NO155537B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. Download PDF

Info

Publication number
NO155537B
NO155537B NO814357A NO814357A NO155537B NO 155537 B NO155537 B NO 155537B NO 814357 A NO814357 A NO 814357A NO 814357 A NO814357 A NO 814357A NO 155537 B NO155537 B NO 155537B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
group
free
hydrogen
yloxy
Prior art date
Application number
NO814357A
Other languages
English (en)
Other versions
NO155537C (no
NO814357L (no
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Norbert Schwarz
Helmut Vorbrueggen
Jorge Casals-Stenzel
Ekkehard Schillinger
Michael Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO814357L publication Critical patent/NO814357L/no
Publication of NO155537B publication Critical patent/NO155537B/no
Publication of NO155537C publication Critical patent/NO155537C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater.
I tyske offentliggjørelsesskrifter DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 og 29 12 409 (se også NO 131.318) beskrives (5E)- og (5Z)-6a-carbaprosta-glandin-l2~analoger. Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på et forslag av Morton und Brokow (J- Org. Chem. 44, 2880 [1979]). Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbeltbindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z). De to isomerer av disse proto-typer illustreres ved følgende strukturformel:
Av den meget omfangsrike teknikkens stand innen prostacycliner og deres analoger vet man at denne gruppe forbindelser på grunn av sine biologiske og farmakologiske egenskaper er meget vel egnet til behandling av pattedyr, innbefattet mennesker. Deres anvendelse som legemiddel medfører imidler-tid hyppig problemer, idet de utviser for kort virkningsvarighet for terapeutiske formål. Alle strukturforandringer har det formål å øke virkningsvarigheten såvel som selektivi-teten av aktiviteten.
Det er nu funnet at ved substitusjon av methylengruppen i 3-stilling i carbacyclinet med oxygen kan der erholdes en lengere virkningsvarighet, større selektivitet og bedre akti-vitet. De nye forbindelser virker bronchodilatorisk og er egnet for inhibering av trombosyttaggregering, egnet til blodtrykksendring på grunn av vasodilasjon og egnet til å hemme mavesyresekresjon.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I
hvori R^ betegner resten 01^/ hvor betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller resten NHR^ hvor R_ betegner lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl eller hydrogen, A betegner en trans-CH=CH-gruppe, w betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydr-oxymethylengruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
gruppe, hvori OH-gruppen kan være i a- eller
3-stilling,
D betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkylengruppe med 1-6 C-atomer,
E betegner en -CsC-binding eller en -CRg=CR^-gruppe,
hvor Rg og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
R4 betegner en lavere alkylgruppe,
R,- betegner en hydroxygruppe, og når R2 betegner hydrogen, deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Forbindelsene av formel I omfatter såvel (5E)- som 5 (Z)-isomerer.
Som alkylgrupper R2 skal forståes rettkjedede eller forgrenede lavere alkylgrupper slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl.
Som syrerest R, kommer fysiologisk akseptable syre-rester av organiske carboxylsyrer og sulfonsyrer med 1-15 carbonatomer i betraktning.
Hydroxygruppen R5 og i W kan være funksjonelt modifisert, eksempelvis ved forethring eller forestring, hvorved de frie eller modifiserte hydroxygrupper i W kan være i a- eller I--stilling, hvorved de frie hydroxygrupper er foretrukne.
Som ether- og acyIrester kommer de for fagmannen kjente rester i betraktning. Foretrukket er lett avspaltbare ether-rester, slik som f.eks. tetrahydropyranol-, tetrahydrofuran-yl-, a-ethoxyethyl-, trimethylsilyl-, dimethyl-tert.-butyl-silyl- og tri-p-benzyl-silylresten. Som acylrester skal eksempelvis nevnes acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl.
Som alkylengruppe D kommer rettkjedede eller forgrenede, mettede alkylenrester med 1-5 C-atomer i betraktning slik som f.eks. methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethyl-ethylen, trimethylen, tetramethylen og pentamethylen.
Særlig foretrukne forbindelser er slike hvor E betegner C-C-trippelbinding, og CRg-CR7-dobbeltbinding hvor dobbeltbindingen er trisubstituert.
For saltdannelse med de frie syrer (R^^) er uorganiske og organiske baser egnet, som er kjent for fagmannen for dan-nelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder, slik som kalsiumhydroxyd, ammoniakk, aminer, slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II hvori , r a, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte, og eventuelt efter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel
hvori Hal betegner et klor- eller bromatom og Rg betegner en alkylrest eller et alkalimetall, i nærvær av en base, og eventuelt at man derefter i vilkårlig rekkefølge separerer isomerer og/eller frigir beskyttede hydroxygrupper og/eller forestrer eller forethrer frie hydroxygrupper, og/eller forestrer en fri carboxylgruppe og/eller forsåper en forestret carboxylgruppe, eller overfører en carboxylgruppe til et amid eller til et salt med en fysiologisk akseptabel base.
Omsetningen av forbindelsen av den generelle formel II med et halogeneddiksyrederivat av den generelle formel III utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 10 til 80°C, i et aprotisk oppløsningsmiddel eller opp-løsningsmiddelblanding, eksempelvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, tetrahydrofuran osv. Som baser anvendes kjente baser for forethring, eksempelvis natriumhydrid, kaliumtert.-butylat, butyllithium osv.
Forsåpningen av prostaglandinesteren utføres på kjent måte, eksempelvis med basiske katalysatorer.
Innføring av estergruppen -0R2 for R^, hvor R2 betegner en lavere alkylgruppe, skjer efter i og for seg kjente metoder. Carboxyforbindelsen omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner på i og for seg kjent måte. Forestringen med diazohydrocarboner skjer eksempelvis ved at en oppløs-ning av diazohydrocarbonet i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med carboxyforbindelsen i samme eller et annet oppløsningsmiddel, slik som f.eks. methylenklorid. Efter endt omsetning i 1 - 30 minutter fjernes oppløsningsmidlet, og esteren renses på kjent måte. Diazo-alkaner er enten kjente eller kan fremstilles efter kjente metoder [Org. Reactions Bd. 8, sider 389-394 (1954)].
Prostaglandinderivatet av generell formel I hvor R^ betegner en hydroxygruppe kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøytraliser-ing. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende PG-syrer i vann, som inneholder den støkiometriske mengde ba-se, efter avdampning av vann eller efter tilsetning av et vannblandbart oppløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton, det faste uorganiske salt.
Fremstilling av aminsaltet skjer på vanlig måte. Derved oppløses PG-syren, f.eks. i et egnet oppløsningsmiddel
slik som ethanol, aceton, diethylether eller benzen, hvoref-ter minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes denne oppløsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form, eller isoleres på vanlig måte efter fordampning av oppløs-ningsmidlet.
Den funksjonelle modifisering av de frie OH-grupper
skjer efter kjente metoder. For innføring av etherbeskyttel-sesgruppen omsettes den eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt konden-sasjonsmiddel, f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i den 4. til IO.dobbelte
mengde av den teoretiske. Omsetningen fullføres vanligvis ved 0 - 30°C efter 15 - 30 minutter.
Innføring av acylbeskyttelsesgruppen skjer ved at en forbindelse av den generelle formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat, slik som f.eks. sy-reklorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelse av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelsen av generell formel I skjer også efter kjente metoder. Eksempelvis gjennomføres avspaltningen av etherbe-skyttelsesgruppen i en vandig oppløsning av en organisk syre, slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre eller lignende, eller i en vandig oppløsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre oppløseligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart inert organisk oppløsningsmiddel. Egnede organiske oppløsningsmidler er f.eks. alkoholer, slik som methanol og ethanol, og ether, slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Avspaltningen av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som oppløsningsmid-del er f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid osv. egnet. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Forsåpningen av acylgruppen skjer eksempelvis med alka-li- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller vandig oppløsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkali-carbonat og-hydroxyd skal nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis anvendes kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonat og -hydroxyd anvendes f.eks. kalsiumcarbonat, kalsiumhydroxyd og bariumcarbonat. Omsetningen utføres ved -10 - 70°C, fortrinnsvis ved 25°C.
Innføringen av amidgruppen NHR^ for R^ skjer efter i og for seg kjente metoder. Carboxylsyren av generell formel I (R2=H) overføres først i nærvær av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin, med klormaursyreisobutylester i det blandede anhydrid. Omsetningen av det blandede anhydrid med al-kalisaltet av det tilsvarende amid eller med ammoniakk (R^=H) skjer i et inert oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding, slik som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid, ved temperaturer mellom -30 og 60°C, fortrinnsvis ved 0 - 30°C.
En ytterligere mulighet for innføring av amidgruppen NHR^ for R^ består i omsetning av 1-carboxylsyre av den generelle formel I (R2=H) hvori de frie hydroxygrupper eventuelt intermediært er beskyttet, med forbindelser av den generelle formel IV
hvori har den ovenfor angitte betydning.
Omsetning av forbindelsen av generell formel I (R^OH) med et isocyanat av den generelle formel IV skjer eventuelt under tilsetning av et tertiært amin som f.eks. triethylamin eller pyridin. Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmid-del eller i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, dimethylacetamid, methylenklorid, diethylether, toluen, ved temperaturer mellom -80 og 100°C, fortrinnsvis ved 0 - 30°C.
Hvis utgangsproduktet inneholder OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til omsetning. Ønskes sluttprodukter med frie hydroxylgrupper i prostanresten, går man hensiktsmessig ut fra utgangsmaterialer i hvilke disse fortrinnsvis er temporært beskyttet med lett avspaltbare ether- eller acylrester.
Forbindelsene av generell formel II som anvendes som utgangsmateriale kan eksempelvis fremstilles på i og for seg kjent måte ved at et aldehyd av formel V (DE-OS 28 45 770)
omsettes med et fosfonat av generell formel VI hvori D, E og R har de ovenfor angitte betydninger, i en olefineringsreaksjon til et keton av generell formel VII. Efter reduksjon av ketogruppen med sinkborhydrid eller natriumborhydrid eller omsetning med alkylmagnesiumbromid eller alkyllithium og efterfølgende epimerseparering, samt eventuelt hydrogenering av dobbeltbindingen, erholdes forbindelser av generell formel VIII
Forsåpning av estergruppen, f.eks. med kaliumcarbonat i methanol, og ketalspaltning med vandig eddiksyre såvel som eventuelt funksjonell modifisering av de frie hydroxygrupper, eksempelvis ved forethring med dihydropyran i ketonet av generell formel IX.
Efter olefineringsreaksjon med fosfonoeddiksyretriethylester eller fosfonoeddiksyretrimethylester og efterfølgende reduksjon med lithiumaluminiumhydrid, erholdes forbindelsen av generell formel II som er isolert ved dobbeltbindingen, som eventuelt kan separeres.
Fremstillingen av fosfonatet av den generelle formel VI skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av anionet av methylfosfonsyredimethylester med en ester av den generelle formel X hvori D, E, har de ovenfor angitte betydninger, og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen virker blodtrykksenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet til hemning av trombosyttaggregering. Følgelig ut-gjør de nye prostacyclinderivater av formel I verdifulle far-masøytiske virkestoffer. Ennvidere utviser de ved likt virk-riingsspektrum en høyere spesifisitet og fremfor alt en ve-r sentlig lenger virketid sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner. Sammenlignet med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevspesifisitet av de nye prostaglandiner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. på marsvin-ileum eller på isolert ka-nintrachea, hvor en vesentlig lavere stimulering kunne obser-veres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-type.
De nye prostaglandinanaloger utviser typiske egenskaper for prostacyclinene, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering av trombocyttaggregering og oppløsning av blodplatetromber, myo-cardial zytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennomblødning; beregnet til behandling av slaganfall, pro-fylakse og terapi av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklero-se og trombose, behandling av sjokk, inhibering av broncho-konstriksjon, inhibering av mavesyresekresjon og zytobeskyttelse i lever og pancreas og i mave- og tarmslimhinnen; de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennom-blødningen, de kan anvendes i stedet for heparin eller som andre hjelpestoffer ved dialysen ved hemofiltrering, konser-vering av blodplasmakonserver, særlig blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoxikose, økning av cerebral gjennomblødning etc. Videre utviser de nye prostaglandinanaloger befruktningshindrende egenskaper. De nye prostacycliner kan ennvidere anvendes i kombinasjon med f.eks. SS-blokker eller diuretika.
Dosen av forbindelsene er 1 - 1500 ^ig/kg/dag når de administreres til menneskelige pasienter. Enhetsdosen for den farmasøytisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injeksjon til våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 /<g/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykksenkende og lenger varende virk-ning enn PGE^ og PGA2, uten å fremkalle diarré slik som PGE2 eller fremkalle kardiale erytmier slik som PGA2.
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser sammenlignet med PGE2 og PGA2 en sterkere og betydelig lenger varende blodtrykksenkning uten å innvirke på andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner.
For parenteral administrering anvendes sterile, injiser-bare, vandige eller oljeaktige oppløsninger. For oral administrering anvendes eksempelvis tabletter, drasjéer eller kapsler.
De nye virkestoffer anvendes sammen med de vanlige hjelpestoffer for fremstilling av blodtrykksenkende midler. En-hetsdoseområdet for ampuller er 0,1 - 0,5 mg, for tabletter 0,1 - 1 mg.
Eksempel 1 (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Til en oppløsning av 530 mg 2-( (E)- (IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yl-iden)-ethan-l-ol i 3 ml tetrahydrofuran ble tilsatt ved 10°C 0,77 ml av en 1,52 molar butyllithiumoppløsning i hexan, hvorpå blandingen ble omrørt 5 minutter, tilsatt 3 ml dimethylformamid og 4 ml dimethylsulfoxyd og derpå 225 mg klored-diksyre-lithiumsalt. Blandingen ble omrørt 24 timer ved romtemperatur, helt over i isvann, surgjort med 10 %'s sitron-syreoppløsning, ekstrahert med ether, det organiske ekstrakt vasket én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Efter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med eddikester/isopropanol (8+2) erholdt 290 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropranylether). For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble 290 mg av bis-tetrahydro-pyranyletheren omrørt med 28 ml av en blanding av eddiksyre/ vann/tetrahydrofuran (65+35+10) 16 timer ved romtemperatur,
og ble derefter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med eddikester/eddiksyre (99+1) på kiselgel. Der ble erholdt 105 mg av titelforbindelsen.som farveløs olje.
Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger: la 2-((E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6_[(E)-(3S,[RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2- yloxy) T-oct-l-en-6-inyl] -bicyclo [3.3 .0] octan-3- yliden ) - ethan - l - ol ■
Til en oppløsning av 4,0' g fosfonoeddiksyretriethylester i 80 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt 1,73 g kalium-tert.butylat, blandingen ble omrørt 10 minutter og tilsatt en oppløsning av 4,45 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl-bicyclo[3.3.0]octan-3-on i 45 ml toluen, og omrørt 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 600 ml ether, ristet én gang med vann, én gang med 20 %'s natronlut, vasket nøytralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble filtrert med hexan/ether (3+2) over kiselgel. Derved ble erholdt 3,7 g av den umettede ester som farveløs olje.
IR: 2945, 2870, 1700, 1655, 970/cm.
1,2 g lithiumaluminiumhydrid ble porsjonsvis ved0°C tilsatt til en omrørt oppløsning av 3,9 g av den ovenfor fremstilte ester i 130 ml ether, og blandingen ble omrørt 30 minutter ved 0°C. Reagensoverskuddet ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av eddikester, 6 ml vann ble tilsatt, blandingen ble omrørt 2 timer ved 20°C, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Som den upolare forbindelse ble der derved erholdt 1,05 g 2- ( (Z)- (1S,5S,6R, ]R)-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S, 4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-6-in-yl]-
bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 2,2 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3605, 3450, 2940, 2865, 1600, 970/cm.
Eksempel 2 (5Z)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
Analogt med eksempel 1 ble der av 490 mg av det ifølge eksempel la fremstilte Z-konfigurerte allylalkohol erholdt 85 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3340 (bred), 2920, 1722, 1600, 1420, 966/cm.
Eksempel 3 (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Analogt med eksempel 1 ble der av 0, 5 g 2-{(E)-(lS, 5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-ylidenj-ethan-l-ol og 220 mg kloreddiksyre-lithium-salt erholdt 260 mg (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether). Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble der erholdt 90 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3400 (bred), 2920, 1721, 1600, 1420, 966/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger: 3a (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Til en suspensjon av 1,46 g natriumhydrid (55 %'s suspensjon i olje) i 130 ml dimethoxyethan (DME) ble dråpevis tilsatt ved 0°C en oppløsning av 9,02 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-inyl-fosfonsyre-dimethylester i 67 ml DME og blandingen ble omrørt 1 time ved 0°C. Derefter ble der ved -20°C tilsatt en oppløsning av 9,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]-octan i 130 ml DME, blandingen ble omrørt 1 1/2 time ved -20°C, derefter helt over i 600 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert 3 ganger med ether. Det organiske ekstrakt ble vasket nøy-tralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Efter kromatografi av residuet på kiselgel ble der med ether/hexan (1+1) erholdt 9,1 g av det a,&-umettede keton som olje.
Til en oppløsning av 9,1 g av ketonet i 300 ml methanol ble der ved -40°C porsjonsvis tilsatt 5,2 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt 1 time ved -40°C. Blandingen ble derefter fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved søylekromato-grafi på kiselgel med ether/hexan (7+3) ble der først erholdt 3,9 g av titelforbindelsen (PG-nomenklatur: 15a-hydroxy) såvel som 3,2 g av den isomere 153-hydroxy-forbindelse som den pola-re komponent.
IR: 3600, 3400 (bred), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276,
968, 947/cm
3b (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- on
En blanding av 3,6 g av den i eksempel 3a fremstilte a-alkohol og 1,4 g kaliumcarbonat i 120 ml methanol ble omrørt 16 timer ved romtemperatur under argon. Derefter ble oppløs-ningen inndampet i vakuum, fortynnet med ether og vasket nøy-tral med saltvann. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt 16 timer ved romtemperatur med 75 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65+35+10), og oppløsningen ble derefter inndampet i vakuum. Eftér filtrering av residuet over kiselgel ble der med eddikester/hexan (7+3) erholdt 2,2 g keton som olje.
En oppløsning av 2,2 g av ketonet, 2,4 ml dihydropyran og 23 mg p-toluensulfonsyre i 75 ml methylenklorid ble omrørt 30 minutter ved 0°C. Blandingen ble derefter fortynnet med ether, rystet med fortynnet natriumbicarbonatoppløsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Der ble erholdt 3,4 g av bis-tetrahydropyranylethe-ren, som ble anvendt uten rensning.
.IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm
3c 2-f(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)rnon-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden ) - ethan - l - ol
Analogt med eksempel la ble der av 3,3 g av det ifølge eksempel 3b fremstilte keton efter kromatografisk isomerseparering erholdt som upolar forbindelse 720 mg 2-( (Z)- (IS , 5S,
6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 1,6 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm
Eksempel 4 (5Z)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Analogt med eksempel 1 ble der av 0,65 g av den ifølge eksempel 3c fremstilte Z-konfigurerte allylalkohol. erholdt 120 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3320 (bred), 2925, 1720, 1600, 1420, 968/cm Eksempel 5 (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Analogt med eksempel 1 ble der av 0,75 g 2-((E)-(lS, 5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-7-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 330 mg kloreddiksyrelithiumsalt erholdt 420 mg (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether). Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble der erholdt 180 mg av titelforbindelsen som en farveløs olje.
IR: 3410 (bred), 2925, 1722, 1601, 1420, 965/cm Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 5a 3- methyl- 2- oxo- oct- 6- inyl- fosfonsyre- dimethylester
Til en oppløsning av 40 g 3-pentin-l-ol i 240 ml pyridin ble tilsatt 109 g p-toluensulfonsyreklorid,og blandingen ble omrørt 48 timer ved 0°C. Derefter ble tilsatt 30 ml vann, blandingen ble omrørt 2 timer og fortynnet med ether. Blandingen ble derefter rystet med 5 %'s svovelsyre, med vann, 5 %'s natriumbicarbonatoppløsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra hexan/ether. Der ble derved erholdt 80 g av tosylatet (sm.p. 43°C). Til en suspensjon av 8,7 g natriumhydrid (55 %'s suspensjon i olje) ble tilsatt 34 mg methylmalonester, og blandingen ble kokt 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ble tilsatt ved romtemperatur 35 g l-tosyloxy-3-pentin og 130 ml DME, og blandingen ble oppvarmet 8 timer under tilbakeløps-kjøling. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre,.tilsatt 130 ml vann, ekstrahert med ether, ristet 3 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved vakuumdestillasjon ved 12 torr. Ved 150 - 156°C ble der erholdt 24 g av den alkylerte methylmalonsyre-ester, som ble oppvarmet i 160 ml dimethylsulfoxyd og 1,5 ml vann 6 timer med 7,5 g lithiumklorid under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble derefter helt over i 400 ml isvann, ekstrahert med ether, det organiske ekstrakt ble ristet 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Destilla-sjon av residuet gav ved 92°C og 12 torr 14 g 2-methyl-hept-5-insyre-ethylester som en farveløs væske. Til en oppløsning av 18,6 g methanfosfonsyredimethyl-ester i 280 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 7 3 ml av en 1,7 molar butyllithiumoppløsning i hexan ved -70°C, blandingen ble omrørt 15 minutter og derefter langsomt tilsatt en oppløsning av 10,5 g 2-methyl-hept-5-insyre-ethylester i 48 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt 4 timer ved -70°C, nøytralisert med eddiksyre og inndampet i vakuum. De-stillasjon av residuet i vakuum ved 0,6 torr og 130°C gav 10,8 g av titelforbindelsen som en farveløs væske.
5b (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-7-inyl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Analogt med eksempel 3a ble der av 12,2 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]-octan og 11,9 g av det i eksempel 5a fremstilte fosfonat erholdt 14,5 g av det umettede keton, som ved reduksjon med 8,2 g natriumborhydrid ble overført til 5,3 g av titelforbindelsen. IR: 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948/cm 5c (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E) -
(3S,4RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l- en- 7- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Analogt med eksempel 3b ble derav 5,3 g av den ifølge eksempel 5b fremstilte a-alkohol erholdt 5,4 g av bis-tetrahydropyranylether som farveløs olje.
IR: 2963, 2866, 1737, 968/cm
5d 2-((E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-7-inyl] -bicyclo [3 . 3 .0] octan?-3-yliden) - ethan- l- ol
Analogt med eksempel la ble der av 5,3 g av det ifølge eksempel 5c fremstilte keton efter kromatografisk isomerseparering erholdt som upolar forbindelse 1,4 g 2-((Z)-(IS,5S,6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-7-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 2,9 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970/cm
Eksempel 6 (5Z)-16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Analogt med eksempel 1 ble der av 810 mg av den ifølge eksempel 5d fremstilte Z-konfigurerte allylalkohol erholdt 180 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3430.(bred), 2030, 1721, 1600, 1425, 968/cm
Eksempel 7 (5E)-(15RS)-15-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Analogt med eksempel 1 ble der av 0,45 g 2-( (E)- (IS,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3RS)-3-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 210 mg kloreddiksyrelithiumsalt erholdt 270 mg (5E)-(15RS)-15-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether. Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble der erholdt 108 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3410 (bred), 2945, 1720, 1600, 968/cm
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
7a 2-((E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3RS)-3-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden)-ethan- l- ol
Analogt med eksempel la ble der av 1,7 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3RS)-3-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on efter kromatdgrafisk isomerseparering erholdt som upolar forbindelse 320 mg 2-((Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3RS)-3-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oet-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 950 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400, 2945, 2865, 1600, 970/cm
Eksempel 8 (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-prosta-glandin-I2
Analogt med eksempel 1 ble der av 0,92 g 2-((E)-(IS,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yl-iden)-ethan-l-ol og 430 mg kloreddiksyrelitiumsalt erholdt 510 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether. Efter efterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen ble der erholdt 245 (m)g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3400 (bred), 2225, 1722, 1600, 972/cm
Utgangsmaterialet•ble fremstilt som følger:
8a 2-f(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 6-[(E)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-ylidenj-ethan-l-ol Analogt med eksempel la ble der av 3,35 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-3-tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on efter kromatografisk isomerseparering erholdt som upolar forbindelse 820 mg 2-((Z)-(1S,5S,6R,7R)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-ylidenj-ethan-l-ol og 1,9 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR. 3600, 3405, 2943, 2865, 1600, 968/cm
Eksempel 9 (5E)-(16RS)-16,19-dimethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
Analogt med eksempel 1 ble der av 0,97 g 2-((E)-(IS,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(1E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dienyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden-ethan-l-ol og 450 mg kloreddiksyrelithiumsalt erholdt 490 mg (5E) - (16RS)-16,19-dimethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether. Den efterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen gav 160 mg av titelforbindelsen som olje.
IR: 3410 (bred), 2925, 1720, 1600, 965/cm
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
9a (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (1E)- (3S,4RS)-3-hydroxy-4,.7-dimethyl-oct-l,6-dienyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Analogt med eksempel 3a ble der av 6,5 g (IR, 5S , 6R, 7R) - 3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]-octan og 6 g 2-OXO-3,6-dimethyl-hept-5-enyl-fosfonsyredimethyl-ester erholdt 6,3 g av det umettede keton, som ved reduksjon med 4 g natriumborhydrid gav 2,7 g av titelforbindelsen.
IR: 3600, 3420, 2945, 1713, 1602, 1587, 1278, 972, 948/cm
9b (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct- 1, 6- dienyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Analogt med eksempel 3b ble der av 2,7 g av den ifølge eksempel 9a fremstilte a-alkohol erholdt 2,6 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2965, 2865, 1738, 965/cm
9c 2-((E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(1E)-[3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dienyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-ethan- l- ol
Analogt med eksempel la ble der av 2,6 g av det ifølge eksempel 9b fremstilte keton efter kromatografisk isomerseparering erholdt som upolar forbindelse 0,65 g 2-[(Z)-(IS,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(1E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dienyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 1,4 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bred), 2945, 2860, 1600, 968/cm.
Eksempel 10 (5S)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester
En oppløsning av 150 mg av den i eksempel 1 fremstilte syre i 10 ml methylenklorid ble ved 0°C dråpevis tilsatt en etherisk diazomethanoppløsning inntil blivende gulfarvning ble oppnådd. Efter inndampning av oppløsningen i vakuum ble residuet filtrert med methylenklorid/isopropanol (95+5) over kiselgel, og der ble erholdt 120 mg av methylesteren som far-veløs olje.
IR: 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972/cm
Eksempel 11 (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-N-methansulfonyl-6a-carba-pros taqlandin- I ,,- carboxamid
En oppløsning av 360 mg av den i eksempel 1 fremstilte syre. i 8 ml dimethylformamid ble ved 0°C tilsatt 160 mg klormaursyreisobutylester og 120 mg triethylamin. Efter 30 minutter ble 480 mg av natriumsaltet av methylsulfonamid (fremstilt av methylsulfonamid og natriummethylat) og 2 ml hexamethylfosforsyretriamid tilsatt, og blandingen ble omrørt 3 timer ved 20°C. Derefter ble reaksjonsblandingen tilsatt si-tratpuffer (pH 5), ekstrahert flere ganger med eddikester, den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over mag-nesiumsulf at og inndampet i vakuum. Efter kromatografi av residuet på kiselgel med methylenklorid/isopropanol ble der erholdt 160 mg av titelforbindelsen som olje.
IR: 3600, 3400 (bred), 1730, 1600, 970/cm
Eksempel 12 (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I_-acetylamid
Til en oppløsning av 500 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) i 15 ml acetonitril ble der ved 25°C tilsatt 130 mg triethylamin, hvorpå blandingen ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 95 mg acetyliso-cyanat i 10 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt 2 timer ved 25°C, inndampet i vakuum, fortynnet med 100 ml vann, innstillet til pH 5 med 1 N saltsyre, ekstrahert med ether, hvorpå den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble residuet omrørt med 15 ml iseddik/vann/tetrahydrofuran (65/25/10) over natten ved 30°C, og ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/1 % isopropyl-alkohol. Der ble erholdt 205 mg av titelforbindelsen som ol-je.
IR: 3600, 3400, 1708, 976/cm
Eksempel 13 (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro- 6 a- carba- prostaglandin- I ,,- carboxamid 200 mg (5E)-(16RS)-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og ble ved 0°C tilsatt. 80 mg triethylamin og 90 mg klormaursyreisobutylester. Efter 1 time ble ammoniakkgass ledet inn ved 0°C i løpet av 10 minutter, og fikk derefter stå 1 time ved 25°C. Blandingen ble derefter fortynnet med 50 ml vann, ekstrahert 3 ganger, hver gang med 30 ml methylenklorid, de forenede ekstrakter ble ristet med 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med kloroform/eddikester (8+2), og der ble erholdt 150 mg av ti telforbindelsen som ol-je.
IR: 3600, 3540, 3410, 2960, 1670, 978/cm
Eksempel 14 (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-hydroxymethylaminomethansalt
Til en oppløsning av 200 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 35 ml acetonitril ble der ved 65°C tilsatt en oppløsning av 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2.ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrøring, oppløsningsmidlet ble dekantert efter 16 timer, og residuet ble tørket i vakuum. Der ble isolert 190 mg av titelforbindelsen som en seig olje.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive carbacyclinderivater av generell formel I
    hvori betegner resten 0R2, hvor R2 betegner hydrogen eller
    lavere alkyl, eller resten NHR^ hvor R^ betegner
    lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl eller hydrogen,
    A betegner en trans-CH=CH-gruppe,
    W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydr-
    oxymethylengruppe eller en fri eller funksjonelt
    modifisert
    3-stilling,
    D betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkylengruppe med 1-6 C-atomer,
    E betegner en -C=C-binding eller en -CRg=CR^-gruppe, hvor Rg og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
    R^ betegner en lavere alkylgruppe,
    R^ betegner en hydroxygruppe, og når R2 betegner hydrogen, deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
    hvori R^, r A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte, og eventuelt efter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel
    hvori Hal betegner et klor- eller bromatom og Rg betegner en alkylrest eller et alkalimetall, i nærvær av en base, og eventuelt at man derefter i vilkårlig rekkefølge separerer isomerer og/eller frigir beskyttede hydroxygrupper og/eller forestrer eller forethrer frie hydroxygrupper, og/eller for-es tirer en fri carboxylgruppe og/eller forsåper en forestret carboxylgruppe, eller overfører en carboxylgruppe til et amid eller til et salt med en fysiologisk akseptabel base.
NO814357A 1980-12-19 1981-12-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. NO155537C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803048906 DE3048906A1 (de) 1980-12-19 1980-12-19 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO814357L NO814357L (no) 1982-06-21
NO155537B true NO155537B (no) 1987-01-05
NO155537C NO155537C (no) 1987-04-15

Family

ID=6120200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814357A NO155537C (no) 1980-12-19 1981-12-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4423067A (no)
EP (1) EP0055208B1 (no)
JP (1) JPS57145833A (no)
AT (1) ATE12094T1 (no)
AU (1) AU548662B2 (no)
CA (1) CA1223255A (no)
CS (1) CS232719B2 (no)
DE (2) DE3048906A1 (no)
DK (1) DK169815B1 (no)
ES (1) ES508124A0 (no)
FI (1) FI71122C (no)
GR (1) GR77633B (no)
HU (1) HU187398B (no)
IE (1) IE52432B1 (no)
IL (1) IL64577A0 (no)
NO (1) NO155537C (no)
NZ (1) NZ199319A (no)
PH (1) PH19419A (no)
SU (1) SU1367856A3 (no)
YU (1) YU293081A (no)
ZA (1) ZA818788B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS58188850A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
ES8705382A1 (es) * 1983-07-26 1987-05-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina.
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
US4971987A (en) * 1984-07-27 1990-11-20 Schering Aktiengesellschaft New carbacycline, process for their production and their use as a drug
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0680027B2 (ja) * 1985-09-18 1994-10-12 財団法人相模中央化学研究所 プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
HU206084B (en) 1987-07-17 1992-08-28 Schering Ag Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
DE3835162A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Schering Ag (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
CA2382759A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 Teijin Limited Agent for the remedy of neural damage having a nitrogen-containing compound as the active ingredient
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
CA2549724C (en) * 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
EP1796653A2 (en) * 2004-07-26 2007-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
CN101495122B (zh) * 2006-05-15 2011-10-05 联合治疗公司 使用定量吸入器给予曲前列尼
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
US8183286B2 (en) * 2006-11-16 2012-05-22 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
US20120190637A1 (en) 2009-10-14 2012-07-26 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
EP4135707A1 (en) 2020-04-17 2023-02-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036075A (en) * 1976-05-05 1977-07-19 Outboard Marine Corporation Variable speed power transmission including means for minimizing backlash
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4346041A (en) * 1980-02-28 1982-08-24 The Upjohn Company Composition and process
US4338457A (en) * 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4493846A (en) * 1980-03-21 1985-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Bicyclooctane derivatives
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3048906A1 (de) 1982-07-15
DK564181A (da) 1982-06-20
FI71122C (fi) 1986-11-24
JPS6228937B2 (no) 1987-06-23
EP0055208B1 (de) 1985-03-13
IL64577A0 (en) 1982-03-31
HU187398B (en) 1985-12-28
PH19419A (en) 1986-04-10
US4423067A (en) 1983-12-27
ES8300090A1 (es) 1982-11-01
ATE12094T1 (de) 1985-03-15
IE52432B1 (en) 1987-10-28
FI71122B (fi) 1986-08-14
NO155537C (no) 1987-04-15
GR77633B (no) 1984-09-25
ZA818788B (en) 1982-11-24
YU293081A (en) 1983-10-31
SU1367856A3 (ru) 1988-01-15
CS232719B2 (en) 1985-02-14
CS913881A2 (en) 1984-06-18
IE812997L (en) 1982-06-19
AU7867681A (en) 1982-06-24
DK169815B1 (da) 1995-03-06
EP0055208A3 (en) 1982-08-25
NZ199319A (en) 1985-07-12
AU548662B2 (en) 1986-01-02
FI813967L (fi) 1982-06-20
NO814357L (no) 1982-06-21
EP0055208A2 (de) 1982-06-30
US4708963A (en) 1987-11-24
ES508124A0 (es) 1982-11-01
DE3169305D1 (en) 1985-04-18
JPS57145833A (en) 1982-09-09
CA1223255A (en) 1987-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
DK170889B1 (da) 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
IE831630L (en) Carbacyclin derivatives
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
JPH0446256B2 (no)
EP0059756B1 (en) 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US5157042A (en) 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CS252481B2 (en) Method of new carbacyclines production
JPH0510330B2 (no)
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
IE58007B1 (en) Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds