozených od sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R‘“, mz, mi, p, q, Ri‘ a Rz‘ mají shora uvedený význam, a D‘ se volí ze skupiny zahrnující a“‘) —0—, b‘“) —S—, c“‘) skupinu obecného vzorce \

N-R_c ,

Z ve kterém R_c má shora uvedený význam, d“‘) —CH=CH— (cis), e“‘) —CH=CH— (trans), f“‘) —CeC—, g“‘) zbytek obecného vzorce

X‘-R_a‘

X‘-R_b‘ ve kterém X‘, Ra‘ a R_b‘ mají shora uvedený význam, h“‘) skupinu obecného vzorce \

ch ocor‘ ,

Z ve kterém R‘ má shora uvedený význam, i“‘) —CHž—, anebo D‘, R“‘ a (CH₂)m₂ tvoří společně skupinu obecného vzorce

-Cl·! - (Cty) tr>

ve kterém mu má shora uvedený význam, alkyluje sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém E značí skupinu vzorce (C6H5)sP— nebo (Re0)2P—(O)— , v němž každý jednotlivý substituent Re značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, Z, ni, Rs, R6, X, na, Rz mají shora uvedený význam, a ze získané sloučeniny obecného vzorce VI, (Ch_z)-c-x-(C^h^(Vl) ve kterém R“‘, mz, D‘, mi, p, q, Ri‘, Rz‘, Z, ni, Rs, R6, X, nz, R7 mají shora uvedený význam, se popřípadě odstraní chránící skupiny a získá se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam, a R3 a R4 tvoří dohromady oxoskupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Z značí atom vodíku, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí —CH=CZ— (trans), Z atom vodíku a R3 a R4 tvoří dohromady oxoskupinu, popřípadě zredukuje, a získá se, po odstranění chránících skupin, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí —CH2—CHz— a R3 a R4 tvoří dohromady oxoskupinu, a/nebo se popřípadě provede nukleofilní adice na volný karbonyl v postranním ω-řetězci sloučeniny obecného vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CHz—CH2— nebo —CH=CZ (trans), Z má shora uvedený význam a R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, a získá se, po odstranění chránících skupin, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CHz—CHz nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 ' značí hydroxylovou skupinu a druhý značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(C^—Cejalkylovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CHz—CHz— nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam, jeden ze substituentů R3 a R4 značí hydroxylovou skupinu a druhý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6jalkylovou skupinu a všechny ostatní přítomné hydroxylové skupiny jsou chráněny shora uvedeným způsobem, se popřípadě etherifikuje, a po odstranění chránících skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí sku70 pinu —CHz—CHz— nebo —CH=CZ— (trans), Z má shora uvedený význam a jeden ze substituentů R3 a R4 značí alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylfnebo naftyl)-(Ci—C6)alkoxyskupinu a druhý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—Cj jalkylovou skupinu, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu —CH=CZ— (trans), Z atom halogenu, jeden ze substituentů R3 a R4 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—Cs)alkylovou skupinu a druhý představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6) alkoxyskupinu, nebo R3 a R4 tvoří dohromady oxoskupinu, a všechny přítomné hydroxyskupiny, oxoskupiny nebo karboxylové skupiny jsou buď volné, nebo chráněné shora uvedeným způsobem, se dehydrohalogenuje, a po odstranění popřípadě přítomných chránících skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu — C^C— a jeden ze substituentů R3 a R4 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6) alkylovou skupinu a druhý představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(nebo naftyl)-(Ci—C6)alkoxyskupinu, nebo R3 a R4 tvoří společně oxoskupinu, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na lakton nebo příslušnou sůl, a/nebo se popřípadě připraví volná sloučenina obecného vzorce I z její soli, a/nebo se popřípadě směs isomerních sloučenin obecného vzorce I rozdělí na příslušné individuální isomery.