CZ307789B6 - Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv - Google Patents
Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307789B6 CZ307789B6 CZ2014-259A CZ2014259A CZ307789B6 CZ 307789 B6 CZ307789 B6 CZ 307789B6 CZ 2014259 A CZ2014259 A CZ 2014259A CZ 307789 B6 CZ307789 B6 CZ 307789B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- isopropyl
- tert
- branched
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- IAVOZFLTCYTHCY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CCCCCCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CCCCCCC[Mg+] IAVOZFLTCYTHCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AORMDLNPRGXHHL-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentane Chemical compound CCC(CC)CC AORMDLNPRGXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIHKMUNUGQVFES-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)CC DIHKMUNUGQVFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 claims 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCCCCCC[CH2-] HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- TWSSJKMNEIZLFF-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethylpropane-1,3-diamine;n,n,n',n'-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCN(C)C.CCN(CC)CCCN(CC)CC TWSSJKMNEIZLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](C)N QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLKYBXDNXFQYDL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound CCOC1=NC(OCC)=NC(OCC)=N1 ZLKYBXDNXFQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFUGJTBMQKRCPI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(OC)=NC(OC)=N1 DFUGJTBMQKRCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- ULUTUEGYNPIWIX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yloxy)-1,3,5-triazine Chemical compound CC(C)OC1=NC(OC(C)C)=NC(OC(C)C)=N1 ULUTUEGYNPIWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXKNREBBCLOZIB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,3,5-triazine Chemical compound CC(C)(C)OC1=NC(OC(C)(C)C)=NC(OC(C)(C)C)=N1 XXKNREBBCLOZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYOPTJREJWOZDO-UHFFFAOYSA-N 4,6-diethoxy-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CCOC=1N=C(OCC)NC(=O)N=1 UYOPTJREJWOZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABWQLBWYPYHBHW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound COC1=NC(O)=NC(OC)=N1 ABWQLBWYPYHBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAUFXXWLCGBAO-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-yloxyphosphonamidic acid Chemical class C1=NC=NC(=N1)OP(=O)(N)O COAUFXXWLCGBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUJFULDVAZULB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypentane Chemical compound CCCCCOC DBUJFULDVAZULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJCOPYPACLUAP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-1H-1,3,5-triazine-4,4-diol Chemical compound OC1(NC(=NC(=N1)OC)OC)O DMJCOPYPACLUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABFFVKLPSJCAN-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylazaniumyl)propanoate Chemical compound CC(C)NC(C)C(O)=O LABFFVKLPSJCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNPFPFHZALKQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-di(propan-2-yloxy)-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CC(C)OC=1N=C(OC(C)C)NC(=O)N=1 LXUNPFPFHZALKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 619-08-9 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCESTOKRPHFDAS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC1=NC(OC(C)(C)C)=NC(O)=N1 Chemical compound CC(C)(C)OC1=NC(OC(C)(C)C)=NC(O)=N1 VCESTOKRPHFDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Mg] Chemical compound CC(C)(C)[Mg] OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCZCNKFIPYVJA-UHFFFAOYSA-N NP(O)(=O)OOc1ccc(cc1)[N+]([O-])=O Chemical class NP(O)(=O)OOc1ccc(cc1)[N+]([O-])=O LRCZCNKFIPYVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- WSNZILLBIQFEMJ-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methylbutane Chemical compound CCC(C)C.CCCCCC WSNZILLBIQFEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclohexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1CC[CH-]CC1 GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- RCZLVPFECJNLMZ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN(CC)CC RCZLVPFECJNLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCN(C)C DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6521—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby sofosbuviru vzorce II, který spočívá v reakci sloučeniny vzorce IV aktivované vhodným činidlem se sloučeninou vzorce I, ve kterém RaRmohou být nezávisle H, C1-C6 rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl, C1-C6 rozvětvená nebo nerozvětvená alkoxy skupina, C1-C6 rozvětvená nebo nerozvětvená alkylsulfanyl skupina, C1-C6 rozvětvená nebo nerozvětvená monoalkylamino- nebo dialkylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo morfolinoskupina.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového typu l,3,5-triazin-2-yl fosforamidátů obecného vzorce I s absolutní konfigurací (S) na atomu fosforu - Sp-diastereoizomer,
| 0 | R1 | ||
| \ ! | -ý 0 | ||
| HN®~P—O“1 | Sn-diastereoisomer p (Γ) | ||
| ν-·Λ | |||
| PhÓ | R2 | ||
| kde Ph | je fenyl, R1 | a R2 | mohou být nezávisle H, C1-C6 (ne)rozvětvený alkyl, C1-C6 |
(ne)rozvětvená alkoxy skupina, C1-C6 (ne)rozvětvená alkylsulfanyl skupina, C1-C6 (ne)rozvětvená monoalkylamino- nebo dialkylamino skupina, včetně cyklických amino skupin, například pyrrolidino, piperidino nebo morfolino skupiny, a jejich využití k výrobě biologicky účinných fosforamidátových proléčiv, zejména pak sofosbuviru vzorce II.
(II)
Sofosbuvir II je nukleotidový inhibitor RNA polymerázy používaný k léčbě žloutenky typu C ve formě proléčiva, uvolňující v organismu aktivní protivirovou látku 2'-deoxy-2'-ZI-fluor-P-Cmethyluridin-5’-trifosfát.
Dosavadní stav techniky
Dosud nejvýhodnější popsané metody přípravy sofosbuviru II jsou založené na reakci spočívají v reakci fosforamidátového prekurzoru CSp diastereoizomer III) s fluorovaným derivátem IV. Reakce probíhá stereospecificky tzv. Sn2 mechanismem s inverzí konfigurace na chirálním atomu fosforu. Právě díky tomuto Sn2 mechanismu lze reakcí diastereomemě čistého intermediátu III CSp diastereoizomerů) možné připravit diastereomemě čistý sofosbuvir II. V
V literatuře byla popsána řada vhodných odstupujících skupin (LG) prekurzoru III, zahrnující halogeny (Cl, Br, I), sulfonáty (např. mesylát, tosylát, triflát, kafirsulfonát) a aryloxyskupiny, s výhodou nesoucí alespoň jednu elektrony přitahující skupinu (WO 2008/121634, WO 2010/135569, WO 2011//123645, WO 2012/012465, WO 2014/008236). Jako nejčastěji využívané odstupující skupiny jsou zmiňovány 4-nitrofenoxy, 2-nitrofenoxy, 2,4-dinitrofenoxy, 2-chlor-4-nitrofenoxy a pentafluorfenoxyskupina (./. Org. Chem. 2011, 76, 8311). Obecné schéma přípravy sofosbuviru II za použití fosforamidátového prekurzoru obecného vzorce III je uvedeno ve schématu 1.
- 1 CZ 307789 B6
Fosforamidátový prekurzor (III)
Sp diastereoisomer
(IV)
O
PhO HO' F (II)
Schéma 1. : Syntéza sofosbuviru II
Pro většinu odstupujících skupin se příslušný Sp diastereoizomer fosforamidátového prekurzoru obecného vzorce III isoluje z ekvimolámí (1:1) směsi diastereoizomerů štěpením (WO 2010/135569) nebo chromatograficky. V případě fosforamidátů majících jako odstupující skupinu (LG) aryloxyskupinu, lze příslušný Sp diastereoizomer získat krystalizací. Patentová přihláška WO 2010/135569 popisuje přípravu směsi 4-nitrofenoxy fosforamidátů obohacenou o Sp diastereomer. Surová reakční směs obsahující směs Sp a Rp diastereomery (lila a Illb) v poměru 1:1 byla rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle (dichlormethan - DCM/isopropylether IPE) a očkována čistým Sp diastereomerem. Produkt získaný následnou krystalizací obsahoval převážně požadovaný Sp diastereoizomer příslušného fosforamidátů lila (Sp : Rp 48:1; schéma 2).
o
Ť Ci t PhOH
HCI
PhO
krystalizace očkování Sp
O HN-P— (ΰ/
FhG
NO2
Sp: Rp : 1 (lila + IHb)
Sp . Rp dr48 : 1 (lila)
Schéma 2.
Obdobný postup, tentokráte popsaný pro pentafluorfenoxy substituovaný fosforamidát, byl popsaný v patentové přihlášce WO 2011/123645. V uvedeném dokumentu byl příslušný opticky čistý Sp diastereomer IIIc (de >99 %) získán v 37% celkovém výtěžku krystalizací ze surové reakční směsi, která obsahovala oba diastereomery (IIIc a Illd) v poměru 1:1 (Sp/Áp 1:1) (schéma 3).
(ífíc: Tiw)
Krystal.
Sp opfická čteioia: >95% de
()
Schéma 3
Další poměrně rozsáhlá studie se zabývala vlivem odstupující fenoxy skupiny na reaktivitu fosforamidátů v reakci s modifikovanou nukleobází (fluoro cukr), jakož i možností získat diastereomemě čistý fosforamidát Sp pomocí krystalizace. Je to již výše zmíněná práce publikovaná v J. Org. Chem. 2011, 76, 8311, zabývající se zejména fenoxyskupinami typu 2,4dinitrofenol, pentafuorfenol, 2-chlor-4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dichlorfenol. Jednou z možností jak dosáhnout zvýšení výtěžku Sp diastereoizomerů fosforamidátového prekurzoru je krystalizací indukovaná dynamická resoluce. Tento postup byl poprvé popsán v
-2CZ 307789 B6
WO 2011/123645, kde byla s výhodou využita pentafluorfenoxy odstupující skupina umožňující zvýšit celkový výtěžek .Sp diastereomeru IIIc na 53 % (schéma 4).
Ci r·
r (lile)
Sp - krystal
2.PenUÍIuorfenol (
A 9
HN-P-0 iíR)
PhO (ΠΜ)
Rp - v roztoku h
t
I í
Schéma 4. Využití krystalizací indukované dynamické resoluce při syntéze Sp diastereomeru
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nový vylepšený způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových proléčiv, zejména sofosbuviru vzorce II. Tato nová syntetická strategie využívá snadné dostupnosti diastereoizomerně čistých fosforamidátových prekurzoru typu I jako klíčových intermediátů při průmyslové výrobě sofosbuviru vzorce II (Schéma 5).
Fosforamidátový prekurzor
: o. .-· R' : ·. /--5 o ív/ ; )-Ó ^N-P—O—N
PhO < i).............
Sp diastereoísomer
Schéma 5. Syntéza sofosbuviru II s využitím alkyloxy-l,3,5-triazin-2-yl fosforamidátů I
Tento vynález je založen na překvapivém pozorování, že náhradou aryloxyskupiny ve vzorci III za vhodně substituovanou 1,3,5-triazin-l-yloxyskupinu struktury vzorce I, kde R1 a R2 mohou být nezávisle H, C1-C6 nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl, C1-C6 nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxy skupina, C1-C6 nerozvětvená nebo rozvětvená alkylsulfanyl skupina, C1-C6 nerozvětvená nebo rozvětvená monoalkylamino- nebo dialkylamino skupina, pyrrolidino skupina, piperidino skupina, nebo morfolino skupina, dále jejich stereoizomery, soli, solváty, hydráty a krystalické a amorfní formy, lze docílit jak vylepšené regioselektivní substituce (problém nastíněný v dokumentu WO 2010/135569), tak zvýšení výtěžků a zjednodušení čištění finálních produktů. Vhodnou volbou skupin R1, R2 lze kromě reaktivity výrazně ovlivnit rozpustnost 1,3,5-triazinů vzorce VI ve vodě a organických rozpouštědlech a tím právě usnadnit izolaci a čištění finálních produktů. 1,3,5-Triaziny vzorce VI substituované krátkými alkylovými skupinami C1-C2 - methoxy, ethoxy či dimethylamino - nebo nesoucí polární skupiny, jako například V-mctliylpipcrazino nebo trialkylamoniovou, jsou poměrně dobře rozpustné ve vodě a dají se po ukončení reakce odstranit z reakčních směsí prostým vytřepáním z organického rozpouštědla do vody bez použití dalších činidel. Dalšími předměty předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:
a) Sloučenina mající strukturu vzorce Ia a jejíž název je isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-dimethoxy- l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát
-3CZ 307789 B6
(ta)
b) Sloučenina mající strukturu vzorce Ib a jejíž název je isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diethoxy- l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát
(Ib)
c) Sloučenina mající strukturu vzorce Ic a jejíž název je isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy- l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát
(Ic)
d) Sloučenina mající strukturu vzorce Id a jejíž název je isopropyl 2-(5)-[(5)-(4,6-di-tercbutoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát
i
(íd)
Vhodně zvolené uspořádání experimentu - vhodné substituenty - pak umožňuje při vodném zpracování reakční směsi převést vedlejší produkt reakce - hydroxytriazin vzorce VI do vodné fáze, zatímco produkt vzorce II zůstává v organické vrstvě, která představuje vstupní surovinu do dalšího technologického stupně - krystalizace (schéma 5).
Pokud jsou však 1,3,5-triaziny vzorce VI substituované substituenty s delšími (C3-C6) nebo rozvětvenými alkylovými řetězci (např. propoxy, isopropoxy, allyloxy, butoxy, isobutoxy, tercbutoxy, diethylamino), jsou pak výrazně lipofilní, a proto se dobře rozpouštějí v organických rozpouštědlech. Pokud však při přípravě sofosbuviru vzorce II vzniká takovýto lipofilní triazin vzorce VI, ten poté při zpracování a promývání naopak nepřechází nebo přechází jen částečně do vodné fáze. Výše zmíněné lipofilní triaziny vzorce VI se oproti ve vodě rozpustným vzorce VI snadno odstraňují od vzorce II krystalizací, právě díky jejich vysoké rozpustnosti v organických rozpouštědlech. Toto je právě další z překvapivých výhod hydroxytriazinů vzorce VI. Hydroxytriaziny vzorce VI totiž ve srovnání s pentafluorfenolem jako odstupující skupinou poskytují v obou případech (použití lipofilního i hydrofilního) finální produkt čistší, než při
-4CZ 307789 B6 použití zmíněného pentafluorfenolu. Při použití pentafluorfenolu tento totiž v produktu stále zůstává, ať se již použije čištění krystalizací či vytřepáváním. Nejvýhodnějšími skupinami R1, R2 substituovaných hydroxytriazinů vzorce VI jsou alkoxyskupiny, s výhodou mající zejména R1 = R2 je methoxy, ethoxy, propoxy, allyloxy, isopropoxy nebo terc-butoxyskupiny.
Podle způsobu popsaného v tomto vynálezu byly triaziny vzorce VI připraveny ve vysokých výtěžcích z příslušných 2,4,6-trialkoxy-l,3,5-triazinů vzorce VII získaných reakcí příslušných alkoholátů s kyanurchloridem. Přípravu vzorce VI z kyanurchloridu lze uskutečnit nejenom jako dvoukrokový proces, ale s výhodou lze tyto látky připravit one-poť procesem. Vysoce selektivní substituci pouze jedné alkoxyskupiny za hydroxy skupinu je možné provádět působením hydroxidů v příslušném alkoholu, terč’-butanolu anebo ve vodě (schéma 6).
Cl
NaOH
---->
ROH
OR
N^N
JÍ J
PO N OR
KOH
ROH
OR N^N HO^N^OR (Vil)
Schéma 6. : one-pot příprava hydroxytriazinů VI (VI)
Hlavní výhodou popsaného postupuje nízká cena výchozích surovin, což je jedno z klíčových kritérií pro průmyslové využití tohoto postupu. Mezi další nesporné výhody patří velmi snadná manipulace s triaziny vzorce VI, které jsou ve srovnání s fenolickými substráty netěkavé, nedráždivé a pevné krystalické látky bez zápachu. Z hlediska technologického postupu a jejich použití pro výrobu sofosbuviru vzorce II, představují příslušné triaziny vzorce VI vedlejší produkt reakce (schéma 5). Díky jejich unikátním fyzikálně-chemickým vlastnostem je lze lehce oddělit z reakční směsi a následně snadno rozložit působením minerálních kyselin na netoxickou kyanurovou kyselinu. Navíc se tyto triaziny případně dají bez zbytečných rizik bezpečně spalovat. Tento postup a jejich využití pak představuje „zelenou alternativu k původním postupům popsaným v literatuře, používající fenolické deriváty.
Způsob výroby se vyznačuje tím, že se provede krystalizací indukovaná dynamická resoluce, avšak bez předchozí izolace krystalů Sp diastereoizomerů I, přičemž se získají Sp diastereoizomery I ve formě jediného podílu s chirální čistotou 99 % a vyšší.
Syntéza diastereoizomemě čistých fosforamidátů vzorce I je založena na reakci (.Sj-isopropyl 2aminopropanoátu (isopropylesteru L-alaninu) s fenyl dichlorfosfátem v přítomnosti vhodné báze ve vhodných rozpouštědlech, a následné reakci vzniklého intermediátu vzorce V s vhodným triazinem vzorce VI (schéma 7). Jako báze vhodné pro tento reakční krok se použijí zejména báze z řad aminů, jako jsou triethylamin (ΕίβΝ), Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4—diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1methylmorfolin, 1-ethylpiperidin, dále pak karbonáty a hydrogenkarbonáty jako NazCCh, K2CO3, CS2CO3, NaHCCh, KHCO3, případně acetáty NaOAc a KOAc v celé řadě rozpouštědel a jejich směsí. Ve výhodném provedení se pro tento reakční krok použijí triethylamin nebo DIPEA. Jako vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se osvědčily zejména dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, cyklopentylmethylether, dimethoxyethan, tercbutylmethyl ether (MTBE), toluen, trifluortoluen (TFT). Ve výhodném provedení se tato reakce provádí v dichlormethanu, tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu, cyklopentylmethyletheru. Uvedený reakční krok se provádí při teplotách od -70 do 20 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od -40 do 0 °C. Meziprodukt vzorce V při přípravě sloučeniny vzorce I není třeba isolovat a s výhodou se generuje in sítu. Následnou reakcí sloučeniny vzorce V s vhodně zvoleným triazinem vzorce VI se obvykle získává ekvimolámí směs diastereoizomerů SP:RP vzorce IX v poměru 1:1. V závislosti na zvolených podmínkách však
-5CZ 307789 B6 mohou vznikat i jiné poměry diastereoizomerů SP:RP vzorce IX. Tato reakce se provádí při teplotách -10 až 10 °C, ve výhodné provedení s výhodou při 0 °C.
Hlavní výhodou postupu uvedeného výše je přímá separace cílového Sp diastereoizomerů vzorce I pomocí krystalizace. Tímto postupem je možné získat Sp diastereoizomer fosforamidátového prekurzoru vzorce I v dobrých celkových výtěžcích (>50 %) a výborné optické čistotě (>99 % de) ze surové reakční směsi (schéma 7). Nejvýhodnějšími skupinami R1, R2 sloučenin vzorce I jsou alkoxyskupiny, s výhodou mající zejména R1 = R2 je methoxy, ethoxy, propoxy, allyloxy, isopropoxy nebo íerc-butoxyskupiny.
Cl“ P~CI
OPh
.HCI
(i) (IX) diastereoisomerní směs
Schéma 7. : Syntéza diastereoizomerně čistých fosforamidátů I
Způsob výroby se vyznačuje tím, že se po separaci chirálně velmi čistých krystalů Sp diastereoizomerů I podrobí získané matečné louhy krystalizací indukované dynamické resoluci, a získá se další podíl krystalů Sp diastereoizomerů s chirální čistotou 99 % a vyšší.
Způsob výroby se vyznačuje tím, že se provede krystalizací indukovaná dynamická resoluce popsaná výše, avšak bez předchozí izolace krystalů Sp diastereoizomerů I, přičemž se získají Sp diastereoizomery I ve formě jediného podílu s chirální čistotou 99 % a vyšší.
Navíc bylo překvapivě zjištěno, že tyto triazinové fosforamidáty podléhají též krystalizací indukované dynamické resoluci, takže výtěžek přímo získaného produktu vzorce I tímto způsobem lze ještě nadále zvýšit. Čistý Sp diastereomer prekurzoru vzorce I se dá připravit z Rp distereomeru, kdy se vychází z čistého Rp izomeru nebo z libovolné směsi Sp : Rp distereomerů vzorce IX, přednostně ze směsi obsahující více Rp izomeru. Působením bází jako ΕίβΝ, DIPEA, DABCO, DBU, imidiazol, 1,2-bis(dimethylamino)ethan, 1,2-bis(diethylamino)ethan, 1,3bis(dimethylamino)propan, l,3-bis(diethylamino)propan na Rp nebo libovolné směsi Sp : Rp lze dosáhnout změny absolutní konfigurace na atomu P ve vhodných rozpouštědlech, ve výhodném provedení se jako báze použije EtaN nebo DIPEA. Mezi vhodná rozpouštědla pro krystalizací indukovanou dynamickou resoluci patří zejména ethylacetát (EtOAc), isopropyl acetát (zPrOAc), 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran (THF), dioxan, dimethoxyethan,
-6CZ 307789 B6 diethoxyethan, terc-butylmethylether (MTBE), cyklopentylmethylether, diethylether, toluen, methylethylketon (MEK), aceton, dále nepolární rozpouštědla zejména uhlovodíky obecně pentan, hexan, heptan, cyklohexan, dekalin, methylcyklohexan, 2-methylbutan, 2-methylpentan, triethylmethan, isooktan, aromatická rozpouštědla - toluen, xylen, mesitylen, benzen, trifluortoluen (TFT) a kombinace výše uvedených rozpouštědel. Ve výhodném provedení se použije EtOAc, z-PrOAc, 2- methyltetrahydrofuran (2-MeTHF), tetrahydrofuran, hexan, heptan, cyklohexan a jejich směsi. Po separaci chirálně velmi čistých krystalů Sp diastereoizomerů I se podrobí získané matečné louhy krystalizací indukované dynamické resoluci, a získá se další podíl krystalů Sp diastereoizomerů s chirální čistotou 99 % a vyšší, kdy lze indukovanou dynamickou resoluci provádět bez předchozí izolace krystalů Sp diastereoizomerů I, přičemž se získají Sp diastereoizomery I ve formě jediného podílu s chirální čistotou 99 % a vyšší.
Podmínky pro přípravu čistých Sp diastereoizomerů vzorce I dle tohoto vynálezu jsou jednoduché a vedou k vysokým výtěžkům chirálně velmi čistých produktů. Tento vynález také popisuje výhodné provedení, kde byla bez separace čistých Sp diastereoizomerů vzorce I z reakční směsi provedena krystalizací indukovaná dynamická resoluce a až následně byly tyto Sp diastereoizomery vzorce I isolovány. Nové triazinové fosforamidáty obecného vzorce I popsané v tomto patentu jsou stabilní, dostatečně reaktivní, selektivní a obecně celkově průmyslově využitelné k výrobě biologicky účinných fosforamidátových proléčiv, zejména pak sofosbuviru vzorce II. Nejvýhodnějšími skupinami R1, R2 sloučenin vzorce I jsou alkoxy skupiny, s výhodou mající zejména R1 = R2 je methoxy, ethoxy, propoxy, allyloxy, isopropoxy nebo tercbutoxyskupiny.
Tento vynález také zahrnuje použití nových triazinových fosforamidátů obecného vzorce I při výrobě sofosbuviru vzorce II. Při tomto postupu lze provést aktivaci intermediátu vzorce IV působením prakticky libovolného Grignardova činidla (schéma 5). Obecně lze použít libovolné primární, sekundární a terciární magnézium chloridy, bromidy a jodidy, jako jsou terc-butyl magnézium chlorid, benzylmagneziumchlorid, benzylmagneziumchlorid, cyklohexylmagnezium chlorid, cyklohexylmagnezium bromid, heptylmagnezium chlorid, terc-butyl magnézium chlorid. Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se použije Grignardovo činidlo : intermediátu vzorce IV v poměrech 1,1:1 až 2,9:1 molámích ekvivalentů, ve výhodném provedení v poměrech 1,8:1 až 2,2:1. Mezi vhodná rozpouštědla či jejich směsi patří zejména THF, 2-MeTHF, dioxan, MTBE, cyklopentylmethylether, EbO, dimethoxyethan, diethoxyethan, dimethoxypropan, diethoxypropan, ve výhodném provedení se použije THF, 2-MeTHF a cyklopentylmethylether. Dále bylo překvapivě zjištěno že pro dosažení vysoké konverze a regioselektivity není nutné, aby byl výchozí intermediát vzorce IV před přidáním Grignardova činidla zcela rozpuštěn v použitém rozpouštědle či jejich směsi. Z průmyslového hlediska může být velkou praktickou a bezpečnostní výhodou použití takových Grignardových činidel, které uvolňují při reakci výše vroucí uhlovodíky (např. toluen, cyklohexan, heptan, oktan). Triazinové fosforamidáty vzorce I reagují velmi dobře s intermediátem vzorce IV po aktivaci Grignardovým činidlem při teplotách -20 až 20 °C, ve výhodném provedení při teplotách -10 až 10 °C. Podle postupu výroby uvedeného v tomto vynálezu reagují triazinové fosforamidáty vzorce I s intermediátem vzorce IV v molámích poměrech 10:1 až 1:10, ve výhodném provedení 2:1 až 1:2. Tento postup a použití triazinových fosforamidátů vzorce I při výrobě sofosbuviru vzorce II poskytuje výborné výtěžky spolu s excelentní chemickou a optickou čistotou získaného sofosbuviru. Tyto vlastnosti dávají celému procesu zjevný potenciál při průmyslové výrobě sofosbuviru vzorce II v kvalitě použitelné přímo pro výrobu finální lékové formy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-7 CZ 307789 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC Agilent 1100 s UV (PDA) detektorem vybavené kolonou Ascentis Express C18 (2,7 Im) (100 x 4,6 mm), při průtoku 1 ml/min, mobilní fází A: 5 fosfátový pufir (pH ~ 3) a fází B: acetonitril (0 až 2 min 10 % MeCN, 2 až 18 min gradient 10 —>
% MeCN). II, 13C a 31P NMR spektra byla zaznamenána na spektrometrech NMR Bruker Avance 250 nebo 500 MHz.
2,4,6-Trialkoxy-l ,3,5-triaziny to
Příklad 1
2,4,6-Trimethoxy-l,3,5-triazin vzorce Vila
NaOH
---->
MeOH
(ví la)
Kyanurchlorid (92 g, 0,5mol) byl v malých porcích přidán do směsi NaOH (60 g, 1,5 mol) a
MeOH (500 ml), při teplotě 0 až 5 °C. Po přidání veškerého kyanurchloridu byla směs míchána 2 h při 20 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a destilační zbytek byl suspendován v H2O 20 (500 ml). Produkt byl odsát, promyt H2O (2x 40 ml) a sušen za teploty místnosti a tlaku. 2,4,6Trimethoxy-l,3,5-triazin vzorce Vila byl získán jako pevná bezbarvá látka (79 g, 92 %). 3HNMR (250 MHz, DMSO-d6): 3,92 (s, 9H; OCTL) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-d6): 173,1, 55,1 ppm. HPLC (200 nm): Rt = 6,072 min.
Příklad 2
2,4,6-Triethoxy-l,3,5-triazin vzorce VHb ci
NáOH
EIOH
(Vllb)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byl získán v 93% výtěžku 2,4,6-triethoxy-l,3,5-triazin vzorce VHb jako pomalu krystalizující bezbarvý olej (99 g, 93 %). II-NMR (250 MHz, DMSO-de): 4,34 (q, J = 7,1, 6 H; ()CW2), 1,30 (t, J = 6,2, 18 H; CW3) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-de): 172,5, 63,6, 14,0 ppm. HPLC (200 nm): Rt = 11,383 min.
Příklad 3
2,4,6-Triisopropoxy-l,3,5-triazin vzorce Vile
Cl
NaOH
N ------------S» íPrOH
Cl (Vile i
Postupem popsaným v Příkladu 1 byl získán v 69% výtěžku 2,4,6-triisoproxy-l,3,5-triazin vzorce Vile jako pevná bezbarvá látka. II-NMR (250 MHz, DMSO-de): 5,35 (sept, J = 6,2, 3 H; OCH), 1,37 (d, J = 6,2, 18 H; CV3) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-de): 172,6, 71,3, 21,8 ppm. HPLC (200 nm): Rt = 14,625 min.
Příklad 4
2,4,6-Tri(íerc-butoxy)-l,3,5-triazin vzorce Vild
| Cí | A |
| A | t-BuOH 1 ..................w. , > |
| CI^řAci | t-BuONa >k0ANA0X |
(Vild)
K roztoku kyanurchloridu (1,84 g, 0,01 mol) v THF (7 ml) byl přikapán roztok íBuOK v THF (1 M, 32 ml) v průběhu 90 min při 20 °C. Reakční smě byla míchána 4 h při 20 °C a následně koncentrována za vakua. Odparek byl suspendován v H2O (20 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, promyt vodou (3x 10 ml) a následně sušen při tlaku 0,1 kPa a teplotě 20 °C. Triazin vzorce Vild byl získán jako bezbarvá pevná látka v 87% (2,58 g) výtěžku. II-NMR (250 MHz, DMSO-de): 1,53 (s, 27 H; CV3) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-de): 171,2, 81,8, 27,9 ppm. HPLC (200 nm): R> = 16,815 min.
2-Hydroxy-4,6-dialkoxy-triaziny
Příklad 5
4,6-Dimethoxy-l,3,5-triazin-2-ol vzorce Via
Oftfe
A !W®O N OMe
1, KOM MeOH
Refiux
HCI h2q
(Via) (Vila)
Směs 2,4,6-trimethoxy-l,3,5-triazinu vzorce Vila (34 g, 0,2 mol) a KOH (14 g, 0,25 mol) v MeOH (150 ml) byla zahřívána k varu 20 h. Po ochlazení na teplotu místnosti, rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a destilační zbytek byl dán do vody (50 ml). Směs byla okyselena AcOH na pH ~6 při teplotě pod 15 °C. Vyloučený produkt odsát, promyt H2O (2x 35 ml) a sušen za teploty místnosti a tlaku. 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin vzorce Via byl získán jako bezbarvá
krystalická látka (27 g, 87 %). II-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 12,42 (bs, 1 H), 3,86 (s, 6 H; OCTL) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-d6): 168,1, 157,3, 55,2 ppm. HPLC (200 nm): Rt = 1,475 min.
Příklad 6
4,6-Diethoxy-l,3,5-triazin-2-ol vzorce Vlb
OEt
J! JL EtO^N^OEt
1. KOH tBuOH 70Χ
2. HO! h2o
(Vllb)
Směs 2,4,6-triethoxy-l,3,5-triazinu vzorce Vllb (21 g, 0,1 mol) a KOH (7,7 g, 0,137 mol) v /BuOII (100 ml) byla zahřívána na 70 °C 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti, rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a destilační zbytek byl dán do vody (100 ml). Směs byla okyselena koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH ~3 při teplotě pod 15 °C. Vyloučený produkt odsát, promyt H2O (2x 25 ml) a sušen za teploty místnosti a tlaku. 2-Hydroxy-4,6diethoxy-l,3,5-triazin vzorce Vlb byl získán jako bezbarvá krystalická látka (15,3 g, 84 %). 3HNMR (250 MHz, DMSO-d6): 12,31 (bs, 1 H), 4,31 (q, J = 7,1, 4 H; CH2), 1,27 (t, J = 7,1, 6 H, CH3) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-d6): 168 (bs), 157,1, 64,1, 14,0 ppm. HPLC (200 nm): Rt = 5,154 min.
Příklad 7
4,6-Diisopopoxy-l,3,5-triazin-2-ol vzorce Víc
KOH
---->íPrOH
OH </Λ (Víc)
Směs 2,4,6-triisopropoxy-l,3,5-triazinu vzorce Vile (88 g, 0,345 mol) a KOH (24 g, 0,43 mol) v zPrOH (260 ml) byla zahřívána k varu 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti, rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a destilační zbytek byl dán do vody (260 ml). Směs byla okyselena koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH ~3 při teplotě pod 15 °C. Vyloučený produkt odsát, promyt H2O (3x 150 ml) a sušen za teploty místnosti a tlaku. 2-Hydroxy-4,6diisopropoxy-l,3,5-triazin vzorce Víc byl získán jako bezbarvá krystalická látka (64 g, 87 %).
II-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 12,19 (bs, 1H), 5,18 (sept, J = 6,2, 2 H; OCH), 1,27 (d, J = 6,2, 12 H; CW3) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-d6): 167 (bs), 157,1, 71,7, 21,4 ppm. HPLC (200 nm): Rt = 7,883 min.
Příklad 8
4,6-Di(íerc-butoxy)-l,3,5-triazin-2-ol vzorce Vid
- 10CZ 307789 B6
(Vild)
KOH /PrOH
Směs 2,4,6-tri(íerc-butoxy)-l,3,5-triazinu vzorce Vild (0,6 g, 2 mmol) a KOH (0,14 g, 2,5 mmol) v íBuOH (260 ml) byla zahřívána na 70 °C 5 h. Po ochlazení na 20 °C, směs byla zahuštěna za vakua. Odparek byl smíchán s H2O (5 ml) a okyselen na pH ~ 6 vodným roztokem kyseliny octové (10%). Vyloučený pevný produkt byl odsát, promyt vodou (3x 5 ml) a sušen za vakua (0,1 kPa) při 20 °C. Produkt vzorce Vid byl získán jako světle žlutá pevná látka v 55% (0,27 g) výtěžku. Ή-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 11,99 (bs, 1H), 1,54 (s, 18 H; CW3) ppm. 13C-NMR (63 MHz, DMSO-de): 167 (bs), 156,5, 84 (bs), 27,8 ppm.
Fosforové intermediáty
Příklad 9
Isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ia
| z a | O | ||||
| 0 >~O | ct-p-a | / M 7-0 | ....................... CH3C12 | O . Q | N; Ý~d -O |
| (Via) | ( 13 | ) |
Roztok EtsN (55 g, 0,55 mol) v CH2CI2 (300 ml) byl přikapán ke směsi isopropyl alaninu.HCl (44 g, 0,26 mol) a fenyl dichlorfosfátu (57 g, 0,27 mol) v CH2CI2 (300 ml) při teplotě -50 až -60 °C. Po 30 min míchání při teplotě -50 až -60 °C, byla reakční směs zahřátá za 2 h na -5 °C. Do reakční směsi byl přikapán roztok 2-hydroxy—4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-ol vzorce Via (41 g, 0,26 mol) a EtsN (29 g, 0,29 mol) v CH2CI2 (160 ml) při teplotě -10 až 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě -10 až 0 °C 16 h. Reakční směs byla promyta H2O (4x 300 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a produkt byl krystalován ze směsi diethyletheru a cyklohexanu. isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-dimethoxy-l ,3,5-triazin-2-oxy)-fenoxyfosforylamino] propionát (Ia) byl získán jako světle žlutá krystalická látka (21 g, 19 %). 3HNMR (500 MHz, DMSO-de): 7,41 (t, J = 7,9, 2 H; Ph), 7,27 (d, J = 7,3, 1 H; Ph), 7,23 (t, J = 7,4, 1 H; Ph), 6,55 (dd, J = 13,0, J = 10,1, 1 Η; NH), 4,81 (sept, J = 6,3, 1 H; OCH), 4,11 - 4,00 (m, 1 H; NH-C77), 3,96 (s, 6 H; OCH3), 1,24 (d, J = 7,1, 3 H; NHCHCft), 1,14 (d, J = 6,3, 3 H; OCHCaft), 1,11 (d, J = 6,3, 3 H; OCHCeft) ppm. 31P-NMR (101 MHz, DMSO-de): -3,24 ppm. 13C-NMR (126 MHz, DMSO-de): 173,3, 172,2 (d, J = 5,3), 168,3 (d, J = 2,5), 150,0 (d, J = 6,1), 129,8, 125,1, 120,2 (d, J = 4,9), 72,0, 68,0, 50,0 (d, J = 1,1), 21,26, 21,25, 19,9 (d, J = 6,6) ppm. HPLC (210 nm): Rt = 12,295 min.
Příklad 10
Isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diethoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ib
- 11 CZ 307789 B6
Postupem popsaným v příkladu 9 byl získán ve 38% výtěžku isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6diethoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ib jako bezbarvá krystalická látka.
II-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,41 (t, J = 7,9, 2 H; Ph), 7,26 (d, J = 8,6, 1 H; Ph), 7,23 (d, J = ΊΑ, 1 H; Ph), 6,54 (dd, J = 13,2, J = 10,0, 1 Η; NH), 4,81 (sept, J = 6,4, 1 H; OCH), 4,39 (q, J = 7,1; 4 H, OCTL), 4,07 - 3,97 (m, 1 H; NH-Cfl), 1,32 (t, J = 7,1, 6 H; 2 x OCILCTL), 1,23 (d, J = 7,1, 3 H; NIICIIC7L), 1,13 (d, J = 6,3, 3 H; OCHCaft), 1,11 (d, J = 6,2, 3 H; OCHCbH3) ppm. 31P-NMR (101 MHz, DMSO-d6): -3,34 ppm. 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): 172,7, 172,2 (d, J = 5,4), 168,2 (d, 7= 2,3), 150,0 (d, 7= 6,1), 129,8, 125,1, 120,2 (d, 7 = 4,9), 68,1, 64,4, 50,1 (d, 7 = 1,5), 21,31, 21,26, 19,9 (d, 7 = 6,7), 13,9 ppm. HPLC (210 nm): Rt= 13,954 min.
Příklad 11
Isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ic
Et3N cHaa2 (Vlc)
(ic)
Postupem popsaným v příkladu 9 byl získán ve 47% výtěžku isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Ic jako bezbarvá krystalická látka.
II-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,41 (t, 7 = 7,9, 2 H; Ph), 7,25 (d, 7 = 8,6, 1 H; Ph), 7,22 (t, 7 = 7,5, 1 H; Ph), 6,52 (dd, 7 = 13,4,7= 10,0, 1 Η; NH), 5,21 (sept, 7 = 6,2, 1 H; N=C-OCfi), 4,82 (sept, 7 = 6,3, 1 H; O=C-OCH), 4,05 - 3,95 (m, 1 H; NH-Cfl), 1,312 (d, 7 = 6,1, 6 H; N=COCHCaft), 1,310 (d, 7 = 6,3, 6 H; N=C-OCHCbH3), 1,24 (d, 7= 7,1, 3 H; NHCHCHí), 1,13 (d, 7 = 6,2, 3 H; O=C-OCHCaH3), 1,10 (d, 7 = 6,2, 3 H; O=C-OCHCb7L) ppm. 31P-NMR (101 MHz, DMSO-de): -3,45 ppm. 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): 172,3, 172,1 (d, 7 = 5,6), 168,3 (d, 7 = 2,5), 150,0 (d, 7 = 6,1), 129,8, 125,1, 120,2 (d, 7 = 4,9), 72,0, 68,2, 50,0 (d, 7 = 1,1), 21,38, 21,36, 21,34, 21,24, 19,9 (d, 7 = 6,6) ppm. HPLC (210 nm): Rt = 15,272 min.
Příklad 12
Isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ic
- 12CZ 307789 B6
Et3N
2-Me*THF / heptan
( ic)
Isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát (1 g) (Áp Sp > 80 : 20) byl rozpuštěn v 2-methyltetrahydrofuranu (1 ml). K roztoku byl přidán heptan (5 ml) a DIPEA (0,2 ml). Směs byla míchána za teploty místnosti 4 d. Vyloučený produkt byl odsát a promyt směsí 2-methyltetrahydrofuranu / heptanu. Byl získán ve 45% výtěžku (0,454 g) isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ic jako bezbarvá krystalická látka.
Příklad 13
Isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ic
O ?
V— f /sp
O NHs«HCt
O CÍ“P~C!
I
EtsN
...............>» ch2ci2
Postupem popsaným v příkladu 9 byl získán v 46% (57 g) výtěžku isopropyl 2—(S)—[(S)—(4,6— diisopropoxy-l,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát vzorce Ic jako bezbarvá krystalická látka. Matečné louhy, obsahující směs Sp : Rp ~ 13 : 87, byly zahuštěny za vakua a opětovně rozpuštěny v EtOAc (51 ml). K roztoku byl pomalu přidán cyklohexan (255 ml) a následně EtaN (10 ml). Směs byla míchána 2 dny za teploty místnosti. Vyloučený produkt byl odsát a promyt směsí EtOAc / cyklohexan a sušen za vakua s výtěžkem 27 % (34 g) druhého podílu krystalického isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Ic.
Příklad 14
Isopropyl 2-(S)-{(S)-[4,6-di(íerc-butoxy)-l,3,5-triazin-2-oxy]fenoxyfosforylamino}propionát vzorce Id
- 13 CZ 307789 B6
O
Cf-P-Cl r
Et3N
CH2Cb (Vid)
(Id)
Postupem popsaným v příkladu 9 byl získán v 14% výtěžku isopropyl 2-(S)-{(S)-[4,6-di(tercbutoxy)-l,3,5-triazin-2-oxy]fenoxyfosforylamino}propionát (Id) jako bezbarvá krystalická látka. II-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,40 (t, J = Ί,9,1 H; Ph), 7,28 (d, J = 7,3, 1 H; Ph), 7,23 (t, 7= 7,4, 1 H; Ph), 6,54 (dd, J = 13,0,7= 10,1, 1 Η; NH), 4,81 (sept, 7 = 6,3, 1 H; OCH), 4,11 - 4,00 (m, 1 H; NII-C77), 1,53 (s, 18 H; C(CH3)3), 1,24 (d, 7 = 7,1, 3 H; NHCHCHi), 1,14 (d, 7 = 6,3, 3 H; OCHCaft), 1,12 (d, 7 = 6,3, 3 H; OCHCbft) ppm. 31C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): 3,48 ppm. 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): 172,9, 172,2 (d, 7 = 5,3), 168,2 (d, 7 = 2,5), 150,5 (d, 7 = 6,1), 129,8, 125,1, 120,2 (d, 7 = 4,9), 81,8, 68,0, 50,3 (d, 7 = 1,4), 27,8, 21,30, 21,25, 19,9 (d, 7 = 6,7) ppm.
Cílové látky
(la-c)
R = Et, f-Pr, ř-Bu
(IV) báze
rozpouštědla
(íl)
K roztoku vzorce IV (2,15 g, 8,26 mmol) v THF (66 ml) byl v průběhu 1 h přikapán roztok tercBuMgCl (17,35 ml, 17,35 mmol, 2,1 ekviv. 1M roztok v THF) při teplotě -15 °C. Reakční směs byla míchána při -15 °C 1 h, v průběhu 30 min ohřátá na -5 °C a míchaná další 2 h. Následně byl přikapán roztok 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l ,3,5-triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Ic (3,99 mg, 8,26 mmol, 1 ekviv) v THF (16 ml), a reakční směs míchána při -5 °C. Po 48 h byla do reakční směsi přidána v průběhu 30 min 2M HC1 (100 ml) a následně EtOAc (100 ml). Organická vrstva byla propláchnuta 2M HC1 (50 ml), 22x 30 ml 2,5 % Na2CO3, vodou (50 ml), solankou (50 ml) a vysušena nad Na2SO4. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo získáno 3,38 g surového produktu ve formě bílé pěny. Surový produkt byl za teploty místnosti rozpuštěn v směsi DCM/toluen (20 ml), přidána očka II a směs vymíchaná po dobu 12 h. Produkt byl odsán na firitě, promyt studeným DCM a sušen ve vakuové sušárně (40 °C, 200 Pa) po dobu 8 h, čímž se získalo 3,02 g (69 %) sofosbuviru vzorce II ve formě bílého prášku, (čistota 99,5 %, optická čistota >99,9 %)
II NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,50 (s, 1H), 7,53 (d, 7 = 7,0 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,187,21 (m, 2H), 7,117-7,20 (m, 1H), 6,03 (dd, 7 = 12,7, 10,4 Hz, 1H), 5,83 (d, 7 = 4,3 Hz, 1H),
5.51 (dd, 7= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 5,51 (dd, 7= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 4,85 (hept, 7 = 6,3 Hz, 1H), 4,33 (dd, 7 = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 4,20 (dt, 7 = 11,6, 6,0 Hz, 1H), 3,97 (dd, 7 = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 3,85 3,76 (m, 1H), 1,25 (d, 7 = 22,6 Hz, 1H), 1,22 (d, 7 = 6,8 Hz, 1H), 1,15 (dd, 7 = 6,3, 0,8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172,64 (d, 7 = 5,1 Hz), 162,78 (s), 150,71 (d, 7= 6,3 Hz), 150,47 (s), 129,67 (s), 124,63 (s), 120.09 (d, 7 = 4,9 Hz), 102,28 (s), 101,04 (s), 99,60 (s), 79,47 (s),
71.51 (s), 68,02 (s), 64,66 (s), 49,79 (s), 26,86 (s), 21,42 (d, 7 = 4,3 Hz), 19,81 (d, 7 = 6,5 Hz), 16,56 (d, 7 = 25,2 Hz). 31P NMR (101 MHz, DMSO) δ 3,80 (s).HPLC (210 nm): Rt = 9,853 min.
- 14CZ 307789 B6
Příklad 16
Sofosbuvir vzorce II
Postupem popsaným v Příkladu 15 s použitím isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diethoxy-l,3,5-triazin2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Ib byl získán v 63% výtěžku sofosbuvir vzorce II.
Příklad 17
Sofosbuvir vzorce II
(la)
(IV)
Postupem popsaným v Příkladu 15 s použitím isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-dimethoxy-l,3,5triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Ia byl získán v 63% výtěžku sofosbuvir vzorce II.
Příklad 18
Sofosbuvir vzorce II
O í OtSu / i N=<
OtHu (Id)
(fV)
Postupem popsaným v Příkladu 15 s použitím isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-di-íerc-butyl-l,3,5triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Id byl získán v 57% výtěžku sofosbuvir vzorce II.
Příklad 19
Sofosbuvir vzorce II
- 15 CZ 307789 B6
K roztoku vzorce IV (344 mg, 1,32 mmol) v THF (10 ml) byl v průběhu 1 h prikapán roztok nheptylMgCl (2,7 ml, 2,71 mmol, 2,05 ekviv. 1M roztok v THF) při teplotě -15 °C. Reakční směs byla míchána při -15 °C 1 h, v průběhu 30 min ohřátá na -5 °C a míchaná další 2 h. Následně byl přikapán roztok 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5-triazin-2oxy)fenoxyfosforylamino]propionátu vzorce Ic (606 mg, 1,26 mmol, 0,95 ekviv.) v THF (2,6 ml), a reakční směs míchána při -5 °C. Po 48 h byla do reakční směsi přidána v průběhu 30 min 2M HC1 (15 ml) a následně EtOAc (15 ml). Organická vrstva byla propláchnuta 2M HC1 (5 ml), 22x 3 ml 2,5 % Na2CO3, vodou (5 ml), solankou (5 ml) a vysušena nad Na2SO4. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo získáno 489 mg surového produktu ve formě bílé pěny. Surový produkt byl za teploty místnosti rozpuštěn v směsi DCM/toluen (5 ml), přidána očka II a směs vymíchaná po dobu 6 h. Produkt byl odsán na fritě, promyt studeným DCM a sušen ve vakuové sušárně (40 °C, 200 Pa) po dobu 4 h čímž se získalo 426 mg (61 %) sofosbuviru vzorce II ve formě bílého prášku, (čistota 99,1 %, optická čistota >99,9 %).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
1. Způsob výroby sofosbuviru vzorce II, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci kde Ph je fenyl intermediátu vzorce IV (IV) aktivovaného vhodným činidlem, se sloučeninou vzorce I hn^o-4 /
- 16CZ 307789 B6 kde R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle z H, C1-C6 rozvětveného nebo nerozvětveného alkylu, ClC6 rozvětvené nebo nerozvětvené alkoxy skupiny, C1-C6 rozvětvené nebo nerozvětvené alkylsulfanyl skupiny, C1-C6 rozvětvené nebo nerozvětvené monoalkylamino- nebo dialkylaminoskupiny, pyrrolidinoskupiny, piperidinoskupiny, nebo morfolinoskupiny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 a R2 jsou shodné alkoxyskupiny, s výhodou methoxy, ethoxy, propoxy, allyloxy, isopropoxy nebo íerc-butoxyskupiny.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivovaný intermediát vzorce IV reaguje se sloučeninou vzorce Ia s názvem isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-dimethoxy-l,3,54-triazin2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát (Ia)
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivovaný intermediát vzorce IV reaguje se sloučeninou vzorce Ib s názvem isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diethoxy-l,3,5-triazin-2oxy)fenoxyfosforylamino]propionát (Ibj
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivovaný intermediát vzorce IV reaguje se sloučeninou vzorce Ic s názvem isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-diisopropoxy-l,3,5triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát.
V (R)
6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivovaný intermediát vzorce IV reaguje se sloučeninou vzorce Id s názvem isopropyl 2-(S)-[(S)-(4,6-di-íerc-butoxy-l,3,5triazin-2-oxy)fenoxyfosforylamino]propionát
- 17 CZ 307789 B6 (Id)
7. Způsob výroby podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce I reakcí chlorderivátu vzorce V s triazinovými deriváty vzorce VI, která spočívá v tom, že se výchozí sloučenina vzorce V tvoří in šitu reakcí (S)-isopropyl 2-aminopropanoátu s fenyl dichlorfosfátem, 'T
R1
N /
A .N λ ,
Rz (VI) přičemž se reakce provádí za přítomnosti vhodné báze ve vhodných rozpouštědlech.
8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že se pro reakci použije vhodná báze vybraná ze skupiny sestávající z triethylaminu, W-diisopropylclhylaminu - DIPEA, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu - DBU, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu - DABCO, 1methylmorfolinu, 1-ethylpiperidinu, NazCCh, K2CO3, CS2CO3, NaHCCh, KHCO3, acetátu sodného-NaOAc a acetátu draselného-KOAc, ve výhodném provedení se použije triethylamin nebo DIPEA.
9. Způsob výroby podle nároků 7 a 8, vyznačující se tím, že se pro reakci použije vhodné rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, 2methyltetrahydrofuranu, cyklopentylmethyletheru, dimethoxyethanu, methyl íerc-butyletheru, toluenu, trifluortoluenu, ve výhodném provedení se použije dichlormethan, tetrahydrofůran, 2methyltetrahydrofuran, cyklopentylmethylether.
10. Způsob výroby podle nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce I, definované v nárocích 1 až 6, vyloučí ze vzniklé směsi diastereoizomerů s chirální čistotou 99 % a vyšší ve formě krystalů Sp diastereoizomerů.
11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se po separaci chirálně velmi čistých krystalů Sp diastereoizomerů I podrobí získané matečné louhy krystalizací indukované dynamické resoluci, a získá se další podíl krystalů Sp diastereoizomerů s chirální čistotou 99 % a vyšší.
12. Způsob výroby podle nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že se provede krystalizací indukovaná dynamická resoluce shodně podle nároku 11, avšak bez předchozí izolace krystalů Sp diastereoizomerů I, přičemž se získají Sp diastereoizomery I ve formě jediného podílu s chirální čistotou 99 % a vyšší.
- 18 CZ 307789 B6
13. Způsob výroby podle nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že se krystalizací indukovaná dynamická resoluce provádí působením vhodné báze ve vhodném rozpouštědle na směsi diastereomeru.
14. Způsob výroby podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije báze vybraná ze skupiny sestávající z triethylaminu, V,V-diisopropylelhylaininu - DIPEA, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu
- DABCO, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu - DBU, imidiazolu, 1,2bis(dimethylamino)ethanu, 1,2-bis(diethylamino)ethanu, 1,3-bis(dimethylamino)propanu, 1,3bis(diethylamino)propanu, ve výhodném provedení se použije triethylamin nebo DIPEA.
15. Způsob výroby podle nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z ethylacetátu - EtOAc, isopropylacetátu - z-PrOAc, 2methyltetrahydrofuranu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, diethoxyethanu, tercbutylmethyletheru, cyklopentylmethyletheru, diethyletheru, toluenu, methylethylketonu-MEK, acetonu, pentanu, hexanu, heptanu, cyklohexanu, dekalinu, methylcyklohexanu, 2-methylbutanu, 2-methylpentanu, triethylmethanu, isooktanu, toluenu, xylenu, benzenu, a jejich směsi, ve výhodném provedení se použije EtOAc, z-PrOAc, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, hexan, heptan, cyklohexan a jejich směsi.
16. Způsob výroby sofosbuviru vzorce II podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že aktivačním činidlem jsou Grignardova činidla.
17. Způsob výroby podle nároku 16, vyznačující se tím, že se použije Grignardovo činidlo vybrané ze skupiny sestávající z íerc-butylmagnezium chloridu, benzylmagnezium chloridu, cyklohexylmagnezium chloridu, cyklohexylmagnezium bromidu, heptylmagnezium chloridu, oktylmagnezium chloridu, ve výhodném provedení se použije heptylmagnezium chlorid a tercbutylmagnezium chlorid.
18. Způsob výroby podle nároků 16 a 17, vyznačující se tím, že se použije Grignardovo činidlo : intermediátu vzorce IV v poměrech 1,1:1 až 2,9:1 molámích ekvivalentů, ve výhodném provedení v poměrech 1,8:1 až 2,2:1.
19. Způsob výroby podle nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z tetrahydrofuranu - THF, 2-methyltetrahydrofuranu - 2MeTHF, dioxanu, terc-butylmethyletheru - MTBE, cyklopentylmethyletheru, diethyletheru
- EtzO, dimethoxyethanu, diethoxyethanu, dimethoxypropanu, diethoxypropanu, ve výhodném provedení se použije THF, 2-MeTHF a cyklopentylmethylether.
20. Způsob výroby podle nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že aktivovaný intermediát vzorce IV reaguje se sloučeninami vzorce I při teplotách -20 až 20 °C, ve výhodném provedení při teplotách-10 až 10 °C.
21. Způsob výroby podle nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že aktivovaný intermediát vzorce IV reaguje se sloučeninami vzorce I v molámích poměrech 10:1 až 1:10, ve výhodném provedení 2:1 až 1:2.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-259A CZ307789B6 (cs) | 2014-04-15 | 2014-04-15 | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv |
| UAA201611562A UA119169C2 (uk) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Застосування 1,3,5-триазин-2-ілфосфорамідатних сполук в синтезі софосбувіру |
| EP15720254.0A EP3131910B1 (en) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Use of a 1,3,5-triazin-2-yl phosphoramidate compound in the synthesis of sofosbuvir |
| CN201580015962.7A CN106164081A (zh) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | 氨基磷酸1,3,5‑三嗪‑2‑基酯化合物在索非布韦的合成中的用途 |
| PCT/CZ2015/000037 WO2015158317A1 (en) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Use of a l,3j5-triazin-2-yl phosphoramidate compound in the synthesis of sofosbuvir |
| EA201692065A EA029775B9 (ru) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Применение 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатного соединения в синтезе софосбувира |
| MX2016013128A MX2016013128A (es) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Uso de un compuesto de fosforamidato de 1,3,5-triazin-2-ilo en la sistesis de sofosbuvir. |
| PT15720254T PT3131910T (pt) | 2014-04-15 | 2015-04-15 | Utilização de um composto de fosforamidato de 1,3,5-triazina- 2-ilo na síntese de sofosbuvir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-259A CZ307789B6 (cs) | 2014-04-15 | 2014-04-15 | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014259A3 CZ2014259A3 (cs) | 2015-10-29 |
| CZ307789B6 true CZ307789B6 (cs) | 2019-05-09 |
Family
ID=53051700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-259A CZ307789B6 (cs) | 2014-04-15 | 2014-04-15 | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3131910B1 (cs) |
| CN (1) | CN106164081A (cs) |
| CZ (1) | CZ307789B6 (cs) |
| EA (1) | EA029775B9 (cs) |
| MX (1) | MX2016013128A (cs) |
| PT (1) | PT3131910T (cs) |
| UA (1) | UA119169C2 (cs) |
| WO (1) | WO2015158317A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201609709A (zh) * | 2014-08-01 | 2016-03-16 | Ｈｃ製藥公司 | 呈晶形之索非布弗（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）及其製備方法 |
| WO2016196735A2 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof |
| WO2017093973A1 (en) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of pure sofosbuvir |
| GB201709471D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
| CN111040010A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-04-21 | 上海红蓝医药科技有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
| RU2740058C1 (ru) * | 2020-06-26 | 2020-12-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения софосбувира и фосфорамидаты |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011123645A2 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2014047117A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014164533A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs |
| WO2015097605A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of sofosbuvir |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| MA34471B1 (fr) | 2010-07-19 | 2013-08-01 | Gilead Sciences Inc | Procédés de préparation de promédicaments au phosphoramidate pur au plan diastéréomère |
| CN104583224A (zh) * | 2012-07-03 | 2015-04-29 | 百时美施贵宝公司 | 制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨基磷酸酯衍生物的方法 |
| CN106661074A (zh) * | 2014-07-31 | 2017-05-10 | 桑多斯股份公司 | 磷酰胺的合成 |
-
2014
- 2014-04-15 CZ CZ2014-259A patent/CZ307789B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-15 UA UAA201611562A patent/UA119169C2/uk unknown
- 2015-04-15 EP EP15720254.0A patent/EP3131910B1/en active Active
- 2015-04-15 MX MX2016013128A patent/MX2016013128A/es unknown
- 2015-04-15 WO PCT/CZ2015/000037 patent/WO2015158317A1/en active Application Filing
- 2015-04-15 CN CN201580015962.7A patent/CN106164081A/zh active Pending
- 2015-04-15 PT PT15720254T patent/PT3131910T/pt unknown
- 2015-04-15 EA EA201692065A patent/EA029775B9/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011123645A2 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2014047117A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014164533A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs |
| WO2015097605A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of sofosbuvir |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lewandowska M. et al.:"Synthesis of 3´-azido-2´,3´-dideoxy-5-fluoruridine phosphoramidates and evaluation of their anticancer activity" European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 67, 188-195, ISSN: 0223-5234 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3131910A1 (en) | 2017-02-22 |
| CZ2014259A3 (cs) | 2015-10-29 |
| PT3131910T (pt) | 2018-11-13 |
| EP3131910B1 (en) | 2018-08-15 |
| EA029775B1 (ru) | 2018-05-31 |
| MX2016013128A (es) | 2017-01-20 |
| WO2015158317A1 (en) | 2015-10-22 |
| UA119169C2 (uk) | 2019-05-10 |
| EA029775B9 (ru) | 2018-09-28 |
| EA201692065A1 (ru) | 2017-05-31 |
| WO2015158317A8 (en) | 2016-09-22 |
| CN106164081A (zh) | 2016-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ307789B6 (cs) | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv | |
| KR102033802B1 (ko) | 항-바이러스 뉴클레오티드 유사체의 제조 방법 | |
| ES2806458T3 (es) | Un procedimiento para producir enzalutamida | |
| US9376397B2 (en) | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR20170122807A (ko) | 피리미딘 유도체 및 그의 중간체를 제조하기 위한 화학적 방법 | |
| WO2010142653A1 (en) | A process for the preparation of febuxostat | |
| WO2014125499A1 (en) | Improved and commercially viable process for the preparation of high pure plerixafor base | |
| US12077484B2 (en) | Process for the synthesis of melphalan | |
| EP2673282B1 (en) | Novel process for the preparation of dronic acids | |
| CN104098604A (zh) | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 | |
| EP3722285B1 (en) | Process for preparing mirabegron enacarbil | |
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| CZ303311B6 (cs) | Zpusob prípravy chlorkarbonátu | |
| DK151020B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere | |
| JPS5825662B2 (ja) | グアニジノカプロン酸エステルの製法 | |
| PL210062B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-alkiloksykarbonylo-aminoalkilofosfonowych | |
| PL207483B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-(triarylometylo)hydroksylamin | |
| PL209229B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów kwasów 1-alkiloksykarbonyloamino-1-arylometylofosfonowych | |
| NZ624513B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| KR19990080735A (ko) | 캡토프릴의 제조방법 | |
| CS200101B1 (cs) | Substituované 0- ( 5-pyrlaldlnyl)thiokarbamáty a způsob Jejich výroby | |
| PL209228B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów tetraalkilowych kwasu [(hydroksyimino)bis(metyleno)]bisfosfonowego |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200415 |