KR102238501B1 - 링커 티올 및 peg화된 형태를 갖는 프로스타시클린 화합물의 제조 방법 - Google Patents

링커 티올 및 peg화된 형태를 갖는 프로스타시클린 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메소 무수물로부터 하기 화학식 I의 키랄 프로스타시클린 유도체를 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

링커 티올 및 PEG화된 형태를 갖는 프로스타시클린 화합물의 제조 방법 {PROCESS OF MAKING PROSTACYCLIN COMPOUNDS WITH LINKER THIOL AND PEGYLATED FORMS}
<관련 출원>
본원은 2013년 3월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 61/805,048의 우선권을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술은 프로스타시클린 유도체의 입체선택적 합성 방법, 및 이러한 방법에 유용한 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
트레프로스티닐, 베라프로스트, 일로프로스트 및 에포프로스테놀을 비롯한 프로스타시클린 유도체는, 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 억제 및 기관지확장 등의 활성을 지니는 유용한 제약 화합물이다. 이들은 각종 질환 및 병리학적 병태의 예방, 제어 및 치료에 유용하다.
레모둘린(Remodulin)® 레모둘린®, 티바소(Tyvaso)® 및 오레니트람(Orenitram)™에서의 활성 성분인 트레프로스티닐은 미국 특허 번호 4,306,075에 최초로 기재되었다. 트레프로스티닐 및 기타 프로스타시클린 유도체의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [Moriarty, et al., in J. Org . Chem . 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 번호 6,441,245, 6,528,688, 6,700,025, 6,809,223, 6,756,117, 8,461,393, 8,481,782, 8,242,305, 8,497,393, 미국 특허 출원 번호 2012-0190888 및 2012-0197041; PCT 공개 번호 WO2012/009816에 기재되어 있다.
트레프로스티닐의 다양한 용도 및/또는 다양한 형태는 예를 들어 미국 특허 번호 5,153,222, 5,234,953; 6,521,212; 6,756,033; 6,803,386; 7,199,157; 6,054,486; 7,417,070; 7,384,978; 7,879,909; 8,563,614; 8,252,839; 8,536,363; 8,410,169; 8,232,316; 8,609,728; 8,350,079; 8,349,892; 7,999,007; 8,658,694; 8,653,137; 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0165111; 2009/0036465; 2008/0200449; 2010-0076083; 2012-0216801; 2008/0280986; 2009-0124697; 2013-0261187; PCT 공개 번호 WO00/57701; 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/791,015 및 2013년 3월 14일에 출원된 61/781,303에 개시되어 있다.
화학식 I의 베라프로스트 및 관련 벤조프로스타시클린 유사체는 미국 특허 번호 5,202,447 및 문헌 [Tetrahedron Lett . 31, 4493 (1990)]에 개시되어 있다. 더욱이, 미국 특허 번호 7,345,181에 기재된 바와 같이, 벤조프로스타시클린 유사체를 제조하는 여러 합성 방법이 공지되어 있다. 베라프로스트 및 관련 화합물의 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0323025 및 PCT 공개 WO2013/040068에 개시되어 있다.
한 측면에서, 화학식 I 및 화학식 II에 의해 나타내어진 제약 화합물을 실질적으로 이성질체적으로 순수한 형태로 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 공지의 합성 방법보다 더 적은 단계로 완료되며, 상업적으로 유용한 양을 제조하도록 실시될 수 있다. 또 다른 측면에서, 입체선택적이고 효율적이고 확장가능하고 경제적인, 트레프로스티닐 및 베라프로스트 등의 프로스타시클린 유도체의 유사체를 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 이성질체적으로 순수한 화합물 및 중간체가 상기 방법에 의해 제조된다. 게다가, 본 발명은 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압을 치료하는 방법을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 하기 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112015102062719-pct00001
<화학식 II>
Figure 112015102062719-pct00002
상기 화학식 I 및 II에서,
X는 O 또는 CH2이고;
Z는 O 또는 CH2이고;
L은
Figure 112015102062719-pct00003
또는
Figure 112015102062719-pct00004
이고;
p=0 또는 1이고;
r=1-8이고;
t=1, 2 또는 3이고;
w=1, 2 또는 3이다.
한 실시양태는, 하기 화학식 III의 메소 무수물을 키랄 리간드의 존재 하에 하기 화학식 IV의 에스테르 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하고;
<화학식 III>
Figure 112015102062719-pct00005
<화학식 IV>
Figure 112015102062719-pct00006
<화학식 V>
Figure 112015102062719-pct00007
화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 티올을 형성하고, 티올을 가수분해제로 가수분해시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고;
<화학식 VI>
Figure 112015102062719-pct00008
<화학식 VIII>
Figure 112015102062719-pct00009
화학식 VIII의 화합물을 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 형성하고;
<화학식 II>
Figure 112015102062719-pct00010
화학식 II의 화합물을 PEG-말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
여기서,
X는 O 또는 CH2이고;
Z는 O 또는 CH2이고;
L은
Figure 112015102062719-pct00011
또는
Figure 112015102062719-pct00012
이고;
p=0 또는 1이고;
r=1-8이고;
t=1, 2 또는 3이고;
w=1, 2 또는 3이고;
PEG는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티이고;
R1은 산 보호기를 나타내고;
R2는 히드록실 보호기를 나타내고;
R4는 티올 보호기를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, R1은 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기이다.
일부 실시양태에서, 키랄 리간드는 퀴닌 또는 퀴니딘 유도체이다. 일부 실시양태에서, 퀴닌 또는 퀴니딘 유도체는 히드로퀴닌 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르 ((DHQ)2AQN), 히드로퀴니딘 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르 ((DHQD)2AQN)이다.
일부 실시양태에서, 가수분해제는 트리메틸주석 히드록시드이다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 산을 사용하여 탈보호된다. 일부 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
또 다른 실시양태는, 알콜을 사용하여 하기 화학식 III의 메소 무수물을 탈대칭화시켜 하기 화학식 IX의 헤미에스테르를 제공하고;
<화학식 III>
Figure 112015102062719-pct00013
<화학식 IX>
Figure 112015102062719-pct00014
화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 커플링시키고;
<화학식 X>
Figure 112015102062719-pct00015
화학식 IX와 화학식 X의 커플링 생성물을 탈보호시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 형성하고;
<화학식 XI>
Figure 112015102062719-pct00016
화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻고;
<화학식 VI>
Figure 112015102062719-pct00017
<화학식 VII>
Figure 112015102062719-pct00018
화학식 VII의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고;
<화학식 II>
Figure 112015102062719-pct00019
화학식 II의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
여기서,
Z, L, p, r, t, w, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같고;
L1은
Figure 112015102062719-pct00020
및
Figure 112015102062719-pct00021
이고;
R5 및 R6 중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 C1-6 알킬, 알릴 또는 아릴 기를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, R1은 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기이다.
다른 실시양태에서, R2는 테트라히드로피라닐, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 3급 부틸 디메틸 실릴 또는 3급 메틸 디메틸 실릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 산을 사용하여 탈보호된다. 일부 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
또 다른 실시양태는, 알콜을 사용하여 하기 화학식 III의 메소 무수물을 탈대칭화시켜 하기 화학식 IX의 헤미에스테르를 제공하고;
<화학식 III>
Figure 112015102062719-pct00022
<화학식 IX>
Figure 112015102062719-pct00023
화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제공하고;
<화학식 VI>
Figure 112015102062719-pct00024
<화학식 XII>
Figure 112015102062719-pct00025
화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 커플링시키고;
<화학식 X>
Figure 112015102062719-pct00026
화학식 XII와 화학식 X의 커플링 생성물을 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고;
<화학식 II>
Figure 112015102062719-pct00027
화학식 II의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
여기서 X, Z, L, L1, p, r, t, w, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같고; R7은 산 보호기를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, R1은 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기이다. 일부 실시양태에서, R2는 테트라히드로피라닐, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 3급 부틸 디메틸 실릴 또는 3급 메틸 디메틸 실릴 기이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-6 알킬 기이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, w는 1이고, r은 6이고; t는 2이다. 다른 실시양태에서, X는 CH2이고, w는 2이고, r은 6이고, t는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IV, V, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물은 트레프로스티닐계일 수 있으며, 즉 X는 O이고, Z는 CH2이고, w는 1이고, p는 1이고, L은
Figure 112015102062719-pct00028
일 수 있다 (또는 L'는
Figure 112015102062719-pct00029
일 수 있음).
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IV, V, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물은 베라프로스트계일 수 있으며, 즉 X는 CH2이고, Z는 O이고, w는 2이고, p는 0이고, L은
Figure 112015102062719-pct00030
일 수 있다 (또는 L'는
Figure 112015102062719-pct00031
일 수 있음).
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도 수준은 적어도 90%, 95% 또는 99%이다. 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 순도 수준은 적어도 90%, 95% 또는 99%이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 I 및 II의 화합물의 순도 수준은 적어도 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.
일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물은 4-아암(arm) 20 kDa PEG 말레이미드이다.
한 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure 112015102062719-pct00032
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 IIA의 화합물을 제공한다.
<화학식 IIA>
Figure 112015102062719-pct00033
한 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
<화학식 IB>
Figure 112015102062719-pct00034
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 IIB의 화합물을 제공한다.
<화학식 IIB>
Figure 112015102062719-pct00035
다양한 실시양태가 하기에 기재되어 있다. 특정한 실시양태는 철저한 기재로서 또는 본원에 논의된 광의의 측면에 대한 제한으로서 의도되지는 않는다는 점에 유의하여야 한다. 특정한 실시양태와 관련하여 기재된 한 측면은 이러한 실시양태로 반드시 제한되지는 않으며, 임의의 다른 실시양태(들)로 실시될 수 있다.
요소를 기재하는 문맥에서 (본질적으로 하기 청구범위의 문맥에서) 용어 "하나의"("a" 및 "an") 및 "상기"("the") 및 유사한 지시대상의 사용은 본원에 다른 의미로 나타내거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되는 것이 아니라면 단수 및 복수 형태 모두 포함하는 것으로 간주하여야 한다. 본원의 수치 범위의 언급은 반대의 의미로 본원에 나타내지 않는다면 단지 이러한 범위내에 포함되는 각각의 별도의 값으로 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 작용하고자 하며, 각각의 별도의 값은 마치 이 값이 본원에 개별적으로 언급되는 바와 같이 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 반대의 의미로 나타내거나 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 반박하지 않는다면 임의의 적합한 순서로 실시될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시의 용어 (예를 들어 "예컨대)의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 나타내기 위한 것이며, 반대의 의미로 명시하지 않는다면 청구범위의 범주에 제한을 가하지 않는다. 명세서에서의 용어는 임의의 비-청구된 요소가 본질적인 것으로 간주하여서는 안 된다.
표현 "~포함하는"은 "~을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다"는 것을 의미한다. 그래서, 기타 비-언급된 물질, 첨가제, 담체 또는 단계가 존재할 수 있다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, "하나의"("a" 또는 "an")는 하나 이상을 포함한다.
반대의 의미로 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 설명하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는다면, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 설명된 수치 파라미터는 근사치이다. 각각의 수치 파리미터는 적어도 보고된 유효 숫자 자리수의 수치에 관하여, 통상의 어림 기법에 의해 간주되어야 한다. 용어 "약"이 수치 지정, 예를 들어 범위를 포함한 온도, 시간, 양 및 농도 앞에 사용시 (+) 또는 (-) 10%, 5% 또는 1%에 의해 달라질 수 있는 어림치를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 기 앞에 사용시 C1 -12, C1 -8 또는 C1 -6 등의 Cm-n은 m 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐" 또는 심지어 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭할 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. 이러한 용어는 예를 들어 선형 및 분지형 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 6-10개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가의 방향족 모노- 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다. 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 또는 아닐 수 있으며, 단 부착점은 방향족 탄소 원자에 존재한다.
치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조하기에 충분한 안정성을 지니며, 본원에 상세하게 설명된 목적에 대하여 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 활성 화합물을 제공하기 위하여 생물학적 조건 하에 (시험관내 또는 생체내) 가수분해하거나, 산화하거나, 또는 달리 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생체가수분해성 기, 예컨대 생체가수분해성 아미드, 생체가수분해성 에스테르, 생체가수분해성 카르바메이트, 생체가수분해성 카르보네이트, 생체가수분해성 우레이드 및 생체가수분해성 포스페이트 유사체 (예를 들어 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트)를 비롯한 화합물의 유도체를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "수화물"은 물 분자가 화합물의 구조 복합체의 구성 요소로서 특정 비율로 조합되는 화합물의 형태이다.
본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"은 용매 분자가 화합물의 구조 복합체의 구성 요소로서 특정 비율로 조합되는 화합물의 형태이다.
"제약상 허용되는"은 본 명세서에서 일반적으로 안전하며, 비독성이며, 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않다면 부적절하지 않으며, 수의학적 용도뿐 아니라, 사람 제약 용도에 유용한 것을 포함한 제약 조성물의 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 제약상 허용되며, 원하는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 유기 및 무기 산을 사용하여 형성된 산 부가 염, 예컨대 염화수소, 브로민화수소, 아이오딘화수소, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등을 들 수 있다. 염기 부가 염은 유기 및 무기 염기, 예컨대 나트륨, 암모니아, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 콜린 등을 사용하여 형성될 수 있다. 본원의 임의의 화학식의 제약상 허용되는 염 또는 화합물이 포함된다.
그의 구조에 의존하여, 본원에 사용된 바와 같은 어구 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산 또는 염기 염을 지칭한다. 대표적인 제약상 허용되는 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라부라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드 및 발레레이트 염을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "보호기" 또는 "보호기"는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 또한 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis]에 예시된 바와 같이 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "히드록실 보호기" 또는 "히드록실 보호기"는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] (이하 "Greene, Protective Groups in Organic Synthesis")에서 정의된 바와 같이 알콜 또는 히드록실 보호기의 일반적으로 이해되는 정의를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "티올 보호기" 또는 "티올 보호기"는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] (이하 "Greene, Protective Groups in Organic Synthesis")에서 정의된 바와 같이 티올 기에 대한 보호의 일반적으로 이해되는 정의를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "산 보호기" 또는 "산 보호기"는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] (이하 "Greene, Protective Groups in Organic Synthesis")에서 정의된 바와 같이 카르복실산에 대한 보호의 일반적으로 이해되는 정의를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아민 보호기" 또는 "아민 보호기"는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] (이하 "Greene, Protective Groups in Organic Synthesis")에서 정의된 바와 같이 아미노 기에 대한 보호의 일반적으로 이해되는 정의를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이성질체는, 하나의 이성질체가, 생성된 이성질체 혼합물의 90%, 또는 바람직하게는 생성된 이성질체 혼합물의 95%, 또는 더욱 바람직하게는 생성된 이성질체 혼합물의 98%, 또는 심지어 더욱 바람직하게는 생성된 이성질체 혼합물의 99%, 가장 바람직하게는 생성된 이성질체 혼합물의 99% 초과인 것을 지칭한다.
한 측면에서, 프로스타시클린 유도체의 제조 방법이 제공된다. 이러한 유도체는 일부 실시양태에서 트레프로스티닐 및 베라프로스트의 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 또한 프로스타시클린 유도체의 제조에 유용한 다수의 중간체 화합물의 제조를 포함한다.
한 실시양태는 키랄 링커 티올 프로스타시클린 유도체 및 PEG화된(PEGylated) 프로스타시클린 유도체의 제조 방법을 제공한다. 키랄 링커 티올은 PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 (PEG UT-15) 및 PEG화된 베라프로스트를 제조하는데 사용된 핵심 출발 물질이다. PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 (PEG UT-15) 및 PEG화된 베라프로스트는 느린 방출 제제에 사용될 수 있다. 예를 들어 PEG UT-15는 프로스타시클린 유사 트레프로스티닐의 "느린 방출" 제제에 사용될 수 있다. 일시적 링커 티올 (트랜스콘(TransCon) 링커)을 통해 중합체 담체에 부착된 트레프로스티닐은, 연장된 생체내 반감기를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 투여된 후에 연장된 생체내 반감기를 유발할 수 있다. 이러한 투여는 예를 들어 대상체의 체내로 피하 주사될 수 있다. 비변형 트레프로스티닐은 생리학적 pH 및 온도 하에 링커의 가수분해적 절단에 의해 방출된다. 트레프로스티닐은 그의 히드록실 기 중 하나에 의해 링커에 커플링되고, 링커는 티오숙신이미드 기를 통해 PEG 담체에 부착된다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 환자에서의 피하 주사 후에 Peg UT-15로부터 방출되도록 의도된다. 이러한 방법은 표적 화합물을 제조하기 위한 훨씬 더 효율적이고 상업적으로 실행가능한 방법일 수 있다. PEG화된 베라프로스트는 프로스타시클린 유사 베라프로스트의 "느린 방출" 제제에 사용될 수 있다. 일시적 링커 티올 (트랜스콘 링커)을 통해 중합체 담체에 부착된 베라프로스트는, 연장된 생체내 반감기를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 투여된 후에 연장된 생체내 반감기를 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 또는 PEG화된 베라프로스트의 "느린 방출" 제제는 12시간 이상 또는 15시간 이상 또는 18시간 이상 또는 21시간 이상 또는 24시간 이상 또는 27시간 이상 또는 30시간 이상 또는 36시간 이상 또는 42시간 이상 또는 48시간 이상 또는 54시간 이상 또는 60시간 이상 또는 72시간 이상 또는 84시간 이상 또는 96시간 이상 또는 5일 이상 또는 6일 이상 또는 7일 이상 또는 8일 이상 또는 9일 이상 또는 10일 이상 또는 11일 이상 또는 12일 이상 또는 13일 이상의 방출 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 또는 PEG화된 베라프로스트의 "느린 방출" 제제는 12시간 이상 또는 15시간 이상 또는 18시간 이상 또는 21시간 이상 또는 24시간 이상 또는 27시간 이상 또는 30시간 이상 또는 36시간 이상 또는 42시간 이상 또는 48시간 이상 또는 54시간 이상 또는 60시간 이상 또는 72시간 이상 또는 84시간 이상 또는 96시간 이상 또는 5일 이상 또는 6일 이상 또는 7일 이상 또는 8일 이상 또는 9일 이상 또는 10일 이상 또는 11일 이상 또는 12일 이상 또는 13일 이상의 수용액 또는 완충액 중에서의 방출 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 또는 PEG화된 베라프로스트의 "느린 방출" 제제는 12시간 이상 또는 15시간 이상 또는 18시간 이상 또는 21시간 이상 또는 24시간 이상 또는 27시간 이상 또는 30시간 이상 또는 36시간 이상 또는 42시간 이상 또는 48시간 이상 또는 54시간 이상 또는 60시간 이상 또는 72시간 이상 또는 84시간 이상 또는 96시간 이상 또는 5일 이상 또는 6일 이상 또는 7일 이상 또는 8일 이상 또는 9일 이상 또는 10일 이상 또는 11일 이상 또는 12일 이상 또는 13일 이상의 포유동물, 예컨대 인간의 혈장일 수 있는 혈장 중의 방출 반감기를 가질 수 있다.
본 개시내용의 방법은 PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 또는 PEG화된 베라프로스트를 더 큰 규모로 제조하는 것을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 PEG화된 프로스타시클린, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 또는 PEG화된 베라프로스트를, 5 g 이상 또는 10 g 이상 또는 20 g 이상 또는 30 g 이상 또는 40 g 이상 또는 50 g 이상 또는 60 g 이상 또는 70 g 이상 또는 80 g 이상 또는 90 g 이상 또는 100 g 이상 또는 110 g 이상 또는 120 g 이상 또는 130 g 이상 또는 140 g 이상 또는 150 g 이상 또는 160 g 이상 또는 170 g 이상 또는 180 g 이상 또는 190 g 이상 또는 200 g 이상으로 제조하는 것을 가능하게 할 수 있다.
한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015102062719-pct00036
상기 식에서,
X는 O 또는 CH2이고;
Z는 O 또는 CH2이고;
L은
Figure 112015102062719-pct00037
또는
Figure 112015102062719-pct00038
이고;
p=0 또는 1이고;
r=1-8이고;
t=1, 2 또는 3이고;
w=1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, w는 1이고, r은 6이고, t는 2이고, L은
Figure 112015102062719-pct00039
이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, w는 2이고, r은 6이고, t는 2이고, L은
Figure 112015102062719-pct00040
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다.
<화학식 IA>
Figure 112015102062719-pct00041
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는다.
<화학식 IB>
Figure 112015102062719-pct00042
또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112015102062719-pct00043
상기 식에서, Z, L, p, r, t 및 w는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIA를 갖는다.
<화학식 IIA>
Figure 112015102062719-pct00044
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIB를 갖는다.
<화학식 IIB>
Figure 112015102062719-pct00045
한 실시양태는, 하기 화학식 III의 메소 무수물로부터 출발하여, 화학식 I의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112015102062719-pct00046
한 실시양태에서, 화학식 III의 메소 무수물을 키랄 리간드의 존재 하에 화학식 IV의 에스테르 화합물과 직접 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00047
상기 식에서, L, X, Z, p, w 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
적합한 키랄 리간드로는 퀴닌, 퀴니딘, 신코닌, 신코닌 히드로퀴닌, 에피퀴니딘, 에피신코니딘, 에피신코닌 및 에피퀴닌 또는 그의 유도체를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 키랄 리간드는 퀴닌 또는 퀴니딘 유도체이다. 일부 실시양태에서, 키랄 리간드는 히드로퀴닌 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르 ((DHQ)2AQN), 히드로퀴니딘 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르 ((DHQD)2AQN), 히드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르 ((DHQ)2PHAL), 히드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에테르 ((DHQD)2PHAL), β-이소퀴니딘 (β-IQD) 등으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 키랄 리간드는 (DHQ)2AQN 또는 (DHQD)2AQN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 메소 무수물을 키랄 화합물의 존재 하에 화학식 IV의 에스테르 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 형성하기 위한 용매는 알콜일 수 있다. 적합한 알콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 그의 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 시클로헥산올, 알릴 알콜, 벤질 알콜, 메톡시벤질 알콜, 니트로벤질 알콜, 클로로벤질 알콜, 디페닐메탄올, 시클로헥실메틸 알콜, 신나밀 알콜 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 실시양태에서, 알콜은 벤질 알콜이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 메소 무수물을 키랄 작용제의 존재 하에 화학식 IV의 에스테르 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 형성하기 위한 용매는 방향족 용매, 바람직하게는 비극성 방향족 용매, 예컨대 톨루엔일 수 있다.
반응에 적합한 온도는 약 100℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 60℃ 미만, 약 40℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 0℃ 미만 또는 임의의 기타 적합한 온도이다. 일부 실시양태에서, 반응은 실온에서 실시된다. 적합한 반응 시간은 온도 및 기타 조건에 의존하며, 약 30시간 미만, 약 20시간 미만, 약 10시간 미만, 약 5시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만 또는 임의의 기타 적합한 시간일 수 있다. 더 긴 시간이 또한 적합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 메소 무수물을 키랄 화합물의 존재 하에 화학식 IV의 에스테르 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키는 것은 우선 키랄 작용제의 염, 예컨대 퀴닌 및 화학식 V의 화합물을 형성한 후, 형성된 염을 산, 예컨대 HCl과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 산으로서 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키랄 작용제의 염, 예컨대 퀴닌 및 화학식 V의 화합물을 결정화시킬 수 있다. 이러한 결정화 단계는 (산으로서) 화학식 V의 화합물의 높은 광학 순도를 증가시킬 수 있다. 화학식 V의 화합물의 원하는 입체 이성질체의 순도는 90% 이상 또는 초과 또는 91% 이상 또는 초과 또는 92% 이상 또는 초과 또는 93% 이상 또는 초과 또는 94% 이상 또는 초과 또는 95% 이상 또는 초과 또는 96% 이상 또는 초과 또는 97% 이상 또는 초과 또는 98% 이상 또는 초과 또는 99% 이상 또는 초과 또는 99.1% 이상 또는 초과 또는 99.2% 이상 또는 초과일 수 있다.
결정화 반응은 다수의 용매 중에서 실시될 수 있다. 예를 들어 적합한 용매로는 아세톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸렌, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 메틸 에틸 케톤 또는 이소부틸 메틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, MTBE 또는 N-메틸피롤리돈 및 그의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매 조성물은 2원 용매 혼합물, 예를 들어 에틸 아세테이트-헥산, 에틸-아세테이트-헵탄, 이소프로필 알콜 헵탄 등을 포함한다.
키랄 작용제의 염 및 화학식 V의 화합물의 중화에 사용될 수 있는 적합한 산으로는 온화한 산, 예컨대 묽은 염산, 황산 및 질산, 또는 임의의 온화한 유기 산, 예컨대 아세트산 및 파라-톨루엔 술폰산, 또는 술폰산을 기재로 하는 중합체, 예컨대 앰버리스트(amberlyst) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
이어서, 화학식 V의 화합물을 적합한 커플링 조건 하에 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00048
상기 식에서, L, X, Z, p, r, w, R1 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 아민을 화학식 V의 화합물의 카르복실산 기로 커플링시키기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 일부 실시양태에서, 커플링은 적합한 용매 중에서 커플링제의 존재 하에 실시한다. 적합한 커플링제로는 N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 염산염 (EDC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DDC), 디이소프로필카르보디이미드 N-히드록시 벤조트리아졸 (HOBT), 4,5-디시아노이미다졸, 디시클로펜틸카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 시클로헥실이소프로필 카르보디이미드 (CIC), 비스[[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔릴)]-메틸]카르보디이미드, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드 (BOP-CI), 산 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
커플링 반응에 적합한 용매로는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 케톤, 예를 들어 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란, N-메틸피롤리돈, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 물; 또는 그의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
커플링 반응에 적합한 온도는 약 100℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 60℃ 미만, 약 40℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 0℃ 미만 또는 임의의 기타 적합한 온도이다. 적합한 커플링 반응 시간은 온도 및 기타 조건에 의존하며, 약 30시간 미만, 약 20시간 미만, 약 10시간 미만, 약 5시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만 또는 임의의 기타 적합한 시간일 수 있다. 더 긴 시간이 또한 적합할 수 있다.
이어서, 카르복실산 보호기를 제거하기 위해, 화학식 VII의 화합물을 가수분해제로 가수분해시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00049
상기 식에서, L, X, Z, p, r, w 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
적합한 카르복실산 보호기 R1은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 반응을 화합물의 기타 작용기에 실시하면서 카르복실산 기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 카르복실산 기의 에스테르 유도체를 들 수 있다. 예시적인 카르복실산-보호기로는 알릴, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 2,2'4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐-프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페나실, 2,2,2-트리클로로에틸, b-(트리메틸실릴)에틸, b-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 및 유사 모이어티 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기이다.
카르복실산 보호기의 제거에 적합한 가수분해제로는 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리메틸주석 히드록시드, 트리부틸주석 히드록시드, 염기성 조건 하의 수소 존재 하의 팔라듐-탄소 등 및 그의 조합을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
가수분해 반응에 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세톤, 에틸메틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 1,4-디옥산, n-부틸아세테이트, t-부틸아세테이트, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 디-이소프로필에테르, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸3급부틸에테르, 테트라히드로푸란, 부티로니트릴, 또는 그의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜이며, 가수분해제, 예컨대 바륨 및 리튬 수산화물과 함께 사용된다. 예시적 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물을 디클로로에탄 용매의 존재 하에 트리메틸 주석을 사용하여 가수분해시킨다.
가수분해 반응에 적합한 온도는 약 100℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 60℃ 미만, 약 40℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 0℃ 미만 또는 임의의 기타 적합한 온도이다.
이어서, 화학식 VIII의 화합물을, 티올 보호기를 제거하기 위한 탈보호로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00050
상기 식에서, L, X, Z, p, r, w 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
적합한 티올 보호기는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 벤질, 4-메톡시벤질 (MBzl), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시트리틸, tert-부틸 (tBu), t-부틸티올, 아세틸, 3-니트로-2-피리딘술페닐 및 아세트아미도메틸 (Acm)을 들 수 있다.
티올 보호기 R4는 관련 기술분야에 공지된 탈보호제를 사용하여 선택적으로 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 티올 보호기는 산, 예를 들어 미네랄 산, 예컨대 염산 및 수성 또는 무수 유기 산, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, TFA 또는 술폰산, 예컨대 메탄술폰산을 사용하여 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 티올 보호기는 예를 들어 수은(II), 아이오딘, 은(I) 또는 탈륨(III)을 사용한 처리에 의한 산화성 절단에 의해 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 산화제, 예컨대 DMSO, 테트라메틸렌술폭시드, 과산화칼륨, 과산화니켈, 나트륨 트리티오카르보네이트, 트리페닐비스무트 카르보네이트 등과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 티올 보호기는 트리틸 기이다. 일부 실시양태에서, 트리틸 기는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 트리틸 기는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 아크릴레이트 (HFIPA) 및 트리에틸실란 (TES)을 사용하여 제거될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 적합한 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00051
상기 식에서, L, Z, p, r, t 및 w는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112015102062719-pct00052
PEG 모이어티 (폴리에틸렌 글리콜 모이어티)로는 약 200 내지 약 200,000의 평균 분자량을 갖는 바람직한 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 80,000의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 1500, PEG 4000, PEG 5000, PEG 8000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000 및 PEG 25,000이다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 20,000이다.
링커 티올은 적합한 용매 중에서 적합한 pH에서 PEG 화합물과 접촉시킬 수 있다. pH는 적합한 완충제를 사용하여 원하는 값에서 유지할 수 있다. 예를 들어 pH는 포스페이트 완충제를 사용하여 약 6.5에서 유지될 수 있다. 반응에 적합한 용매로는 아세톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸렌, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 메틸 에틸 케톤 또는 이소부틸 메틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 및 그의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매 조성은 2성분 용매 혼합물, 예를 들어 아세톤-헥산, 에틸 아세테이트-헥산, 아세톤-물, 물-옥탄, 에탄올-물, 헥산-시클로헥산, 헥산-에탄올, 클로로포름-헥산, 디에틸 에테르-물, 에탄올-메탄올, 물-디클로로메탄 등을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 III의 메소 무수물을 본원에 기재된 적합한 알콜의 존재 하에 키랄 리간드를 사용하여 키랄 헤미에스테르로 탈대칭화시킬 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00053
상기 식에서, R5는 C1-6 알킬, 알릴 또는 아릴 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 메소 무수물을 2 단계로 탈대칭화시킬 수 있다. 메소 무수물을 우선 적합한 알콜, 예컨대 상기 기재된 것의 존재 하에 키랄 리간드로 처리하여 그의 각각의 아민 염으로서 키랄 헤미에스테르를 생성할 수 있다. 이어서, 아민 염을 적합한 용매 조성물 중에서 결정화시킨 후, 온화한 산으로 중화시켜 둘 다의 키랄 헤미에스테르를 얻을 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00054
상기 식에서, R5는 C1-6 알킬, 알릴 또는 아릴 기이다.
비대칭 모노에스테르화에 적합한 키랄 리간드 및 알콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 키랄 리간드는 퀴닌 또는 퀴니딘 유도체이다. 일부 실시양태에서, 알콜은 벤질 알콜이다.
아민 염의 결정화에 사용되는 적합한 용매 조성물로는 아세톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸렌, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 메틸 에틸 케톤 또는 이소부틸 메틸 케톤, 메틸 3급 부틸 에테르 (MTBE), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 및 그의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매 조성물은 2성분 용매 혼합물, 예를 들어 아세톤-헥산, 에틸 아세테이트-헥산, 아세톤-물, 이소프로필 알콜:MTBE, 물-옥탄, 에탄올-물, 헥산-시클로헥산, 헥산-에탄올, 클로로포름-헥산, 디에틸 에테르-물, 에탄올-메탄올, 물-디클로로메탄 등을 포함한다.
아민 염의 중화에 사용되는 적합한 산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 온화한 산, 예컨대 묽은 염산, 황산 및 질산 또는 임의의 온화한 유기 산, 예컨대 아세트산 및 파라-톨루엔 술폰산 또는 술폰산에 기초한 중합체, 예컨대 앰버리스트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 방법을 사용하면, 헤미에스테르는 예를 들어 90% 이상 또는 초과, 91% 이상 또는 초과, 92% 이상 또는 초과, 93% 이상 또는 초과, 94% 이상 또는 초과, 95% 이상 또는 초과 또는 96% 이상 또는 초과, 97% 이상 또는 초과, 98% 이상 또는 초과, 99% 이상 또는 초과, 99.1% 이상 또는 초과, 99.2% 이상 또는 초과, 99.3% 이상 또는 초과, 99.4% 이상 또는 초과, 99.5% 이상 또는 초과 등의 높은 광학 순도로 얻는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 헤미에스테르는 실질적으로 순수하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 헤미에스테르는 약 99% 초과로 순수하다.
화학식 IX의 헤미에스테르를 적합한 커플링 조건 하에 화학식 X의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00055
상기 식에서, L1, X, Z, p, w, R1, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
카르복실산 IX를 알콜 X과 커플링시키기에 적합한 조건은 관련 기술분야에 공지된다. 적합한 물질로는 임의로 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 에스테르화제, 예컨대 루이스 또는 브뢴스테드 산 또는 커플링제, 예컨대 EDC 또는 DCC를 들 수 있다.
측쇄를 함유하는 시클로헥산에서의 카르복실산 기 (COOR5 또는 COOR6)는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 본원에 기재된 방법을 사용하여 선택적으로 탈보호시킬 수 있다. 예를 들어 카르복실산 보호기의 제거를 위한 탈보호제로는 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리메틸주석 히드록시드, 트리부틸주석 히드록시드, 염기성 조건 하의 수소 존재 하의 팔라듐-탄소 등 및 그의 조합을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
링커 L1에서의 적합한 히드록실 보호기 R2는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 메틸, t-부틸, 테트라히드로피라닐, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 3급 부틸 디메틸 실릴, 3급 메틸 디메틸 실릴 기, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 알릴, 트리틸, 에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐 기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 히드록시 보호기는 테트라히드로피라닐 (THP)이다. 일부 실시양태에서, 히드록실 보호기는 커플링 조건 하에 절단될 수 있다. 다른 실시양태에서, 히드록실 보호기는 적합한 조건, 예컨대 본원에 기재된 조건 하에 절단된다. 예를 들어 히드록실 보호기는 촉매량의 산, p-톨루엔술폰산을 사용하여 절단될 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00056
상기 식에서, L1, X, Z, p, r, w, R1 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
적합한 커플링 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 커플링시키기 위해 본원에 기재되어 있다.
화학식 VII의 화합물을 카르복실산 보호기 및 티올 보호기의 탈보호로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 둘 다의 보호기는 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하여 단일 단계로 절단될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 보호기를 우선 절단한 후, 본원에 기재된 조건을 사용하여 티올 보호기를 제거한다.
화학식 II의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 추가로 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 화학식 IX의 헤미에스테르를 적합한 커플링 조건 하에 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00057
상기 식에서, L1, Z, p, r, w, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같고, R7은 산 보호기이다.
화학식 VI의 아민을 화학식 IX의 화합물의 카르복실산 기와 커플링시키기에 적합한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 본원에 기재되어 있다.
화학식 XII의 화합물에서, R7은 산 보호기이다. 적합한 산 보호기는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R7은 C1 -6 알킬 기이다.
이어서, 화학식 XII의 화합물을 화학식 X의 화합물과 커플링시킨 다음, 촉매를 사용하여 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 II의 화합물을 본원에 기재된 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 추가로 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112015102062719-pct00058
상기 식에서, L, L1, X, Z, p, r, w, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
카르복실산과 알콜의 커플링에 적합한 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 물질로는 임의로 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 에스테르화제, 예컨대 루이스 또는 브뢴스테드 산 또는 커플링제, 예컨대 EDC 또는 DCC를 들 수 있다.
카르복실산 보호기 R1의 제거에 적합한 조건은 본원에 기재된 바와 같다. 히드록실 보호기 R2는 산 또는 염기 촉매화 가수분해 또는 촉매 가수소분해에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르 보호기는 예를 들어 산 가수분해에 의해 제거될 수 있으며, 실릴 에테르는 불화수소 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 절단하는 것이 요구될 수 있으며, 벤질 에테르 보호기는 예를 들어 가수소분해에 의해 제거될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 I, II, IA, IB, IIA, IIB, V, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 실질적으로 순수한 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된다. 이러한 화합물은 높은 화학적 순도 및 높은 광학적 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도는 적어도 90%, 95%, 97%, 99%이거나 또는 99% 초과이다. 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 순도는 적어도 90%, 95%, 97%, 99%이거나 또는 99% 초과이다.
이러한 방법은 기존의 방법에 비하여 대규모 합성에서의 이점을 제공한다. 예를 들어 PEG UT-15를 제조하는 기존의 합성 방법은 원하는 링커의 대규모 키랄 분리를 포함하며, 불량한 총 수율의 최종 생성물을 전달한다. 본 발명의 방법은 대규모 키랄 분리의 필요 없이 우수한 수율로 PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예를 들어 PEG UT-15의 용이한 입체선택적 합성을 제공한다. 추가로 중간체 및 최종 생성물의 크로마토그래피 정제가 배제되므로, 인화성 용매의 요구량 및 생성된 폐기물뿐 아니라, 제조 단가를 크게 감소시킨다. 더욱이, 본 발명에 사용된 염 형성 방법은 칼럼 크로마토그래피보다 훨씬 더 용이한 작업이다. 상기 방법의 생성물은 더 높은 순도를 가지며; 예를 들어 본 발명의 방법은 HPLC에 의해 99% 초과의 광학 순도를 갖는 링커 티올의 단일 이성질체를 제공한다. 그러므로, 더 경제적이고 더 안전하고 더 신속하고 더 친환경적이고 작업이 더 용이한 방법을 제공하며, 더 높은 순도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 화학식 VI의 아민 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112015102062719-pct00059
상기 식에서, r 및 R4는 본원에 기재된 바와 같고, Y는 할로겐이고, R9는 아미노 보호기이다.
화학식 XIV의 보호된 아미노 알콜을 적합한 조건 하에 할로겐화시켜 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다. 일부 실시예에서, Y는 F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 실시양태에서, Y는 I이다.
적합한 할로겐화 조건으로는 예를 들어 트리페닐포스핀 및 이미다졸의 존재 하에 화합물 XIV와 아이오딘 또는 브로민의 반응, 사염화탄소 또는 헥사클로로아세톤의 반응에 의해 생성된 화합물 XIV와 계내 클로로포스포늄 이온의 반응, 화합물 XIV와 클로로디페닐포스핀, 이미다졸 및 할로겐의 반응 등이 있다.
할로겐화 화합물 XV를 적합한 티올 보호 화합물, 예컨대 본원에 기재된 것과 반응시켜 티올 보호된 화합물 XVI을 수득할 수 있다. 예를 들어 할로겐화 화합물 XV를, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디메틸 포름아미드 각각의 존재 하에 염기 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)의 존재 하에 트리페닐메탄티올과 반응시킬 수 있다. 적합한 조건 하에 아미노 보호기의 탈보호에 이어서 산, 예를 들어 염산을 사용한 처리에 의해 아민 화합물 VI의 산 염을 제공할 것이다.
적합한 아미노 보호 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예시적인 아미노 보호기로는 토실레이트 (Tos), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트 기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사용된 보호기에 의존하여, 아미노 보호기는 산성 또는 염기성 조건 하에 절단될 수 있다. 예를 들어 트리플루오로아세테이트 보호기는 염기, 예를 들어 탄산칼륨을 사용하여 절단될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 VI의 아민 화합물의 제조 방법은 공지된 방법보다 더 깨끗하고 더 효율적이다. 이러한 방법의 이점은 히드라진 수화물 등의 발암성 화합물의 사용을 회피하고, 순수한 아민을 얻기 위한 칼럼 크로마토그래피 또는 반복된 연화처리의 사용을 면하는 것을 포함한다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 특정 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 바람직하게는 본 개시내용을 숙독하면 박층 크로마토그래피, 1H-NMR 등에 의해 관찰되는 바와 같이 반응의 실질적인 완료를 보장하기에 충분한 시간 동안 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 적합한 불용성 용매 중에서 실시된다. 반응을 가속시키는 것이 요구될 경우, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이 반응 혼합물을 가열할 수 있다. 최종 및 중간 화합물은 필요할 경우 본 개시내용을 숙독하여 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이 결정화, 침전, 칼럼 크로마토그래피 등의 다양한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 정제된다.
하기 약어가 상세한 설명 및/또는 첨부된 청구범위에 사용되며, 이는 하기의 의미를 갖는다:
"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
"THP"는 테트라히드로피라닐을 의미한다.
"PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.
"(DHQ)2AQN"은 히드로퀴닌 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르를 의미한다.
"(DHQD)2AQN"은 히드로퀴니딘 (안트라퀴논-1,4-디일) 디에테르를 의미한다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 예시적이고 비제한적인 방법은 하기에 개략적으로 제시한다.
일반적 방법 I - 메소 무수물로부터 PEG화 된 프로스타시클린 유도체의 입체특이적/거울상이성질체선택적 합성
하기 반응식 1은 메소 무수물 7로부터 산 중간체 11의 제조를 예시한다. 메소 무수물 7은 상이한 키랄 리간드, 특히 퀴닌 9의 존재 하에 각종 트레프로스티닐 에스테르 8을 사용하여 탈대칭화시켜 산의 염의 퀴닌 염 10을 얻었다. 트레프로스티닐의 다양한 에스테르의 반응성에서 큰 차이가 관찰되었다. 추가로, 선택성은 또한 치환기에 의존하여 변경되었다. 테스트한 각종 에스테르 8a-f 중에서, 트레프로스티닐의 벤질 에스테르 8a는 기타 에스테르에 비하여 더 우수한 선택성을 갖는 것으로 관찰되었다. 산의 퀴닌 염 10을 중화시켜 산 중간체 11을 얻었다. 산 중간체는 차후의 단계에 대하여서와 같이 실시될 수 있거나 또는 염 형성 및 중화 방법에 의해 정제될 수 있다.
<반응식 1>
트레프로스티닐 알콜을 사용한 직접 메소 무수물 개환
Figure 112015102062719-pct00060
하기 반응식 2는 산 중간체 11로부터 링커 티올 5의 합성을 예시한다. 산 중간체 11은 아민 측쇄 12 커플링을 실시하여 링커 아미드 13을 얻었다. 이러한 링커 아미드 13은 각종 조건, 예를 들어 수산화바륨, 수산화리튬 및 PdC/H2/K2CO3 하에서 벤질 에스테르의 가수분해를 실시하여 아미드 13의 UT-15 모이어티에서 벤질 기를 절단하였다. 그러나, 반응은 일부 부산물의 형성을 초래하거나 또는 반응이 관찰되지 않았으며, 이는 아마도 트리틸 기의 형태로 황의 존재 때문일 것이다.
아미드 중간체 13은 1,2-디클로로에탄 중의 트리메틸주석 히드록시드를 사용하여 벤질 에스테르의 매우 온화하며 선택적인 가수분해를 사용하여 시클로헥산 모이어티에서 UT-15 에스테르 결합에 영향을 미치지 않으면서 산 14로 선택적으로 가수분해시켰다. 산 중간체 14를 TFA로 처리하여 아민 측쇄의 트리틸 기의 절단을 유발하여 링커 티올 5를 수득하였다. 링커 티올은 HPLC 및 NMR 데이터에 의해 확인하였다.
<반응식 2>
트레프로스티닐 에스테르 알콜을 사용한 직접 메소 무수물 개환
Figure 112015102062719-pct00061
하기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 링커 티올 5를 4 아암 20 kDa PEG 말레이미드와 커플링시켜 PEG-UT-15 또는 트랜스콘 PEG 트레프로스티닐 (6)을 얻었다.
<반응식 3>
티올 링커의 PEG-UT-15의 PEG화
Figure 112015102062719-pct00062
일반적 방법 II - 키랄 헤미에스테르를 통한 PEG화된 프로스타시클린 유도체의 입체특이적/ 거울상이성질체선택적 합성
하기 반응식 4는 입수가 용이한 비키랄 메소 무수물로부터 키랄 헤미에스테르의 제조를 예시한다. 메소 무수물 7은 각종 알콜을 사용하여 키랄 헤미에스테르로 직접 탈대칭화시켜 헤미에스테르 15 및 16을 얻었다. 또 다른 실시양태에서, 비키랄 메소 무수물 7은 알콜, 예컨대 벤질 알콜의 존재 하에 퀴닌 및 퀴니딘에 기초한 리간드 (DHQ)2AQN 및 (DHQD)2AQN으로 처리하고, 91% 내지 99% 범위내의 광학 순도 (HPLC에 의한 순도)로 키랄 벤질 헤미에스테르 19 및 20으로 탈대칭화시켰다. 헤미에스테르를 키랄 아민으로서 퀴닌을 사용한 부분입체이성질체 염 결정화를 통해 추가로 정제하였다. 또 다른 실시양태에서, 메소 무수물 7을 벤질 알콜의 존재 하에 퀴닌 및 퀴니딘으로 처리하고, 키랄 벤질 헤미에스테르를 그의 각각의 아민 염 (17 및 18)으로서 얻었다. 아민 염을 2성분 용매 혼합물 (아세톤:헥산 또는 에틸 아세테이트:헥산) 중에서 결정화시킨 후, 온화한 산 (예컨대 묽은 염산, 황산 및 질산 또는 임의의 온화한 유기 산, 예컨대 아세트산 및 파라-톨루엔 술폰산 또는 술폰산에 기초한 중합체, 예컨대 앰버리스트 등)으로 중화시켜 키랄 벤질 에스테르 19 및 20 모두를 >99% 키랄 순도로 얻었다.
<반응식 4>
알콜을 사용한 메소 무수물의 키랄 헤미에스테르로의 탈대칭화에 대한 일반적인 경로
Figure 112015102062719-pct00063
하기 반응식 5는 반응식 4에서 제조된 키랄 헤미에스테르로부터 키랄 링커 티올 5의 제조를 위한 2가지 경로를 예시한다. 출발 물질로서 키랄 헤미에스테르 19 및 20을 사용하면 원하는 입체화학 구조를 갖는 키랄 링커 티올 5를 얻는 2가지 가능한 경로가 존재한다. 경로 1에서, 키랄 벤질 헤미에스테르 19를 아민과 커플링시켜 링커 아미드 21을 얻는다. 링커 아미드 중간체 21은 다양한 반응 조건 하에 탈벤질화 반응을 실시한 후, 트레프로스티닐 성분과 커플링시켜 보호된 링커 티올 23을 얻고, 이를 탈보호시켜 링커 티올 5을 제공한다. 경로 2에서, 하기 반응식 5에 도시된 일련의 반응에 의해 키랄 산 20을 트레프로스티닐 성분과 커플링시켜 구조 22의 에스테르 중간체를 얻고, 그 후 이를 우선 보호된 링커 티올로 전환시킨 후, 링커 티올 5로 전환시킨다.
<반응식 5>
커플링된 링커를 제조하는 경로
Figure 112015102062719-pct00064
하기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 트레프로스티닐의 tert-부틸 에스테르 24를 키랄 헤미에스테르 20과 커플링시켜 보호된 벤질 에스테르 중간체 25를 얻고, Pd/C 촉매를 사용한 탈벤질화에 의해 산 중간체 26을 생성한다. 탈벤질화 단계 중에, 유리 카르복실산 작용기를 갖는 분자의 고유한 산성 성질로 인하여 측쇄 보호된 알콜의 THP 절단이 관찰되었다. 몇몇 실험에서, 일부 미절단 THP 중간체 27이 관찰되었으며, 26 및 27의 혼합물을 얻었다. 이러한 경우에서, 혼합물을 촉매량의 파라-톨루엔술폰산과 함께 교반하여 THP 기를 절단하여 산 중간체 26을 얻었다. 필요할 경우, 촉매량의 염기, 예컨대 중탄산나트륨을 첨가하여 이러한 THP 절단을 방지할 수 있다. 그 후, 산 중간체 26을 아민 측쇄 12와 커플링시켜 원하는 보호된 링커 중간체 28을 얻고, 트리플루오로아세트산을 사용한 트리틸 및 tert-부틸 기의 탈보호로 또는, 산성 시약, 예컨대 중합체 결합된 산, 실리카 겔 등을 사용하여 우선 t-부틸 기를 제거하는 2 단계 공정에 의해 처리한 후, 트리틸 기의 TFA 절단을 실시하여 마지막으로 키랄 링커 티올 5를 수득하였다. 분석 데이터를 수집하고, HPLC뿐 아니라, NMR 데이터를 아센디스 파마 에이/에스(Ascendis Pharma A/S)로부터 입수한 기준 마커 샘플과 비교하여 원하는 링커 티올 5의 형성을 확인하였다. 데이터는 링커 티올 5의 원하는 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 공정을 5 g 규모로 확대하였다. 그 후, 링커 티올 5를 4 아암 20 kDa PEG 말레이미드와 최종 커플시켜 PEG-UT-15 (6)를 얻었다.
<반응식 6>
링커를 얻기 위한 트레프로스티닐 모이어티를 통한 커플링
Figure 112015102062719-pct00065
일반적 방법 III - 헤미에스테르의 부분입체이성질체 염 결정화를 통한 PEG화된 프로스타시클린 유도체의 입체특이적/ 거울상이성질체선택적 합성
하기 반응식 7에 도시된 바와 같이, 메소 무수물 7을 다양한 알콜, 예컨대 메틸, 벤질 및 알릴 알콜로 처리하여 헤미에스테르의 라세미 혼합물 (29 및 30; R=메틸)을 얻었다. 다양한 부분입체이성질체 염 결정화 방법은 또한 키랄 아민, 예컨대 퀴닌, 퀴니딘 및 나프틸 아민 등을 사용하여 스크리닝하였다. 아민의 테스트한 군에서 99% 순도로 원하는 헤미에스테르 29의 단일의 부분입체이성질체 염 33을 생성하는데 있어서 최선의 부분입체이성질체선택성을 제공하는 것으로 관찰되었다. 모든 결과는 1HNMR 데이터에 의해 확인하였다. 일단 부분입체이성질체 퀴닌 염을 얻으면, 1N HCl을 사용한 단순 중화에 의해 요구되는 키랄 헤미에스테르 (29; R=Me)로 전환시켰다. 이렇게 얻은 헤미에스테르는 링커 아미드의 합성에 대하여 정방향으로 실시하였다. 이러한 공정을 25 g 규모로 확대하였다.
<반응식 7>
부분입체이성질체 염 결정화를 통한 키랄 헤미에스테르의 제조
Figure 112015102062719-pct00066
하기 반응식 8에 도시한 바와 같이, 키랄 헤미에스테르 29 및 아민 12를 커플링시켜 키랄 링커 아미드 35를 정량적 수율로 얻었다. 1H NMR 데이터는 아미드 35에서 요구되는 링커의 형성을 밝혀냈다.
<반응식 8>
링커를 얻기 위한 아민과 산의 커플링
Figure 112015102062719-pct00067
하기 반응식 9에 도시한 바와 같이, 반응식 7에서 얻은 키랄 링커 아미드 35는 가수분해시켜 원하는 키랄 시클로헥산 아미드 링커 36을 얻고, 그 후 트레프로스티닐 성분 37과 커플링시켜 링커 티올 5를 형성할 수 있다. 링커 티올 5는 4 아암 20 kDa PEG 말레이미드와 최종 커플링시켜 PEG-UT-15 (6)를 얻을 수 있다.
<반응식 9>
링커와 트레프로스티닐 모이어티의 커플링
Figure 112015102062719-pct00068
일반적 방법 IV - 아민 측쇄의 합성
하기 반응식 10은 아민 측쇄 12를 합성하기 위한 신규 합성 경로를 예시한다. 보호된 아미노 알콜 화합물 41을 트리페닐포스핀 및 이미다졸의 존재 하에 아이오딘과 반응시켜 화합물 42를 수득하였다. 아이오도 화합물 42를 염기 탄산칼륨 또는 DBU의 존재 하에 트리페닐메탄티올과 반응시켜 화합물 43을 수득하였다. 탄산칼륨을 사용한 트리플루오로 아세트아미드 43의 탈보호에 의해 유리 염기로서 아민 측쇄를 수득하고, 염산 12를 사용하여 염산 염으로 전환시켰다.
<반응식 10>
트리플루오로아세트아미드 보호된 아미노 헥산올을 사용한 아민 측쇄
Figure 112015102062719-pct00069
일반적 방법 V - 링커 티올의 이성질체의 합성
하기 반응식 11은 링커 티올 5의 원하는 이성질체의 순도를 체크하기 위하여 분석 샘플로서 링커 티올 47의 이성질체의 합성을 도시한다. 이성질체 둘 다의 HPLC 비교를 사용하여 원하는 링커 티올 5의 순도 및 원치 않는 이성질체 47의 임의의 존재를 결정하였다.
<반응식 11>
링커 티올의 이성질체의 합성
Figure 112015102062719-pct00070
이렇게 일반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해될 것이며, 이러한 실시예는 예시로 제공된 것이고, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
메소 무수물로부터 PEG화 된 트레프로스티닐 유도체의 입체특이적/ 거울상이성질체선택적 합성
Figure 112015102062719-pct00071
단계 A: 트레프로스티닐 벤질에스테르와 메소 무수물의 커플링 (7→11)
무수 톨루엔 (370 ㎖) 중의 시스-1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물 (메소 무수물) (7) (13.0 g) 및 퀴닌 (9, 36.48 g)의 현탁액에 아르곤 하에서 혼합물의 온도를 5-10℃ 사이에서 유지하면서 트레프로스티닐 벤질 에스테르 (8a, 27.0 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 기계 교반하였다. 약 18시간 후, 반응 혼합물을 1N 염산 (150 ㎖)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (1×50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 산 중간체 (11)를 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중의 5-100% 에틸 아세테이트 (EtOAc)를 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 산 (11, 26.4 g)을 얻었다. 산 중간체 (5.4 g)는 화학량론적 양의 퀴닌을 사용하여 퀴닌 염 형성 (10)을 실시하고, 이소프로필 알콜 및 헵탄의 혼합물을 사용하여 결정화시켜 퀴닌 염 (10, 5.4 g)을 얻었다. 그리하여 얻은 소량의 퀴닌 염 (10)을 1N 염산으로 중화시켜 높은 키랄 순도를 갖는 산 중간체의 분석 샘플을 수득하였다 (11; HPLC에 의한 키랄 순도 99%). 산 중간체를 염 형성 및 중화 방법을 통해 임의로 정제하였다.
단계 B: 아민과 산의 커플링 (11→13)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (120 ㎖) 중의 산 중간체 (11) (11.6 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 디이소프로필에틸 아민 (9.4 g) 및 아민 측쇄 (12, 7.90 g)를 실온에서 첨가한 후, EDCI (4.2 g) 및 HOBt (2.98 g)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 약 1-2시간 후, 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 아미드 중간체 (13)를 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중의 5-25% EtOAc를 사용한 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 아미드 (14.6 g)를 수득하였다.
단계 C: 벤질 에스테르의 가수분해 (13→>14)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1,2-디클로로에탄 (80 ㎖) 중의 아미드 중간체 (13, 7.4 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 트리메틸 주석 히드록시드 (4.7 g)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 55-60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 약 4-5시간 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 중간체 (14)를 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중의 5-100% EtOAc를 사용한 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 산 (5.4 g)을 수득하였다.
단계 D: 링커 티올을 얻기 위한 트리틸 기의 절단 (14→5)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 헥사플루오로이소프로판올 (HFIPA) (10 ㎖) 중의 산 중간체 (14, 0.95 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 트리에틸실란 (TES) (1.0 ㎖)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (TFA) (1.0 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 약 15-30분 후, 반응 혼합물을 물 (3×20 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 링커 티올 (5, 1.2 g)을 얻었다. 미정제 생성물 (5)을 헥산 중의 20-100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 링커 티올 생성물 (5)을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 링커 티올 (5, 0.53 g, 키랄 순도 99%, 화학적 순도 94.02%)을 얻었다.
단계 E: PEG화 (5→6)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4 아암 20 kDa PEG (1.43 g)를 채우고, 이를 완전히 용해될 때까지 (약 5분) 1:9 MeCN/H2O (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 트레프로스티닐 링커 티올 5 (0.208 g, 4.4 eq.)를 (120 ㎖의 MeCN/H2O 9:1 중에 용해된) PEG 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 포스페이트 완충액 (pH 6.5, 15 ㎖, pH는 pH 시험지에 의해 체크함)의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 약 3시간 후, 반응 혼합물의 HPLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (DCM) (130 ㎖) 및 5% 수성 시트르산 (100 ㎖)으로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2×40 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물/포화 NaCl 1:1의 혼합물 (100 ㎖)로 세정하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 주위 온도에서 8-10 ㎖ 부피로 농축시켰다. 이를 -20℃로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (150 ㎖)을 2-3 부분으로 -20℃에서 첨가하고, 슬러리를 -20℃에서 20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 저온의 MTBE (30-40 ㎖)로 헹구었다. 백색 고체를 진공 하에서 실온에서 건조시켜 PEG-UT15 (6, 1.43 g, 91% 순수, HPLC에 의함)를 얻었다.
실시예 2
키랄 헤미에스테르를 통한 PEG화된 프로스타시클린 유도체의 입체특이적/ 거울상이성질체선택적 합성
Figure 112015102062719-pct00072
Figure 112015102062719-pct00073
단계 A: 벤질 헤미에스테르의 제조 (7→20)
무수 톨루엔 (600 ㎖) 중의 시스-1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물 (메소 무수물) (7) (39.52 g, 256.36 mmol, 1.0 eq) 및 퀴니딘 (91.48 g, 281.98 mmol, 1.10 eq)의 현탁액에 아르곤 하에서 혼합물의 온도를 20-25℃ 사이에서 유지하면서 (약간 발열 반응) 벤질 알콜 (83.17 g, 769.09 mmol, 3.0 eq)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 기계 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 TLC에 의해 체크하였으며 (EtOAc/헥산, 3:7), 메소 무수물은 잔존하지 않았다. 그 후, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (100 ㎖)로 처리한 후, 3 M 염산 (150 ㎖)을 사용하여 산성으로 만들었다. 유기 층을 분리하고, 3M 염산 (1×50 ㎖), 물 (2×100 ㎖), 염수 (1×40 ㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 벤질 헤미에스테르 (20) 및 과잉의 벤질 알콜을 점성 액체 (115.18 g)로서 얻었다 (키랄 순도, 91.32%, 키랄 HPLC에 의함). 이러한 미정제 헤미에스테르 (115.18 g, 90% 화학적 순도에 기초한 60.52 g의 입수 가능한 원하는 20으로서 계산함, 230.74 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (550 ㎖) 중에 용해시킨 후, 퀴닌 (74.86 g, 230.75 mmol, 1.0 eq)을 아르곤 하에서 주위 온도에서 첨가하였다. 담갈색 맑은 용액을 가볍게 환류 가열하고, 그 동안 벤질 헤미에스테르의 고체 퀴닌 염 (18b)이 형성되었다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하여 염을 용해시켰다. 염은 가용성이므로, 맑은 용액을 얻을 때까지 더 많은 아세톤을 첨가하였다. 아세톤의 총 부피는 850 ㎖이었다. 이러한 맑은 용액에 헥산 (1,700 ㎖, 사용된 아세톤 부피의 2배)을 서서히 56℃에서 교반하면서 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 18시간 후, 퀴닌 염 (18b)을 뷰흐너 깔때기에서 수집하고, 고체를 헥산 (2×100 ㎖)으로 세정하고, 공기 건조를 위하여 유리 트레이에서 고체를 옮겼다. 건조된 퀴닌 염 (18b)의 중량은 116.25 g (86.0%)이었다 (키랄 순도, 99.76%, 키랄 HPLC에 의함).
유사한 반응 조건 하에, 벤질 헤미에스테르의 퀴닌 염 (18b)의 2개의 로트는 99.5% 키랄 순도로 생성되었으며, 벤질 헤미에스테르의 퀴닌 염 (18b)의 3개의 로트를 합하고 (총 374.90 g), 기계 교반기가 장착된 5 ℓ 3구 플라스크에 옮겼다. 퀴닌 염에 물 (1,000 ㎖) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (2,000 ㎖)를 첨가하고, 현탁액에 1.0M 염산 (1,000 ㎖)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 1.0M 염산 (2×500 ㎖), 물 (2×500 ㎖), 염수 (1×100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 벤질 헤미에스테르 (20)의 점성 반투명 액체를 얻었다 (166.4 g, 99.2% 키랄 순도, HPLC에 의함). 유사한 실험 절차를 수행하여 벤질 헤미에스테르 (19)를 합성하였다.
단계 B: 헤미에스테르와 트레프로스티닐의 t- Boc 에스테르의 커플링 (20→25)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 50 ㎖의 2구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 키랄 벤질 헤미에스테르 (20, 0.182 g)의 용액을 채웠다. 이러한 맑은 용액에 EDCI (0.480 g) 및 DMAP (0.305 g)를 교반하면서 첨가하였다. 교반은 10-15분 동안 지속하였다. 이러한 혼합물에 트레프로스티닐의 t-Boc 에스테르 (24, 0.350 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 5-6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 세정하고, 유기층을 추출하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 커플링된 생성물 (25)을 얻었다. 230-400 메쉬 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용매 구배 (0-10%)로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 진공 하에서 증발시켜 순수한 화합물 (25)을 백색의 점성 액체 (0.400 g)로서 얻고, 차후의 단계를 위하여 실시하였다.
단계 C: 벤질 에스테르의 가수소분해 (25→26)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (40 ㎖) 중의 커플링된 벤질 에스테르 생성물 (2.3 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 Pd/C (0.500 g, 50% 습윤)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고, 수소 기체로 벌룬을 사용하여 가압시켰다. 반응 혼합물을 벌룬 압력에서 밤새 (약 16 h) 주위 온도에서 수소화시켰다. 16시간 후, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이러한 단계에서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 (약 4 g)를 통하여 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올 (약 50 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액을 진공 하에서 증발시켜 미정제 산 생성물 (26)을 얻고, 250-400 메쉬 실리카 겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용매 구배 (5-100%)를 사용하여 칼럼으로부터 생성물을 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 증발시켜 순수한 산 (26, 1.63 g)을 수득하였다.
단계 D: 아민과 산의 커플링 (26→28)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 산 중간체 (26, 0.750 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.566 g) 및 아민 측쇄 (12, 0.539 g)를 실온에서 첨가한 후, EDCI (0.288 g) 및 HOBt (0.202 g)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 약 1-2시간 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 아미드 중간체 (28)를 얻었다. 헥산 중의 5-25% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 아미드 (28, 0.78 g)를 수득하였다.
단계 E: t- Boc 및 트리틸 기의 절단 (28→5)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 헥사플루오로이소프로판올 (HFIPA) (2.5 ㎖) 중의 중간체 28 (0.075 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 트리에틸실란 (TES) (0.15 ㎖)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (TFA) (0.15 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 약 6-7시간 후, 반응 혼합물을 물 (3×20 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 링커 티올 (5)을 얻었다. 헥산 중의 20-100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물 (5)을 정제하였다. 원하는 링커 티올 생성물 (5)을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 링커 티올 (5, 0.030 g, 키랄 순도 97%)을 수득하였다.
링커 티올의 기타 이성질체 (47)는 상기 기재된 실험 절차를 사용하여 벤질 헤미에스테르의 기타 이성질체 (19)로부터 출발하여 합성할 수 있다.
단계 F: PEG화 (5→6)
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4 아암 20 kDa PEG (1.43 g)를 채우고, 이를 완전히 용해될 때까지 (약 5분) 1:9 MeCN/H2O (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 트레프로스티닐 링커 티올 5 (0.208 g, 4.4 eq.)를 (120 ㎖의 MeCN/H2O 9:1 중에 용해된) PEG 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 포스페이트 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다 (pH 6.5, 15 ㎖, pH는 pH 시험지에 의해 체크함). 약 3시간 후, 반응 혼합물의 HPLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM (130 ㎖) 및 5% 수성 시트르산 (100 ㎖)으로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2×40 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물/포화 NaCl 1:1의 혼합물 (100 ㎖)로 세정하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 주위 온도에서 8-10 ㎖ 부피로 농축시켰다. 이를 -20℃로 냉각시키고, MTBE (150 ㎖)를 2-3개의 부분으로 -20℃에서 첨가하고, 슬러리를 -20℃에서 20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 저온의 MTBE (30-40 ㎖)로 헹구었다. 백색 고체를 진공 하에서 실온에서 건조시켜 PEG-UT15 (6, 1.43 g, 91% 순수함, HPLC에 의함)를 얻었다.
실시예 3
헤미에스테르의 부분입체이성질체 염 결정화를 통한 PEG화된 프로스타시클린 유도체의 입체특이적/ 거울상이성질체선택적 합성
Figure 112015102062719-pct00074
단계 A: 라세미 메틸 헤미에스테르의 합성 (7→29, 30)
메소 무수물 (7)을 MeOH (10 vol. w/v) 중에서 환류시켜 헤미에스테르의 라세미 혼합물 (29 및 20)을 얻었다. 29 및 30의 라세미 혼합물 (12.08 g)을 아세톤 (225 ㎖) 중의 퀴닌 (21.28 g)으로 55-60℃에서 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이러한 맑은 용액에 헥산 (650 ㎖)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이러한 단계에서, 백색 고체가 용액으로부터 분쇄시켰다. 이를 여과하고, 건조시켜 22 g의 퀴닌 염 (34)을 얻었다. 퀴닌 염은 NMR에 의해 특징화하였다.
1 g의 퀴닌 염 (34)을 아세톤 (20 ㎖) 중에서 취하고, 55-60℃에서 가열하여 맑은 용액을 얻고, 이를 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 그리하여 얻은 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 산 이성질체 29의 순수한 퀴닌 염 490 ㎎을 얻었다. 염을 1N HCl로 중화시켜 높은 키랄 순도 (99%)를 갖는 유리 산 (29)을 얻었다/
단계 B: 라세미 메틸 헤미에스테르의 합성 (29→35)
아민과의 커플링은 실시예 1 및 2에 기재된 실험 절차를 사용하여 실시하였다. 대안적으로, EDCI 대신에 염화티오닐로 산을 활성화시켜 커플링을 수행할 수 있다.
실시예 4
아민 측쇄의 합성
트리플루오로아세트아미노헥실 아이오다이드 (42, R= COCF 3 )의 합성
디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 트리페닐포스포닌 (1.35 g, 0.0052 mol, 2.2 eq)의 용액에 아이오딘 (1.31 g, 0.0052 mol, 2.2 eq)을 아르곤 하에서 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 이미다졸 (0.35 g, 0.0052 mol, 2.2 eq)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 트리플루오로아세트아미노헥산올 (41, R=COCF3) (500 ㎎, 0.0023 mol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 TLC (EtOAc/헥산, 1:4)에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 헥산 (30 ㎖)으로 처리하였다. EtOAc/헥산 (1:4)의 혼합물을 사용한 실리카 겔의 패드에 혼합물을 통과시켜 순수한 아이오도 화합물 (42, R=COCF3) (710 ㎎)을 수득하였다.
트리플루오로아세트아미노헥실 트리틸 티오에테르 (43)의 합성: 방법 A
아세토니트릴 (25 ㎖) 중의 트리플루오로아세트아미노헥실 아이오다이드 (42, R=COCF3) (285 ㎎, 0.0088 mol, 1.0 eq)의 용액에 분말 탄산칼륨 (304 ㎎, 0.0220 mol, 2.5 eq) 및 트리틸 티올 (243 ㎎, 0.0088 mol, 1.0 eq)을 아르곤 하에서 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, TLC (EtOAc/헥산, 1:9)에 의해 모니터링하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 헥산 (15 ㎖)으로 처리하고, 실리카 겔의 패드에 통과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 트리플루오로아세트아미노헥실 트리틸 티오에테르 (43) (425 ㎎)를 얻었다.
트리플루오로아세트아미노헥실 트리틸 티오에테르 (43)의 합성: 방법 B
DMF (12 ㎖) 중의 트리플루오로아세트아미노헥실 아이오다이드 (42, R=COCF3) (400 ㎎, 0.0124 mol, 1.0 eq)의 용액에 DBU (207 ㎎, 0.0136 mol, 1.1 eq) 및 트리틸 티올 (342 ㎎, 0.0124 mol, 1.0 eq)을 아르곤 하에서 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, TLC (EtOAc/헥산, 1:9)에 의해 모니터링하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 포화 염화암모늄 용액 (2×), 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 트리플루오로아세트아미노헥실 트리틸 티오에테르 (43) (560 ㎎)를 수득하였다.
아미노헥실 트리틸 티오에테르 염산염 염 (12)의 합성
메탄올/물 (9:1) (15 ㎖) 중의 트리플루오로아세트아미노헥실 트리틸 티오에테르 (43) (115 ㎎, 0.00024 mol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (0.051 ㎎. 0.00036 mol, 1.5 eq)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 반응을 TLC (EtOAc/헥산, 1:4)에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 혼합물로부터의 메탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 아미노헥실 트리틸 티오에테르 (12) (80 ㎎)를 수득하였다. 화합물 12를 디옥산 중의 염화수소 용액으로 처리한 후, 여과하여 아미노헥실 트리틸 티오에테르 염산염 염 (12)을 고체 (90 ㎎)로서 얻었다.
하기 반응식 12는 PEG화된 트레프로스티닐의 제조 방법의 한 실시양태를 요약한다.
<반응식 12>
Figure 112015102062719-pct00075
실험:
단계-1: 트리올 ( 1)로부터 트레프로스티닐 벤질 에스테르 ( 2)의 합성
기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 50 ℓ 재킷 반응기에 아세톤 (12.0 ℓ) 중의 벤즈인덴 트리올 (1) (1.0 ㎏)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 분말 탄산칼륨 (935.0 g)에 이어서 벤질 브로모아세테이트 (828.0 g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물의 진행은 TLC (MeOH/CH2Cl2, 1:9)에 의해 모니터링하고, 반응은 32시간 후 완료된 것으로 밝혀졌다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (6.0 ℓ)으로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 트레프로스티닐 벤질 에스테르 (2)를 담황색 점성 액체로서 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 (5.0 ℓ) 및 에틸 아세테이트 (0.15 ℓ)의 혼합물 중에서 진탕시켜 과립 고체를 얻었다. 이러한 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 자유 유동 회백색 고체 벤질 에스테르 (1.36 ㎏, 94.5%)를 수득하였다.
단계 2 및 3: 트레프로스티닐 벤질 에스테르 (2)와 시스 -무수물 (3)의 커플링 및 퀴닌 염 (5)의 결정화
기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 50 ℓ 재킷 반응기에 톨루엔 (3.95 ℓ) 중의 벤질 에스테르 (2) (300.0 g)를 채웠다. 이러한 용액에 퀴닌 (4) (286.0 g)을 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 -5 내지 -10℃로 교반하면서 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물의 온도를 -5℃ 내지 -10℃ 사이에서 아르곤 하에서 유지하면서 시스-1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물 (3) (92.31 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 -10℃에서 3-5시간 동안 기계 교반하였다. 반응의 진행은 UPLC에 의해 1시간의 규칙적인 간격으로 모니터링하였다. 약 4-5시간 후, 반응은 완료된 것으로 밝혀졌으며, 온도를 0℃ 내지 10℃ 사이로 유지하면서 반응 혼합물을 1N 염산 (2.18 ℓ)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3.0 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×5.0 ℓ)로 2회 세정하고, 분리하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 중간체 (681.0 g)를 수득하였다. 헥산 중의 5-100% EtOAc를 사용한 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 산 (181.0 g)을 수득하였다. 산 중간체 (181.0 g)는 화학량론적 양의 퀴닌을 사용한 퀴닌 염 형성 (5)을 실시하고, 아세톤 및 헥산의 혼합물을 사용하여 결정화시켜 퀴닌 염 (5) (177.0 g)을 얻었다. 그리하여 얻은 퀴닌 염 (5)을 1M 염산 (0.63 ℓ)으로 중화시켜 키랄 순도 (>99%)의 키랄 순수한 시클로헥실 헤미에스테르 (6) (117.45 g; 30%)를 수득하였다.
단계 4: 시클로헥실 헤미에스테르 ( 6)와 아민 측쇄 ( 7)의 커플링
기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 50 ℓ 재킷 반응기에 디클로로메탄 (2.5 ℓ) 중의 시클로헥실 헤미에스테르 (6) (115.0 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 아민 측쇄 (7) (77.77 g)에 이어서 HOBt (29.40 g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물에 EDCI (42.25 g) 및 디이소프로필에틸아민 (58.93 g)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 약 3-4시간 후, 반응 혼합물을 물 (1.5 ℓ)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기 층을 추출하고, 수성상을 다시 디클로로메탄 (2.0 ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (1×2.0 ℓ 및 1×1.5 ℓ)로 2회 세정하고, 분리하고, 진공 하에서 40±5℃에서 농축시켜 미정제 아미드 중간체 (8) (204.0 g)를 얻었다. 헥산 중의 0-45% EtOAc를 사용한 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축시켜 순수한 이중보호된 링커 티올 (8) (163.11 g; 90.7%)을 수득하였다.
단계 5: 트리메틸 주석 히드록시드를 사용한 이중보호된 링커 티올 ( 8)의 가수분해
교반기 및 온도 프로브가 장착된 50 ℓ 재킷 반응기에 디클로로메탄 (2.0 ℓ) 중의 이중보호된 링커 티올 (8) (161.0 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 트리메틸 주석 히드록시드 (123.28 g)를 주위 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 35-40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 35-40℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 8-9 시간 후, 반응 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 물 (2.0 ℓ)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 물 (3×3.0 ℓ)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 중간체 (9) (292.0 g)를 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중의 5-100% EtOAc에 이어서 디클로로메탄 중의 5-20% 메탄올로 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 40±5℃에서 농축시켜 순수한 트리틸 보호된 링커 티올 (9) (140.0 g, 95.6%)을 수득하였다.
단계 6: 트레프로스티닐 링커 티올 (10)을 얻기 위한 (9)의 트리틸 기의 절단
기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 50 ℓ 재킷 반응기에 헥사플루오로이소프로판올 (HFIPA) (1.5 ℓ) 중의 트리틸 보호된 링커 티올 (9) (138.0 g)의 용액을 채웠다. 이러한 용액에 트리에틸실란 (TES) (0.15 ℓ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 반응이 완료될 때가지 교반하였다. 반응의 진행은 UPLC에 의해 모니터링하였다. 3-4시간 후, 반응 혼합물을 물 (1×2.0 ℓ)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2.0 ℓ)을 교반하면서 첨가하였다. 이러한 단계에서, 유기 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (4.0 ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×2.0 ℓ)에 이어서 염수 (2.0 ℓ)로 세정하고, 진공 하에서 30±5℃에서 농축시켜 미정제 링커 티올 (10) (303.0 g)을 얻었다. 헥산 중의 20-100% EtOAc에 이어서 디클로로메탄 중의 5-20% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 원하는 링커 티올 생성물 (10)을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축시켜 순수한 트레프로스티닐 링커 티올 (10) (81.8 g, 81.1%)을 수득하였다.
단계 7: 4 - 아암 20 kDa PEG를 사용한 트레프로스티닐 링커 티올 ( 10)의 PEG화
기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 100 ℓ 재킷 반응기에 4-아암 20 kDa PEG (270.0 g)에 이어서 MeCN:H2O (1:9) (7.1 ℓ)의 혼합물을 채웠다. 용해가 완료될 때까지 이러한 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 트레프로스티닐 링커 티올 (10) (41.0 g)을 MeCN:H2O (9:1) (17.8 ℓ)의 혼합물 중에 용해시키고, 상기 생성된 4-아암 20 kDa PEG 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 이러한 단계에서, 포스페이트 완충액 (2.8 ℓ)을 반응 혼합물 (pH 7.5)에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 매 1시간 후 반응 혼합물로부터 분액을 취하여 반응의 진행을 UPLC에 의해 모니터링하였다. 약 4시간 후, 반응 혼합물의 UPLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 5% 시트르산 용액 (12.0 ℓ)의 첨가에 이어서 5% 염수 (2.7 ℓ) 및 디클로로메탄 (21.0 ℓ)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 이러한 혼합물을 15-20분 동안 교반한 후, 유기층이 분리되었다. 수성상을 디클로로메탄 (2×5.0 ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수 (1:1)의 혼합물 (6.0 ℓ)로 세정하고, Na2SO4 (3.7 ㎏) 위에서 건조시키고, 진공 하에서 25±3℃에서 총 1.8 ℓ 부피로 회전증발 플라스크내에서 농축시켰다. 이러한 농축된 용액을 폴리프로필렌 필터 천을 통하여 진공 하에서 여과하고, 회전증발 플라스크를 디클로로메탄:아세토니트릴 (1:1)의 혼합물 (2.4 ℓ)로 헹구고, 폴리프로필렌 필터 천을 통하여 여과하였다. 합한 여과액을 깨끗한 반응기로 옮기고, 이 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 예비냉각된 MTBE (21.5 ℓ)를 첨가하고, 이 혼합물을 -10 내지 -15℃에서 20-30분 동안 교반하였다. 그리하여 얻은 백색 고체를 오로라(Aurora) 필터를 통하여 폴리프로필렌 필터 천을 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 저온의 MTBE (11.0 ℓ)로 세정하였다. 백색 고체를 압축 건조 공기 (CDA) 하에서 주위 온도에서 건조시켜 트랜스콘 PEG 트레프로스티닐 (11) (TCP-UT15) (290.0 g, 73.7%)을 얻었다.
하기 반응식 13은 PEG화된 베라프로스트를 합성하는 방법의 한 실시양태를 예시한다.
<반응식 13>
Figure 112015102062719-pct00076
단계 1→2 ( 베라프로스트 벤질 에스테르 형성): 로트 # D-1117-194
아세톤 (20 ㎖) 중의 베라프로스트 (유리 산 또는 염 형태) (200 ㎎)의 용액에 디메틸아미노 피리딘 (DMAP) (2 ㎎) 및 벤질 브로마이드 (117 ㎎)를 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 맑은 용액으로 교반하였다. 이러한 용액에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (50 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 TLC (MeOH/CH2Cl2, 1:9)에 의해 체크하고, 반응이 완료된 것으로 밝혀졌다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 미정제 오일을 얻었다. 이를 1N 염산 (약 5 ㎖) 및 EtOAc (10 ㎖)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 에스테르 중간체 (2)를 얻었다. 생성물을 용출시키기 위하여 EtOAc에 이어서 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용한 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물 (2)을 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 베라프로스트 벤질 에스테르 (2) (222 ㎎)를 수득하였다. 1H NMR은 원하는 화합물의 형성을 나타냈다.
단계 2→3 ( 베라프로스트 벤질 에스테르와 메소 무수물의 커플링): 로트 # D-1124-029
톨루엔 (7 ㎖) 중의 화합물 2 (220 ㎎)의 용액에 퀴닌 (191 ㎎)에 이어서 시스-1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물 (메소 무수물) (62 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 약 18시간 후, 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드에 가하고, 헥산 중의 0-100% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 산 (3) (110 ㎎)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 화합물의 형성을 나타냈다.
단계 3→4 ( 아민과 산의 커플링): 로트 # D-1117-201
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (7 ㎖) 중의 산 중간체 (3) (86 ㎎)의 용액을 채웠다. 이 용액에 아민 측쇄 (6) (60 ㎎), EDCI (33 ㎎) 및 HOBt (23 ㎎)를 실온에서 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (45 ㎎)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 약 1-2시간 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 아미드 중간체 (4)를 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중의 5-40% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 아미드 (42 ㎎)를 수득하였다. 1H NMR은 원하는 화합물의 형성을 나타냈다.
단계 4→5 (벤질 에스테르의 가수분해): 로트 # D-1124-032
1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 중의 아미드 중간체 (4) (40 ㎎)의 용액에 트리메틸주석 히드록시드 (25 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 65-70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 65-70℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 약 11시간 후, 반응 혼합물의 TLC는 매우 적은 생성물을 나타냈으며, 이러한 단계에서, 추가의 트리메틸주석 히드록시드 (50 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65-70℃에서 또 다른 5시간 동안 교반하였다. 이러한 단계 TLC에서, 반응 혼합물은 미반응 출발 물질과 함께 약 40-50% 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 켄칭시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 유기층을 추출하고, 염수 (5 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 중간체 (5)를 얻었다. 생성물을 용출시키기 위하여 헥산 중의 0-100% EtOAc에 이어서 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 환원시켜 순수한 화합물 (20 ㎎)을 얻었다.
PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트는 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 투여하여 다수의 병태를 치료하기 위한 제약 재재에 사용될 수 있다. 예를 들어 PEG화된 트레프로스티닐은 트레프로스티닐이 효과적인 것으로 공지된 병태의 치료에 사용될 수 있다. 유사하게, PEG화된 베라프로스트는 베라프로스트가 효과적인 것으로 공지된 병태의 치료에 사용될 수 있다. 트레프로스티닐이 효과적인 것으로 공지된 병태로는 폐고혈압 (원발성 및 속발성 폐고혈압 및 폐동맥 고혈압 포함), 말초 혈관 질환, 중증 간헐성 파행, 중증 하지 허혈증, 허혈 병변, 천식, 폐 섬유증, 당뇨병성 신경병증성 족부 궤양, 간질성 폐 질환을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 베라프로스트가 효과적인 것으로 공지된 병태로는 폐고혈압, 혈관 질환을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 제제는 PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 형용사로 사용시 용어 "제약"은 수용체 포유동물에게 실질적으로 유해하지 않다는 것을 의미한다. "제약 제제"는 담체, 희석제, 부형제 및 활성 성분(들)이 제제의 기타 성분과 적합성을 지녀야 하며, 그의 수용체에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트는 투여 전 제제화될 수 있다. 제제의 선택은 유효량을 결정하는 것과 관련된 동일한 요인을 고려하여 주치의가 결정하여야 한다.
PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로 투여 전 제제화될 수 있는 액제, 에멀젼, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다.
상기 제제에서의 전체 활성 성분은 제제의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 구성한다. PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트는 1종 이상의 추가의 활성 성분과 함께 또는 단독 활성 성분으로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 공지되어 있으며 입수가 용이한 성분을 사용하여 생성된다. 예를 들어 단독으로 또는 기타 활성 성분(들)과의 병용된 PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트는 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화되고, 정제, 캡슐, 현탁제, 액제, 주사제, 에어로졸, 분말 등으로 형성된다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 제약 제제는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라, 사용 직전에 멸균 액제 또는 현탁액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 멸균 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 생리학적 염수 용액, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜) 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성유 (예를 들어 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 예를 들어 레시틴 등의 피복재의 사용에 의하여, 분산액 및 현탁액의 경우 적합한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유동도가 유지된다.
비경구 제제는 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 아주반트를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장된다. 예컨대 당, 염화나트륨 등의 등장화제도 또한 포함하는 것이 바람직하다. 주사 제제는 예를 들어 (듀얼 챔버 주사기 패키지의 예에서와 같이) 제조시 또는 투여 직전 중 어느 하나에서 그의 혼합 이전에 혼합물의 성분의 예비멸균에 의해 또는 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균된다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 들 수 있다. 상기 고체 투여 형태에서, PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트를 1종 이상의 불활성 제약 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스와 글루코스를 포함한 당, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸-셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 폴리(비닐피롤리딘), 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 수분제, 예컨대 글리세롤; (f) 용해 저해제, 예컨대 파라핀, (g) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (h) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세린 모노스테아레이트, (i) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (j) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리(에틸렌 글리콜), 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 함유할 수 있다.
유사 형태의 고체 제제는 또한 부형제, 예컨대 락토스뿐 아니라, 고 분자량 폴리(에틸렌 글리콜) 등을 사용하여 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에 충전물을 포함할 수 있다. 고체 투여 제형, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제는 또한 코팅 또는 셸, 예컨대 장용피 또는 제약 제제화 분야에서 공지된 기타 코팅을 으로 생성될 수 있다. 코팅은 불투명화제 또는, 특히 소화관의 일부에서 활성 성분(들)을 방출하는 물질, 예를 들어 위에서 활성 성분(들)의 방출을 위한 산 가용성 코팅 또는 장관에서 활성 성분(들)의 방출을 위한 염기 가용성 코팅을 함유할 수 있다. 활성 성분(들)은 또한 서방형 코팅에서 마이크로캡슐화될 수 있으며, 마이크로캡슐은 캡슐 제제의 환제의 일부를 생성한다.
PEG화된 프로스타시클린 유도체, 예컨대 PEG화된 트레프로스티닐 및 PEG화된 베라프로스트의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 투여 전 특정 다형태로부터 제제화될 수 있는 액제, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 성분 이외에, 액체 제제는 물 또는 기타 제약 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리(에틸렌 글리콜), 소르비톨의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물 등의 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 액체 경구 제제는 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제 및, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다. 액체 현탁액은 활성 성분(들) 이외에 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트 점토, 한천-한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
특정 실시양태를 예시 및 기재하지만, 하기의 청구범위에서 정의된 바와 같은 광의의 측면에서의 기술로부터 벗어남이 없이 관련 기술분야에 의해 변경예 및 변형예가 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본원에 예시에 의해 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 한정 또는 한정들 없이 적절하게 실시될 수 있다. 그래서, 예를 들어 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)" 등은 광의의 의미로 한정 없이 해석되어야 한다. 추가로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 한정의 의미가 아닌 기재의 용어로서 사용되며, 제시 및 기재된 특징의 임의의 균등예 또는 그의 일부를 배제하는 상기 용어 및 표현의 사용을 의도하지는 않지만, 다양한 변형예는 청구된 기술의 범위내에서 가능한 것으로 인지된다. 추가로, 어구 "~로 본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"은 구체적으로 인용된 요소, 및 청구된 기술의 기본적이며 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진(consisting of)"은 명시되지 않은 임의의 요소는 배제한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 특정한 실시양태에 관하여 한정되지 않는다. 다수의 변형예 및 변경예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이 그의 정신 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것 이외에 본 개시내용의 범주 내의 기능적으로 등가의 방법 및 조성은 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 상기 변형예 및 변경예는 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 한다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위가 부여하는 등가의 전체 범위와 함께 첨부된 청구범위에 의하여서만 한정되어야 한다. 본 개시내용은, 물론 변경될 수 있는 특정한 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물계로 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태만을 기재하기 위한 것이며, 한정하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해하여야 한다.
게다가, 본 개시내용의 특징 또는 측면을 마쿠쉬 그룹에 관하여 기재한 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠쉬 그룹의 임의의 개개의 구성원 또는 하위그룹에 관하여 기재되는 것으로 인지할 것이다.
특히 문자로 나타낸 기재를 제공하는 것에 관하여 임의의 모든 목적에 대하여 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 모든 가능한 하위범위 및 그의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 제시된 범위는 충분히 기재하며, 동일한 범위를 적어도 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분해할 수 있는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 분해될 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, "까지(up to)", "적어도(at least)", "초과(greater than)", "미만(less than)" 등의 모든 용어는 언급된 수를 포함하며, 차후에 상기에서 논의된 바와 같은 하위범위로 분해될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 범위는 각각 개개의 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 허여된 특허 및 기타 문헌은 마치 개개의 공보, 특허 출원, 허여된 특허 또는 기타 문헌이 참조로 그 전문이 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 본문에 포함되는 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되는 정도까지는 배제된다.
다른 실시양태는 하기 청구범위에 명시되어 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure 112015102062719-pct00077

    하기 화학식 III의 메소 무수물을 키랄 리간드의 존재 하에 하기 화학식 IV의 에스테르 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하고;
    <화학식 III>
    Figure 112015102062719-pct00078

    <화학식 IV>
    Figure 112015102062719-pct00079

    <화학식 V>
    Figure 112015102062719-pct00080

    화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 티올을 형성하고, 티올을 가수분해제로 가수분해시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고;
    <화학식 VI>
    Figure 112015102062719-pct00081

    <화학식 VIII>
    Figure 112015102062719-pct00082

    화학식 VIII의 화합물을 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 형성하고;
    <화학식 II>
    Figure 112015102062719-pct00083

    화학식 II의 화합물을 PEG-말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
    여기서,
    X는 O 또는 CH2이고;
    Z는 O 또는 CH2이고;
    L은
    Figure 112015102062719-pct00084
    또는
    Figure 112015102062719-pct00085
    이고;
    p=0 또는 1이고;
    r=1-8이고;
    t=1, 2 또는 3이고;
    w=1, 2 또는 3이고;
    PEG는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티이고;
    R1은 산 보호기를 나타내고;
    R4는 티올 보호기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, R1이 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 키랄 리간드가 퀴닌 또는 퀴니딘 유도체인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 퀴닌 또는 퀴니딘 유도체가 히드로퀴닌 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르 ((DHQ)2AQN), 히드로퀴니딘 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르 ((DHQD)2AQN)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 가수분해제가 트리메틸주석 히드록시드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을, 산을 사용하여 탈보호시키는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  8. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure 112015102062719-pct00086

    알콜을 사용하여 하기 구조 III의 메소 무수물을 탈대칭화시켜 하기 화학식 IX의 헤미에스테르를 제공하고;
    <화학식 III>
    Figure 112015102062719-pct00087

    <화학식 IX>
    Figure 112015102062719-pct00088

    화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 커플링시키고;
    <화학식 X>
    Figure 112015102062719-pct00089

    화학식 IX와 화학식 X의 커플링 생성물을 탈보호시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 형성하고;
    <화학식 XI>
    Figure 112015102062719-pct00090

    화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻고;
    <화학식 VI>
    Figure 112015102062719-pct00091

    <화학식 VII>
    Figure 112015102062719-pct00092

    화학식 VII의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고;
    <화학식 II>
    Figure 112015102062719-pct00093

    화학식 II의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
    여기서,
    X는 O 또는 CH2이고;
    Z는 O 또는 CH2이고;
    L은
    Figure 112015102062719-pct00094
    또는
    Figure 112015102062719-pct00095
    이고;
    L1은
    Figure 112015102062719-pct00096
    또는
    Figure 112015102062719-pct00097
    이고;
    p=0 또는 1이고;
    r=1-8이고;
    w=1, 2 또는 3이고;
    t=1, 2 또는 3이고;
    R1은 산 보호기를 나타내고;
    R2는 히드록실 보호기를 나타내고;
    R4는 티올 보호기를 나타내고;
    R5 및 R6 중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 C1 -6 알킬, 알릴 또는 아릴 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기인 방법.
  10. 제8항에 있어서, R2가 테트라히드로피라닐, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 3급 부틸 디메틸 실릴 또는 3급 메틸 디메틸 실릴 기인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 산을 사용하여 탈보호되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  13. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure 112015102062719-pct00098

    알콜을 사용하여 하기 화학식 III의 메소 무수물을 탈대칭화시켜 하기 화학식 IX의 헤미에스테르를 제공하고;
    <화학식 III>
    Figure 112015102062719-pct00099

    <화학식 IX>
    Figure 112015102062719-pct00100

    화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제공하고;
    <화학식 VI>
    Figure 112015102062719-pct00101

    <화학식 XII>
    Figure 112015102062719-pct00102

    화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 커플링시키고;
    <화학식 X>
    Figure 112015102062719-pct00103

    화학식 XII와 화학식 X의 커플링의 생성물을 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고;
    <화학식 II>
    Figure 112015102062719-pct00104

    화학식 II의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
    여기서,
    X는 O 또는 CH2이고;
    Z는 O 또는 CH2이고;
    L은
    Figure 112015102062719-pct00105
    또는
    Figure 112015102062719-pct00106
    이고;
    L1은
    Figure 112015102062719-pct00107
    또는
    Figure 112015102062719-pct00108
    이고;
    p=0 또는 1이고;
    r=1-8이고;
    w=1, 2 또는 3이고;
    t=1, 2 또는 3이고;
    R1은 산 보호기를 나타내고;
    R2는 히드록실 보호기를 나타내고;
    R4는 티올 보호기를 나타내고;
    R5 및 R6 중 하나는 H를 나타내고, 다른 하나는 C1-6 알킬, 알릴 또는 아릴 기를 나타내고,
    R7은 산 보호기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, R1이 벤질, 3급-부틸, 디메톡시 벤질, 니트로벤질 또는 디니트로벤질 기인 방법.
  15. 제13항에 있어서, R2가 테트라히드로피라닐, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 3급 부틸 디메틸 실릴 또는 3급 메틸 디메틸 실릴 기인 방법.
  16. 제13항에 있어서, R7이 C1 -6 알킬 기인 방법.
  17. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 순도가 적어도 90%, 95% 또는 99%인 방법.
  18. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 순도가 적어도 90%, 95% 또는 99%인 방법.
  19. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 화합물이 4-아암(arm) 20 kDa PEG 말레이미드인 방법.
  20. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고, w가 1이고, r이 6이고, t가 2인 방법.
  21. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2이고, w가 2이고, r이 6이고, t가 2인 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 IB의 화합물.
    <화학식 IB>
    Figure 112015102062719-pct00111
  25. 제1항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 IIB의 화합물.
    <화학식 IIB>
    Figure 112015102062719-pct00112
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