DK169815B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner Download PDF

Info

Publication number
DK169815B1
DK169815B1 DK564181A DK564181A DK169815B1 DK 169815 B1 DK169815 B1 DK 169815B1 DK 564181 A DK564181 A DK 564181A DK 564181 A DK564181 A DK 564181A DK 169815 B1 DK169815 B1 DK 169815B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tetrahydropyran
yloxy
ether
compound
atoms
Prior art date
Application number
DK564181A
Other languages
English (en)
Other versions
DK564181A (da
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Norbert Schwarz
Helmut Vorbrueggen
Jorge Casals-Stenzel
Ekkehard Schillinger
Michael Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK564181A publication Critical patent/DK564181A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169815B1 publication Critical patent/DK169815B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

i DK 169815 B1
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbacyklinderivater.
I de tyske offentliggørelsesskrifter DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 og 29 12 409 beskrives (5E) - og 5 (5Z) - 6a-carbaprostaglandin-12 - analoge. Nomenklaturen for forbin delserne fremstillet ifølge opfindelsen er baseret på et forslag af Morton og Brokow (J. Org. Chem. 44, 2880 [1979]) . Ved syntesen af disse forbindelser dannes der altid to dobbeltbindingsisomere, som bliver karakteriseret ved tilføjelsen (5E) eller (5Z). De 10 to isomere af denne prototype tydeliggøres ved hjælp af følgende strukturformel:
CO H
,-f ... j
HØ OH H=0 OH
(5E)-6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2
De fra DE offentliggørelsesskrift nr. 28 45 770 kendte 6a-carbaprostaglandin-I2-derivater virker såvel p.o., som i.v. stærkt blodtrykssænkende. De ved fremgangsmåden ifølge opfindel-15 sen fremstillede forbindelser har overlegen blodtrykssænkende virkning i forhold til disse kendte 6a-carbaprostaglandin-I2-derivater.
Fra den meget omfangsrige kendte teknik vedrørende prostacykliner og deres analoge ved man, at denne stofklasse på grund af deres 20 biologiske og farmakologiske egenskaber er egnet til behandlingen af pattedyr, specielt mennesker. Deres anvendelse som lægemiddel støder dog hyppigt på vanskeligheder, da de besidder en til terapeutiske formål forkort virkningsvarighed. Alle strukturændringer har det formål at forøge virkningsvarigheden samt selektivi- 2 DK 169815 B1 teten af virkningen.
Det har nu vist sig, at der ved substitution af methylengruppen i carbacyklinets 3-stilling med oxygen kan opnås en længere virknings varighed, større selektivitet og bedre virkning. For-5 bindeiserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen virker bronchodilatorisk og egner sig til inhiberingen af thrombocytaggregat ionen, til bl odtryks sænkning via en vasodilation og til hæmning af mavesyresekretionen.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 10 carbacyklinderivater med den almene formel I
O
H__ 0
V
Å hvori R-j^ betegner resten OR2, hvori R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, D betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet alkylengruppe med 1-5 C-atomer, 15 R4 betegner en alkylgruppe med 1-2 C-atomer, 3 DK 169815 B1 eller, såfremt R2 har betydningen et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk acceptable baser.
Forbindelserne af formlen I findes som såvel (5E) - som (5Z)-isomere.
5 Som alkylgruppe R2 egner sig ligekædede eller forgrenede alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl.
Som foretrukne alkylgrupper R2 skal nævnes methyl, ethyl, propyl, isobutyl og butyl.
10 Alkylgruppen R4 er methyl eller ethyl.
Som alkylengruppe D kommer ligekædede eller forgrenede, mættede alkylengrupper med 1-5 carbonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes: methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethy-len , tetramethylen, pentarnethylen, 1-methyltetramethylen, 1-15 methyltrimethylen.
Til saltdannelsen med de frie syrer (R2=H) egner sig uorganiske og organiske baser, således som fagfolk kender det til dannelsen af fysiologisk acceptable salte. Eksempelvis skal nævnes: alkalihydroxider, såsom natrium- og kaliumhydroxid, jordalkalihydroxi-20 der, såsom calciumhydroxid, ammoniak og aminer, såsom ethanol-amin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morpholin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin, osv.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
25 Omsætningen af forbindelserne med den almene formel II med et halogeneddikesyrederivat med den almene formel III foretages ved temperaturer fra OoC til XOOoC, fortrinsvis 10oC til 80°C, i et aprotisk opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, osv. Som · 4 DK 169815 B1 baser kommer de for fagfolk til forethring kendte baser på tale, f.eks. natriumhydrid, kalium-tert.-butylat, butyllithium, osv.
Forsæbningen af prostaglandinesteren gennemføres ved hjælp af de for fagfolk kendte metoder, f. eks. med basiske katalysatorer.
5 Indføringen af esterguppen -0R2 for R-j_, hvor R2 betegner en alkyl gruppe med 1-4 carbonatomer, sker ved hjælp af de for fagfolk kendte metoder. Carboxyforbindelserne omsættes f.eks. meddiazo-hydrocarboner på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazo-hydrocarboner sker f.eks. ved, at man blander en opløsning af 10 diazohydrocarbonet i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i diethylether med carboxyforbindelsen i det samme eller i et andet inaktivt opløsningsmidel, såsom f.eks. methylenchlorid. Efter endt omsætning i 1-30 min. fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazoalkaner er enten kendte 15 forbindelser eller kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder [Org. Reactions, bind 8, side 389-394 (1954)].
Prostaglandinderivaterne af den almene formel I, hvor R-|_ betegner en hydroxygruppe, kan med ringe mængder af de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering overføres i salte. F.eks. får 20 man ved opløsning af de tilsvarende PG-syrer i vand, som indeholder den støkiometriske mængde base, efter afdampning af vand eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorganiske salt.
Fremstillingen af aminsaltene sker på sædvanlig måde. Dertil 25 sættes PG-syren, f.eks. opløst i et egnet opløsningsmiddel, såsom ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og mindst den støkiometriske mængde amin, til denne opløsning. Derved udfældes saltet sædvanligvis i fast form eller isoleres efter fordampning af opløsningsmidlet på sædvanlig måde.
30 Den funktionelle afledning af de frie OH-grupper sker ved hjælp af de for fagfolk kendte metoder. Til indføringen af etherbeskyt-telsesgruppeme omsættes f. eks. med dihydropyran i methylenchlo- 5 DK 169815 B1 rid eller chloroform under anvendelse af et surt kondensations-middel, såsom f .eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskud, fortrinsvis i en mængde, der er 4-10 gange så stor som den teoretisk nødvendige mængde. Omsætningen er normalt f or-5 løbet til ende ved 0-30°C efter 15-30 min. forløb.
Indføringen af acylbeskyttelsesgrupperne sker ved, at man omsætter en forbindelse af den almene formel I på i og for sig kendt måde med et carboxyl syrederivat, såsom f. eks. syrechlorid, syreanhydrid og andre.
10 Frigørelsen af en funktionelt afledt OH-gruppe til forbindelserne af den almene formel I sker ved hjælp af kendte metoder. F.eks. gennemføres af spaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en organisk syre, såsom f.eks. eddikesyre, propion-syre og andre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, 15 såsom f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer, såsom methanol og ethanol, og ethere, såsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Der anvendes fortrinsvis tetrahydrofu-20 ran. Af spaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°c og 80oC.
Af spaltningen af silyletherbeskyttelsesgryppeme sker f.eks. med tetrabutylammoniumchlorid. Som opløsningsmiddel egner sig f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid, osv. Af-25 spaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.
Forsæbningen af acylgruppeme sker f.eks. med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller den vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske 30 alkoholer i betragtning, såsom f.eks. methanol, ethanol, butanol, osv., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og/eller -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte. Kaliumsaltene foretrækkes dog. Som jordalkalicarbonater og -hydoxider egner sig DK 169815 B1 ξ f.eks. calciumcarbonat, calciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10oC til 70oC, fortrinsvis ved 25oC.
Såfremt udgangsproduktet indeholder OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til reaktion. Man går derfor hen-5 sigtsmæssigt ud fra udgangsprodukter, hvori disse er beskyttede midlertidigt ved hjælp af fortrinsvis let afspaltelige ether-eller acylrester.
De forbindelser af den almene formel II, der tjener som udgangsmateriale, kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig 10 kendt måde omsætter et aldehyd af formlen V (DE-OS 28 45 770) l—\
X
XL·
med et phosphonat af den almene formel VI
0 0 CH-Οχ« n - -c-ξ C -R,71 * 4
hvori D og R4 har ovennævnte betydning, i en olef ineringsreaktion til en keton af den almene formel VII
!-3
X
s, ^ 7 DK 169815 B1
Efter reduktion af ketogruppen med zinkborhydrid eller natrium-borhydrid eller omsætning med alkylmagnesiumbromid eller alkyl-lithium og efterfølgende epimer-adskillelse samt eventuelt hy-drering af dobbeltbindingen når man frem til forbindelser af den 5 almene formel VIII
5?
VIII
Forsæbning af estergruppen, f. eks. med kaliumcarbonat i methanol og ke tal spaltning med vandig eddikesyre samt eventuelt funktionel afledning af de frie hydroxygrupper, f.eks. ved forethring med dihydropyran, giver ketonen af den almene formel IX
0
A
W
ci OH ' DK 169815 Bl 8 hvor de frie hydroxygrupper eventuelt er beskyttede.
Efter olefineringsreaktionen med phosphoneddikesyretriethylester eller phosphoneddikesyretriraethylester og efterfølgende reduktion med lithiumaluminiumhydrid får man de ved dobbeltbindingen iso-5 mere forbindelser af den almene formel II, som eventuelt kan adskilles .
Fremstillingen af phosphonaterne af den almene formel VI sker på i og for sig kendt måde ved omsætning af anionen af methyl-phosphonsyredimethylesteren med en ester af den almene formel 10 X
°\ ;c - D ^ c = C - R.
^ 4 X
r60 hvori D og R4 har de ovennævnte betydninger, og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer.
Forbindelserne fremstillet ifølge denne opfindelse virker bl odtryks sænkende og bronchodilatorisk. De egner sig desuden til 15 at hæmme thrombocytaggregationen. Følgelig udgør de hidtil ukendte carbacyklinderivater af formlen I værdifulde farmaceutisk virksomme stoffer. Desuden udviser de ved lignende virknings spektrum i sammenligning med de tilsvarende prostaglandiner en højere specificitet og frem for alt en væsentlig længere virkningstid.
20 I sammenligning med PGI2 udmærker de sig ved større stabilitet.
Den høje vævsspecificitet af de nye carbacykliner viser sig ved undersøgelsen på glatmuskulære organer, som f.eks. på mar-svineileum eller på isoleret kanintrachea, hvor der konstateres en væsentlig ringere stimulering end ved applikationen af na-25 turlige prostaglandiner af E-, A- eller F-typen.
De hidtil ukendte carbacyklinanaloge besidder for prostacykliner typiske egenskaber, såsom f.eks. sænkning af den perifere arterielle og koronare vaskulære modstand, inhibering af throm- 9 DK 169815 B1 bocyt aggregat ionen og opløsningen af blodpladethromber, myocardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidigt at sænke slagvolumen og koronar gennemblødning; behandling af slagtilfælde, profylakse og terapi af koronare 5 hjertesygdomme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriesclerose og thrombose, chokterapi, inhibering af bronchokonstriktion, inhibering af mavesyresekretion og cytoprotektion af mave- og tarmslimhinden og i leveren og pankreas, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmonære vaskulære 10 modstand og det pulmonære blodtryk, fremme af nyregennemblødning, behandling af svangerskabstoksikose, forhøjelse af den cerebrale gennemblødning, etc. Desuden besidder de hidtil ukendte carba-cyklinanaloge antiproliferative egenskaber. De hidtil ukendte carbacykliner kan endvidere finde anvendelse i kombination med 15 f.eks. SS-blokeringsmidler eller diuretika.
Dosen af forbindelserne er 1-1500 /iig/kg/dag, når de gives til humane patienter. Enhedsdosen for den farmaceutisk acceptable bærer udgør 0,01-100 mg.
Ved intravenøs injektion i voksne hypertone rotter i doser på 20 5, 20 og 100 /Jg/kg legemsvægt udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en kraftigere blodtrykssænkende og i længere tid holdbar virkning end PGE2 og PGA2 uden som PGE2 at fremkalde diarre eller som PGA2 kardiale arrytmier.
Ved intravenøs injektion på narkotiserede kaniner udviser 25 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i sammenligning med PGE2 og PGA2 en kraftigere og væsentlig længere varende blodtrykssænkning, uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner bliver påvirket.
Til den parenterale indgivelse anvendes sterile injicerbare, 30 vandige eller olieagtige opløsninger. Til den orale applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
10 DK 169815 B1
De virksomme stoffer, der fremstilles ifølge opfindelsen, skal i forbindelse med de i den galeniske farmaci kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f .eks. til fremstilling af blodtrykssænkende midler. Enhedsdosisområdet for en ampul er 0,1-0,5 mg og for en 5 tablet 0,1-1 mg.
Eksempel 1 (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-staglandin-I2.
Til en opløsning af 530 mg 2-{ (E) - (1S,5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropy-10 ran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) -oct-l-en-6-yn-yl] -bicylo [3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol i 3 ml tetrahydrofuran sættes ved 10°c 0,77 ml af en 1,52 molær butyllithiumopløsning i hexan, omrøres i 5 min., behandles med 3 ml dimethylformamid og 4 ml dimethylsulfoxid og tilsættes derpå 15 225 mg chloreddikesyre-lithiumsalt. Der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, hældes i isvand, symes med 10%' ig citronsyreopløsning, ekstraheres med ether, vaskes den organiske ekstrakt én gang med saltvand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med eddike-20 ester/isopropanol (8+2) 290 mg (5E)-(16RS)-l6-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll, 15-bis- (te-trahydropyranylether). Til afspaltning af beskyttelsesgrupperne omrøres 290 mg af bis-tetrahydropyranyletheren med 28 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) i 16 timer 25 ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum. Resten kromato-graferes med eddikeester/eddikesyre (99+1) på kiselgel. Derved fås 105 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie. IR: 3350 (bred), 2920, 1720, 1600, 1420, 965 cm"1.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles 30 på følgende måde: 11 DK 169815 B1 la 2-{ (E) - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yioxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) - 4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl] -bicyk-lo[3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol.
5 Til en opløsning af 4,0 g phosphoneddikesyretriethylester i 80 ml tetrahydrofuran sættes ved 0°C 1,73 g kalium-tert.-butylat, omrøres i 10 min., behandles med en opløsning af 4,45 g (1R,5S, 6R,7R) - 7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl-bicyklo [3.3.0] octan-3-10 on i 45 ml toluen og omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes med 600 ml ether, rystes én gang med vand, én gang med 20%' ig natriumhydroxid, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten filtreres med hexan/ ether (3+2) over kiselgel. Derved fås 3,7 g af den umættede ester 15 som en farveløs olie.
IR: 2945, 2870, 1700, 1655, 970/cm.
1,2 g lithiumaluminiumhydrid sættes portionsvis ved 0oC til en omrørt opløsning af 3,9 g af den ovenfor fremstillede ester i 130 ml ether, og der omrøres i 30 min. ved 0°C. Reagensoverskud-20 det dekomponeres ved dråbevis tilsætning af eddikeester, hvorpå der tilsættes 6 ml vand, omrøres i 2 timer ved 20°C, filtreres og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Derved fås som mere upolær forbindelse 1,05 g 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-25 (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-yn-yl] - bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 2,2 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3605, 3450, 2940, 2865, 1600, 970/cm.
12 DK 169815 B1
Eksempel 2 (5Z) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-staglandin-I2.
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 490 mg af den ifølge 5 eksempel la fremstillede Z-konfigurerede allylalkohol 85 mg af titelforbindelsen somen farveløs olie. IR (CHC13) : 3340 (bred) , 2920, 1722, 1600, 1420, 966/cm.
Eksempel 3 (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-10 carbaprostaglandin-I2.
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 0,5 g 2-{ (E) - (1S,5S, -6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3-(tetraiiydropyran- 2 -yloxy) -non-1 - en- 6 -yn-yl ] -bicyklo [3.3.0] octan- 3-yliden}-ethan-l-ol og 220 mg chl or eddikesyr e -1 i thiumsal t 260 15 mg(5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll, 15-bis- (tetrahydropyranylether) . Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne fås 90 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3400 (bred), 2920, 1721, 1600, 1420, 966/cm.
20 Udgangsmateriale for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 3a (1R,5S, 6R, 7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) - (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan.
25 Til en suspension af 1,46 g natriumhydrid (55%,ig suspension i olie) i 130 ml dimethoxyethan (DME) dryppes ved 0oC en opløsning . af 9,02 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-ynyl-phosphonsyredimethylester i 67 ml DME og omrøres i 1 time ved 0<>C. Derpå behandler man ved 13 DK 169815 B1 -20oc med en opløsning af 9,4 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyklo[3.3.0]-octan i 130 ml DME, omrøres i 1,5 time ved -20oC, hældes på 600 ml mættet ammoniumchl or idopløsning og ekstraheres tre gange med ether. Den organiske 5 ekstrakt vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/hexan (1+1) 9,1 g af den a, /?-umættede keton som en olie.
Til en opløsning af 9,1 g af ketonen i 300 ml methanol sættes 10 ved -40©c portionsvis 5,2 g natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C. Derpå fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved søjlekromatografi på kiselgel med ether/hexan (7+3) fås først 3,9 g af titelforbindelsen (PG-nomenklatur: lSa-hydroxy) samt som mere 15 polær komponent 3,2 g af den isomere af 15o;-hydroxyforbindelse.
IR: 3600, 3400 (bred), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm.
3b (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) -3-tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-ynyl]-bicyk- 20 lo[3.3.0]octan-3-on.
En blanding af 3,6 g af den ifølge eksempel 3a fremstillede a-alkohol og 1,4 g kaliumcarbonat i 120 ml methanol omrøres i 16 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med ether og vaskes neutralt med saltvand. Der tørres 25 over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsresten omrøres i 16 timer ved stuetemperatur ved 75 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) og inddampes derpå i vakuum. Efter filtrering af resten over kiselgel fås med eddikeester/hexan (7+3) 2,2 g af ketonen som en olie.
30 En opløsning af 2,2 g af ketonen, 2,4 ml dihydropyran og 23 mg p-toluensulfonsyre i 75 ml methylenchlorid omrøres i 30 min. ved 0°C. Derpå fortyndes med ether, rystes med fortyndet natrium- 14 DK 169815 B1 bicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørrres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 3,4 g af bis-tetra-hydropyranyletheren, der anvendes uden yderligere rensning.
IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm.
5 3c 2-{ (E) - (IS,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy-6- [ (E) - (3S,4RS) -4methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1 -en-6-yn-yl] -bicyklo-[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol.
Analogt som beskrevet i eksempel la fås 3,3 g af den ifølge 10 eksempel 3b fremstillede keton efter kromt at ograf i sk isomerad-skillelse som mere upolær forbindelse 720 mg 2-{ (Z) - (1S,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(te-trahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-6-yn-yl] -bicyklo[3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 1,6 g af titelforbindelsen som en farveløs 15 olie.
IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm.
Eksempel 4 (5Z)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2.
20 Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 0,65 g af den ifølge eksempel 3c fremstillede Z-konfigurerede allylalkohol 120 mg af titelforbindelsen som en farvløs olie.
IR: 3320 (bred), 2925, 1720, 1600, 1420, 968/cm.
Eksempel 5 25 (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a- carbaprostaglandin-l2-
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 0,75 g 2-{(E) - (IS,5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S, 4RS) -4-methyl-3- 15 DK 169815 B1 (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-7-yinyl] -bicyklo[3.3.0] octan- 3-yliden}-ethan-l-ol og 330 mg chl oreddikesyr el i thiums al t 420 mg(5E)-(16RS)-l6,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis(tetrahydropyranylether).Efter 5 afspaltning af beskyttelsesgrupperne fås 180 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR:3410 (bred), 2925, 1722, 1601, 1420, 965/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte forbindelse fremstilles på følgende måde: 10 5a 3-methyl-2-oxo-oct-6-ynylphosphonsyredimethylester.
Til en opløsning af 40 g 3-pentin-l-ol i 240 ml pyridin sættes 109 g p-toluensulfonsyrechlorid og omrøres i 48 timer ved 0oc. Derpå tilsættes 30 ml vand, omrøres i 2 timer og fortyndes med 15 ether. Der rystes efter hinaden med 5%'ig svovlsyre, med vand, med 5%'ig natriumbicarbonatopløsning, og vaskes neutralt med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra hexan/ether. Derved fås 80 g af tosylatet (smeltepunkt 43°C) .
20 Til en suspension af 8,7 g natriumhydrid (55%'ig suspension i olie) sættes 34 g methylmalonester og koges i 4 timer under tilbagesvaling. Derpå tilsættes ved stuetemperatur 35 g 1-to-syloxy-3-pentyn og 130 ml DME, og der opvarmes i 8 timer under tilbagesvaling. Der neutraliseres med eddikesyre, behandles med 25 130 ml vand, ekstraheres med ether, udrystes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten renses ved vakuumdestillation ved 12 mm Hg. Ved 150-156°C fås 24 g af den alkylerede methylmalonsyreester, som man opvarmer i 160 ml dime thyl sul f oxid og 1,5 ml vand i 6 timer med 7,5 g lithiumchlo-30 ridunder tilbagesvaling. Derpå hældes i 400 ml isvand, ekstraheres med ether, udrystes den organiske ekstrakt to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Destillationen af resten giver ved 92©C og 12 mm Hg 14 g 2-methyl-hept-5-ynsy- 16 DK 169815 B1 reethylester, som en farveløs væske.
Til en opløsning af 18,6 g methanphosphonsyredimethylester i 280 ml tetrahydrofuran dryppes 73 ml af en 1, 7 molær butyllithiumop-løsning i hexan ved -70°C, omrøres i 15 min. og tilsættes lang-5 somt en opløsning af 10,5 g 2-methyl-hept-5-ynsyreethylester i 48 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 4 timer ved -70oC, neutraliseres med eddikesyre og inddampes i vakuum. Destillationen af resten i vakuum ved 0,6 mm Hg og 130°C giver 10,8 g af titelforbindelsen som en farveløs væske.
10 5b (IR,5S, 6R, 7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) - (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-7-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan.
Analogt som beskrevet i eksempel 3a fås af 12,2 g (IR, 5S, 6R, 7R) - 3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3.3.0]octan og 15 11,9 g af det ifølge eksempel 5a fremstillede phosphonat 14,5 g af den umættede keton, som ved reduktion med 8,2 g natriumbor-hydrid overføres i 5,3 g af titelforbindelsen.
IR: 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948/cm.
5c 20 (1R,5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S, 4RS) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-methyl-non-l-en-7-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan-3-on.
Analogt som beskrevet i eksempel 3b fås af 5,3 g af den ifølge eksempel 5b fremstillede a-alkohol 5,4 g af bis-tetrahydropyra-25 nyletheren som en farveløs olie.
IR: 2963, 2866, 1737, 968/cm.
DK 169815 Bl 5d 17 2- {(E) - (IS,5S, 6R; 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) -3S,4RS) - 4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-7-ynyl]bicyklo-[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol.
5 Analogt som beskrevet i eksempel la fås af 5,3 g af den ifølge eksempel 5c fremstillede keton efter kromatografisk isomeradskil-lelse som en mere upolær forbindelse 1,4 g 2- {(Z) - (IS, 5S, 6R, 7R) - 7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S, 4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2 -yloxy) -non-l-en-7-ynyl] -bicyklo [3.3.0]octan-3-yliden}-10 ethan-l-ol og 2,9 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970/cm.
Eksempel 6 (5Z)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2.
15 Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 810 mg af den ifølge eksempel 5d fremstillede Z-konfigurerede allylalkohol 180 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3430 (bred), 2030, 1721, 1600, 1425, 968/cm.
Eksempel 7 20 (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 0,92 g 2-{ (E) - (1S,5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 6- [ (E) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-yn-yl] -bicyklo[3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 430 mg chloreddikesyre-lithiumsalt 510 mg (5E) -3-oxa-18,18,19, 25 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll, 15-bis-tetrahydropy-ranylether. Efter efterfølgende af spaltning af beskyttelsesgrupperne fås 245 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3400 (bred), 2225, 1722, 1600, 972/cm.
18 DK 169815 B1
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 7a 2- { (E) - (IS,5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) -3-5 (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol.
Analogt som beskrevet i eksempel la fås af 3,35 g (IR,5S,6R,7R)- 7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) -3-tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan-3-on efter kromatografisk 10 isomeradskillelse som en mere upolær forbindelse 820 mg 2-{ (Z) -(IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) -3- (tetrahydropy-ran-2-yloxy) -oct-l-en-6-yn-yl] -bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 1,9 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3405, 2943, 2865, 1600, 968/cm.
15 Eksempel 8 (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-staglandin-I2-methylester.
En opløsning af 150 mg af den ifølge eksempel 1 fremstillede syre behandles i 10 ml methylenchlorid ved 0°C dråbevis med en ethe-20 risk diazomethanopløsning indtil blivende gulfarvning. Efter ind-dampning af opløsningen i vakuum, filtreres resten med methylenchlorid/ i sopr opanol (95+5) over kiselgel, og der fås 120 mg af methylesteren som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972/cm.
19 DK 169815 B1
Eksempel 9 (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-staglandin-I2-trishydroxymethylaminomethansalt.
Til en opløsning af 200 mg (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19, 5 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 i 35 ml acetonitril sættes ved 65°C i en opløsning af 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vand. Man lader afkøle under omrøring, dekanterer efter 16 timer fra opløsningsmiddel og tørrer resten i vakuum. 190 mg af titelforbindelsen isoleres som en tyktflyden-10 de olie.
IR: 3380 (bred), 2930, 1715, 1248, 1052, 970 cm-1.
Eksempel 10 (5E)-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro- staglandin-I2 15 Analogt med eksempel 1 opnås ud fra 800 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl] -bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 352 mg chloreddikesyrelithiumsalt 450 mg (5E)-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-20 staglandin-l2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether). Efter fraspalt-ning af beskyttelsesgrupperne opnås 185 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3410 (bred), 2942, 1720, 1423, 974 cm"1.
Udgangsmaterialet for ovenstående titelforbindelse fremstilles 25 som følger: 10a 20 DK 169815 B1 (1E,5S, 6R, 7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) - (3R) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-oct-l-en-ynyl]-bicyklo[3.3.0]-octan.
Analogt med eksempel 3a opnås ud fra 9,4 g (IR, 5S, 6R, 7R)-3,3-5 ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3.3.0]-octan og 9,1 g 3, 3-dimethyl-2-oxo-oct-5-ynyl-phosphonsyre-dimethylester 9,2 g af den umættede keton. Ved reduktion med natriumborhydrid opnås 3,7 g af titelforbindelsen som farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949 cm"1.
10 10b (IR, 5S, 6R, 7R) -7 - (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3 .3 .0] octan-3-on.
Analogt med eksempel 3b opnås ud fra 3,7 g af den ifølge eksempel 15 10a fremstillede a-alkohol 3,4 g bistetrahydropyranylether som farveløs olie.
IR: 2960, 2865, 1737, 970 cm"1.
10c 2-{ (E) - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-20 dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3.3 .0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol.
Analogt med eksempel 1 opnås ud fra 3,2 g af den ifølge eksempel 10b fremstillede keton 1,1 g af titelforbindelsen som farveløs olie.
25 IR: 3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970 cm-1.
21 DK 169815 B1
Eksempel 11 (5E) -3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carbaprostaglandin-I2-
Analogt med eksempel 1 opnås ud fra 800 mg 2-{ (E) - (1S,5E, 6R, 7R) -5 7- (tetrahydropyran-2 -yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahy- dropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 346 mg chloreddikesyrelithiumsalt 431 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carbaprosta-glandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether). Efter fraspaltning 10 af beskyttelsesgrupperne opnås 178 mg af titelforbindelsen som farveløs olie.
IR: 3410 (bred), 2936, 1721, 1601, 1432, 1101, 970 cm-1.
Udgangsmaterialet for den ovenstående titelforbindelse fremstilles som følger: 15 11a 3,3-dimethyl-2-oxo-oct-5-ynyl-phosphonsyredimethylester.
Til en suspension af 7,1 g natriumhydrid (50% suspension i olie) i 220 ml absolut tetrahydrofuran drypper man ved 24 o c en opløsning af 31,5 g 3-methyl-2-oxo-butylphosphonsyredimethylester i 20 74 ml absolut tetrahydrofuran, omrører 1,5 timer og tildrypper derefter ved 0oc ill ml af en 1,6 molær butyllithiumopløsning i hexan og omrører i 20 minutter. Til denne opløsning drypper man derefter ved 0oC en opløsning af 29 g l-brom-2-pentyn i 44 ml absolut tetrahydrofuran, omrører 3 timer ved 0oC, neutralise-25 rer med 3N saltsyre og inddamper i vakuum. Man tilsætter 50 ml saltopløsning, ekstraherer tre gange med hver gang 200 ml methy-lenchlorid, udryster den organiske ekstrakt to gange med hver gang 50 ml saltopløsning, tørrer med magnesiumsulfat og inddamper i vakuum. Efter destillation af remanensen ved 0,6 Torr og 125oc 30 opnås 23 g af titelforbindelsen som farveløs væske.
IR: 3000, 2962, 2860, 1720 cm-1.
11b 22 DK 169815 B1 (IR, 5S, 6R, 7R) -3, 3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) -3R) -hydroxy-4,4, - dimethyl-non-1-en- 6-ynyl] -bicyklo[3.3.0]octan
Til en suspension af 0,7 g natriumhydrid (55% suspension i olie) 5 i 60 ml dimethoxyethan (DME) drypper man ved OoC en opløsning af 4,5 g af det ifølge eksempel 11a fremstillede phosphonat i 35 ml DME og omrører i 1 time ved 0°C. Derefter tilsætter man ved -20oC en opløsning af 4,75 g (IR,5S, 6R, 7R) -3,3-ethylendioxy- 7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3.3.0]octan i 60 ml DME, omrører 10 1,5 timer ved -20oC, hælder på mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med ether. Den organiske ekstrakt vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel opnås med ether/he-xan (6+4) 4,7 g af den umættede keton som olie.
15 IR: 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948 cm-1.
Til en opløsning af 4,7 g af ketonen i 150 ml methanol føjer man ved -40°C portionsvis 2,6 g natriumborhydrid, og der omrøres i 1 time ved -40°C. Derefter fortynder man med ether, vasker neutral med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum.
20 Ved søjlekromatografi på kiselgel med ether/hexan (7+3) opnås først 1,8 g af titelforbindelsen (PG-nomenklatur: 15a-hydroxy) samt som mere polær komponent 1,6 g af den isomere 15/3-hydroxy -forbindelse som farveløse olier.
IR: 3610, 3410 (bred), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948 cm-1.
25 llc (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-6-ynyl] -bicyk-lo[3.3.0]octan-3-on
En blanding af 1,8 g af den ifølge eksempel 11b fremstillede a-30 alkohol og 0,7 g kaliumcarbonat i 60 ml methanol omrøres i 16 timer ved stuetemperatur under argon. Derefter inddampes i 23 DK 169815 B1 vakuum, fortyndes med ether og vaskes neutral med saltopløsning. Inddampningsresten omrøres i 16 timer ved stuetemperatur med 40 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) og inddampes derefter i vakuum. Efter filtrering af remanensen 5 over kiselgel opnås med eddikesyreester/hexan (7+3) 1,15 g af ketonen som olie.
En opløsning af 1,15 g af ketonen, 1,2 g ml dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre i 40 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter ved 0oC. Derefter fortyndes med ether, rystes med fortyn-10 det natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der opnås 1,65 g bistetrahydropyranylether, der anvendes uden yderligere rensning.
IR: 2962, 2865, 1738, 972 cm-1.
Ild 15 2-{ (E) -(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4- dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-ynyl] -bicyk-lo [3.3.0] octan-3-yliden}-ethan-l-ol
Til en opløsning af 2,1 g phosphoneddikesyretriethylester i 40 ml tetrahydrofuran føjer man ved 0°C 0,9 g kalium-tert. -butylat, 20 omrører 10 minutter, tilsætter en opløsning af 2,2 g af den ifølge eksempel 11c fremstillede keton i 20 ml toluen og omrører i 20 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes med 200 ml ether, rystes to gange med vand, en gang med 20% natronlud, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i 25 vakuum. Remanensen filtreres med hexan/ether (3+2) over kiselgel. Derved opnås 1,95 g af den umættede ester som farveløs olie.
IR: 2943, 2865, 1700, 1655, 972 cm"1.
Der tilføjes portionsvis 0,6 g lithiumaluminiumhydrid ved 0°C til en omrørt opløsning af 1,95 g af den ovenfor fremstillede 30 ester i 60 ml ether og omrøres i 30 minutter ved 0oC. Reagens-overskuddet ødelægges ved dråbevis tilsætning af eddikesyreester, og der tilføjes 3 ml vand, omrøres i 2 timer ved 0°C, filtreres

Claims (2)

  1. 24 DK 169815 B1 og inddampes i vakuum. Remanensen kromatograferes med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Derved opnås som mere upolær forbindelse 0,45 g 2-{(Z)-(1S,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E)-(3R)- 4,4-dimethyl -3 - (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-ynyl]bi-5 cyklo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 0,7 g af titelforbindelsen som farveløse olier. IR: 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972 cm"1. Eksempel 12 Nærværende eksempel belyser virkningen af forbindelsen ifølge 10 eksempel 1 med hensyn til at dilatere isolerede okse-coronar-arterier og til sammenligning hermed virkningen af forbindelsen Iloprost (5-{ (E) - (IS,5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6- [ (E) - (4RS) -3o!-hydroxy- 4-methyl-oct-l-en-6-ynyl] -bicyklo [3.3.0] octan-3 -yliden} -pentan-syre) ifølge DK-patentansøgning nr. 4414/79 (svarende til DK 15 patentskrift nr. 160.246). Ved forsøget blev følgende resultater opnået: Forbindelse ifølge eksempel 1 EC50-værdi 5 x 10"9 mol/1 Iloprost (DK nr. 4414/79) EC50-værdi 4,5 x 10"8 mol/1. Patentkrav 20 ------------------- Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacyklinderivater med den almene formel I 25 DK 169815 B1 O II 0 Γ 1 X «» ? * « hvori betegner resten OR2/ hvor R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, D betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet alkylengruppe med 1-5 C-atomer,
  2. 5 R4 betegner en alkylgruppe med 1-2 C-atomer, eller såfremt R2 har betydningen et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk acceptable baser, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II CH^OH CH A V—Ϊ OH CH ^Sv - hvor R4 og D har ovennævnte betydninger, eventuelt efter 10 beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, i nærværelse af en base forethres med et halogeneddikesyrederivat med den almene formel III 26 DK 169815 B1 Hal-CH -C^° • 2 ''ORg III hvori Hal betegner et chlor- eller bromatom og Rg en alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller et alkalimetal, hvorefter i vilkårlig rækkefølge, om ønsket, isomere adskilles og/eller, om nødvendigt, beskyttede hydroxygrupper frigøres og/eller, om nødvendigt, en 5 fri carboxylgruppe forestres, og/eller, om ønsket, en forestret carboxylgruppe forsæbes eller en carboxylgruppe med en fysiologisk acceptabel base overføres i et salt.
DK564181A 1980-12-19 1981-12-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner DK169815B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3048906 1980-12-19
DE19803048906 DE3048906A1 (de) 1980-12-19 1980-12-19 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK564181A DK564181A (da) 1982-06-20
DK169815B1 true DK169815B1 (da) 1995-03-06

Family

ID=6120200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK564181A DK169815B1 (da) 1980-12-19 1981-12-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4423067A (da)
EP (1) EP0055208B1 (da)
JP (1) JPS57145833A (da)
AT (1) ATE12094T1 (da)
AU (1) AU548662B2 (da)
CA (1) CA1223255A (da)
CS (1) CS232719B2 (da)
DE (2) DE3048906A1 (da)
DK (1) DK169815B1 (da)
ES (1) ES8300090A1 (da)
FI (1) FI71122C (da)
GR (1) GR77633B (da)
HU (1) HU187398B (da)
IE (1) IE52432B1 (da)
IL (1) IL64577A0 (da)
NO (1) NO155537C (da)
NZ (1) NZ199319A (da)
PH (1) PH19419A (da)
SU (1) SU1367856A3 (da)
YU (1) YU293081A (da)
ZA (1) ZA818788B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS58188850A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
CA1252780A (en) * 1983-07-26 1989-04-18 Kazuo Koyama Carbacyclin derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971987A (en) * 1984-07-27 1990-11-20 Schering Aktiengesellschaft New carbacycline, process for their production and their use as a drug
JPH0680027B2 (ja) * 1985-09-18 1994-10-12 財団法人相模中央化学研究所 プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
IL87116A (en) 1987-07-17 1993-03-15 Schering Ag 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE3835162A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Schering Ag (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE19828881A1 (de) 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
ATE306256T1 (de) * 1999-08-05 2005-10-15 Teijin Ltd Mittel zur besserung der neuropathie, die als wirkstoff stickstoffhaltige verbindungen enthalten
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
JP5190200B2 (ja) * 2003-12-16 2013-04-24 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 虚血性病変の治療および予防のためのトレプロスチニルの用途
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US20060147520A1 (en) * 2004-07-26 2006-07-06 Curtis Ruegg Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
WO2007134292A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
EP2094273B1 (en) 2006-11-16 2013-03-06 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection
US20120190637A1 (en) 2009-10-14 2012-07-26 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
NZ717739A (en) 2013-08-09 2023-12-22 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
JP2023523557A (ja) 2020-04-17 2023-06-06 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036075A (en) * 1976-05-05 1977-07-19 Outboard Marine Corporation Variable speed power transmission including means for minimizing backlash
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
GB2017699B (en) * 1978-03-31 1983-01-12 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi2 analogues
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4346041A (en) * 1980-02-28 1982-08-24 The Upjohn Company Composition and process
US4338457A (en) * 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
US4493846A (en) * 1980-03-21 1985-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Bicyclooctane derivatives
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES508124A0 (es) 1982-11-01
JPS57145833A (en) 1982-09-09
GR77633B (da) 1984-09-25
NO814357L (no) 1982-06-21
FI71122C (fi) 1986-11-24
EP0055208A3 (en) 1982-08-25
US4423067A (en) 1983-12-27
SU1367856A3 (ru) 1988-01-15
IL64577A0 (en) 1982-03-31
NZ199319A (en) 1985-07-12
DE3169305D1 (en) 1985-04-18
ZA818788B (en) 1982-11-24
IE52432B1 (en) 1987-10-28
DE3048906A1 (de) 1982-07-15
EP0055208B1 (de) 1985-03-13
ATE12094T1 (de) 1985-03-15
IE812997L (en) 1982-06-19
JPS6228937B2 (da) 1987-06-23
NO155537B (no) 1987-01-05
CS232719B2 (en) 1985-02-14
CA1223255A (en) 1987-06-23
CS913881A2 (en) 1984-06-18
EP0055208A2 (de) 1982-06-30
NO155537C (no) 1987-04-15
ES8300090A1 (es) 1982-11-01
US4708963A (en) 1987-11-24
FI71122B (fi) 1986-08-14
DK564181A (da) 1982-06-20
YU293081A (en) 1983-10-31
AU548662B2 (en) 1986-01-02
PH19419A (en) 1986-04-10
AU7867681A (en) 1982-06-24
FI813967L (fi) 1982-06-20
HU187398B (en) 1985-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
JPH0324457B2 (da)
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
DK159313B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
DK153759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater
US4105854A (en) Prostanoic acid derivatives
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
JPH0446256B2 (da)
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
EP0155901B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO170850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed