EA029775B1 - Применение 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатного соединения в синтезе софосбувира - Google Patents
Применение 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатного соединения в синтезе софосбувира Download PDFInfo
- Publication number
- EA029775B1 EA029775B1 EA201692065A EA201692065A EA029775B1 EA 029775 B1 EA029775 B1 EA 029775B1 EA 201692065 A EA201692065 A EA 201692065A EA 201692065 A EA201692065 A EA 201692065A EA 029775 B1 EA029775 B1 EA 029775B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- triazin
- compound
- isopropyl
- diastereoisomers
- Prior art date
Links
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- -1 1,3,5-triazin-2-yl phosphoramidate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- COAUFXXWLCGBAO-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-yloxyphosphonamidic acid Chemical class C1=NC=NC(=N1)OP(=O)(N)O COAUFXXWLCGBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 8
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAVOZFLTCYTHCY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CCCCCCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CCCCCCC[Mg+] IAVOZFLTCYTHCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AORMDLNPRGXHHL-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentane Chemical compound CCC(CC)CC AORMDLNPRGXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclohexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1CC[CH-]CC1 GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCCCCCC[CH2-] HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIHKMUNUGQVFES-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)CC DIHKMUNUGQVFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCZLVPFECJNLMZ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN(CC)CC RCZLVPFECJNLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N Ethyl isopropyl ketone Chemical compound CCC(=O)C(C)C HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims 1
- WWDMDHUOYPEXQH-UHFFFAOYSA-N chloro(phenoxy)phosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 WWDMDHUOYPEXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 claims 1
- DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCN(C)C DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical group OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Chemical group OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 4
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 3
- ULUTUEGYNPIWIX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yloxy)-1,3,5-triazine Chemical compound CC(C)OC1=NC(OC(C)C)=NC(OC(C)C)=N1 ULUTUEGYNPIWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLKYBXDNXFQYDL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound CCOC1=NC(OCC)=NC(OCC)=N1 ZLKYBXDNXFQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFUGJTBMQKRCPI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(OC)=NC(OC)=N1 DFUGJTBMQKRCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABWQLBWYPYHBHW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound COC1=NC(O)=NC(OC)=N1 ABWQLBWYPYHBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXUNPFPFHZALKQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-di(propan-2-yloxy)-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CC(C)OC=1N=C(OC(C)C)NC(=O)N=1 LXUNPFPFHZALKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYOPTJREJWOZDO-UHFFFAOYSA-N 4,6-diethoxy-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CCOC=1N=C(OCC)NC(=O)N=1 UYOPTJREJWOZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical group OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical group OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical group OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 619-08-9 Chemical group OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VCESTOKRPHFDAS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC1=NC(OC(C)(C)C)=NC(O)=N1 Chemical compound CC(C)(C)OC1=NC(OC(C)(C)C)=NC(O)=N1 VCESTOKRPHFDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100245171 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) prp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6521—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому типу 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатов общей формулы (I) с абсолютной конфигурацией (S) у атома фосфора, Sp-диастереоизомеру, где Rи Rмогут независимо друг от друга представлять собой H, C-C(не)разветвленный алкил, C-C(не)разветвленную алкоксигруппу, C-C(не)разветвленную алкилсульфанильную группу, C-C(не)разветвленную моноалкиламино- или диалкиламиногруппу, включая циклические аминогруппы, например пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу; и к их применению для получения биологически активных фосфорамидатных пролекарств, особенно софосбувира формулы (II). Софосбувир (II) является нуклеотидным ингибитором РНК полимеразы, который применяется для лечения гепатита C в форме пролекарства, высвобождающего активный противовирусный агент 2'-дезокси-2'-α-фтор-β-C-метилуридин-5'-трифосфат в организме.
Description
Изобретение относится к новому типу 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатов общей формулы
(I) с абсолютной конфигурацией (δ) у атома фосфора, δρ-диастереоизомеру, где К* 1 и К2 могут независимо друг от друга представлять собой Н, С1-С6 (не)разветвленный алкил, С1Сб (не)разветвленную алкоксигруппу, СгСб (не)разветвленную алкилсульфанильную группу, С1-С6 (не)разветвленную моноалкиламино- или диалкиламиногруппу, включая циклические аминогруппы, например пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу; и к их применению для получения биологически активных фосфорамидатных пролекарств, особенно софосбувира формулы (II). Софосбувир (II) является нуклеотидным ингибитором РНК полимеразы, который применяется для лечения гепатита С в форме пролекарства, высвобождающего активный противовирусный агент 2'-дезокси-2'-а-фтор-в-С-метилуридин-5'-трифосфат в организме.
029775
Область техники
Изобретение относится к новому типу 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатов общей формулы I о. ί в1
\ 7—ί 0 Ν=/
у о +Ν-Ρ—оЧ Ν δρ-диастереоизомер (I)
/ М
РБО \ΐ
с абсолютной конфигурацией (8) у атома фосфора, 8р-диастереоизомеру,
где К1 и К2 могут независимо друг от друга представлять собой Н, С1-С6 (не)разветвленный алкил,
С1-С6 (не)разветвленную алкоксигруппу, С1-С6 (не)разветвленную алкилсульфанильную группу, С1-С6 (не)разветвленную моноалкиламино- или диалкиламиногруппу, включая циклические аминогруппы, например пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу,
и их применению для получения биологически активных фосфорамидатных пролекарств, в частности софосбувира формулы II
Софосбувир II является нуклеотидным ингибитором РНК полимеразы, который применяется для лечения гепатита С в форме пролекарства, высвобождающего активный противовирусный агент 2'-дезокси-2'-а-фтор-в-С-метилуридин-5'-трифосфат в организме.
Предшествующий уровень техники
До сих пор наиболее удобные способы получения софосбувира II были основаны на реакции, заключающейся во взаимодействии фосфорамидатного предшественника (8р-диастереоизомер III) с фторированным производным IV. Реакция проходит стереоспецифически, через так называемый механизм 8ν2 с инверсией конфигурации у хирального атома фосфора. Именно этот 8Ν2 механизм позволяет получать диастереомерно чистый софосбувир II посредством реакции диастереомерно чистого промежуточного соединения III (8р-диастереоизомер).
В литературе описан ряд подходящих уходящих групп (ЬО) предшественника III, включающий галогены (С1, Вг, I), сульфонаты (например, мезилат, тозилат, трифлат, камфоры сульфонат) и арилоксигруппы, предпочтительно несущие по меньшей мере одну группу, притягивающую электроны
(ШО 2008/121634, ШО 2010/135569, ШО 2011/123645, ШО 2012/012465, ШО 2014/008236). Следующие группы упоминаются в качестве наиболее часто используемых уходящих групп: 4-нитрофенокси, 2-нитрофенокси, 2,4-динитрофенокси, 2-хлор-4-нитрофенокси и пентафторфенокси группы (I. Огд. СЪеш. 2011, 76, 8311). Общая схема получения софосбувира II с использованием фосфорамидатного предшественника общей формулы III показана на схеме 1.
Схема 1
Синтез софосбувира II
Фосфорамидатный предшественник
Ркб
ПТ
5р-диастереоизомер
Для большинства уходящих групп соответствующий 8р-диастереоизомер фосфорамидатного предшественника общей формулы III выделяют из эквимолярной (1:1) смеси диастереоизомеров с помощью разделения (Ш) 2010/135569) или хроматографии. В случае фосфорамидатов, имеющих арилоксигруппу в качестве уходящей группы (ЬО), соответствующий 8р-диастереоизомер может быть получен кристаллизацией. Патентная заявка ШО 2010/135569 описывает получение обогащенной 8р-диастереоизомером смеси 4-нитрофеноксифосфорамидата. Сырую реакционную смесь, содержащую смесь 8р- и Кр-диастереоизомеров (Ша и ШЪ) в соотношении 1:1, растворяли в подходящем растворителе (ЭСМ/ШЕ) и затравливали чистым 8р-диастереоизомером. Продукт, полученный в результате последующей кристаллизации, преимущественно содержал желаемый 8р-диастереоизомер соответствующего фосфорамидата Ша (8р:Кр 48:1; схема 2).
Схема 2
- 1 029775
Аналогичная методика, на этот раз описанная для пентафторфеноксизамещенного фосфорамидата, была раскрыта в патентной заявке ^О 2011/123645. В этом документе соответствующий оптически чистый 8р-диастереоизомер 111с (4е более 99%) получали с общим выходом 37% кристаллизацией из сырой реакционной смеси, которая содержала оба диастереоизомера (111с и 1114) в соотношении 1:1 (8р:Кр 1:1) (схема 3).
Другое относительно обширное исследование рассматривает влияние уходящей феноксигруппы на реакционную способность фосфорамидата в реакции с модифицированным нуклеиновым основанием (фторсахар), а также возможность получения диастереомерно чистого 8р фосфорамидата с помощью кристаллизации. Эта статья, уже упоминавшаяся выше, опубликованная в I. Огд. Сйеш. 2011, 76, 8311, в частности, посвящена феноксигруппам типа 2,4-динитрофенола, пентафторфенола, 2-хлор-4нитрофенола, 2-нитрофенола, 4-нитрофенола, 2,4-дихлорфенола. Одной из возможностей достичь увеличения выхода 8р-диастереоизомера фосфорамидатного предшественника является индуцированное кристаллизацией динамическое разделение. Эта методика была впервые описана в ^О 2011/123645, где была использована уходящая пентафторфеноксигруппа, что позволило увеличить общий выход 8р-диастереоизомера 111с до 53% (схема 4).
Схема 4
Использование индуцированного кристаллизацией динамического разделения в синтезе 8р-диастереоизомера
Сущность изобретения
В изобретении предложен новый усовершенствованный способ получения биологически активных фосфорамидатных пролекарств, в частности софосбувира формулы II. Эта новая синтетическая стратегия использует хорошую доступность диастереоизомерно чистых фосфорамидатных предшественников типа I в качестве ключевых промежуточных соединений при промышленном получении софосбувира формулы II (схема 5).
Схема 5
Синтез софосбувира II с использованием алкокси-1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатов I
Настоящее изобретение основано на неожиданном наблюдении, что замена арилоксигруппы в формуле III, подходящим образом замещенной 1,3,5-триазин-1-илоксигруппой структуры формулы I, где К1 и К2 независимо друг от друга могут представлять собой Н, С4-С6 неразветвленный или разветвленный алкил, Сх-С6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, СГС6 неразветвленную или разветвленную алкилсульфанильную группу, С4-С6 неразветвленную или разветвленную моноалкиламино- или диалкиламиногруппу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу или морфолиногруппу, а также ее стереоизомерами, солями, сольватами, гидратами и кристаллическими и аморфными формами, может привести к достижению как улучшения региоселективного замещения (задача, изложенная в документе ^О 2010/135569), так и увеличения выходов и упрощенной процедуры очистки конечных продуктов.
- 2 029775
Помимо реакционной способности, подходящий выбор групп К1, К2 может существенно повлиять на растворимость 1,3,5-триазинов формулы VI в воде и органических растворителях, что является способом облегчения выделения и очистки конечных продуктов. 1,3,5-триазины формулы VI, замещенные короткими С1-С2 алкильными группами, метокси-, этокси- или диметиламино-, или несущие полярные группы, например Ν-метилпиперазино- или триалкиламмоний, относительно хорошо растворимы в воде, и после завершения реакции могут быть удалены из реакционной смеси путем простой экстракции из органического растворителя в воду без использования каких-либо других средств.
В других аспектах настоящего изобретения предложены следующие соединения: а) соединение, имеющее структуру формулы (1а)
(1а)
название которого - изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2окси)феноксифосфориламино]пропионат;
название которого - изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диэтокси-1,3,5-триазин-2окси)феноксифосфориламино]пропионат;
с) Соединение, имеющее структуру формулы (1с)
(1с)
название которого - изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2окси)феноксифосфориламино]пропионат;
ά) соединение, имеющее структуру формулы (к!)
название которого - изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-ди-трет-бутокси-1,3,5-триазин-2окси)феноксифосфориламино]пропионат.
Подходящим образом выбранная постановка эксперимента - выбор подходящих заместителей впоследствии позволяет в случае водной обработки реакционной смеси перенести вторичный продукт реакции - гидрокситриазин формулы VI в водную фазу, в то время как продукт формулы II остается в органическом слое, который представляет собой исходный материал следующей технологической стадии - кристаллизации (схема 5).
Тем не менее, если 1,3,5-триазины формулы VI замещены заместителями с более длинными (С3-С6) или разветвленными алкильными цепями (например, пропокси-, изопропокси-, аллилокси-, бутокси-, изобутокс, трет-бутокси-, диэтиламино-), они сильно липофильны и, следовательно, хорошо растворяются в органических растворителях. Но если в ходе получения софосбувира формулы II получают такой липофильный триазин формулы VI, то, с другой стороны, он не переходит или только частично переходит в водную фазу в процессе обработки и промывки. Вышеуказанные липофильные триазины формулы VI в отличие от водорастворимых триазинов формулы VI легко удаляются из соединения формулы II путем кристаллизации благодаря их высокой растворимости в органических растворителях. Это еще одно из неожиданных преимуществ гидрокситриазинов формулы VI. По сути, гидрокситриазины формулы VI по сравнению с пентафторфенолом в качестве уходящей группы обеспечивают более чистый конечный продукт в обоих случаях (с использованием и липофильного, и гидрофильного триазина), чем при использовании вышеупомянутого пентафторфенола. Это происходит потому, что пентафторфенол оста- 3 029775
ется в продукте независимо от того, используется ли для очистки кристаллизация или экстракция. Наиболее удобными К1, К2 группами замещенных гидрокситриазинов формулы VI являются алкоксигруппы, предпочтительно где, в частности, К1 = К2 является метокси-, этокси-, пропокси-, аллилокси-, изопропокси- или трет-бутокси.
В соответствии со способом, описанном в данном изобретении, триазины формулы VI получали с высокими выходами из соответствующих 2,4,6-триалкокси-1,3,5-триазинов формулы VII, полученных в результате реакции соответствующих алкоголятов с цианурхлоридом. Получение соединения формулы VI из цианурхлорида может быть осуществлено не только двухстадийным способом, эти вещества могут быть преимущественно получены однореакторно. Высокоселективное замещение только одной алкоксигруппы гидроксильной группой может быть осуществлено путем обработки гидроксидами в соответствующем спирте, трет-бутаноле или в воде (схема 6).
Схема 6
Однореакторное получение гидрокситриазинов VI
Основным преимуществом данного способа является низкая стоимость исходных сырьевых материалов, что является одним из ключевых критериев для его промышленного применения. Другие бесспорные преимущества включают очень легкое обращение с триазинами формулы VI, которые, по сравнению с фенольными субстратами, нелетучи, не вызывают раздражения и являются твердыми кристаллическими веществами, не обладающими каким-либо запахом. Соответствующие триазины формулы VI с точки зрения технологического процесса и их использования для получения софосбувира формулы II представляют собой побочный продукт реакции (схема 5). Благодаря своим уникальным физикохимическим характеристикам они могут быть легко отделены от реакционной смеси, а затем легко разложены под действием минеральных кислот на нетоксичную циануровую кислоту. Кроме того, эти триазины могут безопасно сжигаться без каких-либо лишних рисков. Этот способ и его применение представляют собой экологичную альтернативу оригинальным описанным в литературе способам, использующим фенольные производные.
Синтез диастереоизомерно чистых фосфорамидатов формулы I основан на реакции (З)-изопропил 2-аминопропаноата (изопропилового эфира Ь-аланина) с фенилдихлорфосфатом в присутствии подходящего основания в подходящих растворителях и последующей реакции полученного промежуточного соединения формулы V с подходящим триазином формулы VI (схема 7). Основания, подходящие для этой стадии реакции, включают в частности основания из рядов аминов, такие как триэтиламин (Εί3Ν), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГРЕЛ), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ОБИ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭАВСО), 1-метилморфолин, 1-этилпиперидин, карбонаты и гидрокарбонаты, такие как Ха3С’О;, К2СО3, Сз2СО3, ΝαΙ 1С'О3, КНСО3 или ацетаты ХаОАс и КОАс в широком диапазоне растворителей и их смесей. В предпочтительном воплощении для этой стадии реакции используют триэтиламин или О!РЕА. Дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ), толуол, трифтортолуол (ТЕТ) оказались подходящими растворителями для данной реакции. В предпочтительном воплощении эту реакцию проводят в дихлорметане, тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, циклопентилметиловом эфире. Вышеупомянутую стадию реакции проводят при температурах от -70 до 20°С, предпочтительно от -40 до 0°С. При получении соединения формулы I промежуточное соединение формулы V не требует выделения и образуется ίη зйи. Последующее взаимодействие соединения формулы V с подходящим образом выбранным триазином формулы VI обычно приводит к получению эквимолярной смеси диастереоизомеров Зр:Кр формулы IX в соотношении 1:1. Тем не менее, в зависимости от выбранных условий также могут быть получены и другие соотношения диастереоизомеров Зр:Кр формулы IX. Эту реакцию проводят при температуре от -10 до 10°С, предпочтительно при 0°С.
Прямое отделение целевого Зр-диастереоизомера формулы I с помощью кристаллизации является основным преимуществом указанного выше способа. С помощью этого способа Зр-диастереоизомер фосфорамидатного предшественника формулы I может быть получен с хорошими общими выходами (более 50%) и превосходной оптической чистотой (более 99% Де) из сырой реакционной смеси (схема 7). Наиболее удобными К1, К2 группами соединений формулы I являются алкоксигруппы, предпочтительно где, в частности, К1 = К2 представляют собой метокси-, этокси-, пропокси-, аллилокси-, изопропокси- или трет-бутоксигруппу.
- 4 029775
Схема 7
Синтез диастереоизомерно чистых фосфорамидатов I
II
С1—Р-С1 + ОРИ
о νη2 .НС1
Р1
Ν=<
но—N VI ыЦ
Р2
о
I
о
IX
диастереоизомерная смесь
Кроме того, было неожиданно обнаружено, что триазиновые фосфорамидаты также подвержены индуцированному кристаллизацией динамическому разделению, таким образом, что выход прямо полученного продукта формулы I по-прежнему может быть увеличен. Чистый 8р-диастереоизомер предшественника формулы I может быть получен из Кр-диастереоизомера, начиная от чистого Кр-изомера или любой смеси 8р:Кр диастереоизомеров формулы IX, предпочтительно из смеси, содержащей большее количество Кр-изомера. Путем обработки Кр или любой смеси 8р:Кр основаниями, такими как Εί3Ν, ΌΦΕΛ, ОЛБСО, ΌΒϋ, имидиазол, 1,2-бис-(диметиламино)этан, 1,2-бис-(диэтиламино)этан, 1,3-бис-(диметиламино)пропан, 1,3-бис-(диэтиламино)пропан, изменения абсолютной конфигурации при атоме фосфора могут быть достигнуты в подходящих растворителях; Εί3Ν или ШРРЛ используют в качестве основания в предпочтительных воплощениях. Подходящие растворители для индуцированного кристаллизацией динамического разделения включают, в частности, этилацетат (ЕЮАс), изопропилацетат (ΐ-РгОАс), 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ), циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, толуол, метилэтилкетон (МЕК), ацетон; неполярные растворители, в частности углеводороды в целом -пентан, гексан, гептан, циклогексан, декалин, метилциклогексан, 2-метилбутан, 2-метилпентан, триэтилметан, изооктан; ароматические растворители - толуол, ксилол, мезитилен, бензол, трифтортолуол (ТРТ), и комбинации указанных выше растворителей. ЕЮАс, ΐ-РгОАс, 2-метилтетрагидрофуран (2-МеТНР), тетрагидрофуран, гексан, гептан, циклогексан и их смеси используют в предпочтительных воплощениях.
Условия для получения чистых 8р-диастереоизомеров формулы I в соответствии с данным изобретением просты и приводят к высокому выходу хирально очень чистых продуктов. Настоящее изобретение также описывает удобное воплощение, где индуцированное кристаллизацией динамическое разделение проводили без отделения чистых 8р-диастереоизомеров формулы I из реакционной смеси, и эти 8р-диастереоизомеры формулы I выделяли только после него. Новые триазинфосфорамидаты общей формулы I, описанные в настоящем патенте, являются стабильными, достаточно реакционноспособными, селективными и в целом пригодными для промышленного получения биологически активных фосфорамидатных пролекарств, в частности софосбувира формулы II. Наиболее удобными К1, К2 группами соединений формулы I являются алкоксигруппы, предпочтительно где, в частности, К1 = К2 представляют собой метокси-, этокси-, пропокси-, аллилокси-, изопропокси- или трет-бутоксигруппу.
Настоящее изобретение включает также применение новых триазинфосфорамидатов общей формулы I в получении софосбувира формулы II. В этом процессе промежуточное соединение формулы IV может быть активировано путем обработки практически любым реактивом Гриньяра (схема 5). Как правило, могут быть использованы любые первичные, вторичные и третичные хлориды, бромиды и йодиды магния, такие как хлорид трет-бутилмагния, хлорид бензилмагния, хлорид циклогексилмагния, бромид циклогексилмагния, хлорид гептилмагния, хлорид октилмагния. В предпочтительных воплощениях используют хлорид гептилмагния и хлорид трет-бутилмагния. В одном воплощении в соответствии с настоящим изобретением реактив Гриньяра:промежуточное соединение формулы IV используют в соотношениях от 1,1:1 до 2,9:1 мол.экв., предпочтительно в соотношениях от 1,8:1 до 2,2:1. Подходящие растворители или их смеси включают в особенности ТНР, 2-МеТНР, диоксан, МТВЕ, циклопентилметиловый эфир, Εί2Ο, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, диметоксипропан, диэтоксипропан; предпочтительно используют ТНР, 2-МеТНР и циклопентилметиловый эфир. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что для достижения высокой степени конверсии и региоселективности вводимое промежуточное соединение формулы IV не нужно полностью растворять в растворителе или смеси растворителей, используемой
- 5 029775
перед добавлением реактива Гриньяра. С промышленной точки зрения использование таких реактивов Гриньяра, которые в ходе реакции образуют более высококипящие углеводороды (например, толуол, циклогексан, гептан, октан), может иметь большое практическое преимущество и преимущество с точки зрения безопасности. Триазинфосфорамидаты формулы I очень хорошо реагируют с промежуточным соединением формулы IV после активации реактивом Гриньяра при температурах от -20 до 20°С, предпочтительно от -10 до 10°С. В соответствии со способом получения, предложенным в настоящем патенте, триазинфосфорамидаты формулы I вступают в реакцию с промежуточным соединением формулы IV в молярных соотношениях от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 2:1 до 1:2. Этот способ и применение триазинфосфорамидатов формулы I при получении софосбувира формулы II обеспечивают хорошие выходы с превосходной химической и оптической чистотой полученного софосбувира. Эти характеристики, очевидно, являются предпосылками для использования всего способа для промышленного получения софосбувира формулы II такого качества, который может быть непосредственно использован для получения конечной лекарственной формы.
Изобретение раскрыто более подробно с помощью рабочих примеров, приведенных ниже. Эти примеры, иллюстрирующие усовершенствование методики в соответствии с изобретением, имеют только иллюстративный характер и не ограничивают объем настоящего изобретения в любом отношении.
Примеры
Реакции обычно контролировали с использованием прибора Ащ1еп1 1100 ВЭЖХ с УФ матричными фотодиодными детекторами, оснащенными колонкой Лзсепйз Ехрг姧 С18 (2,7 мкм) (100x4,6 мм) при скорости потока 1 мл/мин, подвижная фаза А: фосфатный буфер (рН ~ 3) и фаза В: ацетонитрил (0-2 мин 10% МеСН 2-18 мин градиент 10 -> 90% МеСХ). 1Н, 13С и 31Р-ЯМР спектры регистрировали с помощью 250 или 500 МГц спектрометров ЯМР Вгикег Ауапсе.
2,4,6-Триалкокси-1,3,5-триазины.
Пример 1. 2,4,6-Триметокси-1,3,5-триазин формулы νΠα
Цианурхлорид (92 г, 0,5 моль) добавляли к смеси ХаОН (60 г, 1,5 моль) и МеОН (500 мл) небольшими порциями при температуре 0-5°С. После добавления всего цианурхлорида смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали ΐη уасио и остаток после перегонки суспендировали в Н2О (500 мл). Продукт отсасывали, промывали Н2О (2x40 мл) и сушили при комнатной температуре и давлении. 2,4,6-Триметокси-1,3,5-триазин формулы νΠα получали в виде твердого бесцветного вещества (79 г, 92%).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-ф): 3,92 (§, 9Н; ОСН3) млн-1.
13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-ф,): 173,1, 55,1 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): К = 6,072 мин.
Пример 2. 2,4,6-Триэтокси-1,3,5-триазин формулы νΠΒ
Используя методику, описанную в примере 1, получали 2,4,6-триэтокси-1,3,5-триазин формулы νΠΒ в виде медленно кристаллизующегося бесцветного масла с выходом 93% (99 г, 93%).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 4,34 (ц, 1=7,1 Гц, 6Н, ОСН2), 1,30 (ΐ, 1=6,2 Гц, 18Н; СН3) млн-1. 13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-б6): 172,5,63,6, 14,0 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): К, = 11,383 мин.
Пример 3. 2,4,6-Триизопропокси-1,3,5-триазин формулы \'Пс
Используя методику, описанную в примере 1, получали 2,4,6-триизопропокси-1,3,5-триазин формулы \Ис в виде твердого бесцветного вещества с выходом 69%.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-ф): 5,35 (§ерЦ 1=6,2 Гц, 3Н; ОСН), 1,37 (ά, 1=6,2 Гц, 18Н; СН3) млн-1. 13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-Й6): 172,6, 71,3, 21,8 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): К, = 14,625 мин.
- 6 029775
Пример 4. 2,4,6-Три(трет-бутокси)-1,3,5-триазин формулы νΐΐά
Раствор 1ВиОК в ТНР (1 М, 32 мл) добавляли по каплям к раствору цианурхлорида (1,84 г, 0,01 моль) в ТНР (7 мл) при температуре 20°С в течение 90 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Продукт выпаривания суспендировали в Н2О (20 мл). Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (3x10 мл), а затем сушили под давлением 0,1 кПа и при температуре 20°С. Триазин формулы νΐΐά получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 87% (2,58 г).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 1,53 (§, 27Н; СН3) млн-1.
13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-б6): 171,2, 81,8, 27,9 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): Щ = 16,815 мин.
2-Гидрокси-4,6-диалкокси-триазины.
Пример 5. 4,6-Диметокси-1,3,5-триазин-2-ол формулы ΥΙα
1. кон МеОН
обратный холодильник
2. НС1 Н2О
ОМе Ν^Ν ΜβΟ^Ν^ΟΜβ
ОН Ν^Ν ΜβΟ^Ν^ΟΜβ
VII а У1а
Смесь 2,4,6-триметокси-1,3,5-триазина формулы νΐΐα (34 г, 0,2 моль) и КОН (14 г, 0,25 моль) в МеОН (150 мл) нагревали до кипения в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали ΐη уасио и остаток после перегонки помещали в воду (50 мл). Смесь подкисляли АсОН до рН около 6 при температуре ниже 15°С. Отделившийся продукт отсасывали, промывали Н2О (2x35 мл) и сушили при комнатной температуре и давлении. 2-Гидрокси-4,6-диметокси-1,3,5-триазин формулы νΐα получали в виде бесцветного кристаллического вещества (27 г, 87%).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-а6): 12,42 (Ь§, 1Н), 3,86 (§, 6Н; ОСН3) млн-1.
13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-а6): 168,1, 157,3, 55,2 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): Щ = 1,475 мин.
Пример 6. 4,6-Диэтокси-1,3,5-триазин-2-ол формулы \4Ь
Смесь 2,4,6-триэтокси-1,3,5-триазина формулы УПЬ (21 г, 0,1 моль) и КОН (7,7 г, 0,137 моль) в 1ВиОН (100 мл) нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали ΐη уасио и остаток после перегонки помещали в воду (100 мл). Смесь подкисляли концентрированной водной соляной кислотой до рН около 3 при температуре ниже 15°С. Отделившийся продукт отсасывали, промывали Н2О (2x25 мл) и сушили при комнатной температуре и давлении. 2-Гидрокси-4,6-диэтокси-1,3,5-триазин формулы \4Ь получали в виде бесцветного кристаллического вещества (15,3 г, 84%).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-а6): 12,31 (Ь§, 1Н), 4,31 (д, 1=7,1 Гц, 4Н; СН2), 1,27 (1, 1=7,1 Гц, 6Н; СН3)
млн
13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-а6): 168 (Ь§), 157,1, 64,1, 14,0 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): Щ = 5,154 мин.
Пример 7. 4,6-Диизопропокси-1,3,5-триазин-2-ол формулы ν^
Λ
кон . ды .
о
Ν^Ν
ОН
ΛΝ ΊΊ I
сЛаА
/РгОН
У11с νΐο
Смесь 2,4,6-триизопропокси-1,3,5-триазина формулы νΐ^ (88 г, 0,345 моль) и КОН (24 г, 0,43 моль) в изопропиловом спирте (260 мл) нагревали до кипения в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали ΐη уасио и остаток после перегонки помещали в воду (260 мл). Смесь подкисляли концентрированной водной соляной кислотой до рН около 3 при температуре ниже 15°С. Отделившийся продукт отсасывали, промывали Н2О (3x150 мл) и сушили при комнатной температуре и давлении. 2-Гидрокси-4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин формулы ν^ получали в виде бесцветно- 7 029775
го кристаллического вещества (64 г, 87%).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб): 12,19 (Ъ§, 1Н), 5,18 (§ер1, 1=6,2 Гц, 2Н; ОСН), 1,27 (ά, 1=6,2 Гц, 12Н; СН3) млн-1.
13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-йб): 167 (Ъ§), 157,1, 71,7, 21,4 млн-1.
ВЭЖХ (200 нм): = 7,883 мин.
Пример 8. 4,6-Ди(трет-бутокси)-1,3,5-триазин-2-ол формулы νΐά
νΐΐά νΐά
Смесь 2,4,6-три(трет-бутокси)-1,3,5-триазина формулы νΐΐά (0,6 г, 2 ммоль) и КОН (0,14 г, 2,5 ммоль) в 1ВиОН (260 мл) нагревали до 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до 20°С смесь концентрировали ш уасио. Продукт выпаривания смешивали с Н2О (5 мл) и подкисляли до рН около 6 водным раствором уксусной кислоты (10%). Отделившийся твердый продукт отсасывали, промывали водой (3x5 мл) и сушили в вакууме (0,1 кПа) при температуре 20°С. Продукт формулы νΐά получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 55% (0,27 г).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-Й6): 11,99 (Ъ§, 1Н), 1,54 (§, 18Н; СН3) млн-1.
13С-ЯМР (63 МГц, ДМСО-Й6): 167 (Ъ§), 156,5, 84 (Ъ§), 27,8 млн-1.
Фосфорные промежуточные соединения.
Пример 9. Изопропил 2-(5)-[(5)-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-окси)фенокси фосфориламино]пропионат формулы 1а
У1а
1а
Раствор Εί3Ν (55 г, 0,55 моль) в СН2С12 (300 мл) добавляли по каплям к смеси изопропилового эфира аланина гидрохлорида (44 г, 0,26 моль) и фенилдихлорфосфата (57 г, 0,27 моль) в СН2С12 (300 мл) при температуре от -50 до -60°С. Через 30 мин перемешивания при температуре от -50 до -60°С реакционную смесь нагревали до -5°С за 2 ч. Раствор 2-гидрокси-4,6-диметокси-1,3,5-триазина формулы νΐα (41 г, 0,26 моль) и Εί3Ν (29 г, 0,29 моль) в СН2С12 (160 мл) добавляли к реакционной смеси по каплям при температуре от -10 до 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до 0°С в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали Н2О (4x300 мл). Растворитель выпаривали т уасио и продукт кристаллизовали из смеси диэтилового эфира и циклогексана. Изопропил 2-(5)-[(5)-(4,6-диметокси-1,3,5триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат 1а получали в виде светло-желтого кристаллического вещества (21 г, 19%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6): 7,41 (1, 1=7,9 Гц, 2Н; РЬ), 7,27 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н; РЬ), 7,23 (1, 1=7,4 Гц, 1Н; РЬ), 6,55 (άά, 1=13,0 Гц, 1=10,1 Гц, 1Н, N4), 4,81 (§ер1, 1=6,3 Гц, 1Н; ОСН), 4,11-4,00 (т, 1Н, т-СН), 3,96 (§, 6Н, ОСН3), 1,24 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н; тСНСН3), 1,14 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н; ОСНСаН3), 1,11 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н; ОСНСЪН3) млн-1.
31Р-ЯМР (101 МГц, ДМСО-ά^: -3,24 млн-1.
13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-άβ): 173,3, 172,2 (ά, 1=5,3 Гц), 168,3 (ά, 1=2,5 Гц), 150,0 (ά, 1=6,1 Гц),
129,8, 125,1, 120,2 (ά, 1=4,9 Гц), 72,0, 68,0, 50,0 (ά, 1=1,1 Гц), 21,26, 21,25, 19,9 (ά, 1=6,6 Гц) млн-1.
ВЭЖХ (210 нм): К, = 12,295 мин.
Пример 10. Изопропил 2-(5)-[(5)-(4,6-диэтокси-1,3,5-триазин-2-окси)фенокси фосфориламино]пропионат формулы 1Ъ
У1Ь 1Ь
Используя методику, описанную в примере 9, изопропил 2-(5)-[(5)-(4,6-диэтокси-1,3,5-триазин-2окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1Ъ получали в виде бесцветного кристаллического вещества с выходом 38%.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ): 7,41 (1, 1=7,9 Гц, 2Н; РЬ), 7,26 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н; РЬ), 7,23 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н; РЬ), 6,54 (άά, 1=13,2 Гц, 1=10,0 Гц, 1Н; ΝΉ), 4,81 (зер1, 1=6,4 Гц, 1Н; ОСН), 4,39 (д, 1=7,1 Гц, 4Н,
- 8 029775
ОСН2), 4,07-3,97 (т, 1Н, ΝΗ-СН), 1,32 (1, 1=7,1 Гц, 6Н, 2хОСН2СН3), 1,23 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н; ХНСНСН3), 1,13 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н; ОСНСаН3), 1,11 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н; ОСНСЬН3) млн-1.
31Р-ЯМР (101 МГц, ДМСОМ6): -3,34 млн-1.
13С-ЯМР (126 МГц, ДМСОМ6): 172,7, 172,2 (ά, 1=5,4 Гц), 168,2 (ά, 1=2,3 Гц), 150,0 (ά, 1=6,1 Гц),
129,8, 125,1, 120,2 (ά, 1=4,9 Гц), 68,1, 64,4, 50,1 (ά, 1=1,5 Гц), 21,31, 21,26, 19,9 (ά, 1=6,7 Гц), 13,9 млн-1.
ВЭЖХ (210 нм): Κί = 13,954 мин.
Пример 11. Изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1с
νΐο
1с
Используя методику, описанную в примере 9, изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1с получали в виде бесцветного кристаллического вещества с выходом 47%.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6): 7,41 (ί, 1=7,9 Гц, 2Н; РГ), 7,25 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н; РГ), 7,22 (ί, 1=7,5 Гц, 1Н; РГ), 6,52 (άά, 1=13,4 Гц, 1=10,0 Гц, 1Н; ХН), 5,21 (зер1, 1=6,2 Гц, 1Н; Х=С-ОСН), 4,82 (зер1, 1=6,3 Гц, 1Н; О=С-ОСН), 4,05-3,95 (т, 1Н; ХН-СН), 1,312 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н; Х=С-ОСНСаН3), 1,310 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н; Х=С-ОСНСЬН3), 1,24 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н; ХНСНСН3), 1,13 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н; О=С-ОСНСаН3), 1,10 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н; О=С-ОСНСЬН3) млн-1.
31Р-ЯМР (101 МГц, ДМСОМ6): -3,45 млн’1.
13С-ЯМР (126 МГц, ДМСОМ6): 172,3, 172,1 (ά, 1=5,6 Гц), 168,3 (ά, 1=2,5 Гц), 150,0 (ά, 1=6,1 Гц),
129,8, 125,1, 120,2 (ά, 1=4,9 Гц), 72,0, 68,2, 50,0 (ά, 1=1,1 Гц), 21,38, 21,36, 21,34, 21,24, 19,9 (ά, 1=6,6 Гц) -1
млн .
ВЭЖХ (210 нм): Κί = 15,272 мин.
Пример 12. Изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1с
1с
Изопропил 2-(8)-[(К)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат (1 г) (Кр:8р больше 80:20) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл). К раствору добавляли гептан (5 мл) и ΏΙΡΕΑ (0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех суток. Отделившийся продукт отсасывали и промывали смесью 2-метилтетрагидрофуран/гептан. Изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1с получали в виде бесцветного кристаллического вещества с выходом 45% (0,454 г).
Пример 13. Изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1с
Используя методику, описанную в примере 9, изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1с получали в виде бесцветного кристаллического вещества с выходом 46% (57 г). Маточные растворы, содержащие смесь 8р:Кр примерно 13:87, концентрировали т уасио и снова растворяли в Е1ОАс (51 мл). К раствору медленно добавляли циклогексан (255 мл), а затем Εί3Ν (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. Отделившийся продукт отсасывали и промывали смесью Е1ОАс/циклогексан и сушили т уасио с выходом 27% (34 г) второй фракции кристаллического изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионата формулы 1с.
- 9 029775
Пример 14. Изопропил 2-(8)-{(8)-[4,6-ди(трет-бутокси)-1,3,5-триазин-2-окси]феноксифосфориламино}пропионат формулы И
νΐά Ιά
Используя методику, описанную в примере 9, получали изопропил 2-(8)-{(8)-[4,6-ди(трет-бутокси)1,3,5-триазин-2-окси]феноксифосфориламино}пропион ат (Ιά) в виде бесцветного кристаллического вещества с выходом 14%.
Б-ЯМР (500 МГц, ДМСО^6): 7,40 (1, 1=7,9 Гц, 2Н; РН), 7,28 (ά, Л=7,3 Гц, 1Н; РН), 7,23 (1, 1=7,4 Гц, 1Н; РН), 6,54 (άά, 1=13,0 Гц, 1=10,1 Гц, 1Н; N11), 4,81 (зер1, 1=6,3 Гц, 1Н; ОСН), 4,11-4,00 (т, 1Н; ΝΗ-СН), 1,53 (δ, 18Н; С(СН3)3), 1,24 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н; NΗСΗСΗ3), 1,14 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н; ОСНСаН3), 1,12 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н; ОСНСЬН3) млн-1.
31Р-ЯМР (101 МГц, ДМСО-ά^: -3,48 млн-1.
13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-ά^: 172,9, 172,2 (ά, 1=5,3 Гц), 168,2 (ά, 1=2,5 Гц), 150,5 (ά, 1=6,1 Гц),
129,8, 125,1, 120,2, (ά, 1=4,9 Гц), 81,8, 68,0, 50,3, (ά, 1=1,4 Гц), 27,8, 21,30, 21,25, 19,9 (ά, 1=6,7 Гц) млн-1.
Целевые соединения.
Пример 15. Софосбувир формулы II
1с IV II
Раствор трет-ВиМдС1 (17,35 мл, 17,35 ммоль, 2,1 экв. 1 М раствор в ТНР) добавляли по каплям к раствору соединения формулы IV (2,15 г, 8,26 ммоль) в ТНР (66 мл) при -15°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -15°С в течение 1 ч, затем нагревали до температуры 5°С в течение 30 мин и перемешивали в течение еще 2 ч. Затем добавляли по каплям раствор 2-(8)-[(8)-(4,6диизопропокси-1,3,5-триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионата формулы 1с (3,99 мг, 8,26 ммоль, 1 экв.) в ТНР (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре -5°С. Через 48 ч к реакционной смеси в течение 30 мин добавляли 2 М НС1 (100 мл) и затем ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали 2 М НС1 (50 мл), 22x30 мл 2,5% Ν;·ι7Ό3, водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над №28О4. После удаления растворителя путем перегонки при пониженном давлении, получали 3,38 г сырого продукта в виде белой пены. Сырой продукт растворяли в смеси ИСМ/толуол (20 мл) при комнатной температуре, вносили затравку II и смесь перемешивали в течение 12 ч. Продукт отсасывали на фрит, промывали холодным дихлорметаном и сушили в вакуумном сушильном шкафу (40°С, 200 Па) в течение 8 ч, что привело к получению 3,02 г (69%) софосбувира формулы II в виде белого порошка (чистота 99,5%, оптическая чистота более 99,9%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,50 (δ, 1Н), 7,53 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,33-7,36 (т, 2Н), 7,18-7,21 (т, 2Н), 7,117-7,20 (т, 1Н), 6,03 (άά, 1=12,7, 10,4 Гц, 1Н), 5,83 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 5,51 (άά, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 5,51 (άά, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,85 (Нер1, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,33 (άά, 1=11,1, 5,7 Гц, 1Н), 4,20 (άΐ, 1=11,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,97 (άά, 1=9,1, 4,7 Гц, 1Н), 3,85-3,76 (т, 1Н), 1,25 (ά, 1=22,6 Гц, 1Н), 1,22 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,15 (άά, 1=6,3, 0,8 Гц, 1Н).
13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 172,64 (ά, 1=5,1 Гц), 162,78 (δ), 150,71 (ά, 1=6,3 Гц), 150,47 (δ), 129,67 (δ), 124,63 (δ), 120,09 (ά, 1=4,9 Гц), 102,28 (δ), 101,04 (δ), 99,60 (δ), 79,47 (δ), 71,51 (δ), 68,02 (δ), 64,66 (δ), 49,79 (δ), 26,86 (δ), 21,42 (ά, 1=4,3 Гц), 19,81 (ά, 1=6,5 Гц), 16,56 (ά, 1=25,2 Гц).
31Р-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 3,80 (δ).
ВЭЖХ (210 нм): Κΐ = 9,853 мин.
- 10 029775
Пример 16. Софосбувир формулы II
Используя методику, описанную в примере 15, и изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диэтокси-1,3,5-триазин2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы 1Ь, получали софосбувир формулы II с выходом 63%.
Используя методику, описанную в примере 15, и изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы И, получали софосбувир формулы II с выходом 63%.
Пример 18. Софосбувир формулы II
Используя методику, описанную в примере 15, и изопропил 2-(8)-[(8)-(4,6-ди-трет-бутил-1,3,5триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионат формулы И, получали софосбувир формулы II с выходом 57%.
Пример 19. Софосбувир формулы II
Раствор н-гептил МдС1 (2,7 мл, 2,71 ммоль, 2,05 экв. 1 М раствор в ТНР) добавляли по каплям к раствору соединения формулы IV (344 мг, 1,32 ммоль) в ТНР (10 мл) при температуре -15°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при температуре -15°С в течение 1 ч, затем нагревали до -5°С в течение 30 мин и перемешивали в течение еще 2 ч. Затем по каплям добавляли раствор 2-(8)-[(8)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2-окси)феноксифосфориламино]пропионата формулы Σο (606 мг, 1,26 ммоль, 0,95 экв.) в ТНР (2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре -5°С. Через 48 ч к реакционной смеси добавляли в течение 30 мин 2 М НС1 (15 мл) и затем ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывали 2 М НС1 (5 мл), 22x3 мл 2,5% Иа2СО3, водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над №28О4. После удаления растворителя путем перегонки при пониженном давлении получали сырой продукт в количестве 489 мг в виде белой пены. При комнатной температуре неочищенный продукт растворяли в смеси ИСМ/толуол (5 мл), вносили затравку II и смесь перемешивали в течение 6 ч. Продукт отсасывали на фрит, промывали холодным ИСМ и сушили в вакуумном сушильном шкафу (40 °С, 200 Па) в течение 4 ч, что приводило к получению 426 г (61%) софосбувира формулы II в виде белого порошка (чистота 99,1%, оптическая чистота более 99,9%).
- 11 029775
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 1,3,5-Триазин-2-ил фосфорамидат общей формулы (I)где К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С6 неразветвленный или разветвленный алкил, С1-С6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, С1-С6 неразветвленную или разветвленную алкилсульфанильную группу, С1-С6 неразветвленную или разветвленную моноалкиламино- или диалкиламиногруппу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу или морфолиногруппу,а также его стереоизомеры, соли и кристаллические и аморфные формы.
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 и К2 являются одинаковыми метокси-, этокси-, пропокси-, аллилокси-, изопропокси- или трет-бутоксигруппами.
- 3. Соединение по п.1 или 2, имеющее структуру формулы (1а)изопропилназвание которого окси)феноксифосфориламино]пропионат.
- 4. Соединение по п.1 или 2, имеющее структуру формулы (ГЬ)2-(3)-[(3)-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-изопропилназвание которого окси)феноксифосфориламино]пропионат.
- 5. Соединение по п.1 или 2, имеющее структуру формулы (Гс)2-(3)-[(3)-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-название которого - изопропил окси)феноксифосфориламино]пропионат.
- 6. Соединение по п.1 или 2, имеющее структуру формулы (Гб)2-(3)-[(3)-(4,6-диизопропокси-1,3,5-триазин-2-название которого - изопропил окси)феноксифосфориламино]пропионат.
- 7. Способ получения соединений формулы (I)2-(3)-[(3)-(4,6-ди-трет-бутокси-1,3,5-триазин-2-определенных в любом из пп.1-6, включающий реакцию хлорпроизводного формулы (V) с производными триазина формулы (VI)- 12 029775в присутствии подходящего основания в подходящих растворителях, отличающийся тем, что отдельные изомеры, охарактеризованные в пп. 1 и 6, получают из образующейся смеси диастереоизомеров соединения формулы (IX)или путем прямого отделения и/или путем индуцированного кристаллизацией динамического разделения и последующего отделения, где исходное соединение (V) получают ΐη Ши путем взаимодействия (З)-изопропил 2-аминопропаноата (изопропилового эфира Ь-аланина) с фенилдихлорфосфатом.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанное подходящее основание выбирают из группы, включающей триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, 1-метилморфолин, 1-этилпиперидин, №:СО3, К2СО3, С§2СО3, №НСО3, КНСО3, ХаОАс и КОАс.
- 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что указанный подходящий растворитель выбирают из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, толуол, трифтортолуол.
- 10. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что из образующейся смеси диастереоизомеров соединения формулы (I) 5р-диастереоизомеры отделяют в виде кристаллов с хиральной чистотой 99% и выше.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что маточные растворы, полученные после отделения хирально чистых кристаллов 5р-диастереоизомеров соединения формулы (I), подвергают индуцированному кристаллизацией динамическому разделению и получают другую фракцию кристаллов 5рдиастереоизомеров соединения формулы (I) с хиральной чистотой 99% и выше.
- 12. Способ по п.7, отличающийся тем, что 5р-диастереоизомеры соединения формулы (I) получают путем индуцированного кристаллизацией динамического разделения, где получают единую фракцию 5рдиастереоизомеров соединения формулы (I) с хиральной чистотой 99% и выше.
- 13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что указанное индуцированное кристаллизацией динамическое разделение проводят путем обработки смесей диастереоизомеров подходящим основанием в подходящем растворителе.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, имидазол, 1,2-бис-(диметиламино)этан, 1,2-бис-(диэтиламино)этан, 1,3-бис-(диметиламино)пропан или 1,3-бис(диэтиламино)пропан.
- 15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой этилацетат, изопропилацетат, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, толуол, метилэтилкетон, ацетон, пентан, гексан, гептан, циклогексан, декалин, метилциклогексан, 2-метилбутан, 2метилпентан, триэтилметан, изооктан, толуол, ксилол, бензол, трифтортолуол или их смеси.
- 16. Способ получения софосбувира формулы (II)отличающийся тем, что он включает реакцию промежуточного соединения (IV)активированного подходящим агентом, с соединениями формулы (I), как определено в пп.1-6, в подходящем растворителе при подходящей температуре.- 13 029775
- 17. Способ получения софосбувира формулы (II) по п.16, отличающийся тем, что в качестве активирующего агента используют реактив Гриньяра.
- 18. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что указанный реактив Гриньяра представляет собой хлорид трет-бутилмагния, хлорид бензилмагния, хлорид циклогексилмагния, бромид циклогексилмагния, хлорид гептилмагния или хлорид октилмагния.
- 19. Способ по любому из пп.16-18, отличающийся тем, что реактив Гриньяра: промежуточное соединение (IV) используют в соотношениях от 1,1:1 до 2,9:1 мол.экв.
- 20. Способ по любому из пп.16-19, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, диметоксипропан или диэтоксипропан.
- 21. Способ по любому из пп.16-20, отличающийся тем, что указанное активированное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (I) при температурах от -20 до 20°С.
- 22. Способ по любому из пп.16-21, отличающийся тем, что указанное активированное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (I) в мольных соотношениях от 10:1 до 1:10.4^^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-259A CZ307789B6 (cs) | 2014-04-15 | 2014-04-15 | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv |
| PCT/CZ2015/000037 WO2015158317A1 (en) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Use of a l,3j5-triazin-2-yl phosphoramidate compound in the synthesis of sofosbuvir |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201692065A1 EA201692065A1 (ru) | 2017-05-31 |
| EA029775B1 true EA029775B1 (ru) | 2018-05-31 |
| EA029775B9 EA029775B9 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=53051700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692065A EA029775B9 (ru) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Применение 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатного соединения в синтезе софосбувира |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3131910B1 (ru) |
| CN (1) | CN106164081A (ru) |
| CZ (1) | CZ307789B6 (ru) |
| EA (1) | EA029775B9 (ru) |
| MX (1) | MX2016013128A (ru) |
| PT (1) | PT3131910T (ru) |
| UA (1) | UA119169C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015158317A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2740058C1 (ru) * | 2020-06-26 | 2020-12-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения софосбувира и фосфорамидаты |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201609709A (zh) * | 2014-08-01 | 2016-03-16 | Ｈｃ製藥公司 | 呈晶形之索非布弗（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）及其製備方法 |
| ES2933032T3 (es) | 2015-06-03 | 2023-01-31 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Procesos mejorados para la preparación de sofosbuvir e intermedios del mismo |
| WO2017093973A1 (en) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of pure sofosbuvir |
| GB201709471D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
| CN111040010A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-04-21 | 上海红蓝医药科技有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011123645A2 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| AU2011282241B2 (en) * | 2010-07-19 | 2015-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
| WO2014008236A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014047117A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014164533A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs |
| WO2015097605A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of sofosbuvir |
| AU2015295274A1 (en) * | 2014-07-31 | 2017-01-12 | Sandoz Ag | Synthesis of phosphoramidates |
-
2014
- 2014-04-15 CZ CZ2014-259A patent/CZ307789B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-15 PT PT15720254T patent/PT3131910T/pt unknown
- 2015-04-15 CN CN201580015962.7A patent/CN106164081A/zh active Pending
- 2015-04-15 EA EA201692065A patent/EA029775B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-15 WO PCT/CZ2015/000037 patent/WO2015158317A1/en active Application Filing
- 2015-04-15 EP EP15720254.0A patent/EP3131910B1/en active Active
- 2015-04-15 UA UAA201611562A patent/UA119169C2/uk unknown
- 2015-04-15 MX MX2016013128A patent/MX2016013128A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011123645A2 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2740058C1 (ru) * | 2020-06-26 | 2020-12-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения софосбувира и фосфорамидаты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2016013128A (es) | 2017-01-20 |
| WO2015158317A1 (en) | 2015-10-22 |
| EP3131910B1 (en) | 2018-08-15 |
| EP3131910A1 (en) | 2017-02-22 |
| CZ307789B6 (cs) | 2019-05-09 |
| EA029775B9 (ru) | 2018-09-28 |
| CZ2014259A3 (cs) | 2015-10-29 |
| PT3131910T (pt) | 2018-11-13 |
| WO2015158317A8 (en) | 2016-09-22 |
| UA119169C2 (uk) | 2019-05-10 |
| EA201692065A1 (ru) | 2017-05-31 |
| CN106164081A (zh) | 2016-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA029775B1 (ru) | Применение 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатного соединения в синтезе софосбувира | |
| US9029534B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
| EP2058320B1 (en) | Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol | |
| KR20210032950A (ko) | 페닐피페리디닐 인돌 유도체를 제조하기 위한 화학적 방법 | |
| KR102238501B1 (ko) | 링커 티올 및 peg화된 형태를 갖는 프로스타시클린 화합물의 제조 방법 | |
| EP2391609B1 (en) | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| EP0437799A1 (en) | The diastereoselective preparation of phosphinate esters | |
| KR850000048B1 (ko) | α-치환우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| CN104098604A (zh) | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 | |
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| JP3619275B2 (ja) | アスコルビン酸リンアミド誘導体ならびにその製造方法 | |
| SK58893A3 (en) | Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives | |
| CN109384814B (zh) | 新型替诺福韦前药的纯化方法 | |
| AU2014215976B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| CN102344399A (zh) | (2s,4s)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸立体异构体及其盐的制备方法 | |
| GB2411399A (en) | Purification of N4-acylcytidine derviatives via their alkali metal or alkaline earth metal salts | |
| JPH01143853A (ja) | ３−ピロリン−２−オン誘導体 | |
| NZ624513B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| KR20040019540A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| KR20150043897A (ko) | 캄페롤-3,7-β-D-비스글루코사이드의 화학적 대량 합성 방법 및 그 용도 | |
| KR20080076124A (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 | |
| PL219186B1 (pl) | Estry di-(4-metylotio)fenylowe pochodne kwasów 1-izotiocyjano-metanofosfonowych, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent | ||
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |