NO170850B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170850B NO170850B NO885058A NO885058A NO170850B NO 170850 B NO170850 B NO 170850B NO 885058 A NO885058 A NO 885058A NO 885058 A NO885058 A NO 885058A NO 170850 B NO170850 B NO 170850B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- solution
- yloxy
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- -1 tert.-butyl Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SFXHKWFJNTWRGD-BNNLLDCISA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s,4s)-2-bromo-3-hydroxy-4-methylnon-1-en-6-ynyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H]2[C@H](\C=C(\Br)[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 SFXHKWFJNTWRGD-BNNLLDCISA-N 0.000 description 1
- QGMSQBCZXBVKET-AZIRDTMWSA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s,4s)-2-bromo-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound O([C@@H]([C@@H](C)CC#CCC)C(\Br)=C/[C@H]1[C@H]2CC(O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 QGMSQBCZXBVKET-AZIRDTMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater.
Fra den meget omfangsrike teknikkens stand vedrør-ende prostaglandiner, i særdeleshet av E-type og deres analoger, vet man at denne stoffklasse på grunn av dens biologiske og farmakologiske egenskaper er egnet til behandling og profylakse av tromboser, infarkt og andre hjerte-kretsløpssykdommer. Strukturforandringer har derfor til mål å forlenge virkningsvarigheten, øke selektiviteten av virksomheten og samtidig redusere virkningsdosen.
Det er nå overraskende funnet at ved innføring av en trippelbinding i 18,19- eller 19,20- og/eller 13,14-stilling, såvel som innføring av en methylgruppe i 16-og/eller 20-stilling av den nedre kjede av 6-oxoprostaglandin-E^-analogene kan virksomheten forbedres, selektiviteten økes og virkningsvarigheten forlenges.
De nye forbindelser virker trombocyttaggregeringshemmende, blodtrykkssenkende, vaso- og bronchodilaterende. De er enn videre egnet til inhibering av magesyresekresjon såvel som til cytobeskyttelse i mage, hjerte, lever, pankreas og nyre.
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater av formel 1
hvori
R<2> betyr hydrogen eller en C^-alkylgruppe,
A er en E-konfigurert -CH=CH- eller en -C=C-gruppe,
W er a- eller (3-hydroxymethylen,
D er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-
atomer,
R3 er en <C>^g-alkylgruppe, og
hvis R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk anvendbare baser, samt a-, p- eller y-cyclodextrinclathratene av forbindelsene av formel I.
Som alkylgrupper R 2menes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-10 C-atomer, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Som foretrukne alkylgrupper R 2 skal nevnes slike med 1-4 C-atomer slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, dimethyl-aminopropyl, isobutyl og butyl.
Som alkylgrupper R kommer rettkjedede og forgrenede, mettede og umettede alkylrester, fortrinnsvis mettede med 1-10, i særdeleshet 1-7 C-atomer, i betraktning-
Som alkylengruppe D kommer rettkjedede eller forgrenede, mettede og umettede alkylenrester, fortrinnsvis mettede med 1-5, C-atomer, i betraktning. Som eksempler kan nevnes methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetramethylen og 1-methyl-trimethylen.
For saltdannelse med de frie syrer (R 2= H) er uorganiske og organiske baser egnet, hvilket er kjent for fagmannen for dannelse av fysiologisk akseptable salter.
Som eksempler kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium-og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanol-amin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin-, tris-(hydroxymethy1)-methylamin, etc.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel II hvori R<2>, R<3>, A, W og D har de ovenfor angitte betydninger, og hvor fri OH-grupper er beskyttet, oxyderes med kromsvovelsyre, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, Collins-reagens eller med komplekser av Cr03 og aminbaser, og at beskyttede hydroxygrupper frigis, og at fri hydroxygrupper eventuelt for-estres, forethres og at en forestret carboxylgruppe forsåpes, eller at en carboxylgruppe eventuelt overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt, eller omsettes med a-, p-eller y-cyclodextrin til et clathrat.
Omsetningen av forbindelsene av generell formel II til forbindelsene av generell formel I utføres med Jones-reagens ved -40°C til 0°C, fortrinnsvis ved -30°C til -10°C, og utføres under anvendelse av de andre oxydasjonsmetoder fortrinnsvis ved -10°C til +25°C. Som løsningsmiddel egner seg methylenklorid, kloroform, ethylenklorid, aceton, pyridin, fortrinnsvis methylenklorid og aceton.
Frigivelse av den funksjonelt modifiserte hydroxygruppe R 4 til forbindelsene av generell formel I
skjer etter kjente metoder for fagmannen. Eksempelvis ut-føres avspaltningen av etherbeskyttelsesgruppene i en
vandig løsning av en organisk syre slik som eddiksyre, pro-pionsyre, sitronsyre og lignende, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre, eller når det gjelder tetrahydropyranyletheren under anvendelse av pyridinium-p-toluensulfonat, fortrinnsvis i alkoholer som løsningsmiddel, eller under anvendelse av vannfritt magnes-iumbromid, fortrinnsvis i diethylether som løsningsmiddel.
For å forbedre løseligheten tilsettes ved anvendelse av vandig-sure reaksjonsbetingelser hensiktsmessig et med vann blandbart, inert løsningsmiddel. Egnede er eksempelvis alkoholer slik som methanol og ethanol, ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran, hvorved tetrahydrofuran fortrinnsvis anvendes.
Avspaltning av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsnings-middel er eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid, etc., egnet.
Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og 80°C.
Forsåpningen av acylgruppene og prostaglandinesteren utføres etter kjente metoder for fagmannen, eksempelvis med basiske katalysatorer slik som f.eks. med alkali-
og jordalkalicarbonater eller -hydroxyder, i en alkohol, eller i den vandige løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol, etc, i betraktning, fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalt. Foretrukket er kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder egner seg eksempelvis calcium-carbonat, calciumhydroxyd og bariumcarbonat. Omsetningen skjer generelt ved -10°C til +70°C, fortrinnsvis ved +25°C. 2 1 2 Innføring av estergruppen for R hvori R betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, skjer etter kjente metoder for fagmannen. 1-carboxyforbmdelsene (R 2= H) omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner på i og for seg kjent måte. Forestringen med diazohydrocarboner skjer eksempelvis ved at en løsning av diazohydrocarbonat i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med 1-carboxyforbindelsen, oppløst i samme eller et andre inert løsningsmiddel slik som f.eks. methylenklorid. Etter endt omsetning i 1 til 60 minutter fjernes løsningsmidlet, og esteren renses på vanlig måte. Diazoalkaner er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions, bind 8, s. 389-394 (1954)].
Prostaglandinderivatene av formel I hvori R 2 betegner et hydrogenatom, kan med egnede mengder av tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøytralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av den tilsvarende prostaglandinsyre i vann som inneholder støkiometriske mengder av basen, det faste, uorganiske salt etter avdamp-ning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel, eksempelvis alkohol eller aceton.
Fremstilling av aminsaltet skjer på vanlig måte. Derved oppløses prostaglandinsyren i et egnet løsnings-middel slik som f.eks. ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og 1 til 5 ekvivalenter av aminet tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller isoleres på vanlig måte etter fordampning av løsningsmidlet.
Den funksjonelle modifisering av de fri hydroxygrupper skjer etter kjente metoder for fagmannen. For innføring av etherbeskyttelsesgruppene omsettes det eksempelvis med dihydropyran eller methylvinylether i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av katalytiske mengder av et surt kondensasjonsmiddel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Enoletheren tilsettes i overskudd, fortrinnsvis i 1,5- til den 10-doble mengde av det teoretiske behov. Omsetningen skjer normalt ved -10°C til +30°C og er avsluttet i løpet av 2-30 minutter.
Innføring av acylbeskyttelsesgruppen skjer ved at en forbindelse av formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat slik som f.eks. syre-klorid, syreanhydrid, etc.
Forbindelsene av generell formel I virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De egner seg til hemning av trombocyttaggregering, virker cytobeskyttende i mage, lever, nyre og pankreas og er derfor også anvendbare ved organtransplantasjoner. Derved utgjør de nye 6-oxoprostaglandin-E-derivater verdifulle farmasøytiske virkestoffer. Enn videre utviser de ved lignende virk-ningsspekter en høyere spesifisitet og lengre virknings-varighet sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner.
De nye prostaglandinanaloger utviser egenskaper som er typiske for prostaglandin E, slik som f.eks. senkning av den perifere, arterielle og koronare karmotstand, inhibering av trombocyttaggregering og oppløsning av blodplate-tromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolum og koronar gjennomstrømning; og ytterligere indikasjoner kan prinsipielt være: slaganfall, profylakse og terapi av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og trombose, astma, profylakse og behandling av ischemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstrik-sjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse i mage- og tarmslimhuden, cytobeskyttelse i lever, nyre og i pankreas, senkning av den pulmonale, vaskulære motstand og det pulmonale blodtrykk, fremming av nyregjennomblød-ning, anvendelse istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialyse eller hemofiltrering, konservering av blod- og trombocyttkonserver, transplantater, inhibering av fødsels-veer, økning av cerebral gjennomblødning, glaucombehandling, innbygning i kunstig vev, kirurgiske sømmaterialer, vene-katetere, etc.
6-oxoprostaglandin-E-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med eksempelvis (3-blokkere, diuretika, fosfodiesterasehemmere, Ca-antagonister, t-PA, ikke-steroidale inflammasjonsinhiberende midler, leukotrien-syntetasehemmere, leukotrienantagonister, tromboxansynte-tasehemmere eller tromboxanantagonister.
Dosen av forbindelsene er 1-1000 ug/kg/dag når de administreres til humane pasienter. Enhetsdosen for den farmasøytisk akseptable bærer utgjør 10 ug til 100 ug.
I den etterfølgende tabell er angitt resultatene
av en farmakologisk sammenligningsundersøkelse med forbindelsene fra eksempel 1 og 4 i sammenligning med 6-oxo-PGE^.
I sammenligning med 6-oxo-PGE-l fremgår det klart
fra testresultatene at foreliggende forbindelser er opptil 80 ganger mer effektive ved trombocyttaggregerings-inhibering og reduserer blodtrykk opptil 100 ganger bedre enn PGE^ Enn videre har forbindelsene et høyt cytobeskyttende potensial spesielt for magen.
For parenteral administrering anvendes sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet. Oppfinnelsen angår således også legemidler på basis av forbindelsene av formel I og vanlige hjelpe-og bærerstoffer innbefattende cyclodextrinclathrater.
De nye virkestoffer skal i forbindelse med de innen det galeniske fag, kjente og vanlige hjelpestoffer, eksempelvis tjene til fremstilling av blodtrykkssenkende midler, trombocyttaggregeringshemmende midler eller til cytobeskyttende midler.
Eksempel 1
(13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16-methyl-18 , 18 , 19 , 19- tetradehydro- 13- prostensyre
160 mg (13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre ble tilsatt 88 ml av en blanding av eddiksyre:vann:tetrahydrofuran (65:35:10) og fikk reagere i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og resten av eddiksyre og vann ble fjernet under tilsetning av toluen ved hjelp av gjentagende azeotrop vakuumdestillasjon. Den erholdte, urene olje ble renset ved kromatografi på glassplater belagt med kiselgel. Som elueringsmiddel ble anvendt en blanding av diklormethan og methanol. Det ble isolert 108 mg (98%) av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR (film): 3380, 3600 - 2400, 2960, 2920, 2870, 1740, 1725,
1710, 1565, 1405, 1285, 1158, 1080, 1020, 973 cm"<1>.
Eksempel 2
(13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)- 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 13- prostensyre
En løsning av 396 mg (13E)-(9S,11R,15S,16RS)-6-oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre i 8 ml absolutt dimethylketon ble avkjølt under utelukkelse av fuktighet til -30°C, ble tilsatt 270 ul Jones-løsning og ble omrørt i 1,5 time ved -30°C til -20°C. Etter tilsetning av 2 ml isopropanol ble 50 ml isvann tilsatt, blandingen ble ekstrahert flere ganger med totalt 100 ml diethylether, ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den fargeløse, urene olje ble kromatografert på kiselgelbelagte plater med hexan-ethylacetat. Ved siden av utgangsmateriale ble det isolert 160 mg (41%) av tittelforbindelsen som fargeløs ol je.
IR (film): 3600 - 2500, 2940, 2870, 1742, 1726, 1710, 1452, 1440, 1380, 1380, 1352, 1200, 1125 (bred), 1078, 1035, 1022, 972, 912, 870, 816 cm"<1.>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2a til 2h.
Eksempel 2a
(13E) -(9S,11R,15S,16RS)-6-oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre
690 mg (5RS,6RS,16RS)-5-jod-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostaglandin 1^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methylester ble oppløst i 30 ml absolutt benzen,
ble tilsatt 2,3 ml diazabicycloundecan og ble oppvarmet under utelukkelse av fuktighet i 2 timer til 50°C. Den av-kjølte løsning ble fortynnet med 60 ml ethylacetat, ble vasket to ganger med en mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning, og den organiske fase ble tørket over en blanding av magnesiumsulfat og kaliumcarbonat. Etter filtrering og inndampning i vakuum ble den erholdte, urene olje tatt opp i 25 ml methanol, ble tilsatt en løsning av 600 mg kaliumhydroxyd i 5 ml vann og ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til 5 ml, ble fortynnet med 70 ml vann og ekstrahert med 50 ml ether. Den fra-skilte, organiske fase ble vasket med 2n natronlut, de forenede, basiske ekstrakter ble surgjort med mettet sitronsyre til pH 4,5 og ekstrahert flere ganger med totalt 100 ml triklormethan. De organiske ekstrakter ble vasket nøytralt med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 609 mg av en gul olje som ble kromatografert på kiselgel med ethylacetat-isopropanol. Som hovedkomponent ble det isolert 396 mg (70%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3420, 3600 - 2500, 2940, 2870, 1730, 1710, 1450,
1440, 1382, 1350, 1200, 1125 (bred), 1075, 1020, 973, 908, 868, 813 cm<-1>.
Eksempel 2b
(5RS,6RS,16RS)-5-jod-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostaglandin 1-l~11 r 15-bis- (tetrahydropyranylether) - methylester
En løsning av 1,72 g (5E/Z,13E)-(9S,11R,15S,16RS)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostadiensyre-methylester i 50 ml diethylether ble tilsatt en løsning av 4,10 g natrium-hydrogencarbonat i 70 ml vann, ble avkjølt til 0-5°C, og i løpet av 90 minutter ble en løsning av 1,77 g jod i 65 ml diethylether dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i ytterligere 3 timer ved 0-5°C, overskudd av jod ble redusert under tilsetning av den tilsvarende mengde av en ca. 20% natriumthiosulfatløsning, den organiske fase ble fraskilt og vasket med mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og inndamping i vakuum ble det isolert 2,11 g (100%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
IR (film): 2970, 2870, 1738, 1450, 1438, 1200, 1120 (bred),
1075, 1034, 1020, 974, 907, 868, 815 cm"<1>.
Eksempel 2c
(5Z,13E)-OS,11R,15S,16RS)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostadiensyre- methylester
En løsning av 16,54 g carboxybutyltrifenylfosfonium-bromid i en blanding av 35 ml absolutt dimethylsulfoxyd og 15 ml absolutt tetrahydrofuran ble avkjølt til 3°C og ble under utelatelse av fuktighet porsjonsvis tilsatt totalt 8,0 g kalium-tert.-butanolat. Deretter ble i løpet av 1 time en løsning av 1,81 g (IS,3RS,5R,6R,7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6[(13E,3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl)]-bicyclo[3.3•0]octan-3-ol i 200 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og fikk reagere i ytterligere 30 minutter. Under kraftig omrøring ble blandingen helt over i 200 ml iskaldt vann, ble innstilt til pH 3 med 1 n HC1 og ekstrahert flere ganger med totalt 200 ml diethylether. Den organiske fase ble vasket nøytral med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert fra. Filtratet ble tilsatt en etherisk løsning av diazomethan, filtrert på nytt og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel med hexan/ethylacetat ble det isolert 1,72 g (78%) av tittelforbindelsen ved siden av spor av 5E-isomeren som fargeløs olje.
IR (film): 3450,.2940, 2870, 1738, 1450, 1437, 1200, 1130,
1077, 1021, 974, 907, 868, 813 cm"<1>.
Eksempel 2d
(1S,3RS,5R,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(13E, 3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy-l-octen-6-inyl)]- 2- oxa- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- ol
Ved -70°C ble en løsning av 1,98 g lacton i 60 ml absolutt toluen tilsatt 15 ml av en 1 M løsning av diiso-butylaluminiumhydrid i toluen, og blandingen ble omrørt i 50 minutter ved -65°C under en atmosfære av tørt argon. Etter tilsetning av 1,3 ml isopropanol og deretter 10 ml vann fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, det finkornige bunnfall ble fraskilt, og løsningen ble inndampet i vannstrålevakuum. Det ble isolert 1,81 g (91%) av en fargeløs olje som ble ytterligere omsatt uten rensing.
Eksempel 2e
(1S,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyco[ 3 . 3 . 0] octan- 3- on
En løsning av 2,16 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on i 50 ml vannfritt methylenklorid ble tilsatt 1,7 ml dihydropyran, en mikrospatelspiss av p-toluensulfonsyre og ble omrørt i 30 minutter ved 25°C
og under en atmosfære av tørt argon. 20 ml av en 10% vandig bicarbonatløsning ble tilsatt, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert med et gradi-entsystem av hexan/eddiksyreethylester på kiselgel, og det ble isolert 2,96 g (85%) av tittel forbindelsen som fargeløs, olje.
IR (CHC13): 2945, 2870, 1767, 1452, 1440, 1352, 1261, 1182,
1128, 1074, 1020, 973, 910, 870, 869, 811 cm"<1>.
Eksempel 2 f
(1S,5R, 6S, 7R) -6-[ (E) -(3S,4RS) -3-hydroxy-4-methy 1-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
En løsning av 4,78 g (IS,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on i 50 ml vannfri methanol ble tilsatt 2,1 g finpulverisert kaliumcarbonat, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 25°C og under en atmosfære av tørt argon. pH ble innstilt på 7 med en 10%-ig vandig sitronsyreløsning, løsningen ble inndampet i vakuum til 60 ml restvolum, ble tilsatt 100 ml vann og ekstrahert flere ganger med 300 ml diklormethan. De forenede, organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet etter filtrering i vakuum. Den gule, urene olje ble kromatografert under trykk på en kiselgelsøyle med en gradientblanding av hexan og aceton. Det ble isolert 2,96 g (85%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3350, 2960, 2870, 1760, 1640, 1435, 1420, 1350,
1180, 1075, 1020, 970> 908 cm"<1.>
Eksempel 2g
(IS, 5R, 6 S,7R) - 6-[ (E) -{3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6- inyl]- 7- benzoyloxy- 3- oxabicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
En løsning av 12,5 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(4RS)-3-oxo-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo-[3.3.0]octan-3-on i en blanding av 300 ml methanol og 80 ml tetrahydrofuran ble under utelukkelse av fuktighet ved -40°C tilsatt 1,84 g CeCl3«7H20 og deretter porsjonsvis totalt 1,8 5 g natriumborhydrid. Etter 1 time ved -40°C ble 50 ml aceton og 10 ml av en 2 n H2S04 tilsatt, og pH ble innstilt på 7 med 10% vandig sitronsyre. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, ble inndampet i vakuum til et restvolum på 100 ml, ble tilsatt vann og ekstrahert flere ganger med totalt 800 ml diklormethan. De forenede, organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 13,6 g av en gul olje som ble kromatografert under trykk på kiselgel med ether/pentan. Ved siden av en liten mengde utgangsmateriale ble det isolert 7,43 g (59%) av tittelforbindelsen, såvel som 5,12 g (41%) av polar komponent (1S,5R,6R,7R)-6[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6- inyl)]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on.
IR (film): 3460, 2970, 2930, 1760, 1720, 1455, 1320, 1270,
1175, 1110, 1070, 740, 715 cm<-1>.
Eksempel 2h
(1S,5R,6S,7R)-6-[(E)-(4RS)-3-oxo-4-methyl-oct-l-en-6-iny1]-7- benzoyloxy- 2- oxabicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Til en oppslemming av 1,75 g NaH i 190 ml dimethoxyethan ble under utelukkelse av fuktighet dråpevis tilsatt en løsning av 9,73 g dimethyl-(2-oxo-3-methyl-hept-5-inyl)-fosfonat i 90 ml vannfritt dimethoxyethan. Blandingen fikk reagere i ytterligere 30 minutter ved 23°C, og ved -45°C ble en løsning av 10,0 g Corey-lacton i 150 ml dimethoxyethan dråpevis tilsatt i løpet av 50 minutter. For fullførelse av reaksjonen ble blandingen omrørt i ytterligere 3 timer ved -20°C, ble tilsatt 3 ml ethylacetat,
500 ml ether og ble vasket flere ganger med en mettet natrium-kloridløsning inntil nøytral reaksjon. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble isolert 13,2 g (98%) av tittelforbindelsen som et voksaktig, fast stoff.
IR (CHC13): 2970, 2920, 1775, 1715, 1628, 1450, 1362,
1315, 1270, 1176, 1110, 1070, 980 cm<-1>.
EKsempel 3
(13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16-methyl-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 13- prostensyre- methylester
Til 50 mg (13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre overlagt med 5 ml ether, ble under kraftig omrøring dråpevis tilsatt en etherisk løsning av diazomethan inntil en homogen løsning var blitt dannet. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og den erholdte, urene olje ble renset ved preparativ skiktkromatografi på silicagel-belagte glassplater. Som elueringsmiddel ble det anvendt en blanding av diklormethan og isopropanol. Det ble isolert 36 mg (69%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3380, 2980 - 2820, 1735, 1450, 1440, 1200, 1075,
1025, 975, 908 cm"<1>.
Eksempel 4
(11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13, 14, 18, 18, 19, 19- hexadehydro- 13- prostensyre
410 mg (11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensyre ble avbeskyttet analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1. Etter kromatografisk rensing ble det erholdt 236 mg (82%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3400, 3600 - 2500, 2980, 2230, 1740, 1730, 1710,
1570, 1410, 1280, 1160, 1075, 1020, 970 cm"<1.>
Eksempel 5
(11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxyl)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensyre
628 mg (9S,11R,15S,16S)-6-oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensyre ble oxydert på analog måte med hva som er beskrevet i eksempel 2, med Jones-løsning.
Etter etterfølgende kromatografisk rensing ble det erholdt 458 mg (73%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3600 - 2500, 2940, 2870, 2230, 1742, 1730, 1700, 1450, 1440, 1380, 1352, 1320, 1280, 1260, 1200, 1180, 1150, 1125, 1075, 1034, 1020, 968, 910, 868, 815 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5a til 5.
Eksempel 5a
(9S,11R,15S,16S)-6-oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13- prostensyre
1000 mg (5RS,6RS,16S)-5-jod-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostaglandin I1~ll,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methylester ble analogt med eksempel 2a omsatt og renset. Det ble isolert 630 mg (77%) av tittelforbindelsen som gul olje.
IR (film): 3500 - 2500, 2940, 2870, 2230, 1732, 1709, 1450,
1440, 1380, 1354, 1320, 1200, 1117, 1076, 1035, 1020, 970, 908, 870, 815 cm"<1.>
Eksempel 5b
(5RS,6RS,16S)-5-jod-16,20-dimethy1-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostaglandin 1^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)- methylester
1,03 g (5Z)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostadiensyre-methylester ble analogt med eksempel 2b omsatt. Etter tilsvarende utført opparbeidelse ble det isolert 1,24 g (98%) av tittelforbindelsen som gul olje.
IR (film): 2940, 2870, 2230, 1738, 1450, 1438, 1352, 1320,
1200, 1118, 1076, 1035, 1020, 972, 908, 870,
817 cm"<1>.
Eksempel 5c
(5Z)-9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostadiensyre- methylester
2,39 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-14-brom-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostadiensyre-methylester ble løst i en blanding av 11 ml vannfritt THF og 26 ml vannfritt dimethylsulfoxyd, ble tilsatt 1,23 g kalium-tert.-butanolat og ble omrørt i 5 timer ved 25°C under en atmosfære av tørt argon. Blandingen ble helt over i isvann, ble surgjort med 10% sitronsyreløsning, ble ekstrahert flere ganger med diethylether, og de forenede, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og av-dampning av løsningsmidlet i vakuum ble det isolert 2,01 g (99%) (5Z)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostadiensyre som uten ytterligere rensing ble forestret med en etherisk løsning av diazomethan på analog måte som angitt i eksempel 2c. Residuet ble kromatografert under trykk på kiselgel med hexan/ethylacetat, og 1,22 g (58%) av tittelforbindelsen ble isolert som fargeløs olje.
IR (film): 3500 (bred), 2940, 2870, 2230, 1738, 1452, 1436,
1373, 1354, 1320, 1240, 1200, 1130, 1076, 1020, 970, 908, 870, 816 cm<-1>.
Eksempel 5d
(5Z,13E)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-14-brom-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro- prostadiensyre- methylester
2,53 g (1S,3RS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-ol ble analogt med eksempel 2c underkastet Wittig-reaksjonsbetingelser og derpå følgende forestringsbetingelser med diazomethan. Etter kromatografisk rensing ble det isolert 2,40 g (80%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3460 (bred), 2940, 2870, 1738, 1650, 1450, 1438,
1374, 1350, 1338, 1320, 1240, 1200, 1128, 1115, 1076, 1052, 1020, 970, 908, 870, 815, 736 cm"<1>.
Eksempel 5e
(1S,3RS,5R,6S)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 2- oxa- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
2,77 g (1S,3RS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on ble redusert analogt med eksempel 2d. Etter opparbeidelse og kromatografisk rensing ble det isolert 2,54 g (91%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3400 (bred), 2940, 2870, 1736, 1648, 1452, 1440,
1375, 1352, 1340, 1322, 1260, 1200, 1184, 1120, 1070, 1020, 970, 908, 868, 815 cm"<1.>
Eksempel 5f
(1S,5R,6S.,7R) -6-[ (E) - (3S,4S) -2-brom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 2- oxa- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
2,00 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on ble omsatt på analog måte som beskrevet i eksempel 2e. Etter kromatografisk rensing ble det erholdt 2,78 g (96%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 2970, 2930, 1770, 1640, 1450, 1430, 1360, 1335,
1235, 1120, 1070, 1025, 910, 868, 812 cm"<1.>
Eksempel 5g
(IS,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non- l- en- 6- inyl]- 7- hydroxy- 2- oxa- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
3,12 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on ble oppløst i 18 ml methanol av analysekvalitet, ble tilsatt 290 mg finpulverisert kaliumcarbonat og ble omrørt i 3 timer ved 25°C. Etter tilsetning av 50%-ig saltsyre ble pH innstilt på 7, og blandingen ble inndampet ved 30°C ved vannstrålevakuum. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, ble filtrert over magnesiumsulfat og celitt, ble inndampet på nytt i vannstrålevakuum og ble under trykk kromatografert på ca. 200 ml fin kiselgel under anvendelse av en gradient av hexan/eddikester. Det ble isolert 2,00 g (82%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3400, 2950, 2910, 1755, 1640, 1440, 1415, 1340,
1300, 1180, 1075, 1030, 968, 905 cm<-1>.
Eksempel 5h
(1S,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l- en- 6- inyl]- 7- benzoyloxy- 2- oxa- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
16,7 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(4S)-2-brom-3-oxo-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on ble redusert på analog måte som beskrevet i eksempel 2g. Etter kromatografisk rensing ble det isolert 4,1 g (24%) av tittelforbindelsen, såvel som 6,6 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-oxo-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on (39%). IR (film): 3460 (bred), 3060, 2970, 2930, 1770, 1714, 1602,
1450, 1317, 1272, 1178, 1115, 1070, 1026, 737, 715 cm <1>.
Eksempel 5i
(1S,5R,6S,7R)-6-[(E)-(4S)-2-brom-3-oxo-4-methyl-non-l-en-6- iny1]- 7- benzoyloxy- 2- oxa- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Til en oppslemming av 2,58 g NaH i 225 ml dimethoxyethan ble under utelatelse av fuktighet dråpevis tilsatt en løsning av 13,7 g dimethyl-[(3S)-2-oxo-3-methyl-oct-5-inyl]-fosfonat i 135 ml dimethoxyethan ved 0°C. Etter 20 minutters omrøring ble den nå klare løsning tilsatt 9,89 g finpulverisert N-bromsuccinimid, ble omrørt i 1 time ved 0°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av 12,3 g Corey-lacton og fikk reagere i ytterligere 2 timer ved 0°C. Under kraftig omrøring ble reaksjonsløsningen helt over i 800 ml 10%-ig vandig ammoniumkloridløsning, blandingen ble ekstrahert flere ganger med totalt 1,5 1 diethylether, den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, og etter filtrering og inndampning i vakuum ble det isolert 27,4 g av en gul, uren olje som under trykk ble kromatografisk renset ved hjelp av en gradient av hexan og eddikester.
Det ble isolert 16,9 g (72%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 2970, 2920, 1765, 1720, 1600, 1450, 1360, 1315,
1270, 1170, 1105, 1070, 965 cm"<1>.
Eksempel 6
(11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13, 14, 18, 18, 19, 19- hexadehydro- 13- prostensyre- methylester
Til en kraftig omrørt emulsjon av 63 mg (11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensyre i 10 ml ether ble ved 0 til 5°C dråpevis tilsatt en etherisk løsning av diazomethan. Opparbeidelsen og rensningen fant sted på lignende måte som beskrevet i eksempel 3. Det ble isolert 46 mg (70%) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
IR (film): 3400, 2980 - 2820, 2230, 1737, 1450, 1440, 1200,
1078, 1020, 970, 910 cm"<1.>
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive 6-oxoprosta-glandinderivater av formelenhvoriR<2> betyr hydrogen eller en C^Q-alkylgruppe,A er en E-konfigurert -CH=CH- eller en -C=C-gruppe,W er a- eller p-hydroxymethylen,D er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer,R<3> er en C^-^-alkylgruppe, oghvis R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk anvendbare baser, samt a-, p- eller y-cyclodextrinclathratene av forbindelsene av formel I,karakterisert ved at en forbindelse av formel IIhvori R<2>, R<3>, A, W og D har de ovenfor angitte betydninger, og hvor fri OH-grupper er beskyttet, oxyderes med kromsvovelsyre, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, Coll ins-reagens eller med komplekser av Cr03 og aminbaser, og at beskyttede hydroxygrupper frigis, og at fri hydroxygrupper eventuelt for-es tres, forethres og at en forestret carboxylgruppe forsåpes, eller at en carboxylgruppe eventuelt overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt, eller omsettes med a-, p-eller y-cyclodextrin til et clathrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873708537 DE3708537A1 (de) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| PCT/DE1988/000151 WO1988007037A1 (fr) | 1987-03-13 | 1988-03-11 | Derives de 6-oxoprostaglandine, leur procede de production et leur application pharmaceutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885058D0 NO885058D0 (no) | 1988-11-11 |
| NO885058L NO885058L (no) | 1988-11-11 |
| NO170850B true NO170850B (no) | 1992-09-07 |
| NO170850C NO170850C (no) | 1992-12-16 |
Family
ID=25853549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO885058A NO170850C (no) | 1987-03-13 | 1988-11-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO170850C (no) |
-
1988
- 1988-11-11 NO NO885058A patent/NO170850C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO885058D0 (no) | 1988-11-11 |
| NO170850C (no) | 1992-12-16 |
| NO885058L (no) | 1988-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2716986B2 (ja) | ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用 | |
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| JPS6259700B2 (no) | ||
| JPH0764808B2 (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| JPH068280B2 (ja) | ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| CS226448B2 (en) | Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12 | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| US5023273A (en) | 6-oxoprostaglandin E derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| NZ208623A (en) | 5-cyanoprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0446256B2 (no) | ||
| NO170850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater | |
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| CS216217B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH0688966B2 (ja) | プロスタグランジンｅ類およびそれを含む抗潰瘍剤 | |
| US4721729A (en) | Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| US5625067A (en) | Cyclopentane ether derivatives, processes for their production, and their pharmaceutical use | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| US5157042A (en) | 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| JPS5845420B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物およびその製造方法 | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |