CN101495122B - 使用定量吸入器给予曲前列尼 - Google Patents

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Abstract

可使用定量吸入器给予曲前列尼。所述给予向患者提供了更大程度的自主权。还公开了包括定量吸入器的试剂盒，该试剂盒包含含有曲前列尼的药物制剂。

Description

使用定量吸入器给予曲前列尼
相关申请的交叉引用
本申请要求在2006年5月15日提交的美国临时申请No：60/800,016的优先权，在此以全文引用的方式并入本文。
发明领域
本申请涉及用于治疗性处置的方法和试剂盒，特别是涉及包括使用定量吸入器和相关试剂盒给予曲前列尼的治疗方法。
发明背景
所有血液经肺循环通过肺脏传送，这除了其它作用还为了补充血液经体循环通过身体其它部分的周围所分配的氧气。在正常情况下通过两个循环的流量是相等的，但是在肺循环中所给予它的阻力通常远低于在体循环中的阻力。对于任何单独的流量而言，当肺血流阻力增加时，循环中的压力更高。上述情况被称为肺动脉高压(PH)。通常，将肺动脉高压定义为通过观察高于属于居住在相同海拔并从事相似活动的大多数人的正常范围的压力。
可由于各种原因而出现肺动脉高压，根据最新WHO大会基于临床和病理背景将肺动脉高压的不同实体分为5类，参见例如SimonneauG.，et al.J.Am.Coll.Cardiol.2004；43(12 Suppl S)：5S-12S。肺动脉高压可以是明显的或可解释的阻力增加的征象，例如肺栓塞引起的血流障碍，在血液通过肺后心脏瓣膜或肌肉处理血液功能失常，对由于肺病或高海拔所引起的肺泡缺氧而产生反射性应答的肺血管径缩小，或血管容量与基本血流量不匹配，例如在先天异常情况或手术切除肺组织中血液分流。此外，某些传染性疾病，例如HIV和具有门脉高压的肝病可导致肺动脉高压。自身免疫障碍，例如胶原血管病也经常引起肺血管狭窄，并造成大量肺动脉高压的患者。将阻力增加的病因尚不明了的肺动脉高压的病例定义为特发性(原发性)肺动脉高压(iPAH)，并通过和将继发性高血压的病因排除之后进行诊断，而且该病例多为涉及在骨形态发生蛋白受体-2基因中基因突变的病例。所述特发性肺动脉高压病例往往包含在大型专门肺动脉高压治疗中心中接受照顾的约40％患者的可辨认的实体。尽管它在儿童和年龄超过50的患者中出现，但最常见易于患病的患者约65％为女性和年轻人。从诊断时间开始的预期寿命在不经特殊治疗下是很短的，约为3-5年，尽管偶尔有报道其自发减轻，并且考虑到诊断方法的性质可期望更长的存活时间。但是，通常疾病进程经昏厥和右心衰竭是不可抗的，并经常为突然死亡。
肺动脉高压指与肺动脉压力(PAP)升高至高于正常水平相关的病症。在人类中，典型的平均PAP是约12-15mm Hg。在另一方面，可将肺动脉高压定义为通过右心导管测定法评价平均PAP高于25mm Hg的病症。肺动脉压力可达到全身压力水平或甚至在肺动脉高压的严重形式中可超过全身压力水平。当由于肺静脉充血，即左心衰竭或瓣膜功能失常而引起PAP明显升高时，血浆从毛细血管流出进入到肺间质和肺泡中。液体在肺中聚集(肺水肿)可引起与之相关的肺功能降低，这在某些情况下是致命的。但是，由于在这种疾病的所有其他实体中肺血管是变化的，因此肺水肿不是更严重的肺动脉高压的特征。
肺动脉高压可是急性的或慢性的。急性肺动脉高压经常是潜在地可逆现象，该现象通常归因于由例如缺氧(如高原病)、酸中毒、炎症或肺栓塞等病症引起的肺血管的平滑肌收缩。慢性肺动脉高压的特征在于在肺脉管系统中主要结构发生改变，从而导致肺血管横截面积减少。这可由例如慢性缺氧、血栓栓塞症、胶原血管病、由于左至右分流所产生的肺过度循环(pulmonary hypercirculation)、HIV感染、门静脉高压或基因突变和不明病因如特发性肺动脉高压的组合引起。
肺动脉高压与若干威胁生命的临床病症，例如成人呼吸窘迫综合征(＂ARDS＂)和新生儿持续肺动脉高压(＂PPHN＂)有关。Zapol et al.，Acute Respiratory Failure，p.241-273，Marcel Dekker，New York(1985)；Peckham，J.Ped.93：1005(1978)。PPHN(一种主要影响足月婴儿的病变)的特征在于肺血管阻力增加、肺动脉压力升高以及血液通过新生儿的心脏的动脉导管未闭和卵圆孔未闭从右至左分流。其死亡率范围在12-50％。Fox，Pediatrics 59：205(1977)；Dworetz，Pediatrics 84：1(1989)。最后，肺动脉高压还导致潜在致命的心脏病症(称为“肺源性心脏病”)或肺心病。Fishman，＂Pulmonary Diseasesand Disorders＂2ndEd.，McGraw-Hill，New York(1988)。
目前，没有使用压缩吸入器装置，例如定量吸入器给药用于肺动脉高血压的治疗方式。
发明概述
一个实施方案是给有此需要的受试者递送在治疗上有效量的曲前列尼、或曲前列尼的衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包含使用定量吸入器给予所述受试者在治疗上有效量的曲前列尼、或曲前列尼的衍生物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是用于治疗肺动脉高压的方法，该方法包含使用定量吸入器给予有此需要的受试者曲前列尼或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是包含定量吸入器的试剂盒，该试剂盒含有包含曲前列尼或曲前列尼的衍生物、或其药学上可接受的盐的药物制剂。
另一个实施方案是用于在受试者中治疗肺动脉高压的试剂盒，该试剂盒包含(i)有效量的曲前列尼或它的衍生物、或其药学上可接受的盐；(ii)定量吸入器；(iii)用于在治疗肺动脉高压中使用的说明书。
使用定量吸入器给予曲前列尼能够向患者，例如肺动脉高压患者提供高度的自主权。
附图说明
图1通过定量吸入器(MDI-TRE)施用吸入安慰剂(空心圆)、30μg曲前列尼(三角形)、45μg曲前列尼(正方形)或60μg曲前列尼(实心圆)后肺和全身在血液动力学的变化。在45和60μg MDI-TRE剂量，单次短时间吸入曲前列尼诱导PAP和PVR持续降低，该降低超过了120分钟的观察时间段。全身动脉压力和阻力没有受到明显影响。PAP＝平均肺动脉压；PVR＝肺血管阻力；SAP＝平均全身动脉压；SVR＝全身血管阻力。数据以平均值±平均值的标准误差(SEM)表示。
图2表示通过定量吸入器施用吸入安慰剂(空心圆)、30μg曲前列尼(三角形)、45μg曲前列尼(正方形)或60μg曲前列尼(实心圆)后诱导血液动力学变化。曲前列尼诱导持续的心输出量增加。心律作为MDI-TRE向体循环低溢出的征兆确实没有变化。气体交换没有负面影响。CO＝心输出量；HR＝心率；Sa02＝动脉血氧饱和度；Sv02＝中心静脉血氧饱和度。数据以平均值±SEM表示。
图3显示使用定量吸入器吸入曲前列尼后在120分钟的观察时间段所计算的用于肺血管阻力(PVR)变化的曲线下面积。吸入曲前列尼明显降低PVR。两个最高剂量组肺血管舒张随时间增加主要依赖于随时间更长的持续作用。数据以平均值±95％置信区间表示。
图4表明采用多种惰性气体排除技术测定换气/血流灌注比。调查五名已存在换气问题的患者(30μg TRE，n＝2；45μg TRE，n＝1；60μgTRE，n＝2)的换气/血流灌注比。所有患者在基线具有明显分流。使用定量吸入器(MDI-TRE)吸入氮气(NO)或曲前列尼后分流和低V/Q面积没有明显变化。在高浓度曲前列尼施用MDI-TRE没有对换气/血流灌注比和气体交换负面影响。数据以平均值±95％置信区间表示。
图5表示肺血管阻力(PVR)对吸入曲前列尼vs.伊洛前列素-周期效应的应答。a)第一次吸入曲前列尼(n＝22)vs.第一次吸入伊洛前列素(n＝22)；b)第二次吸入曲前列尼(n＝22)vs.第二次吸入伊洛前列素(n＝22)。与伊洛前列素组相比，曲前列尼组所述PVR的降低被延迟和延长了。由于第一个周期的滞留效应，在第二个周期中两个药的效应出现的较短。数据以基线值的百分数表示(平均值±95％置信区间)。
图6表示PVR和全身动脉压力(SAP)对吸入曲前列尼vs.伊洛前列素线剂量效应的应答。a)吸入7.5μg伊洛前列素(6min内)vs.7.5μg曲前列尼(6min)(n＝14，按照随机的顺序)。b)吸入7.5μg伊洛前列素(6min)vs.15μg曲前列尼(6min)(n＝14，按照随机的顺序)。c)吸入7.5μg伊洛前列素(6min)vs.15μg曲前列尼(6min)(n＝16，按照随机的顺序)。数据以基线值的百分数表示(平均值±95％置信区间)。伊洛前列素，实心圆；曲前列尼，空心三角形。
图7表示血液动力学对吸入曲前列尼vs.伊洛前列素的应答。数据来源于以随机顺序吸入所述两个药的患者(n＝44)，并以基线值的百分数表示(平均值±95％置信区间)。PVR，肺血管阻力；PAP，平均肺动脉压；SAP，平均全身动脉压；CO，心输出量。
图8表示在吸入曲前列尼vs.安慰剂后的药效学。以30μg、60μg或90μg的剂量吸入安慰剂或曲前列尼(平均值±95％置信区间)。所有剂量组的PVR降低的最大值是同等的。肺血管舒张的持续时间(PVR-降低)表现出剂量依赖性。PVR，肺血管阻力；PAP，平均肺动脉压；SAP，平均全身动脉压；CO，心输出量；Sa02，动脉血氧饱和度；Sv02，混合静脉血氧饱和度。
图9表示安慰剂和曲前列尼的曲线间面积(ABC)。ABCs通过在吸入TRE或安慰剂后3小时的时间段内血液动力学参数的相对变化计算(平均值±95％置信区间)。PVR，肺血管阻力；PAP，平均肺动脉压；SAP，平均全身动脉压；SVR，全身血管阻力。
图10表示血液动力学对吸入15μg曲前列尼的应答。随增加的曲前列尼浓度的吸入时间。每6秒产生一次气溶胶的脉冲。TRE气溶胶以100μg/ml(18个脉冲；n＝6)、200μg/ml(9个脉冲；n＝6)、600μg/ml(3个脉冲；n＝21)、1000μg/ml(2个脉冲；n＝7)以及2000μg/ml(1个脉冲；n＝8)的浓度吸入。安慰剂数据对应于图8。数据以平均值±95％置信区间。PVR，肺血管阻力；PAP，平均肺动脉压；SAP，平均全身动脉压；CO，心输出量。
图11表示在安慰剂曲线与对15μg曲前列尼以逐渐增加的浓度施用使吸入时间最小化的应答间的面积。血液动力学参数(观察时间120min)的相对变化的平均值±SEM。PAP，肺动脉压；SAP，全身动脉压；PVR，肺血管阻力；CO，心输出量；SaO2，全身动脉血氧饱和度；SvO2，肺动脉血氧饱和度。
图12表示单次吸入后，曲前列尼的药代动力学。在吸入30μg、60μg、90μg或120μg曲前列尼(6min时间段内吸入；实验与那些在图8和9中的实验一致)后，曲前列尼的血浆水平。包含误差棒的数据以平均值±SEM表示。
发明详述
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“一个(a)”或“一个(an)”指“一个或多个。”
Voswinckel R，et al.J.Am.Coll.Cardiol.2006；48：1672-1681在此以全文引用的方式并入本文。
发明人发现在治疗上有效量的曲前列尼可使用压缩吸入装置，例如定量吸入器以少量单次呼吸给予。此外，发明人发现所述给予没有引起明显的副作用，特别是没有涉及全身血压和循环的明显副作用以及没有气体交换恶化或中断。
因此，本发明的一个实施方案是给有此需要的受试者，例如人类递送在治疗上有效量的曲前列尼的方法，该方法包含使用定量吸入器给予所述受试者包含在治疗上有效量的曲前列尼，它的衍生物或其药学上可接受的盐的制剂。可经定量吸入器给予受病症或疾病困扰的患者曲前列尼，该病症或疾病可通过曲前列尼治疗，例如哮喘、肺动脉高压、周围血管疾病或肺纤维化。
本发明的另一个实施方案是治疗肺动脉高血压的方法，该方法包含使用定量吸入器给予有此需要的受试者，包括人类曲前列尼，或它的衍生物或药学上可接受的盐。
首次在美国专利4,306,075中所描述的曲前列尼或9-脱氧-2’，9-α-甲烷-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’3’-间亚苯(interphenylene))-13，14-二氢-前列腺素F1是前列环素类似物。美国专利No5,153,222描述了曲前列尼用于治疗肺动脉高压的用途。已经批准曲前列尼用于静脉和皮下的给药方式，后者避免了与持续静脉导管相关的脓毒性事件。美国专利No：6,521,212和6,756,033描述了通过吸入给予曲前列尼用于治疗肺动脉高压、周围血管疾病以及其它的疾病和病症。美国专利No：6,803,386公开了给予曲前列尼用于治疗癌症，例如肺、肝、脑、胰腺、肾、乳房、结肠和头颈部癌症。美国专利申请公开No：2005/0165111公开了曲前列尼对缺血性病变的治疗。美国专利No.7,199,157公开了曲前列尼治疗改善肾功能。美国专利申请公开No.2005/0282903)公开了曲前列尼对神经性足溃疡的治疗。在2007年2月9日提交的美国专利临时申请No.60/900,320公开了曲前列尼对肺纤维化的治疗。
在本文中使用术语“酸衍生物”用以描述C1-4烷基酯和酰胺，包括其中氮任选地被一个或两个C1-4烷基基团取代的酰胺。
本发明还包括使用曲前列尼或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，所述方法使用目前在市场上以
Figure G2007800239379D0007153859QIETU
的商品名销售的曲前列尼钠。FDA已经批准曲前列尼钠以剂量浓度为1.0mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL以及10.0mg/mL注射用于治疗肺动脉高压。所述曲前列尼钠的化学结构式为：
Figure G2007800239379D00071
曲前列尼钠有时通过化学名命名：(a)[(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-2-羟-1-[(3S)-3-羟辛基]-1H-苯[f]茚-5-基]氧]乙酸；或(b)9-脱氧-2’，9-α-甲烷-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯(interphenylene))-13，14-二氢-前列腺素F1。曲前列尼钠还称为：UT-15；LRX-15；15AU81；UNIPROSTTM；BW A15AU；以及U-62,840。曲前列尼钠分子量为390.52，并且它的实验式为C23H34O5。
在某些实施方案中，曲前列尼可与一个或多个其它活性药剂组合给药。在一些实施方案中，所述一种或多种其它活性药剂还可使用定量吸入器与曲前列尼一起给予。在一些实施方案中，所述一种或多种其它活性药剂可和曲前列尼分别给予。与曲前列尼组合给药的特定的其它活性药剂取决于曲前列尼给药所治疗和预防的特定的疾病或病症。在一些情况下，其它的活性药剂可以是心血管药剂，例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮拮抗剂或抗凝剂。
本发明延及到曲前列尼的生理学上可接受的盐，以及可以使用的曲前列尼的非生理学上可接受的盐在制备本发明药理学上的活性化合物中应用的方法。
术语“药学上可接受的盐”指无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性氨基酸或酸性氨基酸与曲前列尼的盐。无机碱的盐可以是，例如，碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐或铝盐；和铵盐。有机碱的盐可以是，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的盐。无机酸的盐可以是，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的盐。有机酸盐可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、乳酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。碱性氨基酸的盐可以是，例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。酸性氨基酸的盐可以是，例如天冬氨酸和谷氨酸的盐。例如，通过与低级卤代烷，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物，与二烃基硫酸盐，与长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，与芳烷卤化物，例如苯基和苯乙基溴化物反应形成季铵盐。
例如，在美国专利申请公开No.20050085540中公开了优选的药学上可接受的盐。
通过吸入给予曲前列尼，在本发明上下文中指通过呼吸道递送活性组分或活性组分的组合，其中通过受试者的气道，例如受试者的鼻子或嘴向需要所述活性组分的受试者递送。
在本文上下文中，定量吸入器意指能够向肺脏递送定量剂量或单次剂量的呼吸道药物，例如曲前列尼的装置。吸入装置的一个实例可以是压力定量吸入器，该装置从呼吸道药物在氯氟烃(CFC)和/或氢氟烷(HFA)溶液中的溶液和/或混悬液中产生用于吸入的气溶胶云。
吸入装置还可以是干粉吸入器。在这种情况下，呼吸道药物以固体的制剂，通常为含有直径粒度低于10微米或直径低于5微米的粉末形式吸入。
定量吸入器可以是微雾吸入器(soft mist inhaler，SMI)，其中包含呼吸道药物的气溶胶云可通过使含有呼吸道药物的溶液经过喷嘴或连续的喷嘴产生。在SMI中，可通过例如机械、机电和热机械方法实现气溶胶形成。微雾吸入器的实例包括
Figure G2007800239379D0009163925QIETU
Inhaler(Boeringer Ingelheim GmbH)，
Figure G2007800239379D0009163943QIETU
Inhaler(Aradigm Corp.)，MysticTM Inhaler(Ventaira Pharmaceuticals，Inc)以及AiraTMInhaler(Chrysalis Technologies Incorporated)。对于微雾吸入器技术的综述，请参考例如M.Hindle，The Drug Delivery CompaniesReport，Autumn/Winter 2004，pp.31-34。用于SMI的气溶胶可从还包含药学上可接受的赋形剂的呼吸道药物的溶液中产生。在本发明中，呼吸道药物是曲前列尼、它的衍生物或其药学上可接受的盐，其作为溶液在SMI中配制。所述溶液可以是，例如曲前列尼在水、乙醇或其混合物中的溶液。优选地，含有曲前列尼的气溶胶颗粒的直径为低于约10微米、或低于约5微米、或低于约4微米。
在气溶胶制剂例如溶液中，在定量吸入器中使用的曲前列尼浓度范围是从约500μg/ml至约2500μg/ml、或从约800μg/ml至约2200μg/ml、或从约1000μg/ml至约2000μg/ml。
使用定量吸入器在单事件中给予曲前列尼的剂量可以是从约15μg至约100μg、或从约15μg至约90μg、或从约30μg至约90μg、或从30μg至约60μg。
在单事件中曲前列尼给药可在患者有限次数的呼吸中进行。例如，曲前列尼可在20次或更少的呼吸、10次或更少的呼吸、5次或更少的呼吸中给予。优选地，曲前列尼在3、2或1次呼吸中给予。
单次给予的总时长可低于5分钟、或低于1分钟、或低于30秒。
曲前列尼可以单次/天或多次/天给予。
在一些实施方案中，肺动脉高压的治疗方法可还包括至少给予一种选自下述的辅剂，包括西地那非、他达那非、钙通道阻断剂(地尔硫卓、氨氯地平、硝苯地平)、波生坦、西他生坦、安立生坦和其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，辅剂可包含于曲前列尼的制剂中，因此使用定量吸入器可同时给予该辅剂和曲前列尼。在一些实施方案中，可分别给予辅剂和曲前列尼。在一些实施方案中，除了使用定量吸入器经吸入给予曲前列尼，还可应用静脉内的前列环素(依前列醇)、静脉内的依洛前列素或静脉内或皮下的曲前列尼给予。
本发明还提供包括定量吸入器的试剂盒，该定量吸入器包含曲前列尼或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。所述试剂盒还包括如何使用定量吸入器用于吸入曲前列尼的说明书。所述说明书可包括，例如使患者的呼吸协调以及启动吸入器的信息。遭受疾病和病症困扰的受试者，例如人类可使用所述试剂盒，所述疾病和病症，例如哮喘、肺动脉高压、周围血管疾病或肺纤维化可经曲前列尼治疗。
在一些情况下，所述试剂盒是用于治疗肺动脉高压的试剂盒，该试剂盒包括(i)包含含有曲前列尼或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的药物制剂的定量吸入器；和(ii)用于使用含有曲前列尼的定量吸入器治疗肺动脉高压的说明书。
如在本发明中所使用的，短语“使用说明书”意指任何FDA要求的标签、说明书或药品说明书，该说明书涉及通过吸入用于治疗肺动脉高压的曲前列尼或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的给药。例如，使用说明书可非限制性地包括肺动脉高压的适应症、与肺动脉高压有关且可经曲前列尼改善的具体症状的鉴定、患有肺动脉高压的患者的推荐剂量以及关于协调个体呼吸和启动定量吸入器的说明书。
本发明可通过下述实施例更详细地说明，但是应该了解本发明并不限于所述实施例。
实施例1
在短时间内递送吸入的曲前列尼的急性安全性、耐受性以及血液动力学作用的开放研究
在右心导管试验期间进行急性血管舒张剂攻击以测定通过微雾吸入器(SMI-TRE)在短时间内施用吸入的曲前列尼的安全性、耐受性以及肺血管舒张的效力。本研究带来了SMI-TRE在肺血液动力学方面长效有益的作用，而没有全身副作用和气体交换障碍的证据。
简述
在右心导管试验期间单次施用吸入的一氧化氮(20ppm；n＝45)和吸入的曲前列尼钠(TRE；n＝41)或安慰剂(n＝4)。从
Figure G2007800239379D00111
SMI在2次呼吸(1000μg/ml气溶胶浓度；30μg剂量；n＝12)、3次呼吸(1000μg/ml；45μg；n＝9)或2次呼吸中(2000μg/ml；60μg；n＝20)递送TRE。在预定的时间点检测肺血液动力学和血气，在TRE施用后观察时间为120分钟。30μg、45μg和60μg的TRE剂量分别减少肺血管阻力(PVR)至基线值的84.4±8.7％，71.4±17.5％和77.5±7.2％(平均值±95％的置信区间)。安慰剂和30μg、45μg以及60μg TRE的120分钟曲线下面积分别为1230±1310、-870±940、-2450±2070和-2000±900min％。通过单次吸入两个较高剂量，PVR的降低超过了120min的观察时间段。全身血管阻力和压力的减少可忽略不计，这表明SMI-TRE的高度的肺选择性。通过SMI-TRE还提供了肺内的选择性，原因是与吸入一氧化氮或未处理相比，通气/血流灌注比在SMI-TRE后没有明显不同，该通气/血流灌注比在5名具有气体交换问题的患者中经多种惰性气体排除技术评价。没有观察到明显的副作用。
结论：用定量吸入器在2-3次呼吸中急性施用吸入的曲前列尼是安全的、耐受良好的并诱导强烈且持续的肺选择性的血管舒张。
方法和患者
总数为45名具有中度至重度前毛细血管肺动脉高压的患者登记。患者特征为：女性/男性比例(f/m)＝29/16、年龄59±2.3岁、肺动脉压(PAP)45±1.8mmHg、肺血管阻力(PVR)743±52dynes·s·cm-5、肺动脉楔压(PAWP)8.6±0.5mmHg、中心静脉压(CVP)6.4±0.7mmHg、心输出量(CO)4.5±0.2l/min、中心静脉血氧饱和度(SvO2)62.3±1.2mmHg(平均值±平均值的标准误)。疾病的病因学为特发性PAH(iPAH)(n＝13)、其它PAH(n＝11)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)(n＝17)以及肺纤维化(n＝4)。图1表示不同组患者的特征。
表1
不同治疗组患者的特征。数据以平均值±平均值的标准误(SEM)表示。PAP＝肺动脉压；PVR＝肺血管阻力；CO＝心输出量；SAP＝全身动脉压；SaO2＝动脉血氧饱和度；SvO2＝中心静脉血氧饱和度。
安慰剂(n＝4) 30μg TRE(n＝12)  45μg TRE(n＝9)   60μg TRE(n＝20) 
年龄[岁] 61±8 53.9±3.9 54.2±5.7 65.5±3.1
PAP[mmHg] 49.5±10.1 45±3.1 54.3±2.8 39.7±2.0
PVR[Dynes] 896±163 597±53.9 1049±107 663±81
CO[l/min] 4.46±0.9 5.2±0.4 3.9±0.4 4.4±0.3
SAP[mmHg] 98±8.1 90.1±3.2 82.8±3.9 86.1±2.0
SaO2[％] 85.3±4.5 90.0±1.1 89.6±1.1 90.6±0.5
SvO2[％] 57.5±3.9 66.0±1.6 59.1±3.4 62.5±1.6
在放置导管后20-30分钟测定基线值。测定心率、肺和全身血压以及心输出量，并且在药物介入期间的预定的时间点取血气。药物介入包括在基线参数评价后吸入20ppm一氧化氮(NO)(n＝45)、和连续吸入安慰剂(n＝4)、30μg SMI-TRE(n＝12)、45μg SMI-TRE(n＝9)或60μg(n＝20)SMI-TRE。经
Figure G2007800239379D0012164208QIETU
SMI施用安慰剂和曲前列尼。为了使曲前列尼钠充满装置，使用注射器从该装置中抽出安慰剂溶液，并且在无菌条件下将曲前列尼溶液注射到该装置中。通过激光衍射仪在重新装满SMI装置前和后控制气溶胶质量，请参考整体并入本文的Gessler T.，Schmehl T.，Hoeper M.M.，Rose F.，Ghofrani H.A.，O1schewski H.et al.Ultrasonic versus jet nebulization ofiloprost in severe pulmonary hypertension.Eur.Respir.J.2001；17：14-19。充满前(安慰剂)和充满后(曲前列尼)气溶胶的粒度没有改变。曲前列尼气溶胶的气溶胶颗粒团的中间空气动力学直径为4-5μm，其可达到肺泡沉积的上限。通过从SMI开始的一个循环所递送的所述气溶胶的体积为15μl。使用标准方案从曲前列尼钠盐制备用于气溶胶产生的溶液。所述SMI用浓度为1000μg/ml的曲前列尼钠(气溶胶喷1次＝15μg TRE)或用2000μg/ml(喷1次＝30μg TRE)充满。不同的剂量以1000μg/ml喷2次(30μg)，1000μg/ml喷3次(45μg)以及2000μg/ml喷2次(60μg)施用。安慰剂从安慰剂-SMI中以喷2次吸入。在TRE吸入后120分钟内记录血液动力学和气体交换参数。本研究使用
Figure 2007800239379100002G2007800239379D0012164208QIETU
装置，原因是该应用的“微雾(soft mist)”技术非常适用于这种高度活性药物，例如前列腺素的沉淀。
通过使用多种惰性气体排除技术(MIGET)，在5名已存在气体交换问题的患者(30μg TRE，n＝2；45μg TRE，n＝1；60μg TRE，n＝2)中评价SMI-TRE对通气-血流灌注比的影响，请参考均整体引入本文的WagnerPD，SaltzmanHA，West JB.Measurement of continuousdistributions of ventilation-perfusion ratios：theory.J ApplPhysiol.1974；36：588-99；Ghofrani HA，Wiedemann R，Rose F，Schermuly RT，0lschewski H，Weissmann N et al.Sildenafil fortreatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension：arandomised controlled trial.Lancet.2002；360：895-900。
统计学：
计算平均值、标准差、平均值的标准误和95％的置信区间。通过使用成对t-检验进行统计学分析。
结果：
从定量吸入器(SMI-TRE)中吸入曲前列尼钠是耐受良好的，仅报道有在1分钟的最长时间的轻微和短暂的咳嗽。没有观察到像头痛、潮红、恶心或眩晕的全身副作用。
SMI-TRE的两次或三次呼吸诱导强烈的肺血管舒张，并超过了120分钟的观察时间(45和60μg)。30μg TRE的低剂量诱导了对肺血管阻力稍微更短时间的作用；但是，最大的肺血管舒张是同等的。相反，安慰剂吸入没有诱导肺血管舒张。实际上，在安慰剂吸入后，记录到PVR随着右心导管试验的时间稍微增加(图1)。SMI-TRE对全身血管阻力和压力的作用非常小，并没有临床意义。心输出量随整个观察时间段显著增加，而心率没有变化。气体交换没受到SMI-TRE的影响(图2)。与基线值相比，血液动力学和气体交换参数的最大变化在表2中描述。
表2
表示了吸入安慰剂(n＝4)、30μg曲前列尼(n＝12)、45μg曲前列尼(n＝9)和60μg曲前列尼(n＝20)后，血液动力学和气体交换参数与基线相比的相对变化的极值、在观察时间段的最大(max)和最小(min)值。数据以基线值的百分数表示(平均值±SEM)。PAP＝肺动脉压；PVR＝肺血管阻力；SVR＝全身血管阻力；CO＝心输出量；SAP＝全身动脉压；HR＝心率；SaO2＝动脉血氧饱和度；SvO2＝中心静脉血氧饱和度。
安慰剂 30μg TRE 45μg TRE 60μg TRE
PAP(min) 99.4±3.0 83.4±3.2 77.6±6.8 79.5±2.4
PVR(min) 101.4±1.9 84.4±4.4 71.4±8.9 77.5±3.7
CO(max) 99.7±1.1 108.8±3.8 108.6±5.6 103.8±2.0
SVR(min) 104.3±4.3 97.7±4.2 92±3.9 91.3±2.1
SAP(min) 102.7±1.7 97.3±1.9 96.1±1.5 93.6±2.9
HR(max) 105±2.1 106.1±2.9 99.1±2.4 101.1±0.9
SaO2(min) 98.2±0.4 101±0.3 94.4±1.8 95.8±0.9
SvO2(max) 104.5±1.4 102.4±1.3 104.5±4.4 102±1.0
计算安慰剂和不同SMI-TRE剂量经120分钟观察时间段的PVR的曲线下面积(图3)。观察到两个最高剂量的SMI-TRE的剂量效应具有更持续的作用趋势。
吸入高度浓缩的气溶胶在理论上易于引起气体交换障碍，因为甚至少量的气溶胶沉淀可局部高剂量递送，由此对抗在通气不良的区域的低氧性肺血管收缩。从而引起分流增加或低通气/血流灌注(V/Q)区域增加。通过多种惰性气体排除技术(MIGET)，即用于肺内V/Q比例测定的金标准在5名患者中解决上述问题。选择所述MIGET患者的原因是其已存在气体交换缺陷。这些患者的特征为：PAP 54.6±3.2mmHg、PVR 892±88dynes、SaO2 91.7±0.5％、SvO2 65.2±1.8％。病因学为iPAH(n＝1)、CTEPH(n＝3)、肺纤维化(n＝1)。与基线相比，这些患者在吸入SMI-TRE后SaO2的最大相对减少为-3.8±1.5％。在基线、NO吸入和SMI-TRE后60分钟的分流分别为6.4±4.3％、5.4±3.0％和8.3±3.4％(平均值±95％置信区间；图4)。
观察到在吸入SMI-TRE后的低V/Q区域或分流比率没有显著增加，实际上与在基线和一氧化氮吸入过程中的灌注分布没有不同。这证明SMI-TRE极佳的肺内选择性，该选择性还可通过未变化的动脉血氧饱和度反映。
结论：
曲前列尼在高剂量是耐受的，没有全身副作用。通过高浓缩曲前列尼钠盐溶液在仅几次或甚至一次呼吸中实现施用有效量的曲前列尼。曲前列尼可通过定量吸入器例如微雾吸入器施用。
实施例2
吸入的曲前列尼对严重肺动脉高压中肺血液动力学和气体交换的作用的调查
本研究调查吸入的曲前列尼对严重肺动脉高压中肺血管阻力的作用，并解决在短时间内给予高剂量的曲前列尼的全身作用和气体交换以及耐受性和效力。在三个单独的随机试验中，调查总共123名具有约50mmHg的平均肺动脉压的患者。吸入的曲前列尼发挥出有效持续的血管舒张作用，并具有极佳的耐受性，而且可在几次呼吸或甚至一次呼吸中安全地施用。
简述：
三组试验借助于右心插管在总数123名患者中进行：i)随机交叉设计试验(44名患者)，ii)剂量逐渐增加试验(31名患者)和iii)缩短吸入时间而保持固定剂量试验(48名患者)。主要终极指标是肺血管阻力(PVR)发生变化。
所登记患者的平均肺动脉压为约50mmHg。在所有试验中，血液动力学和患者特征相似。在试验i)中TRE和伊洛前列素(ILO)以7.5μg的吸入剂量显示出同等的PVR降低，但具有显著不同的时间过程(p<0.001)，TRE显示出对PVR更持久的作用(p<0.0001)以及更少的全身副作用。在试验ii)中施用安慰剂、30μg，60μg、90μg或120μgTRE并在吸入后3小时内观察药物作用。在30μg TRE观察到有近似最大的急剧的PVR降低。在试验iii)中用脉冲超声波雾化器模拟定量吸入器吸入TRE。经18个脉冲(TRE浓度为100μg/ml)、9个脉冲(200μg/ml)、3个脉冲(600μg/ml)、2个脉冲(1000μg/ml)或1个脉冲(2000μg/ml)吸入15μg TRE，其中每种方式均达到同等的、持续的肺血管舒张作用。
吸入的曲前列尼在几次或甚至一次呼吸中所吸入的剂量具有极佳的耐受性，产生了持续的肺血管舒张作用。吸入的曲前列尼对于吸入的伊洛前列素在作用持续时间和全身副作用方面是有益的。吸入的曲前列尼在高达2000mg/ml(使吸入时间减少到单次呼吸)的浓度和高剂量(高达90μg)耐受良好。
方法：
用Optineb
Figure G2007800239379D00161
超声波雾化器进行所有吸入(Nebutec，Elsenfeld，Germany)。
试验i)是随机、开放、单盲交叉研究。主要目标是在同等的剂量比较吸入的曲前列尼与吸入的伊洛前列素的急性血液动力学作用和全身副作用。登记了总数为44名具有中等至严重的前毛细血管肺动脉高压的患者。患者特征和血液动力学以及气体交换参数在表3中概述。
表3
在吸入前列腺素攻击前，在基线患者特征和血液动力学以及气体交换值。
组1相当于试验i)；比较吸入的伊洛前列素(ILO)和吸入的曲前列尼(TRE)的随机交叉试验。a＝7.5g ILO vs.7.5μg TRE、b＝7.5g ILOvs.15μg TRE(6min吸入时间)、c＝7.5g ILO vs.15μg TRE(3min吸入时间)。组2相当于试验ii)；TRE的最大耐受剂量的评价。a＝吸入安慰剂、b＝30μg TRE、c＝60μg TRE、d＝90μg TRE、e＝120μg TRE。组3相当于试验iii)；针对15μg的总吸入剂量，通过TRE浓度增加使吸入时间减少。a＝100μg/ml TRE的18个脉冲、b＝200μg/ml TRE的9个脉冲、c＝600μg/ml TRE的3个脉冲、d＝1000μg/ml TRE的2个脉冲、e＝2000μg/ml TRE的1个脉冲。将肺动脉高血压的病因学分为特发性PAH(i)、其它原因的PAH(o)、慢性血栓栓塞性PH(t)和肺纤维化(f)。
Figure G2007800239379D00181
每名患者在右心导管调查期间在同一天吸入伊洛前列素和曲前列尼；所述药物在药物施用之间间隔1小时连续施用。一半患者开始吸入曲前列尼，然后吸入伊洛前列素(n＝22)，而另一半患者开始吸入伊洛前列素，然后吸入曲前列尼(n＝22)。将患者随机分为两组中的一组并且关于试验药物是盲性的。在每名患者吸入后，监测60分钟内的药物作用。伊洛前列素以4μg/ml(6min吸入时间；n＝44)吸入，并且曲前列尼以4μg/ml(6min吸入时间；n＝14)、8μg/ml(6min吸入时间；n＝14)或16μg/ml(3min吸入时间；n＝16)的浓度吸入。基于先前含有伊洛前列素和曲前列尼溶液的超声波装置的生物物理学特征，这分别相当于7.5μg伊洛前列素和曲前列尼(4μg/ml)以及15μg曲前列尼(8μg/ml和16μg/ml)的总吸入量。
试验ii)是随机、开放、单盲、安慰剂对照的试验。主要目标是描述在耐受良好的剂量吸入的曲前列尼的药效学和药物代谢动力学作用，并且探测最高单次耐受剂量。总数为31名患者吸入安慰剂或曲前列尼；每名患者接受一次吸入。最初16名患者随机接受30μgTRE(16μg/ml，n＝8)或安慰剂(储备液浓度相当于TRE 16μg/ml)。随后的患者接受60μg TRE(32μg/ml；n＝6)、90μg TRE(48μg/ml；n＝6)和120μg TRE(64μg/ml；n＝3)。在所有组中吸入时间为6分钟。记录180分钟内血液动力学和气体交换以及动脉曲前列尼浓度。
试验iii)是随机、开放、单盲试验。主要目标是探测15μg剂量的吸入的曲前列尼的最短的可能的吸入时间。总共48名患者在右心导管调查期间吸入一个剂量的TRE。在18、9、3、2或1次呼吸中施用药物。通过脉冲超声波雾化器(Ventaneb，Nebutec，Elsenfeld，Germany)在由2秒钟气溶胶产生(脉冲)和4秒钟停顿组成的循环中产生气溶胶。所述装置包括使患者吸气与气溶胶脉冲结束同步的光-声波启动器，由此提供精确剂量。所述15μg的曲前列尼剂量在18个循环(充满100μg/ml TRE的Optineb，n＝6)、9个循环(200μg/ml TRE，n＝6)、3个循环(600μg/ml TRE，n＝21)、2个循环(1000μg/ml TRE，n＝7)或1个循环(2000μg/ml TRE，n＝8)中产生。在120-180分钟内记录血液动力学和气体交换。
在试验ii)中在吸入后10、15、30、60和120分钟评价了曲前列尼的血浆浓度。通过具有如先前在Wade M.，et al.J.Clin.Pharmacol.2004；44：503-9中描述的有效的液相色谱大气压电离质谱的Alta分析实验室(E1 Dorado Hills，California，USA)进行曲前列尼定量。在吸入后所描述的时间点(图11)取混合静脉血，离心并在-80℃冷冻血浆直到控制温度在干冰上运输。
统计学：
为了试验i)的统计学分析，在吸入伊洛前列素和曲前列尼后重复PVR检测经方差的三因素分析(ANOVA；因素：时间(A)、药物(B)、曲前列尼浓度(C))以避免多重检验。通过成对t-检验比较吸入伊洛前列素vs.曲前列尼后达到最大PVR降低的时间。从吸入开始直到吸入后60分钟计算曲线下面积(AUC)。同时，计算平均值的标准误(SEM)和95％的置信区间。在吸入结束后，在安慰剂吸入(试验ii)分别与曲前列尼吸入后直到180分钟(试验ii))和与曲前列尼吸入后直到120分钟(试验iii)之间计算试验ii)和iii)的曲线间面积(ABC)。
结果：
在试验i)中吸入伊洛前列素和曲前列尼引起PVR和PAP快速降低(图5-7)。在6分钟内吸入7.5μg TRE(AUC-12.6±7.0％)、在6分钟内吸入15μg TRE(AUC-13.3±3.2％)以及在3分钟内吸入15μgTRE(AUC-13.6±4.3％)后没有观察到PVR降低的曲线下面积(AUC)有显著性差异。在6分钟内吸入7.5μg伊洛前列素后PVR的AUC为-7.7±3.7％(平均值±95％的置信区间)。吸入曲前列尼与吸入伊洛前列素比较的一组数据的概述在图7中呈现。伊洛前列素和曲前列尼对PVR的最大作用是同等的，但是与伊洛前列素(8±1min；平均值±SEM，p<0.0001)相比，曲前列尼吸入(18±2min)后达到该作用的时间明显更晚，持续时间大大延长(60min后，在曲前列尼组中PVR的值还没有恢复到基线)。在吸入曲前列尼后，心输出量的增加缓慢但时间延长。全身动脉压力(SAP)没有受到吸入曲前列尼的影响，而在吸入伊洛前列素后观察到短暂降低。伊洛前列素和曲前列尼没有影响气体交换。PVR的三因素ANOVA说明吸入后再反复检测之间有显著性差异(p(A)<0.0001)，在药物之间没有显著性差异(pB＝0.1)，在曲前列尼浓度之间没有显著性差异(p(C)＝0.74)，并且有显著的药物x时间相互作用(p(AxB)<0.0001)。这可以解释为两个药以同等的效力对PVR均有显著作用，但是与伊洛前列素相比曲前列尼具有延长的药物作用。
在这项试验中，偶尔在特定的剂量观察到的吸入伊洛前列素的轻微的副作用(短暂潮红、头痛)在吸入曲前列尼后没有观察到。据报道，TRE吸入后大多数患者出现不良味道。后来发现这归因于包含在曲前列尼溶液中的间甲酚防腐剂。
在试验ii)中观察180分钟内吸入的安慰剂或曲前列尼的药效学。吸入安慰剂后，PVR随整个观察时间逐渐增加。由于120μg TRE组(因为副作用，参见下述)患者数目减少，所以该组血液动力学数值没有包括在所述试验的图中(图8-9)。所有TRE剂量产生同等的PVR最大降低，为基线值的76.5±4.7％(30μg)、73.7±5.8％(60μg)、73.3±4.3％(90μg)和65.4±4.1％(120μg)。注意到肺血管舒张延长的持续时间，其中60μg和90μg(和120μg)的TRE剂量的持续时间超过了3小时的观察时间段，而30μg剂量组在该时间段血液动力学变化已经刚好恢复到基线。即使在最高剂量，TRE仅对全身动脉压有轻微的作用(图8)。心输出量增加至最大106.8±3.2％(30μg)、122.9±4.3％(60μg)、114.3±4.8％(90μg)和111.3±3.9％(120μg TRE)。计算PVR、PAP、SVR和SAP在安慰剂vs.TRE吸入后的应答曲线之间的面积(图9)。30μg、60μg和90μg TRE的PVR曲线之间面积没有明显差异，在30μg TRE已经观察到对PVR的近似最大作用。对PAP和SAP的作用很小，并且没有显示剂量-效应关系。气体交换在高达90μg TRE的剂量没有受到影响，但是在3名患者中动脉血氧饱和度在120μg TRE的剂量下显著降低。由于在一名患者中的副作用和严重头痛，省略进一步剂量增加。
此外，据报道大多数患者出现TRE气溶胶的臭味。其它副作用是潮红(n＝1；30μg TRE)、轻度短暂的咳嗽(n＝3；60μg TRE)、轻度短暂的支气管收缩，该收缩经单次吸入非诺特罗后缓解(n＝1；30μg TRE)、经单次吸入非诺特罗后缓解的中度支气管收缩(n＝1；120μg TRE)以及严重头痛(n＝1；120μg TRE)。臭味、支气管收缩和SaO2的降低归因于在原TRE溶液中的间甲酚。在下述试验中，使用不含间甲酚的TRE溶液(University Hospital Giessen，Germany；根据制造商方案配制)不再出现这些副作用。
用不含间甲酚的TRE溶液进行试验iii)，该溶液没有特殊的味道和气味。总共登记48名患者。本研究目的在于减少肺部药物递送所需的吸入时间和气溶胶体积。使用改良的Optineb吸入器装置计划在气溶胶产生的重复脉冲期间产生恒定量的气溶胶。通过该装置，可安全利用高达2000μg/ml的曲前列尼，而没有大量的副作用。没有观察到与TRE浓度有关的数量关系或副作用类型。所报道的副作用是轻度短暂的咳嗽(n＝6)、轻度头痛(n＝2)和轻度颌痛(n＝1)。
PVR和PAP的降低在所有组之间是同等的(图10)。吸入TRE使PVR减少至76.3±5.6％(18个脉冲，100μg/ml)、72.9±4.9％(9个脉冲，200μg/ml)、71.2±6.0％(3个脉冲，600μg/ml)、77.4±4.5％(2个脉冲，1000μg/ml)和80.3±5.2％(1个脉冲，2000μg/ml)。PAP减少至84.2±4.5％(18个脉冲，100μg/ml)、84.2±4.1％(9个脉冲，200μg/ml)、81.1±4.1％(3个脉冲，600μg/ml)、86±4％(2个脉冲，1000μg/ml)和88±5.4％(1个脉冲，2000μg/ml)。心输出量在所有组中适度增加，而全身动脉压没有显著影响。
计算吸入15μg TRE vs.安慰剂后120分钟的观察时间内，在血液动力学和气体交换参数中变化的曲线之间的面积(ABC)(图11)。PVR和PAP的所述ABC在所有组间是同等的。
试验ii)的药物代谢动力学结果：发现曲前列尼的达峰血浆浓度在吸入后10-15分钟出现。30μg、60μg、90μg和120μg剂量的曲前列尼的最大血浆浓度(Cmax)分别是0.65±0.28ng/ml(n＝4)、1.59±0.17ng/ml(n＝4)、1.74ng/ml(n＝1)和3.51±1.04ng/ml(n＝2)(平均值±SEM；图12)。
讨论：
这些试验调查了i)在肺动脉高压的患者中，吸入的曲前列尼的急性作用是否比得上或有可能优于吸入的伊洛前列素的急性作用，ii)是否可增加吸入的前列腺素剂量而没有实质的局部或全身副作用，以及iii)是否通过增加曲前列尼气溶胶的浓度能显著减少吸入的时间，该时间对于伊洛前列素而言是6-12分钟。
在这些试验中，患者人群包括前毛细血管肺动脉高压的不同类型。所有这些患者具有肺动脉高压治疗的需求，并且反映肺动脉高压治疗中心的典型人群。在不同组间患者的特征或血液动力学的基线值不存在较大差异(表3)。
在试验i)中显示，以相似剂量吸入曲前列尼和伊洛前列素产生同等的最大肺血管舒张作用。但是，注意到在应答曲线中有显著差异。与伊洛前列素相比，吸入的曲前列尼的肺血管舒张作用的开始出现延迟，但是持续时间大大延长，其PVR降低持续超过了1个小时的观察时间段。尽管曲前列尼的平均剂量高于伊洛前列素剂量，但是在吸入后没有发现全身作用，而在伊洛前列素吸入后出现潮红和短暂的SAP降低，并伴随有更为显著的心输出量增加。所述副作用比先前的吸入的伊洛前列素试验中的副作用更为显著。这可能由下述事实引起，即在本试验中所使用的伊洛前列素剂量高于单次推荐剂量(5μg)的50％，并且上述曲前列尼吸入可能已经加入到由伊洛前列素吸入所引起的全身副作用中。令人惊讶地，使用TRE没有这类全身副作用，尽管其对PVR的平均作用与伊洛前列素一样有效。
本试验使用交叉设计为了使对前列腺素应答的个体间差异的影响最小化。使用1个小时的短暂观察时间段以避免不舒适地长时间导管试验。由于试验限制，短暂观察的间隔可能会引起如图5所示的第一至第二时间段的滞留效应。但是，这仍可以说明本试验，即两个药均是有效的肺血管舒张剂，并且与伊洛前列素作用相比，曲前列尼作用明显更持久。
更长的作用持续时间和没有实质副作用(除了曲前列尼气溶胶的苦味、随后归因于间甲酚)促进了在试验ii)中增加施用曲前列尼剂量。观察时间延长到3小时以获得精确的药效学数据。当与安慰剂吸入相比时，吸入曲前列尼引起强烈的肺血管舒张，并超过了3小时观察时间。令人惊讶地，吸入曲前列尼在剂量高达90μg耐受。
试验iii)成功表明可将吸入时间精确地减少到单次呼吸2000μg/ml曲前列尼溶液，由此施用15μg的剂量。与安慰剂吸入比较，通过单次呼吸给予所述药物诱导肺血管舒张超过3小时。副作用很小，出现率低，并且与药物的浓度无关。令人惊讶地发现曲前列尼的所述高浓度竟耐受良好。
结论：
吸入的曲前列尼可以高剂量(高达90μg)而较短的吸入时间施用。吸入的曲前列尼产生高度的肺选择性，并且引起长期肺血管舒张。
尽管上述涉及特别优选的实施方案，但是可以理解的是本发明不受其限制。对于本领域的技术人员而言，可出现对所公开的实施方案的各种修改，所述修改意指在本发明的范围之内。
在本说明书中所引用的所有的出版物、专利申请以及专利在此以全文引用的方式并入本文。

Claims (37)

1.曲前列尼或其药学上可接受的盐在制备通过定量吸入器给予的、用于治疗肺动脉高压的药物中的应用，所述药物被制备成包含于定量吸入器的形式中。
2.权利要求1的应用，其中所述定量吸入器是压力定量吸入器。
3.权利要求1的应用，其中所述定量吸入器是干粉吸入器。
4.权利要求1的应用，其中所述定量吸入器是微雾吸入器。
5.权利要求4的应用，其中所述曲前列尼作为溶液在所述吸入器中配制，其中所述溶液的溶剂是水、乙醇或其混合物。
6.权利要求5的应用，其中所述曲前列尼在所述溶液中的浓度范围是从500μg/ml至2500μg/ml。
7.权利要求6的应用，其中所述曲前列尼在所述溶液中的浓度范围是从1000μg/ml至2000μg/ml。
8.权利要求1的应用，其中在单事件中给予的所述曲前列尼的剂量范围是从15μg至100μg的所述曲前列尼。
9.权利要求8的应用，其中所述剂量范围是从30μg至90μg的所述曲前列尼。
10.权利要求1的应用，其中所述治疗没有全身副作用，其中所述全身副作用选自头痛、潮红、恶心和眩晕。
11.权利要求1的应用，其中所述治疗没有使气体交换中断。
12.权利要求1的应用，其中所述治疗不改变心率。
13.权利要求1的应用，其中所述治疗没有影响全身动脉压和全身动脉阻力。
14.权利要求1的应用，其中在单事件中以20或更少次的呼吸进行所述治疗。
15.权利要求1的应用，其中所述治疗持续时间低于5分钟。
16.权利要求1的应用，其中所述治疗持续时间低于1分钟。
17.权利要求1的应用，其中用于治疗人类。
18.权利要求1的应用，其中所述定量吸入器还包含用于治疗所述治疗肺动脉高压的选自下述的至少一种辅剂：地尔硫卓、氨氯地平、硝苯地平、西地那非、他达拉非、伐地那非、波生坦、西他生坦、安立生坦、前列环素、伊洛前列素、贝前列素和其药学上可接受的盐。
19.用于治疗肺动脉高压的试剂盒，包含(i)包含药物制剂的定量吸入器，该药物制剂包含曲前列尼或其药学上可接受的盐；和(ii)用于在治疗肺动脉高压中使用的说明书。
20.权利要求19的试剂盒，其中所述定量吸入器是压力定量吸入器。
21.权利要求19的试剂盒，其中所述定量吸入器是干粉吸入器。
22.权利要求19的试剂盒，其中所述定量吸入器是微雾吸入器。
23.权利要求22的试剂盒，其中所述制剂还包含水、乙醇或其混合物。
24.权利要求23的试剂盒，其中所述曲前列尼在所述制剂中的浓度是从500μg/ml至2500μg/ml。
25.权利要求24的试剂盒，其中所述浓度是从1000μg/ml至2000μg/ml。
25权利要求19的试剂盒，还包含有效量的选自下述的至少一种辅剂：地尔硫卓、氨氯地平、硝苯地平、西地那非、他达拉非、伐地那非、波生坦、西他生坦、安立生坦、前列环素、伊洛前列素、贝前列素和其药学上可接受的盐。
26.试剂盒，其包含定量吸入器，所述定量吸入器包含含有曲前列尼或其药学上可接受的盐的药物制剂。
27.权利要求26的试剂盒，其中所述定量吸入器是压力定量吸入器。
28.权利要求26的试剂盒，其中所述定量吸入器是干粉吸入器。
29.权利要求26的试剂盒，其中所述定量吸入器是微雾吸入器。
30.权利要求27的试剂盒，其中所述制剂还包含水、乙醇或其混合物。
31.权利要求26的试剂盒，其中所述曲前列尼在所述制剂中的浓度是从500μg/ml至2500μg/ml。
32.权利要求26的试剂盒，其中所述的浓度是从1000μg/ml至2000μg/ml。
33.权利要求26的试剂盒，还包含用于使用定量吸入器吸入所述曲前列尼的说明书。
34.权利要求4的应用，其中所述定量吸入器产生含有曲前列尼的气溶胶颗粒，该颗粒的直径低于10微米。
35.权利要求34的应用，其中所述定量吸入器产生含有曲前列尼的气溶胶颗粒，该颗粒的直径低于5微米。
36.权利要求14的应用，其中以在单事件中为10或更少次的呼吸进行所述的治疗或递送。
37.权利要求36的应用，其中以在单事件中为5或更少次的呼吸进行所述的治疗或递送。
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