JPH0688966B2

JPH0688966B2 - プロスタグランジンｅ類およびそれを含む抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH0688966B2
Application number: JP1832688A
Authority: JP
Inventors: 隆三上野; 隆司上野; 一衛加藤; 冨雄小田
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1987-01-28
Filing date: 1988-01-28
Publication date: 1994-11-09
Anticipated expiration: 2009-11-09
Also published as: JPS6452753A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なプロスタグランジンＥ類およびそれを含
む抗潰瘍剤に関する。

従来技術および問題点プロスタグランジンはプロスタン酸類の総称であり、５
員環部分のケト基や水酸基の導入のされ方でＥ、Ｆ、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ等に分類される。プロスタグランジ
ンは、子宮筋刺激作用の他、血管拡張、血小板凝集抑
制、起炎作用など種々の生理学的、薬理学的作用を有し
ている。

プロスタグランジンＥ類（以下PGE類と言う）は五員環
構造としてで表わされる構造を有するものであって大別して５−６
位の炭素結合が単結合であるPGE₁：と５−６位の炭素結合が二重結合であるPGE₂：とが知られており、例えばPGE₂は抗潰瘍作用を有するこ
とが知られているが、同時に子宮収縮作用、腸管収縮作
用、血管拡張作用等を有し、また強い下痢などの副作用
が認められるため、抗潰瘍剤としての使用には問題があ
る。

一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、13-14位の炭素
が飽和し、15位の炭素がカルボニル基である遊離のプロ
スタグランジンＥ類の存在が確認されている。これらの
13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジンＥ類
は、等であり、対応するPGE₁、PGE₂および６−ケトPGE₁が生
体内において、酵素による代謝反応によって自然に代謝
産生される物質として知られている。これらの13,14−
ジヒドロ−15−ケトPGE類はPGE類が有する種々の生理活
性をほとんど示さず、生理学的、薬理学的に不活性な代
謝物として報告され（アクタ・フィジオロジカ・スカン
ジナビカ（Acta Physiologica Scandinavica）第66巻、
第509〜、1966）、考えられてきた。従ってこれらの代
謝産物およびその類縁化合物についての薬理作用は殆ど
期待されていなかった。

しかしながら、本発明者は上記代謝物の誘導体の薬理活
性を評価するうち、それらのカルボン酸をエステル化し
たもの、あるいは塩類、遊離型および保護基を有するも
のであっても、その３位、16位、17位、19位および／ま
たは20位に置換基を有する化合物、11位の炭素にメチル
基あるいはヒドロキシメチル基を有する化合物、ならび
にω鎖の末端にアルコキシ基を有する化合物とすること
によって13,14−ジヒドロ−15−ケトPGE類縁体が抗潰瘍
作用を発現すること、および従来抗潰瘍作用の認められ
たPGE類において同時に発現する副作用としての固有の
中枢性、末梢性の生理作用を全く示さないかあるいは著
しく軽減されていることを見出した。

問題点を解決するための手段本発明は一般式：［式中、X: R₁：水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはベン
ジル基、 R₂：水素またはメチル基、 R₃：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 R₄およびR₅：水素、メチル基、水酸基またはハロゲン、
（ただし、R₄とR₅は同一でも異なっていてもよい）、 R₆：分枝あるいは二重結合を有してもよいC₁〜C₉のアル
キル基またはアルコキシ置換基を有するC₁〜C₉のアルキ
ル基を表わし、２位−３位の炭素は二重結合を有していてもよい；（ただし、下記化合物［II］および［III］を除く：［式中、Ｘ′：Ｒ′₁：水素またはアルキル基Ｒ′₄およびＲ′₅：水素、メチルまたはハロゲンを表す
（但し、Ｒ′₄とＲ′₅は同一でも異なっていてもよ
い）。］）で表わされるプロスタグランジンＥ類またはその塩およ
び一般式：［式中、X: R₁：水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはベン
ジル基 R₂：水素またはメチル基、 R₃：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 R₄およびR₅：水素、メチル基、水酸基またはハロゲン、
（ただし、R₄とR₅は同一でも異なっていてもよい）、 R₆：分枝あるいは二重結合を有してもよいC₁〜C₉のアル
キル基またはアルコキシ置換基を有するC₁〜C₉のアルキ
ル基を表わし、２位−３位の炭素は二重結合を有していてもよい；（ただし、下記化合物［II′］および［III］を除く：［式中、Ｘ′： R₁：水素またはアルキル基Ｒ′₄およびＲ′₅：水素、メチルまたはハロゲンを表す
（但し、Ｒ′₄とＲ′₅は同一でも異なっていてもよ
い）。］）で表わされるプロスタグランジンＥ類またはその生理学
的に許容される塩を含む抗潰瘍剤を提供する。

一般式［Ｉ］における（Ｘ）−は前記四種の構造を示
す。

−（Ｘ）−がである化合物PGE₁系列のプロスタグランジン類であり、である化合物はPGE₂系列のプロスタグランジン類であ
る。従っては６−ケトPGE₁系のプロスタグランジン類である。

は、5,6−デヒドロPGE₂のプロステグランジン類であ
る。

本明細書ではPGE類の命名はプロスタン酸骨格に基づい
て行う。これをIUPACに基づいて命名すると、例えばPGE
₁は７−｛（1R,2R,3R）−３ヒドロキシ−２−［（Ｅ）
−（3S）−３−ヒドロキシ−１−アセチル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル｝−ペプタン酸；PGE₂は（Ｚ）−７
−｛−（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−
（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル］−ヘプト−５−エン酸;13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂は（Ｚ）−７
−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−［（4R,4S）
−４−フロロ−３−オキソ−１−オクチル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エン酸;13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−20−エチル−11−デヒドロキシ−11
R−メチル−PGE₂メチルエステルはメチル 7−｛（1R,2
S,3R）−３−メチル−２−［３−オキソ−１−デシル］
−５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エノエ
ート;13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PG
E₂エチルエステルはエチル 7−｛（1R,2R,3R）−３−ヒ
ドロキシ−２−（７−メチル−３−オキソ−１−オクチ
ル）−５−オキソシクロペンチル｝−６−オキソペプタ
ノエートである。

一般式［Ｉ］におけるR₁は水素、炭素枢１〜４のアルキ
ル基、ベンジル基、フェニル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基、トリアルキルシリル
基、またはテトラヒドロピラニル基を示す。アルキル基
は側鎖や二重結合を有するC₁〜C₄アルキル基、例えばイ
ソプロピル基、ターシャリーブチル基であってもよい
が、好ましくは直鎖の飽和アルキル基、特にメチル基ま
たはエチル基である。シクロアルキル基は、例えばシク
ロプロピル基、シクロペンチル基である。ヒドロキシア
ルキル基としてはヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソ
プロピル基等が例示される。また、メトキシエチル基、
エトキシエチル基等のアルコキシアルキル基であっても
よい。

トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリコン、
トリエチルシリコン等が例示される。

カルボキシル基は塩を形成していてもよい。塩としては
生理学的に許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムのご
ときアルカリ土類金属の塩またはアンモニウム塩、生理
学的に許容し得るアミン、例えばメチルアミン、ジメチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピ
ペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、
リジン、テトラアルキルアンモニウム塩等であってもよ
い。

R₂は水素またはメチル基であり、２位−３位の炭素は二
重結合を有していてもよい。

R₃は11位の炭素に関する立体配置がα，βまたはそれら
の混合物であってもよい水酸基、メチル基またはヒドロ
キシメチル基である。特に立体配置がαをとるものが好
ましい。

R₄およびR₅はそれぞれ独立して水素、メチル基、水酸基
またはハロゲンである。R₄およびR₅は同一でも異なって
いてもよいが、特に好ましくは、R₄およびR₅の少なくと
も一つがメチル基あるいはハロゲン、特にフッ素のとき
である。

R₆は分枝を有していてもよい飽和または不飽和のC₁〜C₉
のアルキル基またはアルコキシ置換基を有するC₁〜C₉の
アルキル基であり、アルキル基としては、特にC₄〜C₉が
好ましい。また、C₄〜C₉のアルキル基としては直鎖のア
ルキル基あるいは１つのメチル基の分枝を有するアルキ
ル基が特に好ましい。アルコキシ置換基を有するアルキ
ル基のアルコキシ基はメトキシまたはエトキシが好まし
くアルキル基としてはC₂〜C₆が適当である。

本発明のプロスタグランジンＥ類は上記した化合物の異
性体を包含する。その例として例えば11位の水酸基と15
位のカルボニル基間の互変異性体が挙げられる。11位の
水酸基と15位のカルボニル基間の互変異性体は、16位に
電子吸引性基、例えばフッ素を有するものにおいて特に
形成され易い。

本発明の典型的化合物としては、例えば 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂アルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂シクロアルキルエス
テル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ヒドロキシアルキル
エステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ベンジルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁アルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁アルキルエステ
ル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−18−メトキシ−19,20−ジ
ノル−PGE₂またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−PGE₂また
はそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−Δ²−PGE₂またはそのアル
キルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−Δ²−PGE₂
またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂また
はそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−20−メト
キシ−PGE₂またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−11R−
メチル−PGE₂またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE₂またはそのアルキルエス
テル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ−PGE₂
またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂また
はそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂また
はそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジメチル−P
GE₂またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE₂ま
たはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−20−メ
トキシ−PGE₂またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メチル−PGE₂または
そのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂または
そのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデンPGE
₂またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂または
そのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11−デヒド
ロキシ−11R−メチル−PGE₂またはそのアルキルエステ
ル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−プロピル−PGE₂
またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₁または
そのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−PGE₁
またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−11−
デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁またはそのアルキル
エステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−PGE₁
またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメチル−PG
E₁またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁ま
たはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル−PGE₁ま
たはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ−1
1R−メチル−PGE₁またはそのアルキルエステル； 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ−1
1R−ヒドロキシメチルPGE₁またはそのアルキルエステ
ル； 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PGE₁または
そのアルキルエステル： 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁またはそのアル
キルエステル： 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−20−メチ
ル−PGE₂またはそのアルキルエステル： 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフロロ−PGE₂ま
たはそのアルキルエステル： 13,14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−デヒドロ−20−メト
キシ−PGE₂またはそのアルキルエステル：等が例示される。

本発明プロスタグランジンＥ類の合成は例えば添付の合
成チャート（Ｉ）〜（XXV）に示すごとく市販の（−）
コーリーラクトン（１）あるいは（±）コーリーラクト
ン（１）を出発原料とし、これをコリンズ酸化してアル
デヒド（２）を得、これにジメチル（２−オキソアルキ
ル）ホスホネートを作用して、α，β−不飽和ケトン
（３）を得る。還元後、得られる飽和ケトン（４）のカ
ルボニル基を保護する。Ｐ−フェニルベンゾエート基を
脱保護後に得られるヒドロキシル基をTHPで保護し、ラ
クトン（７）をラクトール（８）に還元後、α鎖をウィ
ティヒ反応で導入する。

−（Ｘ）−がであるPGE₂類はラクトン（７）を還元してラクトール
（８）とした後、（４−カルボキシブチル）トリフェニ
ルホスホニウムブロミドを反応させることにより得ら
れ、 −（Ｘ）−がであるPGE₁類はPGE₂類の還元によって得られる。

−（Ｘ）−がである６−ケトPGE₁類はの５−６位の二重結合にＮ−ブロモコハク酸イミドある
いはヨウ素を用い、５位の炭素に臭素原子あるいはヨウ
素原子を付加すると同時に６位の炭素と９位の水酸基と
を環化して得られるブロモ体あるいはヨード体をDBUで
処理して６位の炭素をケト化する。

（Ｘ）がである5,6−デヒドロ−PGE₂類の合成は、下に示すよう
なモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体を4R−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペ
ンテン−１−オン（167）に1,4−付加して生じる銅エノ
レートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキ
シンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し
うる。

R₃がメチル基である化合物は、11−トシレート体の９位
の水酸基をジョーンズ酸化してPGAタイプとし、ジメチ
ル銅錯体を作用させることにより得られる。あるいは、
不飽和ケトン（３）を還元して得られた飽和ケトン
（４）のカルボニル基を保護し、Ｐ−フェニルベンゾイ
ル基を脱離後に得られるアルコールをトシレートとし、
これをDBU処理して得られる不飽和ラクトンをラクトー
ルとし、ウィティヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得ら
れるアルコール（９−位）を酸化してPGAタイプとし、
これへジメチル銅錯体を作用させ、11−位にメチル基を
導入することによっても合成できる。

R₃がヒドロキシメチル基である化合物は、上記のように
得られたPGAタイプに対してベンゾフェノンを光増感剤
として用い、メタノールを付加することにより得られ
る。

R₄およびR₅のいずれかが水素以外の基であるPGE類およ
びR₆がｎ−ブチル以外のPGE類は、それぞれ、α，β−
不飽和ケトン（３）を得る際に用いるジメチル（２−オ
キソアルキル）ホスホネートに、相当する化合物を用い
ればよい。例えばR₄がフッ素、R₆がｎ−ブチルであって
R₅が水素であるPGE類はジメチル（３−フロロ−２−オ
キソペプチル）ホスホネートを用いればよく、R₄および
R₅が水素でR₆がイソペンチル基の場合は、ジメチル（６
−メチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートを用いれ
ばよい。

本発明化合物の合成法は、これに限定されるものではな
く、各官能基の保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手
段を採用すればよい。

本発明プロスタグランジンＥ類は動物およびヒト用の薬
剤として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的
に経口、静脈内注射、皮下注射などの方法で使用され
る。投与量は動物、ヒト、年齢、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なる。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少なく
とも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は常法
に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコン酸
カルシウムのような崩壊剤、α，β−またはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコ
シルー、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、リン脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いる場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用
いリポリーム化することにより、安定性が増大する。

錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプ
セル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノール、ココナッツ油等の植物油を含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような
補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有しても
よい。また、この液体組成物を軟カプセル等にそのまま
封入して用いることもできる。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤、デタージ
ェントを包合する。

水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤と
しては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80等がある。このよ
うな組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤
のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバ
クテリア保留フィルターを通す過、殺菌剤の配合また
は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体
組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶
媒に溶解して使用することもできる。

実施例１１）ジメチル（3R,S−フロロ−２−オキソヘプチル）ホ
スホネートの合成：１−１２−フロロカプロン酸メチル 2R,S−ブロモカプロン酸メチル（40g）を、105℃に保っ
たアセトアミド（23g）中の無水フッ化カリウム（23g）
に加えた。６時間105℃で激しく撹拌した。常法の処理
により得た粗生成物を蒸留した。収量 20g（71％）b.
p.66℃/20mmHg。

１−２ジメチル（3R,S−フロロ−２−オキソペプチ
ル）ホスホネート：ジメチルメチルホスホネート（8.38g）を乾燥THF（20
0ml）に溶解し−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（1.6−M,42ml）を滴下し、10分後上記の2R,S−フロロ
カプロン酸メチル（20g）のTHF（10ml）溶液を滴下し
た。滴下後−78℃で45分間、室温で45分間撹拌した。常
法の処理により得た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝1:1）した。収量5.04g（62％）２）ジメチル（3R,S−メチル−２−オキソヘプチル）ホ
スホネートの合成：２−１ 2R,S−メチル−カプロン酸メチル：ジイソプロピルアミン（12.9ml）のTHF（50ml）溶液を
−78℃に冷却し、ｎ−BuLi（1.6−M,57.6ml）を1.5時間
で滴下した。（LDAの調製）。これにカプロン酸メチル
（10g）のTHF（50ml）溶液を50分間で滴下し２時間撹拌
後、ヨウ化メチル（6.2ml）のTHF（20ml）溶液を40分間
で滴下した。−78℃で１時間撹拌後、室温で終夜撹拌し
た。

常法の処理後、減圧蒸留し、２−メチル−カプロン酸メ
チル（3.15gb.p.44℃/10mmHg）を得た。

２−２ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプチル）
ホスホネート：ジメチルメチルホスホネート（5.04g）のTHF（120ml）
溶液に、−60℃でｎ−BuLi（1.6−M,25.4ml）を滴下
し、30分間撹拌した。これに２−メチル−カプロン酸メ
チル（3.15g）のTHF（50ml）の溶液を滴下した。−60℃
で１時間、室温で1.5時間撹拌後、再び０℃とし酢酸（2
ml）を加えた。常法の処理により得た粗生成物をクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:5）した。収
量 2.85g（58％）３）ジメチル（６−メチル−２−オキソヘプチル）ホス
ホネートの合成：３−１５−メチル−カプロン酸メチル：無水エタノール（250ml）にナトリウム（9.1g）を加
え、ナトリウムエトキサイドを得た。そこへマロン酸ジ
エチル（63.5g）を加え、60〜70℃で50分間撹拌した。
これにイソアミルブロマイド（60g）を加え終夜加熱還
流した。常法処理後、得られた粗生成物を減圧蒸留しイ
ソアミルマロン酸ジエチルを得た。収量71.7g（78％）イソアミルマロン酸ジエチル（71.7g）を50％水酸化ナ
トリウム水溶液（60ml）に加え６時間加熱還流した。冷
却後、エーテルで抽出し、水層を塩酸で酸性とし、食塩
で飽和後エーテルで抽出した。減圧濃縮しイソアミルマ
ロン酸を得た。得られたジカルボン酸を180℃で２時間
加熱した。減圧蒸留し５−メチル−カプロン酸を得た。
収量30g（75％）b.p.107〜108℃/11mmHg 得られた５−メチル−カプロン酸（30g）をメタノール
（600ml）及び硫酸（3ml）を用いメチルエステル化し、
５−メチル−カプロン酸メチルを得た。収量 27g（81
％）３−２ジメチル（６−メチル−２−オキソヘプチル）
ホスホネート：５−メチル−カプロン酸メチル及びジメチルメチルホス
ホネートから常法によりジメチル（６−メチル−２−オ
キソペプチル）ホスホネートを合成した。

４）ジメチル（3,3−ジメチル−７−メトキシ−２−オ
キソヘプチル）ホスホネートの合成：４−１ 2,2−ジメチル−６−メトキシカプロン酸メチ
ル： 1,4−ブタンジオール（50g）をTHF（150ml）中、水素化
ナトリウム（NaH）（60％,26.6g）及びヨウ化メチル（2
50g）を用い４−メトキシ−１−ブタノールを得た。収
量 21.8g（38％）,b.p.135/760mmHg ４−メトキシ−１−ブタノール（8.49g）塩化メチレン
（150ml）中、塩化ｐ−トルエンスルホン酸及び４−ジ
メチルアミノピリジンとを用い４−メトキシブタン−１
−トシレートとした。収量 16.1g（77％）４−メトキシブタン−１−トシレート（16.1g）をアセ
トン（80ml）中、NaI（18.7g）と共に３時間室温で撹拌
し、１−ヨウ化−４−メトキシブタン（9.05g,68％）を
得た。

THF（30ml）中、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミ
ン（5.96ml）に−78℃でｎ−BuLi（1.6−M,22.7ml）を
滴下し、30分間撹拌した。これにイソ酪酸メチル（3.43
g）のTHF（5ml）溶液を加え、−78℃で45分間撹拌し、
１−ヨウ化−４−メトキシブタン（9.05g）のHMPA（6.3
ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌後、常法処理し、2,
2−ジメチル−６−メトキシカプロン酸メチル（4.81g,8
5％）を得た。

４−２ジメチル（3,3−ジメチル−７−メトキシ−２
−オキソペプチル）ホスホネート： 2,2−ジメチル−６−メトキシカプロン酸メチル及びジ
メチルメチルホスホネートを用い常法により合成した。

５）ジメチル（３−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シ−２−オキソペプチル）ホスホネートの合成：５−１２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−カ
プロン酸メチル：市販の2R,S−ヒドロキシ−カプロン酸メチルを常法によ
りテトラヒドロピラニルエーテルとした（収率71％）。

５−２ジメチル（３−（２−テトラピラニル）オキシ
−２−オキソヘプチル）ホスホネート：２−（２−テトラピラニル）オキシ−カプロン酸メチル
及びジメチルメチルホスホネートとから常法により合成
した（収率48％）。

６）ジメチル（4S−メチル−２−オキソヘプチル）ホス
ホネートの合成：６−１ 3S−メチル−カプロン酸エチル：無水エタノール（200ml）にナトリウム（7.61g）を加
え、ナトリウムエトキサイドを得た。マロン酸ジエチル
（50.3ml）を滴下し80℃に加熱後、２−ブロモペンタン
（50g）を加え24時間還流した。常法の処理により（２
−ペンチル）マロン酸ジエチル（62.7g）を得た。（２
−ペンチル）マロン酸ジエチルを、50％水酸化カリウム
溶液に加え、水／エタノールを留去しつつ３時間加熱し
た。冷却後、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。減圧濃縮して得られた生成物を発泡が終わるまで
180℃に加熱した。蒸留して無色の3R,S−メチル−カプ
ロン酸を得た。収量 27.7g（35％）,b.p.200℃/760mmH
g 3R,S−メチル−カプロン酸（27.7g）をエタノール（160
ml）に溶かし加熱しながらシンコニジン（64g）を加え
溶解した。

減圧濃縮して得られた塩を60％メタノールで６回再結晶
後、無色の針状晶を得た。収量14.4g,▲［α］³¹⁰ _D▼＝
−3.3°（ｃ＝13.6（ベンゼン）文献値−3.1°）上記の３（Ｓ）−メチル−カプロン酸（3.94g）をエタ
ノール及び触媒量の硫酸を用いエチルエステルとした。
収量 4.04g（84％）６−２ジメチル（4S−メチル−２−オキソヘプチル）
ホスホネート： 3S−メチル−カプロン酸エチル及びジメチルメチルホス
ホネートを用い常法により合成した。

７）ジメチル（3,3−ジメチル−２−オキソヘプチル）
ホスホネートの合成：７−１ 2,2−ジメチル−カプロン酸エチル：常法により−78℃で調製したLDAにイソ酪酸エチル（45
g）のTHF溶液を加え１時間撹拌した。ヨウ化ブチル（10
7g）の乾燥HMPA溶液を加え−78℃で１時間、室温で１時
間撹拌した。

常法の処理により得た粗生成物を蒸留した。収量 50g
（75％）,b.p.68℃/25mmHg ７−２ジメチル（3,3−ジメチル−２−オキソヘプチ
ル）ホスホネート： 2,2−ジメチル−カプロン酸エチル及びジメチルメチル
ホスホネートとから常法により合成した。

８）（3R,S−メチル−４−カルボキシブチル）トリフェ
ニルホスホニウムブロミドの合成：３−メチル1,5−ペンタンジオール（23.3g）をエーテル
（300ml）中、０℃でピリジン（16ml）と塩化アセチル
（14ml）でモノアセチル化し、５−アセトオキシ−３−
メチル−ペンタノールを得た。収量 18.4g この５−アセトオキシ−３−メチル−ペンタノールをア
セトン（200ml）中、−20℃でジョーンズ酸化し、５−
アセトキシ−3R,S−メチル吉草酸を得た。収量 8.2g
（24％）５−アセトキシ−3R,S−メチル吉草酸（82g）を臭化水
素酸（40ml）と濃硫酸（10ml）を加え、90℃で終夜撹拌
後、氷水に注いだ。常法の処理により得た粗生成物をク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5）し５
−ブロモ−3R,S−メチル吉草酸8.0g（87％）を得た。

５−ブロモ−3R,S−メチル吉草酸及びトリフェニルホス
フィン（21.5g）をアセトニトリル（100ml）中で２日間
加熱還流した。エーテルに注ぎ生じた沈澱物を別し、
（3R,S−メチル−４−カルボキシブチル）トリフェニル
ホスホニウムブロミドを得た。収量9.78g（52％）実施例２（合成チャートＩ参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチルエステル
（15）,R＝Et,の合成：２−１ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３−オキ
ソ−１−トランス−オクテニル）−7R−（４−フェニ
ル）ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オク
タン（３）の合成： THF（40ml）に懸濁中に水素化ナトリウム（NaH）（60
％,250mg）にジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネ
ートを滴下後、30分間撹拌し、これに先に（−）コーリ
ーラクトン（１）（2g）をコリンズ酸化して得たアルデ
ヒド（２）のTHF溶液（40ml）を加えた。反応を室温に
一夜保ち、酢酸を加えた。常法の処理によりα，β−不
飽和ケトン（３）を得た。収量1.95g（50％）２−２ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3,3−エ
チルジオキシ−オクチル）−7R−（４−フェニル）ベン
ゾイルオキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オクタン
（５）の合成：不飽和ケトン（３）を酢酸エチル（100ml）中、５％パ
ラジウム−炭素（100mg）を用いて接触還元し、ケトン
（４）を得た。

ケトン（４）（1.95g）をトルエン（150ml）に溶解し、
エチレングリコール及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒
量）を加え、生じた水を留去しつつ、一夜加熱還流し
た。常法の処理によりケタール（５）を得た。収量1.8g
（84％）２−３ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R（3,3−エチ
レンジオキシ−オクチル）−7R−ヒドロキシ−シス−ビ
シクロ（3,3,0）オクタン（６）の合成：化合物（５）（1.8g）をメタノール（80ml）及びTHF（2
0ml）に溶解し、炭酸カリウム（0.563g）を加え、７時
間室温で撹拌した。常法により得た粗生成物をクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（1:3→1:1）し、ア
ルコール（６）を得た。収量0.95g（収率82％）２−４テトラヒドロピラニルエーテル（７）の合成：化合物（６）（0.95g）をジクロルメタン（100ml）に溶
解し、ジヒドロピラン（0.76g）とｐ−トルエンスルホ
ン酸（触媒量）を加え一夜撹拌した。常法の処理により
テトラヒドロピラニルエーテル（７）を得た。収量1.06
g（収率88％）２−５ラクトール（８）の合成：テトラヒドロピラニルエーテル（７）（1.06）ｇを乾燥
トルエン（30ml）中、−78℃でジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド（DIBAL−Ｈ）（1.5M、2.3ml）を滴下し、60
分間撹拌した。常法の処理により、ラクトール（８）を
得た。

２−６ 13,14−ジヒドロ−11−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−15,15−エチレンジオキシPGF
₂ _α（９）の合成： NaH（60％、0.86g）をペンタンで洗い、DMSO（50ml）に
懸濁させ、60〜70℃で90分撹拌した。室温にもどし（４
−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミ
ドのDMSO溶液を加え30分間撹拌後、ラクトール（８）の
DMSO（10ml）溶液を加えた。一夜撹拌後、反応溶液を氷
−水に注ぎ20％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
し、エーテル抽出した。水層を4N−塩酸でpH4〜５に調
整し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食
塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。そこへエーテルを加え不溶物を別後、液を
減圧濃縮し、化合物（９）を得た。

２−７化合物（９）のエチルエステル化、化合物（1
0）,R＝Et,の合成：カルボン酸（９）を無水アセトニトリル（50ml）に溶解
し、DBU（0.48g）とヨウ化エチル（1.76g）を加え室温
で一夜撹拌した。常法の処理により得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン1:
3）し、エチルエステル（10）を1.04gを得た。（化合物
（７）から化合物（10）まで収率76％）２−８化合物（11）の合成：アルコール（10）（1.04g）を無水テトラヒドロフラン
（3.4ml）と無水塩化メチレン（26.4ml）に溶解し、０
℃でNBS（0.364g）を加え５分間撹拌した。常法の処理
により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル−ヘキサン1:3）し、化合物（11）を得た。収量
0.61g（収率51％）２−９ 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
６−ケト−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
PGF₁ _αエチルエステル（13）の合成：プロモエーテル体（11）（0.61g）を無水トルエン（30m
l）に溶解しDBU（25ml）を加え40℃で一夜撹拌した。氷
冷し、1N−塩酸を加えて酸性とし、10分間撹拌後、酢酸
エチルで抽出した。常法の処理により得た粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン1:3→
1:1）し、化合物（13）を得た。収量0.332g（61％）２−10 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
６−ケト−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
PGE₁エチルエステル（14）の合成：アルコール（13）（0.332g）をアセトン（20ml）中、−
20℃でジョーンズ酸化（2.67M,0.36ml）した。常法の処
理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサン1:3）し、化合物（14）を得た。収
量0.198g（58％）２−11 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチル
エステル（15）の合成：テトラヒドロピラニルエーテル（14）（0.198g）を、酢
酸：水:THF（4:2:1）混合溶媒（14ml）に溶解し、45℃
で１時間撹拌した。ベンゼンを加えて溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサン1:3）し、13,14−ジヒドロ−6,15−
ジケト−PGE₁エチルエステル（15）を得た。

収量0.098g（65％）第１図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチル
エステル（15）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:397(M+H)⁺、379（(M+H)⁺−18）、28
7、157、111、99 実施例３（合成チャートＩ参照）（±）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチルエ
ステル（15）,R＝Etの合成：（±）コーリーラクトン（１）を用い実施例（１）と同
様に行なった。

mass（SIMS）m/z:397(M+H)⁺、379（(M+H)⁺−18）、28
7、157、111、99 実施例４（合成チャートＩ参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁メチルエステル
（15）,R＝Meの合成：（−）コーリーラクトン（１）を用いて得たカルボン酸
（９）をジアゾメタンでメチル化し、化合物（10）（た
だしＲ＝CH₃）を得た以外は、実施例（２），（３）と
同様に行なった。

第２図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁メチル
エステル（15）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:405(M+H)⁺、383（(M+H)⁺−18）、36
5、287、143、121、111、99 実施例５（合成チャートＩおよびII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂メチ
ルエステル（19）の合成： NaH（60％ 1.72g）をペンタンで洗浄後、無水DMSOに懸
濁し、70℃で45分撹拌した。これを氷冷後、（3R,S−メ
チル−４−カルボキシブチル）テトラフェニルホスホニ
ウムブロミドのDMSO溶液を加え、室温にもどした。
（−）コーリーラクトン（１）（3.0g）を用い実施例
（２）〜（４）に従って得たラクトール（８）のDMSO溶
液を加え２時間撹拌した。エーテル：酢酸エチル（1:
1）で希釈し、氷冷した５％炭酸カリウム水に注ぎ、激
しく撹拌後、分離した有機層を炭酸カリウム水で２回抽
出した。合わせた水層を氷浴中で塩酸酸性とした後、酢
酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で
洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をエーテルに溶解
し、不溶物を濾別した。エーテル溶液を武運濃縮しジア
ゾメタンでメチルエステル化した。その後濃縮して得ら
れた粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン2:5）し、無色の油状物（17）（2.15g、56％）を得
た。

アルコール体（17）（2.15g）をアセトン（60ml）にと
かし−30℃に冷却し、ジョーンズ試薬（2.67−Ｍ）（2.
20ml）で酸化した。

常法の処理により得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3）し、無色の油状物
（18）（1.64g、77％）を得た。

テトラヒドロピラニルエーテル体（18）（1.64g）を酢
酸：水:THF（4:2:1）混合溶媒（50ml）にとかし、45℃
で３時間撹拌した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンセン4:5）
し、無色の油状物13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−
メチル−PGE₂メチルエステル（19）を得た。収量0.98g
（80％）第３図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−P
GE2メチルエステル（19）のn.m.r.スペクトルを示す。

mass（DI）m/z:380（M⁺）、362（M⁺−18）、208、109、
94、81 実施例６（合成チャートIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂エチ
ルエステル（29）,R＝Etの合成：６−１ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4R,S−メ
チル−３−オキソ−１−トランス−オクテニル）−7R−
（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ
（3,3,0）オクタン（20）の合成：（NaH（60％0.228g）を無水THF（40ml）に懸濁しジメチ
ル（3R,S−メチル−２−オキソヘプチル）ホスホネート
（1.4g）のTHF（30ml）溶液を加え30分間撹拌した。こ
れに（−）コーリーラクトン（１）をコリンズ酸化して
得られた、アルデヒド（２）のTHF溶液（30ml）を加え
た。反応物を室温に２時間保ち、酢酸を加え中和した。
常法の処理により、α、β−不飽和ケトン（20）を得
た。収率1.606g（61％）６−２ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3,3−エ
チレンジオキシ−4R,S−メチル−オクチル）−7R−（４
−フェニル）ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ（3,3,
0）オクタン（22）の合成： α，β−不飽和ケトン（20）を酢酸エチル中、５％パラ
ジウム−炭素（0.150g）を用いて接触還元した。得られ
た飽和ケトン（21）を無水ベンセン（150ml）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）及びエチレング
リコール（10ml）を加え、水を留去しつつ一夜還流し
た。常法処理によりケタール（22）を得た。収量1.538g
（87％）６−３ケタール（22）のトランスエステル化反応：ア
ルコール（23）の合成：ケタール（22）（1.538g）を無水メタノール（100ml）
に溶解し、炭酸カリウム（0.503g）を加え、５時間撹拌
した。

酢酸を加え中和後、常法の処理により得た粗生成物をク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）し、
アルコール（23）を得た。収量0.8682g（88％）６−４テトラヒドロピラニルエーテル（24）の合成：化合物（23）（0.8682g）を乾燥CH₂Cl₂（100ml）に溶解
し、ジヒドロピラン（5ml）及びｐ−トルエンスルホン
酸（触媒量）を加え20分間撹拌した。常法の処理により
得た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝5:1）し、テトラヒドロピラニルエーテル（24）
を得た。収量1.040g（94％）６−５ラクトール（25）の合成：テトラヒドロピラニルエーテル（24）を、乾燥トルエン
（30ml）中−78℃でDIBAL−H1.5−Ｍ、5ml）でラクトー
ル（25）とした。収量1.030g ６−６ 13,14−シヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
16R,S−メチル−11−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−PGF₂ _α（26）の合成： NaH（50％0.600g）を乾燥エーテルで洗い、DMSO（8ml）
に懸濁し、60℃で１時間撹拌した。これに（40−カルボ
キシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（3.3
g）のDMSO（10ml）溶液を滴下した。生じた深紅色イリ
ドに、先に合成したラクトール（25）のDMSO（8ml）溶
液を加えた。室温に保ち、終夜撹拌後、氷水に注ぎ、10
％水酸化ナトリウム溶液でpH12とした。酢酸エチルで抽
出し、水層を氷浴中で1N塩酸でpH6とした。これを酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄・乾燥
後、減圧濃縮し、カルボン酸（26）を得た。収量1.299g ６−７化合物（26）のエチルエステル（27）,R＝Etの
合成：カルボン酸（26）（1.299g）を乾燥アセトニトリル（50
ml）に溶解し、ヨウ化エチル（0.6g）及びDBU（0.4750
g）を加え、60℃に２時間保った。常法の処理で得られ
た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2:1）し、エチルエステル（27）を得た。収量0.622
6g（（24）から（27）まで収率48％）６−８ケトン（28）の合成：エチルエステル（27）（0.6226g）をアセトン（40ml）
中、−40℃でジョーンズ酸化（2.67−M,0.45ml）した。

常法の処理により得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル＝3:1）し、ケトン（28）を
得た。収量0.3942g（63％）６−９ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−
PGE₂エチルエステル（29）の合成：ケトン（28）（0.3942g）を酢酸：水:THF（3:1:1）混合
溶媒（10ml）に溶解し、40℃に４時間保った。常法の処
理により得た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:1）し、13,14−ジヒドロ−15−ケト
−16R,S−メチル−PGE₂エチルエステル（29）を得た。
収量0.1559（53％）第４図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−
PGE₂エチルエステル（29）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:395(M+H)⁺、377（(M+H)⁺−18）、33
1、203、109、85 実施例７（合成チャートIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂メチ
ルエステル（29）,R＝Meの合成：カルボン酸（26）をジアゾメタンでメタン化した以外
は、実施例６と同様に合成した。

第５図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−
PGE₂メチルエステル（29）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:380（M⁺）、362(M⁺−18）、331、249、2
34、222、137、109 実施例８（合成チャートIV参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−PGE₁
エチルエステル（33）,R＝Etの合成：８−１ブロマイド（30）,R＝Etの合成： PGF₂−エチルエステル誘導体（27）（1.405g）をTHF−C
H₂Cl₂（2:5）混合溶媒（50ml）に溶かし、０℃でNBS
（0.5250g）のTHF−CH₂Cl₂（2:5,20ml）溶液を加え、20
分間撹拌した。常法処理により得られた粗生成物をクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）し、（3
0）を得た。収量1.592g（98％）８−２ 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
６−ケト−16R,S−メチル−11−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−PGF₂ _αエチルエステル（31）の合成：ブロマイド（30）（1.592g）をトルエン（4ml）及びDBU
（3.5ml）に溶解し、50℃で終夜撹拌した。冷却後、エ
ーテルで希釈し、硫酸水素ナトリウム溶液で洗った。常
法の処理により得られた粗生成物をクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1）し、（31）を得た。
収量1.031g（72％）８−３ケトン（32）の合成：６−ケト−PGF誘導体（31）（0.5012g）をアセトン（35
ml）中、−25℃でジョーンズ酸化（2.67−M;1.2ml）し
た。減圧濃縮して得られた、粗生成物をクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル）し、ケトン（32）を得
た。収量0.3907g（78％）８−４ 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチ
ル−PGE₁エチルエステル（33）の合成：６−ケト−PGF誘導体（32）（0.3907g）を酢酸：水:THF
（3:1:1）混合溶媒（24ml）に溶解し、これを50℃に3.5
時間保った。冷却後、減圧濃縮して得られた粗生成物を
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）
し、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−
PGE₁エチルエステル（33）を得た。収量0.2100g（71
％）第６図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチ
ル−PGE₁エチルエステル（33）のn.m.rを示す。

mass（SIMS）m/z:411(M+H)⁺、393（(M+H)⁺−18）、37
5、347、301、149、130 実施例９（合成チャートIV参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−PGE₁
メチルエステル（33）,R＝Meの合成：カルボン酸メチルエステル誘導体（27）を用い、上記1
3,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−PGE₁
エチルエステル（33）と同様に合成した。

第７図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチ
ル−PGE₁メチルエステル（33）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:397(M+H)⁺、379（(M+H)⁺−18）、36
5、347、301、143、121、111 実施例10（合成チャートＶ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジメチル−P
GE₂メチルエステル（36）の合成： 10−１ 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
3R,S,16R,S−ジメチル−11−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−PGE₂メチルエステル（34）の合成： NaH（60％、0.4660g）を、無水エーテルで洗浄後、無水
DMSO（8ml）に懸濁し、60℃で１時間撹拌した。これに
（3R,S−メチル−４−カルボキシブチル）トリフェニル
ホソスホニウムブロミド（2.66g）のDMSO溶液を加え濃
赤色のイリドをつくり15分間撹拌した。これにラクトー
ル（25）（0.8g）のDMSO（10ml）溶液を滴下し終夜撹拌
した。氷水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウムでpH12とし
た後、エーテルで抽出した。水層を１−Ｎ塩酸でpH5〜
６とし、エーテルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮し
た。得られた粗生成物をジアゾメタンでメチルエステル
化後、クロマトグラフィーし、13,14−ジヒドロ−3R,S,
16R,S−ジメチル−15,15−エチレンジオキシ−11−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチルエステ
ル（34を得た。収量0.7483g 10−２ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジ
メチル−PGE₂メチルエステル（36）の合成： PGF₂誘導体（34）を用い合成例（２）〜（９）と同様に
行ない、13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジ
メチル−PGE₂メチルエステル（36）を合成した。

第８図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジ
メチル−PGE₂メチルエステル（36）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:395(M+H)⁺、377（(M+H)⁺−18）、34
5、121、109、95 実施例11（合成チャートVI参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−PGE₁
エチルエステル（50）の合成： 11−１ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4R,S−フ
ロロ−３−オキソ−１−トランス−オクテニル）−7R−
（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ
（3,3,0）オクタン（37）の合成： NaH（60％,1.70g）を、THFに懸濁し、ジメチル（3R,S−
フロロ−２−オキソヘプチル）ホスホネート（４）（1
0.23g）のTHF溶液を加え、室温で20分間撹拌した。そこ
へ（−）−コーリーラントン（１）（15.00g）を、コリ
ンズ酸化して得たアルデヒド（２）のTHF溶液を加え
た。

室温で２時間撹拌した後、酢酸（15ml）で中和後、常法
の処理により得た残渣を、カラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン＝1:2）で精製し、無色油状の
エノン体（37）を得た。収量10.45g（53％） 11−２ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4R,S−フ
ロロ−3R,S−ヒドロキシ−オクチル）−7R−（４−フェ
ニル）ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オ
クタン（39）の合成：エノン体（37）（10.45g）を酢酸エチル（50ml）中、５
％パラジウム−炭素（1.0g）を用いて、接触還元し、ケ
トン（38）を得た。収量9.35g（89％）ケトン体（38）（9.35g）を、無水メタノール（200ml）
中、水素化ホウ素ナトリウム（1.15g）で還元し、無色
の油状物（39）を得た。収量6.50g（69％） 11−３ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4R,S−フ
ロロ−3R,S−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−オクチ
ル）−7R−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オク
タン（41）の合成：アルコール体（39）（6.50g）を無水DMF（30ml）中、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（6.27g）とイミダゾ
ール（5.67g）を用いて、ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（40）とした。収量8.80g（100％）ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（40）（8.80g）を
メタノール（80ml）に溶解し、炭酸カリウム（2.09g）
を加えて、室温で４時間撹拌後、常法の処理により、無
色油状のアルコール体（41）を得た。収量4.11g（67
％） 11−４ 13,14−ジヒドロ−16R,S−フロロ−15R,S−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−11−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシPGF₂ _α （44）の合成：アルコール体（41）（4.11g）を無水ジクロルメタン（5
0ml）に溶解し、ジヒドロピラン（4.10ml）とｐ−トル
エンスルホン酸（触媒量）を加えて、室温で10分間撹拌
した。通常の処理後、得られた残渣を、カラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝1:4〜1:3）し、無
色油状のテトラヒドロピラニルエーテル体（42）を得
た。収量5.08g（100％）テトラヒドロピラニルエーテル（42）（5.08g）を無水
トルエン（60ml）中−78℃でDIBAL−Ｈ（1.5M,20ml）で
還元し、無色油状のラクトール（43）を得た。

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（18.51g）から常法によって、ウィテッヒ試薬を
調整し、これへ先に合成したラクトール（43）のDMSO溶
液を加え、室温で2.5時間撹拌した。通常の処理後に得
た残渣をエーテルに溶解し、不溶物を別後、減圧濃縮
し、粗カルボン酸体（44）を得た。収量8.0g 11−５ 13,14−ジヒドロ−16R,S−フロロ−15R,S−ヒ
ドロキシ−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシPG
F_２αエチルエステル（46）の合成：粗カルボン酸体（44）（8.0g）を無水アセトニトリル
（40ml）に溶解し、DBU（3.0ml）とヨウ化エチル（6.0m
l）を加え、60℃で60分間撹拌した。通常の処理後に得
た残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン＝1:4〜1:2）し、無色油状のエステル体（45）を得
た。収量1.84g エステル体（45）（1.84g）を無水THF（30ml）に溶解
し、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0−M,45ml）
を加え、室温で3.5時間撹拌した。通常の処理後に得た
残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン＝1:2〜1:3）し、無色油状のアルコール体（46）を得
た。収量1.34g（90％） 11−６ 13,14−ジヒドロ−16R,S−フロロ−15R,S−ヒ
ドロキシ−６−ケト−11−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−PGF₂エチルエステル（48）の合成：アルコール体（46）（0.6254g）を無水ジクロルメタン
（30ml）と無水THF（3ml）に溶解し、氷冷下でＮ−ブロ
モコハク酸イミド（0.229g）を加え、10分間撹拌した。
常法の処理後に得た残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン＝2:3）し、無色油状のブロモ
エーテル体（47）を得た。収量0.6837g（94％）ブロモエーテル体（47）（0.8243g）を無水トルエン（2
0ml）に溶解し、DBU（2.20ml）を加え、65℃で一夜撹拌
した。水を加えて、氷冷下、希塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した。常法の処理後に得た残渣をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝1:1〜2:1）
し、無色油状の６−ケト体（48）を得た。収量0.482g
（66％） 11−７ 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロ
ロ−PGE₁エチルエステル（50）の合成：ジアルコール体（48）（0.230g）をアセトン（20ml）
中、−10℃〜−８℃でジョーンズ酸化（2.67M,1.5ml）
した。

あと処理後に得た残渣を、カラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン＝1:2）し、無色油状のケト体
（49）を得た。収量0.100g（44％）テトラヒドロピラニルエーテル体（49）（0.200g）を酢
酸：水:THF（4:2:1）混合溶媒20mlに溶解し、47℃で３
時間撹拌した。

反応溶液を減圧濃縮して、得られた残渣を、カラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝1:1）し、13,
14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−PGE₁エ
チルエステル（50）を得た。収量0.153g（92％）第９図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロ
ロ−PGE₁エチルエステル（50）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:415(M+H)⁺、397（(M+H)⁺−18）、37
7、351、305、157、111 実施例12（合成チャートVII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11R−デ
ヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂エチルエステル（54）
の合成： 12−１ 13,14−ジヒドロ−15R,S−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−16R,S−フロロ−11−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシ−PGE₂ エチルエステル（51）の合成：アルコール体（45）（0.506g）をアセトン中、−30℃で
ジョーンズ酸化（2.67M）した。あと処理後、得らたれ
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン＝2:9）し、ケトン体（51）を得た。収量0.380
g（75％） 12−２ 13,14−ジヒドロ−16R,S−フロロ−15R,S−ヒ
ドロキシ−PGA₂エチルエステル（52）の合成：テトラヒドロピラニルオキシエーテル（51）を、酢酸−
水（20:3）混合溶媒（23ml）に溶解し、70℃で撹拌し
た。この反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝1:3〜1:
1）し、無色油状のエノン体（52）を得た。収量0.078g
（32％） 12−３ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂エチルエステル
（54）の合成：ヨウ化第１銅（0.318g）を無水エーテル（30ml）に懸濁
させ、−13℃でメチルリチウム（1.5−M,2.23ml）を滴
下し、透明な溶液を得た。これに、エノン体（52）（0.
080g）のエーテル（20ml）溶液を加えて、45分間撹拌し
た。酢酸（0.84ml）を加えて塩化アンモニウム水に注
ぎ、エーテルで抽出した。

抽出液を、洗浄して、乾燥後、減圧濃縮して、得られた
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン＝2:5）し、無色油状の（53）を得た。収量0.0
75g（90％）アルコール体（53）（0.136g）をアセトン（20ml）中−
10℃〜−８℃でジョーンズ酸化（2.67M）した。あと処
理後得た残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝1:4）し、無色油状の13,14−ジヒドロ−15
−ケト−16R,S−フロロ−11R−デヒドロキシ−11R−メ
チル−PGE₂エチルエステル（54）を得た。収量0.122g
（90％）第10図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂エチルエステル
（54）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:397(M+H)⁺、379（(M+H)⁺−18）、32
9、301、258、237、207、167、132 実施例13 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂エチ
ルエステル（56）の合成：ジオール（46）（合成チャートVI）（0.501g）を、アセ
トン（35ml）に溶解し−35℃で、ジョーンズ酸化（2.67
−M,1ml）した。

常法の処理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーし、テトラヒドロピラニルエーテル（55）を得た。
収量0.347g（70％）テトラヒドロピラニルエーテル（55）（0.347g）を、酢
酸:THF:水（3:1:1）混合溶媒（25ml）に溶解し、40℃で
12時間撹拌した。

常法処理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーし、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PG
E₂エチルエステル（56）を得た。収量0.204g（71％）第11図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
PGE₂エチルエステル（56）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:398(M+H)⁺、380(M)⁺−18）、226、109、
95、81 実施例14 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメチル−PG
E₁エチルエステル（57）の合成：ジメチル（3,3−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホス
ホネート及び（−）−コーリーラクトン（１）を用い実
施例（２）〜（13）と同様に行ない13,14−ジヒドロ−
6,15−ジケト−16,16−ジメチル−PGE₁エチルエステル
（57）を合成した。

第12図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメ
チル−PGE₁エチルエステル（57）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:425(M+H)⁺、407(M+H)⁺−18）、361、3
15、173、157、121、111 実施例15 13,14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メチル−PGE₂エチル
エステル（58）の合成：ジメチル（4S−メチル−２−オキソヘプチル）ホスホネ
ート及び（−）−コーリーラクトン（１）を用い実施例
（１）〜（14）と同様に行ない13,14−ジヒドロ−15−
ケト−17S−メチル−PGE₂エチルエステル（58）を合成
した。

第13図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メチル−PG
E₂エチルエステル（58）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:394（M⁺）、376（M⁺−18）、222、109、
94 実施例16（合成チャートVIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂エチル
エステル（60）,R＝Etの合成：ジメチル（６−メチル−２−オキソヘプチル）ホスホネ
ート及び（−）−コーリーラクトン（１）とから得た不
飽和ケトン（59）から実施例（２）〜（15）と同様に行
ない13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂エ
チルエステル（60）を合成した。

第14図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE
₂エチルエステル（60）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:394（M⁺）、376（（M⁺−18）、331、22
2、109、95、94 実施例17（合成チャートVIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂メチル
エステル（61）,R＝Meの合成：不飽和ケトン（59）を用い実施例（２）〜（16）と同様
に合成した。

第15図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE
₂メチルエステル（61）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:380（M⁺）、362（（M⁺−18）、331、22
2、109、95、94 実施例18（合成チャートVIII参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁エ
チルエステル（62）,R＝Etの合成：不飽和ケトン（59）を用い実施例（２）〜（17）と同様
に合成した。

第16図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル
−PGE₁エチルエステル（62）のn.m.r.を示す。

mass（SIMS）m/z:411(M+H)⁺、393（(M+H)⁺−18）、32
3、292、291、217、201、109 実施例19（合成チャートVIII参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁メ
チルエステル（63）,R＝Meの合成：不飽和ケトン（59）を用い実施例（２）〜（18）と同様
に合成した。

第17図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル
−PGE₁メチルエステル（63）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:369（M⁺）、378（（M⁺−18）、265、23
5、143、111 実施例20 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−20−メ
トキシ−PGE₂メチルエステル（64）の合成：ジメチル（3,3−ジメチル−７−メトキシ−２−オキソ
ヘプチル）ホスホネート及び（−）−コーリーラクトン
（１）を用い実施例（２）〜（19）と同様に行ない13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−20−メトキ
シ−PGE₂メチルエステル（64）を合成した。

第18図に3,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル
−20−メトキシ−PGE₂メチルエステル（64）のn.m.r.を
示す。

mass（DI）m/z:424（M⁺）、406（M⁺−18）、375、266、
245、217、129 実施例21 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ−PGE₂
エチルエステル（64）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（３−
（２−テトラピラニル）オキシ−２−オキソヘプチル）
ホスホネートとを用い実施例（２）〜（20）と同様に行
ない13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ−
PGE₂エチルエステル（65）を合成した。

第19図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキ
シ−PGE₂エチルエステル（68）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z:396（M⁺）、378（M⁺−18）、333、309、
96、81 実施例22（合成チャートIX参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁エチルエステル（6
6）,R＝Etの合成： 22−１） 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ
−11−（２−テトラピラニルオキシ）−PGF₁ _αエチルエ
ステル（64）,R＝Etの合成： 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−11−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αエチルエステ
ル（10）,R＝Et（3.56g）をエタノール（150ml）中、酸
化白金および水素を用い接触還元した。常法の処理によ
り、13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−11−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₁ _αエチルエ
ステル（64）（3.50g）を得た。

22−２） 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ
−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE₁エチ
ルエステル（65）の合成： 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−11−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₁αエチルエステ
ル（64）（3.25g）をアセトン（100ml）中、−30℃でジ
ョーンズ酸化（2.67−M,3.2ml）した。常法の処理によ
り得た粗生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝5:2）し、13,14−ジヒドロ−15,15エチレン
ジオキシ−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
PGE₁エチルエステル（65）を得た。収量2.72g（84％） 22−３） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁エチルエ
ステル（66）の合成： 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−11−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE₁エチルエステル
（65）（2.72g）を酢酸：水:THF（4:2:1）混合溶媒（90
ml）に溶解し、40〜45℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝1:1および酢酸エチル：ベンゼン＝
1:1でそれぞれ１回づつ）し、13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−PGE₁エチルエステル（66）を得た。収量1.615g（79
％）。

第20図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁エチルエス
テル（66）のn.m.r.スペクトルを示す。

実施例23（合成チャートIX参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁メチルエステル（6
6）,R＝Meの合成：カルボン酸（９）をジアゾメタンでメチルエステル化し
て得られた、13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキ
シ−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂ _α
エチルエステル（10）を用い、実施例22と同様に行い、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁メチルエステル（6
6）を合成した。

第21図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁メチルエス
テル（66）のn.m.r.を示す。

実施例24（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチルエステル（6
8）,R＝Etの合成： 24−１ 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE₂エチル
エステル（67）の合成：エチルエステル（10）（3.4g）をアセトン（150ml）中
−40℃でジョーンズ酸化し、ケトン（67）を得た。収
量:2.6g 24−２ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチルエス
テル（68）の合成：ケトン（67）（2.6g）を酢酸：水:THF（4:2:1）混合溶
媒（20ml）に溶解し、40〜50℃に３時間保った。常法の
処理により、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチル
エステル（68）を得た。収量1.4g 第22図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチルエス
テル（68）のn.m.r.を示す。

実施例25（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂メチルエステル（6
8）,R＝Meの合成：カルボン酸（９）をジアゾメタンでメチルエステル（1
0）とした以外は、、実施例24と同様にして、13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−PGE₂メチルエステル（68）,R＝Me,
を得た。

第23図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂メチルエ
ステル（68）のn.m.r.を示す。

実施例26（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−プロピルエステ
ル（12）,R＝ｎ−Pro,の合成：カルボン酸（９）をアセトニトリル中、DBU、及びヨウ
化プロピルを用いて、ｎ−プロピルエステル（10）とし
た以外は、実施例24及び25と同様にして、13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−プロピルエステル（68）を得
た。

第24図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−プロピ
ルエステル（68）のn.m.r.を示す。

実施例27（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂イソプロピルエステ
ル（68）,R＝iso−Pro,の合成：カルボン酸（９）をアセトニトリル中、DBU及びヨウ化
イソプロピルを用いて、イソプロピルエステル（10）と
した以外は、実施例24、25及び26と同様にして、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂イソプロピルエステル（6
8）を得た。

第25図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂イソプロピ
ルエステル（68）のn.m.r.を示す。

実施例28（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−ブチルエステル
（68）,R＝ｎ−Buの合成：カルボン酸（９）をアセトニトリル中、DBU、及びヨウ
化ブチルを用いて、ｎ−ブチルエステル（10）とした以
外は、実施例24、25、26及び27と同様にして、13,14−
ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−ブチルエステル（68）を
得た。

第26図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−ブチ
ルエステル（68）のn.m.r.を示す。

実施例29（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂シクロペンチルエス
テル（68）,R＝cyclo−Pentylの合成：カルボン酸（９）をアセトニトリル中、DBU及びヨウ化
シクロペンチルを用いて、シクロペンチルエステル（1
0）とした以外は、実施例24、25、26、27及び28と同様
にして、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂シクロペン
チルエステル（68）を得た。

第27図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂シクロペ
ンチルエステル（68）のn.m.r.を示す。

実施例30（合成スキームＸ参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂−ベンジルエステル
（68）,R＝Benzylの合成：カルボン酸（９）をアセトニトリル中、DBU及び臭化ベ
ンジルを用いて、ベンジルエステル（10）とした以外
は、実施例24、25、26、27、28及び29と同様にして、1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ベンジルエステル（6
8）を得た。

第28図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ベンジル
エステル（68）のn.m.r.を示す。

実施例31 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE₂メ
チルエステル（69）,R＝Meの合成：（−）−コーリーラクトン（１）及び常法により得たジ
メチル（3,3−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホ
ネートとを用い、実施例24〜30と同様に行ない、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE₂メチル
エステル（69）を得た。

第29図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチ
ル−PGE₂メチルエステル（69）のn.m.r.を示す。

実施例32 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE₂エ
チルエステル（70）,R＝Etの合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（3,3−
ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートとを用
い、実施例24〜31と同様に行ない、13,14−ジヒドロ−1
5−ケト−16,16−ジメチル−PGE₂エチルエステル（70）
を得た。

第30図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチ
ル−PGE₂エチルエステル（70）のn.m.r.を示す。

実施例33（合成チャートＸ及びXI参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂エチ
ルエステル（74）の合成：（３−メチル−４−カルボキシブチル）トリフェニルホ
スホニウムブロミドから得たイリドとラクトール（８）
とを用い、13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ
−３−メチル−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シ−PGF₂α（71）を得た以外は、実施例24〜30と同様に
して、13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE
₂エチルエステル（74）を得た。

第31図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル
−PGE₂エチルエステル（74）のn.m.r.を示す。

実施例34（合成チャートＸ及びXII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−PGE₂メチ
ルエステル（79）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及び常法により得たジ
メチル（７−メトキシ−２−オキソヘプチル）ホスホネ
ートとを用い、実施例24〜30と同様にして13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20−メトキシ−PGE₂メチルエステル
（79）を得た。

第32図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ
−PGE₂メチルエステル（79）のn.m.r.を示す。

実施例35（合成チャートびXII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−20−メト
キシ−PGE₂メチルエステル（80）の合成：ラクトール（75）及び常法により得た（３−メチル−４
−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミ
ドとを用いて、実施例24〜30及び33、34と同様にして、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−20−メト
キシ−PGE₂メチルエステル（80）を得た。

第33図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト3R,Sメチル−20
−メトキシ−PGE₂メチルエステル（80）のn.m.r.を示
す。

実施例36（合成チャートXIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₂メチルエステル
（85）,R＝Ｈの合成： 36−１ 11−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−1
3,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−２−フェ
ニルゼレニル−PGF₂αメチルエステル（82）乾燥THF（3ml）、ジイソプロピルアミン（0.13ml）及び
ｎ−ブチルリチウム（1.6−Ｍ、0.58ml）とから−78℃
でLDAを調整した。これへ（81）（0.1850g）のTHF溶液
を加え、1.5時間撹拌した。ジフェニルセレニド（0.18
g）の乾燥THF（2ml）溶液を加え、−78℃で30分間、室
温で１時間撹拌した。常法の処理により、２−フェニル
セレニル−PGF₂αメチルエステル（82）を得た。収量:
0.1366g 36−２ 11−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−13
14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−△²−PGE₂α
メチルエステル（83）の合成：２−フェニルゼレニル−PGF₂αのメチルエステル（82）
（0.1366g）の酢酸エチル−THF（1:1）混合溶媒（4ml）
に溶かし、炭酸水素ナトリウム（0.1g）及び30％過酸化
水素（0.3ml）を加え、室温で15分間撹拌した。常法の
処理により、11−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
−13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−△²−P
GE₂αメチルエステル（83）を得た。収量:0.0850g 36−３ 11−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−1
3,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−△²−PGE₂
メチルエステル（84）の合成： △²−PGE₂α（83）（0.0717g）をベンゼン（2ml）中、P
CC/酸化アルミニウム（1g）で酸化した。常法の処理に
より△²−PGE₂メチルエステル（84）を得た。

収量:0.0554g 36−４ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₂メチル
エステル（85）の合成： Δ²−PGE₂メチルエステル（84）（0.0554g）をアセトニ
トリル（2ml）に溶解し、46％フッ化水素水−アセトニ
トリル（1:2）（1.5ml）を加え、室温で50分間撹拌し
た。常法の処理により、13,14−ジヒドロ−15−ケト−
△²−PGF₂メチルエステル（85）を得た。収量:0.0312g 第34図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₂メチ
ルエステル（85）のn.m.r.を示す。

実施例37（合成スキームXIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−△²−PGE₂
メチルエステル（85）,R＝−OMeの合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（７）−
メトキシ−２−オキソヘプチル）ホスホネートとを用
い、実施例24〜30,34及び36と同様にして、13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20−メトキシ−△²−PGE₂メトキシエ
ステル（85）,R＝−OMeを得た。

第35図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ
−Δ²−PGE₂メチルエステル（85）のn.m.r.を示す。

実施例38 13,14−ジヒドロ−15−ケト−18−メトキシ−19,20−ビ
スノル−PGE₂メチルエステル（86）の合成：（−）−コーリーラクトンとジメチル（５−メトキシ−
２−オキソペンチル）ホスホネートとを用い、実施例24
〜30及び34と同様にして、13,14−ジヒドロ−15−ケト
−18−メトキシ−19,20−ビスノル−PGE₂メチルエステ
ル（86）を得た。

第36図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−18−メトキシ
−19,20−ビスノル−PGE₂メチルエステル（86）のn.m.
r.を示す実施例39 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂メチル
エステル（87）,R＝Meの合成：（−）−コーリーラクトン（１）と、ジメチル（２−オ
キソノニル）ホスホネートとを用い、実施例24〜30と同
様にして、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−P
GE₂メチルエステル（87）を得た。

第37図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−P
GE₂−メチルエステル（87）のn.m.r.を示す。

実施例40 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂エチル
エステル（87）,R＝Etの合成：（−）−コーリーラクトン（１）及び常法により得られ
たジメチル（２−オキソノニル）ホスホネートとを用い
て実施例24〜28と同様にして、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−20−エチル−PGE₂エチルエステル（87）を合成し
た。

第38図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−P
GE₂エチルエステル（87）,R＝Etのn.m.r.を示す。

Mass m/z 408,390,345 実施例41（実施例40中に図示した構造式（87）参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₁メチル
エステル（88）の合成：実施例40と同様にして得た13,14−ジヒドロ−15−ケト
−20−エチル−PGE₂メチルエステル（87）,R＝Meをエタ
ノール中酸化白金を触媒として接触還元し、13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₁メチルエステル
（88）を合成した。

第39図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−P
GE₁メチルエステル（88）のn.m.r.を示す。

実施例42 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−プロピル−PGE₂
メチルエステル（89）の合成（−）−コーリーラクトン（１）及び常法により得られ
たジメチル（２−オキソデシル）ホスホネートとを用
い、実施例24〜30及び40と同様にして、13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−20−ｎ−プロピル−PGE₂メチルエステル
（89）を合成した。

第40図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−プロ
ピル−PGE₂メチルエステル（89）のn.m.r.を示す。

Mass（SIMS）409,391,369 実施例43（合成スキームXIV参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11R−デヒド
ロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエステル（98）の合
成： 43−１ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3,3−エ
チレンジオキシ−１−デシル）−7R−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ（3,3,0）オクタン（90）のトシル化：トシ
レート（91）の合成：アルコール（90）（1.723g）をピリジン（5ml）中、０
℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル（2.893g）でトシル化
し、トシレート（91）を得た。収量:1.812g（74％） 43−２ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6S−（3,3−エ
チレンジオキシ−１−デシル）−シス−ビシクロ（3,3,
0）−オクト−７−エン（92）の合成：トシレート（91）（1.812g）のトルエン溶液（1.9ml）
にDBU（5.6ml）を加え60℃に７時間保った。常法の処理
により得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル＝3:1）し、オレフィン（92）を得た。
収量:0.7594g（63％） 43−３ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6S−（3,3−エ
チレンジオキシ−１−デシル）−シス−ビシクロ（3,3,
0）−オクト−７−エン（92）のDIBAL−Ｈ還元；ラクト
ール（93）の合成：オレフィン（92）（0.7594g）をDIBAL−Ｈ（1.5−M,6.2
ml）で還元し、ラクトール（93）を得た。

43−４ 15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−9S−
ヒドロキシ−cis△⁵−△¹⁰−プロスタン酸メチル（95）
の合成：ラクトール（93）をDMSO中、（４−カルボキシブチル）
トリフェニルホスホニウムブロミドとメチルスルフィニ
ルカルバニオンとから得たイリドとを反応させ、プロス
タン酸（94）を得た。これをジアゾメタンでエステル化
し、20−エチル−プロスタン酸メチル（95）を得た。収
量:0.6600g（67％） 43−５ 15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−13,14
−ジヒドロ−PGA₂メチルエステル（96）の合成： 20−エチル−プロスタン酸メチル（95）（0.6600g）を
アセトン（40ml）中、−20℃でジョーンズ酸化した。ク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝3:1）し、1
5,15−エチレンジオキシ−20−エチル−13,14−ジヒド
ロ−PGA₂メチルエステル（96）を得た。収量:0.6182g
（99％） 43−６ 15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−13,14
−ジヒドロ−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂メ
チルエステル（97）の合成：エノン（96）（0.6100g）をエーテル（15ml）中、ヨウ
化銅（0.8380g）及びメチルリチウム（1.5−M,5.8ml）
とから得たジメチル銅錯体と反応させ、15,15−エチレ
ンジオキシ−20−エチル−13,14−ジヒドロ−11R−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエステル（97）を
得た。収量:0.5720g（94％） 43−７ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11R
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエステル（9
8）の合成： 15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−13,14−ジヒド
ロ−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエス
テル（97）（0.2300g）を酢酸−水−THF（3:1:1）混合
溶媒（25ml）に溶解し、50℃に２時間保った。常法の処
理により得た粗生成物をクロマトグラフィーし、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11R−デヒドロキ
シ−11R−メチル−PGE₂メチルエステル（98）を合成し
た。

収量:0.200g 第41図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−1
1R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエステル
（98）のn.m.r.を示す。

Mass（DI）m/z392,374,361,343 実施例44 13,14−ジヒドロ−15−ケト−11R−デヒドロキシ−11R
−メチル−PGE₂エチルエステル（99）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）、ジメチル（２−オキ
ソヘプチル）ホスホネート及び（４−カルボキシブチ
ル）トリフェニルホスホニウムブロミドとを用い、実施
例43と同様にして、13,14−ジヒドロ−15−ケト−15−
ケト−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂エチルエ
ステル（99）を合成した。

第42図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−11R−デヒドロ
キシ−11R−−メチル−PGE₂エチルエステル（99）のn.
m.r.を示す。

Mass（SIMS）m/z 387,360,333,315 実施例45（合成スキームXV参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン−P
GE₂メチルエステル（103）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（２−オ
キソ−７−イソプロピリデンヘプチル）ホスホネートと
から得た、1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（８−イ
ソプロピリデン−３−ケト−１−トランス−オクテニ
ル）−7R−（４−フェニルベンゾイル）オキシ−シス−
ビシクロ（3,3,0）−オクタン（100）（2.58g）をTHF
（40ml）中、50℃でジメチルフェニルシラン（0.9ml）
及びウィルキンソン触媒（50mg）を用いて、エノールシ
リルエーテル（101）とした。これをベンゼン中で常法
によりケタール化し、1S−２−オキサ−３−オキソ−6R
−（８−イソプロピリデン−3,3−エチレンジオキシ−
１−オクチル）−7R−（４−フェニルベンゾイル）オキ
シ−シス−ビシクロ（3,3,0）オクタン（102）を得た。

収量:2.32g（82％）以後、実施例24〜30、40、41及び42と同様にして、13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン−PGE₂
メチルエステル（103）を合成した。

第43図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピ
リデン−PGE₂メチルエステル（103）のn.m.r.を示す。

実施例46（合成スキームXVI参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁ｎ−ブチルエス
テル（107）,R＝ｎ−Buの合成： 46−１ブロモエーテル（104）の合成： 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−11−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂α n−ブチルエ
ステル（10）のブロモエーテル化：ブチルエステル（10）（1.165g）をTHF−ジクロルメタ
ン混合溶媒（3ml＋30ml）に溶解し、氷冷化、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（0.405g）を加え１時間撹拌後、希亜
硫酸ナトリウム水に注いだ。ジクロロメタンで抽出後、
乾燥、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラ
フィーし、ブロモエーテル（104）を得た。

46−２ 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
６−ケト−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
PGF₂α n−ブチルエステル（105）：ブロモエーテル（1.057g）を乾燥トルエン（6ml）に溶
解し、DBU（2.6ml）を加え、55℃で18時間撹拌した。酢
酸エチルで希釈後、1N−塩酸でpH3とした後、有機層を
常法処理した。収量:0.7132g（75％） 46−３ 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
６−ケト−11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−
PGE₂ n−ブチルエステル（106）の合成：６−ケト−PGF₂α（105）（0.7132g）をアセトン（40m
l）中、−40℃でジョーンズ酸化し、13,14−ジヒドロ−
15,15−エチレンジオキシ−６−ケト−11−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−PGE₂ n−ブチルエステル
（106）（0.4404g）を得た。収量:0.4404g（62％） 46−４ 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₂ n−ブ
チルエステル（107）の合成： 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−６−ケト
−11−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−PGE₂ n−
ブチルエステル（106）（0.4404g）を酢酸：水:THF:水
（3:1:1）中、55℃に3.5時間保ち、13,14−ジヒドロ−
6,15−ジケト−PGE₂ n−ブチルエステル（107）を得
た。収量:0.200g（59％）第44図に、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₂ n−
ブチルエステル（107）のn.m.r.を示す。

実施例47 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル−PGE₂エ
チルエステル（108）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（２−オ
キソ−オクチル）ホスホネートとを用い、実施例46と同
様にして、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチ
ル−PGE₂エチルエステル（108）を得た。

第46図に、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチ
ル−PGE₂エチルエステル（108）のn.m.r.を示す。

実施例48（合成スキームXVII参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒドロキシ−
11R−メチルPGE₁エチルエステル（115）,R＝Etの合成： 48−１ 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGF₂αエチルエステ
ル（110）の合成：実施例43と同様にして得た15,15−エチレンジオキシ−1
3,14−ジヒドロ−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PG
E₂エチルエステル（109）（1.775g）をTHF−メタノール
混合溶媒に溶解し、NaHB₄（0.1600g）を加え、−18℃に
一夜保った。常法の処理により得られた粗生成物をクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝3.5:1）し
た。

９α−ヒドロキシ体（110）0.9464g ９β−ヒドロキシ体（111）0.5867g ９β−ヒドロキシ体（111）をジョーンズ酸化し、15,15
−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒドロ
キシ−11R−メチル−PGE₂エチルエステル（109）を回収
し、再びNaBH₄で還元した。この反応を繰り返し、合計
1.446gの13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGF₂αエチルエステ
ル（110）を得た。

48−２ブロモエーテル（112）の合成： 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−11R−デ
ヒドロキシ−11R−メチル−PGF₂αエチルエステル（11
0）（1.446g）をTHF（12ml）ジクロロメタン（35ml）混
合溶媒に溶解し、−18℃でNBS（0.6453g）を加えた。常
法処理により、ブロモエーテル（112）（1.932gクルー
ド）を得た。

48−３ 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
11R−デヒドロキシ−６−ケト−11R−メチル−PGF₂αエ
チルエステル（113）の合成：ブロモエーテル（112）（1.932g）をDBU（6ml）及びト
ルエン（3ml）に溶解し、75℃に一夜保った。常法処理
で得た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル＝3:1）した。収量:1.230g 48−４ 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
11R−デヒドロキシ−６−ケト−11R−メチル−PGE₁エチ
ルエステル（114）の合成：６−ケト−11R−メチル−PGF₂αエチルエステル（113）
（1.230g）をアセトン中、ジョーンズ酸化し、15,15−
エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒドロキ
シ−６−ケト−11R−メチル−PGE₁エチルエステル（11
4）を得た。収量:0.7614g（62％） 48−５ 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒド
ロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエステル（115）の合
成： 15,15−エチレンジオキシ−11R−デヒドロキシ−11R−
メチル−PGE₁エチルエステル（114）（0.7614g）を酢酸
−THF−水（3:1:1）混合溶媒に溶解し、50℃に５時間保
った。常法の処理により、13,14−ジヒドロ−6,15−ジ
ケト−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエ
ステル（115）,R＝Etを0.6290gを得た。

第46図に13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒド
ロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエステル（115）,R＝
Etのn.m.r.を示す。

Mass（SIMS）395(M+1)⁺377、349 実施例49（合成スキームXVII参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒドロキシ−
11R−メチル−PGE₁メチルエステル（115）,R＝Meの合
成：ジアゾメタンで、メチルエステル化した以外は、実施例
48と同様にして、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁メチルエステル（1
15）,R＝Meを合成した。

第47図に、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE₁メチルエステル（115）,R
＝Meのn.m.r.を示す。

Mass（DI）380,362,349,331 実施例50（合成スキームXVIII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂メチ
ルエステル（125）,R＝Me合成： 50−１ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（４−フロ
ロ−３−ケト−１−オクチル）−7R−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ（3,0,0）オクタン（118）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（３−フ
ロロ−２−オキソヘプチル）ホスホネートとから得た不
飽和ケトン（116）を接触還元して得た飽和ケトン（11
7）（5.20g）をTHF−メタノール（3:1）混合溶媒（18m
l）に溶解して炭酸カリウム（1.54g）を加え、３時間撹
拌した。常法の処理後、クロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸＝1:1）し、アルコール（118）を得た。収量:1.8
1g（57％） 50−２ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4R,S−フ
ロロ−３−オキソ−１−オクチル）−7R−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オ
クタン（119）合成：アルコール（118）（1.81g）をジクロロメタン中、ジヒ
ドロピラン及びｐ−トルエンスルホン酸を用いてテトラ
ピラニルエーテル（119）とした。収量:2.33g 50−３ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4R,S−フ
ロロ−3R,S−ヒドロキシ−オクチル）−7R−（２−テト
ラピラニル）オキシ−シス−ビシクロ（3,0,0）オクタ
ン（120）の合成：テトラヒドロピラニルエーテル（119）（2.33g）をメタ
ノール中、NaBH₄で還元し、アルコール（120）を得た。

50−４ラクトール（121）の合成：アルコール（120）（0.84g）をトルエン（20ml）中、DI
BAL−Ｈ（1.5−M,6ml）で還元した。常法の処理により
ラクトール（121）を得た。

50−５ 16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−15R,S−ヒ
ドロキシ−11R−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−PGF₂αメチルエステル（123）,R＝Meの合成： DMSOの中、常法により（４−カルボキシブチル）トリフ
ェニルホスホニウムブロミド（3.50g）から得たイリド
と、先に合成したラクトール（121）とを反応させた。
常法の処理により得られたカルボン酸（122）をジアゾ
メタンで処理し、メタンエステル（123）を得た。収量:
0.470g（44％） 50−６ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
PGE₂メチルエステル（125）,R＝Meの合成：上記メチルエステル（123）（0.470g）をアセトン（25m
l）中、−30℃でジョーンズ酸化した。常法処理後、ク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝5:2）し、1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11R−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE₂メチルエステル
（124）（0.298g）を得た。

メチルエステル（124）（0.298g）を酢酸−THF−水（4:
1:2）混合溶媒（25ml）に溶解し、45℃に３時間保った
後、常法処理して得た粗生成物をクロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル＝2:3）し、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂メチルエステル（12
5）,R＝Meを得た。収量:0.202g 図48に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PG
E₂メチルエステル（125）のn.m.r.を示す。

Mass（DI）384,366,346,335 実施例51（合成スキームXIX） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−11R
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエステル（1
35）合成： 51−１ 16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−15R,S−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−PGF₂αエチルエ
ステル（126）のトシル化；トシレート（127）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（３−フ
ロロ−２−オキソヘプチル）ホスホネートとを用い、常
法により得た16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−15R,S
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−PGF₂αエチル
エステル（126）（1.00g）をピリジン（10ml）中、０℃
でトシルクロリド（4.00g）でトシル化した。収量:1.04
g 51−２ 16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−15R,S−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−PGA₂エチルエス
テル（128）の合成：トシレート（127）（1.04g）をアセトン（30ml）中、−
20℃でジョーンズ酸化（2.67−M,2ml）した。常法処理
後、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル＝5:1）し、16R,S−フロロ−13,14−ジヒ
ドロ−15R,S−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−P
GA₂エチルエステル（128）を得た。収量:0.627g 51−３ 16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−15R,S−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ−PGE₂エチルエステル（129）の合成：エーテル（70ml）中、ヨウ化第一銅（1.28g）及びメチ
ルリチウム（1.5−M,9.0ml）から調整したジメチル銅錯
体にエノン（128）（1.114g）のエーテル（40ml）溶液
を加え、30分間撹拌した。常法処理後、16R,S−フロロ
−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−15R,S−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシ−PGE₂エチルエステル（12
9）を得た。収量:0.931g 51−４ 16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−15R,S−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ−PGF₂αエチルエステル（130）の合
成：上記ケトン（129）（0.931g）をメタノール（40ml）中
でNaBH₄（0.688g）で還元し、９α−ヒドロキシ−PGF
（130）と９β−ヒドロキシ−PGF（131）とを得た。

９β−ヒドロキシ−PGF（131）をジョーンズ酸化してケ
トン（129）とし、再びNaBH₄で還元した。合計して、16
R,S−フロロ−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−15R,S
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−PGF₂αエチル
エステル（130）0.677gを得た。

51−５ 16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒ
ドロキシ−15R,S−ヒドロキシ−11R−メチル−PGF₂αエ
チルエステル（132）の合成：上記15R,S−（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−PGF
₂αエチルエステル（130）（0.677g）をTHF（30ml）中
フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0−M,8ml）を加
え、室温で一夜撹拌した。常法処理後、得た粗生成物を
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝3:1）
し、16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒドロ
キシ−15R,S−ヒドロキシ−11R−メチル−PGF₂αエチル
エステル（132）（0.503g）を得た。

51−６ 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロ
ロ−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエス
テル（135）の合成：上記16R,S−フロロ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒドロ
キシ−15R,S−ヒドロキシ−11R−メチル−PGF₂αエチル
エステル（132）を用い、以降、実施例48及び49と同様
にして13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ
−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエステ
ル（135）を得た。

第49図に、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フ
ロロ−11R−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエ
ステル（135）のn.m.r.を示す。

Mass（DI）394,367 実施例52（合成スキームXX参照） 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒドロキシ−
11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE₁メチルエス
テル（138）の合成： 52−１ 15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
11R−デヒドロキシ−11R−ヒドロキシメチル−19−メチ
ル−PGE₂メチルエステル（137）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（６−メ
チル−２−オキソヘプチル）ホスホネートを用い実施例
43及び44と同様にして得た15,15−エチレンジオキシ−1
3,14−ジヒドロ−19−メチル−PGA₂メチルエステル（13
6）（0.410g）及びベンゾフェノン（0.255g）とをメタ
ノール（80ml）に溶解し、パイレックスフィルターを通
して300−Ｗ高圧水銀燈で照射した。常法処理により、1
5,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−11R−デヒ
ドロキシ−11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE₂
メチルエステル（137）を得た。

52−２ 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒド
ロキシ−11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE₁メ
チルエステル（138）の合成：上記化合物（137）を用い、実施例47、48及び49と同様
にして、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒド
ロキシ−11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE₁メ
チルエステル（138）を合成した。

第50図に、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11R−デヒ
ドロキシ−11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE₁
メチルエステル（138）のn.m.r.を示す。

Mass M/Z 410（M⁺）、392（M⁺−18）、379、361 実施例53（合成スキームXXI参照） 13,14−ジヒドロ−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂（140）
の合成： 53−１ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
11R−（２−テトラピラニル）オキシ−PGE₂（139）の合
成：カルボン酸（122）をアセトン（25ml）中、−15℃でジ
ョーンズ酸化（2.67−M,1.1ml）した。常法処理により
得た組生成物をクロマトグラフィーし、13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11R−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシ−PGE₂（139）を得た。収量:0.247g 53−２ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
PGE₂（140）の合成： 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11R−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE₂（139）
（0.247g）を酢酸−水−THF（4:2:1）混合溶媒（25ml）
に溶解し、45℃に３時間保った。常法処理後に得た組生
成物をクロマトグラフィーし、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−16R,S−フロロ−PGE₂（140）を得た。収量:0.418
g 第51図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
PGE₂（140）のｎ、ｍ、ｒを示す。

Mass 352（M⁺−18）、282、281、226 なお、上記化合物のC¹³−n.m.r.を400MHzの機器を用い
て測定した結果を以下に示す。

以上のC¹³−n.m.r.から上記化合物は以下のごとき互変
異性体をとっていることがわかる。

実施例54 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PGE₁メチル
エステル（141）の合成：（−）−コーリーラクトン及びジメチル（２−オキソ−
オクチル）ホスホネートを用い、実施例41と同様にし
て、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PGE₁メ
チルエステル（141）を合成した。

第52図に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−P
GE₁メチルエステル（141）のn.m.r.を示す。

mass（DI）m/z 382（M⁺）,364,333 実施例55（合成スキームXXII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁メチルエステル
（146）の合成：化合物（10）を接触還元して得られる13,14−ジヒドロ
−15,15−エチレンジオキシ−11−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−PGE₁αメチルエステル（142）を用
いて、実施例36と同様にして、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−△²−PGE₁メチルエステル（146）を合成した。

第53図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁メチル
エステル（146）のn.m.r.を示す。

mass （DI）z/m366,348,316 実施例56（合成スキームXXII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁（149）の合
成： 56−１ 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−△²−PGE₁
（145）の合成： 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−11（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ−△²−PGE₁メチルエス
テル（144）（0.7687g）のTHF溶液（15ml）に0.5−Ｍ水
酸化リチウム水溶液（20ml）を加え室温で終夜攪拌し
た。常法の処理により、粗カルボン酸（147）を得た。
収量:0.8779g。

56−２ 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−
11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−△²−PGE₁
（148）の合成：カルボン酸（147）（0.8779g）をアセトン（50ml）中、
−35℃でジョーンズ酸化（2.67−M,1.7ml）した。常法
処理後に得られた粗生成物をクロマトグラフィー（３〜
５％イソプロパノール−ヘキサン）し、13,14−ジヒド
ロ−15,15−エチレンジオキシ−11−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシ−△²−PGE₁（148）を得た。収量:
0.5972g。

56−３ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁（14
9）の合成： △²−PGE₁（148）（0.5972g）を酢酸:THF:水（3:1:1）
（15ml）に溶解し、40℃に３ 1/2時間保った。常法処
理して得た粗生成物をクロマトグラフィー（酸処理した
マリンクロットシリカゲル：ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1〜1:1及び８％イソプロパノール−ヘキサンの２回）
し、13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁（149）を
得た。収量:0.2473g。

第54図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁(149)
のn.m.r.を示す。

mass（DI）z/m352（M⁺）,334,316 実施例57 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−20−メチ
ル−PGE₂メチルエステル（150）の合成：（−）−コーリーラクトン及びジメチル（3R,S−フロロ
−２−オキソオクチル）ホスホネートとを用い実施例50
と同様にして、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フ
ロロ−20−メチル−PGE₂メチルエステル（150）を合成
した。

第55図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
20−メチル−PGE₂メチルエステル（150）のn.m.r.を示
す。

mass（DI）m/z398（M⁺）,380 実施例58（合成チャートXXII参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフロロ−PGE₂メ
チルエステル（154）の合成： 58−１ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4,4−ジ
フロロ−３−オキソ−トランス−１−オクテニル）−7R
−（４−４−フェニルベンゾイル）オキシ−シス−ビシ
クロ（3,3,0）オクタン（151）の合成：（−）−コーリーラクトン（１）（6.33g）をコリンズ
酸化しアルデヒド（２）を得た。一方、タリウムエトキ
シド（4.26g）のベンゼン溶液に冷却下、シメチル（3,3
−ジフロロ−２−オキソヘプチル）ホスホネート（4.64
g）のベンゼン溶液を加え30分間攪拌した。これに先の
アルデヒド（２）のベンゼン溶液を加え室温で３時間攪
拌した。酢酸で中和後、飽和ヨウ化カリウム水を加え、
セライトを通した。以降常法処理し（151）を得た。収
量:3.88g。

58−２ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4,4−ジ
フロロ−3R,S−ヒドロキシ−１−オクチル）−7R−（４
−フェニルベンゾイル）オキシ−シス−ビシクロ（3,3,
0）オクタン（153）の合成：不飽和ケトン（151）（3.88g）を酢酸エチル（40ml）
中、パラジウム−炭素（５％）を用いて水素添加し飽和
ケトン（152）を得た。これをメタノール−THF混合溶媒
中（70:30）、NaBH₄で還元した。収量:4.02g 58−３ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4,4−ジ
フロロ−15R,S−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクチル）−7R−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（3,3,
0）オクタン（155）の合成：アルコール（153）をDMF中イミダゾール及びｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドを用い1S−２−オキサ−３−オ
キソ−6R−（4,4−ジフロロ−15R,S−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１−オクチル）−7R−（４−フェニル
ベンゾイル）オキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オクタ
ン（154）を得た。これをメタノール（20ml）中、炭酸
カリウム（1.14g）を用いてメタノリシスし、1S−２−
オキサ−３−オキソ−6R−（4,4−ジフロロ−15R,S−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクチル）−7R−
ヒドロキシ−シス−ビシクロ（3,3,0）オクタン（155）
を得た。収量:2.89g。

58−４ 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（4,4−ジ
フロロ−15R,S−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクチル）−7R−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シ−シス−ビシクロ（3,3,0）オクタン（156）の合成：アルコール（155）を常法によりテトラヒドロピラニル
エーテル（156）とした。収量:3.38g。

58−５ 16,16−ジフロロ−13,14−ジヒドロ−15R,S−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−11R−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−PGE₂メチルエチル（157）の
合成：テトラヒドロピラニルエーテル（156）（3.38g）を用い
て実施例50及び51と同様にして（157）を得た。収量:3.
02g。

58−６ 16,16−ジフロロ−13,14−ジヒドロ−15R,S−
ヒドロキシ−11R−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シ−PGE₂メチルエステル（158）の合成：シリルエーテル（157）（0.882g）をTHF（25ml）中、テ
トラブチルアンモニウムフロリド（1.1−M 10.6ml）を
用いてジオール（158）とした。収量:0.710g。

58−７ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフロロ
−PGE₂メチルエステル（160）の合成：ジクロロメタン（40ml）中無水クロム酸（2.57g）及び
ピリジン（4.15ml）とからコリンズ試薬を調整した。こ
れにジオール（158）（0.360g）のジクロロメタン（15m
l）溶液を加えた。常法処理により、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−16,16−ジフロロ−11−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−PGE₂メチルエステル（159）を得
た。収量:0.277g。

得られた化合物（159）（0.208g）を酢酸エチル:THF:水
（4:2:1）（30ml）に溶解し45℃に3.5時間保った。常法
処理後、得た粗生成物をクロマトグラフィーし、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフロロ−PGE₂メチル
エステル（160）を得た。収量:0.208g。

第56図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフロロ
−PGE₂メチルエステル（154）のn.m.r.を示す。

実施例59（合成チャートXXIV及びXXV参照） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−デヒドロ−20−メト
キシ−PGE₂メチルエステル（171）の合成： 59−１ 11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−15,15
−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−5,6−デヒドロ
−20−メトキシ−PGE₂メチルエステル（170）の合成：合成チャートXXIVに示すように合成した８−メトキシ−
3,3−エチレンジオキシ−１−ヨードオクタン（167）
（0.985g）のエーテル溶液（15ml）に−78℃でｔ−ブチ
ルリチウム（2.3−M,2.87ml）を30分間で滴下し、更に
３時間撹拌した。これへ、−78℃に冷却したヨウ化第一
銅及びトリブチルホスフィンのエーテル溶液を一気に加
え、20分間撹拌した。これへ4R−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（168）
（0.637g）のTHF溶液（21ml）を、95分間で滴下した。1
5分後、HMPA（2.61ml）を滴下し、更に30分後塩化トリ
フェニルスズ（1.217g）のTHF（6ml）溶液を滴下した。
15分間撹拌後、反応を−30℃の冷却浴に移し、これへ６
−カルボメトキシ−１−ヨード−２−ヘキシン（169）
（3.19g）のHMPA（2.61ml）溶液を加え、4.5時間撹拌し
た。更に室温で12時間撹拌後、反応溶液を飽和塩化アン
モニウム溶液に注ぎ、激しく撹拌後、有機層を分取し
た。水層をエーテルで抽出し、有機層を合せ飽和食塩水
で先滌した。乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物を
クロマトグラフィーし、11−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−15,15−エチレンジオキシ−13,14−ジヒドロ−
5,6−デヒドロ−20−メトキシ−PGE₂メチルエステル（1
70）を得た。収量:0.3700g。

n.m.r.δ 0.08（3H,s）,0.10（3H,s）,1.3〜2.8（24H,
m）,3.30（3H,s）,3.32（2H,t）,3.74（3H,s）,3.90（4
H,s）,4.10（1H,m） 59−２ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−デヒドロ−
20−メトキシ−PGE₂−メチルエステル（171）の合成： 11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−15,15−エチレ
ンジオキシ−13,14−ジヒドロ−5,6−デヒドロ−20−メ
トキシ−PGE₂メチルエステル（170）（0.035g）に、０
℃に冷却した46％フツ酸：アセトニトリル（1:2）混合
溶媒（3ml）を加え室温で25分間撹拌した。水を注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で中和した。
食塩水で先滌後、乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生
成物をクロマトグラフィーし、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−5,6−デヒドロ−20−メトキシ−PGE₂メチルエス
テル（171）を得た。収量:0.0084g。

第57図に13,14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−デヒドロ−
20−メトキシ−PGE₂メチルエステル（171）のn.m.r.を
示す。

上記各実施例中、中間体として得られた化合物のn.m.r.
を以下に示す。（）内の数値は化合物番号を示す。

（６）δ： 0.88（3H,6Hz）,1.1〜3.0（19H,m）,3.8〜
4.1（1H,m）,3.90（4H,S）,4.93（1H,dt,J＝6Hz,J＝3H
z）（７） 0.88（3H,6Hz）,1.0〜2.9（24H,m）,3.50（1H,
m）,3.88（4H,S）,3.6〜4.1（2H,m）,4.63（1H,bs）,4.
8〜5.06（1H,m）（11） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.24（3H,t,J＝7.5Hz）,
1.0〜2.7（30H,m）,3.3〜3.6（1H,m）,3.89（4H,S）,3.
6〜4.35（5H,m）,4.10（2H,q,7.5Hz）,4.35〜4.7（1H,
m）（23） 0.7〜1.0（6H,m）,1.0〜3.0（18H,m）,3.8〜4.
1（1H）,3.90（4H,S）,4.92（1H,dt,J＝6Hz,J＝3Hz）（30） 0.73〜1.0（6H,m）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.0
〜2.5（29H,m）,3.3〜4.7（7H,m）,3.88（4H,S）,4.11
（2H,q,J＝7Hz）（38） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.1〜3.6（16H,m）,4.43
（0.5H,t,J＝6Hz）,4.9〜5.3（2.5H,m）,7.3〜8.2（9H,
m）（39） 0.90（3H,t,J＝6Hz）,1.1〜3.2（17H,m）,3.3
〜3.8（1H,m）,3.8〜4.16（0.5H,m）,4.33〜4.75（0.5
H,m）4.9〜5.16（1H,bs）,5.16〜5.33（1H,m）7.3〜8.2
（9H,m）（40） 0.07（6H,S）,0.87（9H,S）,0.7〜1.05（3H）,
1.05〜3.2（16H,m）,3.5〜3.85（1H,m）,3.85〜4.15
（0.5H,m）,4.3〜4.6（0.5H,m）,4.95〜5.15（1H,m）,
5.15〜5.33（1H,m）,7.3〜8.2（9H,m）（41） 0.07（6H,S）,0.88（9H,S）,0.75〜1.05（3
H）,1.05〜3.0（17H,m）,3.45〜3.85（1H,m）,3.85〜4.
15（1.5H,m）4.4〜4.65（0.5H,m）,4.93（1H,dd,J＝6H
z,J＝3Hz）（42） 0.05（6H,S）,0.88（9H,S）,0.75〜1.05（3
H）,1.05〜3.0（22H,m）,3.3〜5.1（7H,m）（45） 0.07（6H,S）,0.88（9H,S）,0.75〜1.0（3H）,
1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.05〜2.6（29H,m）,3.25〜4.7
（7H,m）4.07（2H,q,J＝7Hz）、5.1〜5.65（2H,m）（46） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.
1〜2.6（30H,m）,3.3〜4.2（6H,m）4.10（2H,q,J＝7H
z）、4.60（1H,bs）、5.1〜5.7（2H,m）（47） 0.90（3H,t,J＝6Hz）,1.25（3H,t,J＝6Hz）,1.
03〜2.70（20H,m）,3.25〜4.70（9H,m）,4.07（2H,q,J
＝6Hz）（52） 0.92（3H,t,J＝6Hz）,1.24（3H,t,J＝6Hz）、
1.05〜2.75（21H,m）,3.3〜3.8（1H,m）,4.10（2H,q,6H
z）、4.10（0.5H）,4.4〜4.7（0.5H,m）,5.67（2H,m）,
6.10（1H,dd,J＝6Hz,J＝3Hz）,7.57（1H,dd,J＝6Hz,J＝
3Hz）（92） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.1〜1.8（16H,m）,2.2
〜3.0（4H,m）,3.88（4H,S）,5.4〜5.57（1H,m）,5.80
（1H,dd,J＝6Hz,J＝3Hz）,6.02（1H,dd,J＝6Hz,3Hz）（95） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.0〜2.6（27H,m）,3.62
（3H,S）,3.88（4H,S）、4.5〜4.7（1H,m）,5.1〜5.6
（2H,m）,5.6〜6.0（2H,m）（96） 0.87（3H,t,J＝6Hz）,1.1〜2.7（26H,m）,3.62
（3H,S）,3.87（4H,S）,5.15〜5.60（2H,m）,6.07（1H,
dd,J＝6Hz,J＝3Hz）,7.53（1H,dd,J＝6Hz,J＝3Hz）（97） 0.87（3H,t,J＝6Hzz）,1.10（3H,d,J＝5Hz）,
1.0〜2.7（29H,m）,3.62（3H,S）,3.7〜4.0（4H）5.1〜
5.6（2H,m）（104） 0.7〜1.03（6H,m）,1.03〜2.6（34H,m）,3.3
〜4.3（6H,m）,3.88（4H,S）,4.08（2H,q,J＝7Hz）,4.6
0（1H,m）（112） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,0.97（3H,d,J＝6Hz1.23
（3H,t,J＝7Hz）,1.1〜2.5（25H,m）,3.90（4H,S）,4.1
0（2H,q,J＝7Hz）3.8〜4.7（3H,m）（118） 0.90（3H,t,J＝6Hz）,1.1〜3.1（17H,m）,3.9
3（1H,q,J＝6Hz）,4.41（0.5H,t,J＝6Hz）,4.7〜5.1
（1.5H,m）（127） 0.05（6H,S）,0.88（9H,S）,0.75〜1.0（3
H）,1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.05〜2.4（23H,m）,2.42（3
H,S）,4.08（2H,q,J＝7Hz）,3.9〜4.7（4H,m）,5.35（2
H,m）,7.27（2H,d,J＝9Hz）,7.75（2H,d,J＝9Hz）（129） 0.05（6H,S）,0.88（9H,S）,0.7〜1.0（3H）,
1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.05〜2.65（20H,m）,3.4〜3.85
（1H,m）,4.07（2H,q,J＝7Hz）,3.85〜4.15（0,5H）,4.
35〜4.65（0.5H,m）,5.35（2H,m）,6.08（1H,dd,J＝6H
z,J＝3Hz）,7.53（1H,dd,J＝6Hz,J＝3Hz）（137） 0.85（6H,d,J＝7Hz）,1.0〜2.7（25H,m）,3.6
2（3H,S）,3.5〜3.75（2H）,3.88（4H,S）,5.1〜5.6（2
H,m）なお、n.m.r.は、日立製作所社製Ｒ−90H型を使用し
た。

試験例１被験薬として本実施例で得られたプロスタグランジンＥ
類および比較用被験薬として13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−PGE₂（フナコシ薬品株式会社製）を使用した。

動物はCrj:Wistar系ラット（体重180〜230g）を１群８
〜10匹用いた。24時間絶食した動物に被験薬を経口投与
し、水浸拘束ストレス潰瘍の場合、被験薬の経口投与10
分後に東大薬作型ストレスケージに拘束し、23℃の水に
動物の胸部剣状突起まで浸漬し、４時間後にエーテル致
死させた。インドメタシン潰瘍の場合、被験薬の経口投
与直後にインドメタシン10mg/kgを経口投与し、５時間
後にエーテル致死させた。被験薬は少量のエタノールに
溶解後、所定濃度になるように蒸留水で希釈して、経口
投与した。

致死せしめた動物から胃を摘出し、１％ホルマリンで固
定した後、胃を大湾に沿って切開し、潰瘍の発生を実体
顕微鏡下で検査した。胃の内壁の障害および潰瘍の程度
を以下の５段階の潰瘍指数により評価した。

0:正常 1:出血あるいは粘膜のびらん 2:5個未満の小潰瘍（2mm以下） 3:5個以上の小潰瘍または大潰瘍（2mm以上）１個 4:2個以上の大潰瘍潰瘍指数「２」以上であったラットを潰瘍形成ラットと
見なし、対照群の潰瘍発生率および被験薬群の潰瘍発生
率から潰瘍抑制率を求め、この潰瘍抑制率よりED₅₀値を
求めた。

結果を表−１（抗水浸拘束ストレス潰瘍作用）および表
−２（抗インドメタシン潰瘍作用）に示す。

被験薬（１）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ （２）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂−メチルエス
テル（３）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂−エチルエス
テル（４）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ｎ−プロピル
エステル（５）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂−イソブロピ
ルエステル（６）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁−メチルエス
テル（７）13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁−エチルエス
テル（８）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁−エチル
エステル（９）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁−エチル
エステル（10）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁ｎ−ブチ
ルエステル（11）（±）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁−
エチルエステル（12）13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE
₂−メチルエステル（13）13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE
₂−エチルエステル（14）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂−エチルエステル（15）13,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ
−11R−メチル−PGE₂−エチルエステル（16）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ
−PGE₂−エチルエステル（17）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PG
E₂ （18）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PG
E₂−メチルエステル（19）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PG
E₂−エチルエステル（20）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PG
E₂−メチルエステル（21）13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PG
E₂−エチルエステル（22）13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−16R,S−ジメ
チル−PGE₂−メチルエステル（23）13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂
−メチルエステル（24）13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂
−エチルエステル（25）13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリ
デン−PGE₂−メチルエステル（26）13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂
−メチルエステル（27）13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂
−エチルエステル（28）13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11−
デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂−メチルエステル（29）13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−プロピル
−PGE₂−メチルエステル（30）13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₁
−メチルエステル（31）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ
−PGE₁−エチルエステル（32）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ
−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁−エチルエス
テル（33）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル
−PGE₁−メチルエステル（34）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル
−PGE₁−エチルエステル（35）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−P
GE₁−メチルエステル（36）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−P
GE₁−エチルエステル（37）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル−P
GE₁−エチルエステル（38）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロ
キシ−11R−メチル−PGE₁−メチルエステル（39）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロ
キシ−11R−メチル−PGE₁−エチルエステル以上の結果より、生理学的、薬理学的に不活性な代謝物
である13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂は抗潰瘍作用
を示さないが、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類のエ
ステル化合物ならびにそれらの類縁体とすることによっ
て、抗潰瘍作用を発現することが認められる。

試験例２下記の４被験薬について、抗潰瘍作用、管収縮作用、気
管弛緩作用、子宮収縮作用を各々判定し、各被験薬につ
いて比較検討した。結果を表−３に示す。

（１）抗潰瘍作用試験例１と同様の方法を用いて抗水浸拘束ストレス潰瘍
作用をED₅₀として求めた。

（２）腸管収縮作用雄性Wister系ラット（体重250〜300g）を撲殺し、直ち
に頚動脈を切断して瀉血した。盲腸より10cm付近の回腸
を摘出し、内容物をTyrode液で洗い出した後1.5〜2cm切
り取ってマグヌス管につるした。

回腸が安定するまで15〜20分間休止させた後、アセチル
コリン10 ⁶g/mlで何回か収縮させる。同じ大きさの収
縮が２回得られた後、被験薬を１分ごとに累積投与し
た。

被験薬の収縮はアセチルコリン10 ⁶g/mlの収縮を100と
した比率で表し、ED₅₀を求めた。

＋；ED₅₀＜10 ⁶Ｍ ±;10 ⁴Ｍ≦ED₅₀≦10 ⁶Ｍ −;10 ⁴Ｍ＜ED₅₀ （３）気管弛緩作用モルモット雄（体重300g前後）を撲殺し、股動脈を切断
して、水注ぎながら瀉血した。気管を摘出した後、これ
を気管平滑筋と反対側で縦に切開し、鎖状に７個の気管
の輪を糸でつなぎマグヌス管につるした。

気管が平衡に達するまで60〜90分間休止させた後、ヒス
タミン5.4×10 ⁴Ｍを投与し、収縮がピークに達してか
ら被験薬を６分ごとに累積投与する。被験薬の弛緩は、
ヒスタミンによる収縮の抑制率で表わし、IC₅₀を求め
た。

＋；IC₅₀＜10 ⁷Ｍ ±;10 ⁵Ｍ≦IC₅₀≦10 ⁷Ｍ −;10 ⁵Ｍ＜IC₅₀ （４）子宮収縮作用ラット雌（体重150g前後）を放血致死後、子宮を取り出
し、長さ1.5〜2.5cm程度切り取りマグヌス管につるし
た。摘出した子宮が安定するまで休止させた後、オキシ
トシン 1mUで何回か収縮させた。安定した子宮運動が
得られた後、被験薬を単独投与する。被験薬の収縮は、
オキシトシン 1mUの収縮を100とした比率で表し、 EC₅₀を求めた。

＋；EC₅₀＜10 ⁷Ｍ ±;10 ⁵Ｍ≦EC₅₀≦10 ⁷Ｍ −;10 ⁵Ｍ＜EC₅₀ 以上の結果より、PGE₂およびPGE₂エチルエステルは抗潰
瘍作用のほか腸管収縮作用、気管弛緩作用、子宮収縮作
用を同時に発現させることが認められる。一方、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂は、抗潰瘍作用等の薬理作
用、生理作用がほとんど認められない。しかしながら、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂のエステル化合物で
ある13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチルエステル
は、腸管収縮作用、気管収縮作用、子宮収縮作用などを
認めないにもかかわらず、抗潰瘍作用を強く発現するこ
とが認められる。

発明の効果本発明新規13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグラ
ンジンＥ類は、顕著な抗潰瘍作用を有する。また、本発
明新規13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジ
ンＥ類はプロスタグランジンＥ類が同時に有する腸管収
縮作用、気管弛緩作用、血管拡張、子宮収縮作用などの
生理的、薬理的作用をまったく発現しないか、あるいは
極めて軽減される。従って、本発明新規13,14−ジヒド
ロ−15−ケトプロスタグランジンＥ類は、ヒト、動物な
どの潰瘍、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの治療、予
防のための薬剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図から第57図は、本願発明プロスタグランジンＥ類
のｎ、ｍ、ｒチャートを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、X: R₁：水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはベン
ジル基、 R₂：水素またはメチル基、 R₃：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 R₄およびR₅：水素、メチル基、水酸基またはハロゲン、
（ただし、R₄とR₅は同一でも異なっていてもよい）、 R₆：分枝あるいは二重結合を有してもよいC₁〜C₉のアル
キル基またはアルコキシ置換基を有するC₁〜C₉のアルキ
ル基を表わし、２位−３位の炭素は二重結合を有していてもよい；（ただし、下記化合物［II］および［III］を除く：［式中、Ｘ′：Ｒ′₁：水素またはアルキル基Ｒ′₄およびＲ′₅：水素、メチルまたはハロゲンを表す
（但し、Ｒ′₄とＲ′₅は同一でも異なっていてもよ
い）。］）で表わされるプロスタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項２】R₄および／またはR₅がハロゲンである第１
項記載のプロスタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項３】R₄および／またはR₅がフッ素原子である第
１項記載のプロスタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項４】R₄および／またはR₅がメチル基である第１
項記載のプロスタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項５】19位にメチル基を有する第１項記載のプロ
スタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項６】R₆がヘキシル基である第１項記載のプロス
タグランジンＥ類またはその塩。
【請求項７】R₆がイソペンチル基である第１項記載のプ
ロスタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項８】R₆がペンチル−2S−基である第１項記載の
プロスタグランジンＥ類またはその塩。
【請求項９】13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類のα鎖
末端のカルボキシル基がアルキルエステル化されている
第１項記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１０】16位にメチル基またはフッ素を有する1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGEまたはそのアルキルエ
ステルである第１項記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１１】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メ
チル−PGE₂およびそのアルキルエステルである第１項記
載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１２】13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S
−メチル−PGE₁およびそのアルキルエステルである第１
項記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１３】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フ
ロロ−PGE₂およびそのアルキルエステルである第１項記
載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１４】13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S
−フロロ−PGE₁およびそのアルキルエステルである第１
項記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１５】13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチ
ル−PGE₂およびそのアルキルエステルである第１項記載
のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１６】13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−
メチル−PGE₁およびそのアルキルエステルである第１項
記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１７】13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチ
ル−PGE₂およびそのアルキルエステルである第１項記載
のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１８】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジ
フロロ−PGE₂およびそのアルキルエステルである第１項
記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項１９】13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチ
ル−PGE₁またはそのアルキルエステルである第１項記載
のプロスタグランジンＥ類。
【請求項２０】13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁
またはそのアルキルエステルである第１項記載のプロス
タグランジンＥ類。
【請求項２１】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フ
ロロ−20−メチル−PGE₂またはそのアルキルエステルで
ある第１項記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項２２】13,14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−デヒ
ドロ−20−メトキシ−PGE₂またはそのアルキルエステル
である第１項記載のプロスタグランジンＥ類。
【請求項２３】一般式：［式中、X: R₁：水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはベン
ジル基 R₂：水素またはメチル基、 R₃：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 R₄およびR₅：水素、メチル基、水酸基またはハロゲン、
（ただし、R₄とR₅は同一でも異なっていてもよい）、 R₆：分枝あるいは二重結合を有してもよいC₁〜C₉のアル
キル基またはアルコキシ置換基を有するC₁〜C₉のアルキ
ル基を表わし、２位−３位の炭素は二重結合を有していてもよい；（ただし、下記化合物［II′］および［III］を除く：［式中、Ｘ′： R₁：水素またはアルキル基Ｒ′₄およびＲ′₅：水素、メチルまたはハロゲンを表す
（但し、Ｒ′₄とＲ′₅は同一でも異なっていてもよ
い）。］）で表わされるプロスタグランジンＥ類またはその生理学
的に許容される塩を含む抗潰瘍剤。
【請求項２４】R₄および／またはR₅がハロゲンである第
23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項２５】R₄および／またはR₅がフッ素原子である
第23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項２６】R₄および／またはR₅がメチル基である第
23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項２７】19位にメチル基を有するプロスタグラン
ジンＥ類を含む第23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項２８】R₆がヘキシル基である第23項記載の抗潰
瘍剤。
【請求項２９】R₆がイソペンチル基である第23項記載の
抗潰瘍剤。
【請求項３０】R₆がペンチル−2S−基である第23項記載
の抗潰瘍剤。
【請求項３１】α鎖の末端のカルボキシル基がアルキル
化されている13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類を含む
第23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項３２】16位にメチル基またはフッ素を有する1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGEまたはそのアルキルエ
ステルを含む第23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項３３】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メ
チル−PGE₂およびそのアルキルエステルである第23項記
載の抗潰瘍剤。
【請求項３４】13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S
−メチル−PGE₁およびそのアルキルエステルである第23
項記載の抗潰瘍剤。
【請求項３５】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フ
ロロ−PGE₂およびそのアルキルエステルである第23項記
載の抗潰瘍剤。
【請求項３６】13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S
−フロロ−PGE₁およびそのアルキルエステルである第23
項記載の抗潰瘍剤。
【請求項３７】13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチ
ル−PGE₂およびそのアルキルエステルである第23項記載
の抗潰瘍剤。
【請求項３８】13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−
メチル−PGE₁およびそのアルキルエステルである第23項
記載の抗潰瘍剤。
【請求項３９】13,14−ジケト−15−ケト−20−エチル
−PGE₂およびそのアルキルエステルである第23項記載の
抗潰瘍剤。
【請求項４０】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジ
フロロ−PGE₂またはそのアルキルエステルを含む第23項
記載の抗潰瘍剤。
【請求項４１】13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチ
ル−PGE₁またはそのアルキルエステルを含む第23項記載
の抗潰瘍剤。
【請求項４２】13,14−ジヒドロ−15−ケト−△²−PGE₁
またはそのアルキルエステルを含む第23項記載の抗潰瘍
剤。
【請求項４３】13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フ
ロロ−20−メチル−PGE₂またはそのアルキルエステルを
含む第23項記載の抗潰瘍剤。
【請求項４４】13,14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−デヒ
ドロ−20−メトキシ−PGE₂またはそのアルキルエステル
を含む第23項記載の抗潰瘍剤。