ES2933032T3 - Procesos mejorados para la preparación de sofosbuvir e intermedios del mismo - Google Patents
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Abstract
La presente divulgación proporciona nuevos procedimientos e intermedios para la preparación de Sofosbuvir. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos mejorados para la preparación de sofosbuvir e intermedios del mismo
Campo de la invención
La presente divulgación proporciona nuevos procesos e intermedios para la preparación de Sofosbuvir.
Antecedentes de la invención
Sofosbuvir, denominado aquí compuesto 1, L-alanina, N-[[P(S),2'R]-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-P-fenil-5-uridililo]-, éster 1-metiletílico o (2S)-isopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato, que tiene la siguiente fórmula,
es un análogo de nucleósido de uridina de segunda generación disponible por vía oral que inhibe la proteína NS-5 del virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés). El sofosbuvir y su isómero actúan como profármacos y se convierten a través de una serie de transformaciones in vivo en un metabolito trifosfato activo.
El sofosbuvir se describe en el documento US 7.964.580. Los procesos para la preparación de sofosbuvir y/o los intermedios de fosforamidato se describen en los documentos WO 2008/121634, w O 2010/135569, WO 2011/123645, WO 2011/123668, WO 2012/012465 y WO 2002/057425. El documento WO 2008/121634 describe un proceso para preparar sofosbuvir acoplando un compuesto de fosfocloridato sustituido con el análogo de nucleósido, 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina. En este proceso el producto se obtiene como una mezcla de diastereoisómeros (que comprende sofosbuvir y el correspondiente isómero Rp) que se separan mediante cromatografía quiral. Las otras publicaciones describen otros procesos, algunos de los cuales comprenden el acoplamiento de un solo diastereoisómero del intermedio de fosforamidato con el análogo de nucleósido para producir sofosbuvir.
Los documentos WO 2010/135569 y WO 2012/012465 describen específicamente el uso de ((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo y ((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo para la preparación de sofosbuvir por acoplamiento con el análogo de nucleósido. El uso de los intermedios de fosforamidato mencionados anteriormente en la reacción de acoplamiento tiene varios inconvenientes. El uso de ((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo plantea un problema de seguridad y el uso de ((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo requiere su preparación. de la costosa materia prima pentafluorofenol.
Otros procesos para preparar derivados de fosforamidato se describen en Ross, BS, et al. J. Org. Chem., (2011), 76, 8311-8319, CN 104447923, US 8,618,076, IN 1446/MU/2014, WO 2014/008236, WO 2015/097605, WO 2012/012465, WO 2015/158317, WO 2016/0 y WO 2016/016865.
Los procesos de la técnica anterior normalmente implican la preparación de diastereómeros individuales del fosforamidato, logrados mediante resolución cinética dinámica para convertir el diastereómero no deseado en el diastereómero deseado, o el uso de cristalización preferencial para el aislamiento de uno de los diastereómeros. Si bien el primero tiene varias ventajas en términos de rendimiento, hasta la fecha se realizó solo para unos pocos fosforamidatos, mientras que el segundo requiere pasos de procesamiento adicionales. Además, las reacciones suelen emplear reactivos tóxicos o costosos y no son adecuadas para la escala industrial.
Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de procesos mejorados para sintetizar Sofosbuvir con altos rendimientos, pureza química y pureza óptica, que sean adecuados para uso industrial.
Breve descripción de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un fosforamidato de nucleósido que comprende un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2:
donde R1 y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un halógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilo C1-C20 arilo y arilo C6-C20; o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo, con:
- un nucleósido de fórmula 8:
donde la base es una base de purina o pirimidina de origen natural o modificada representada por cualquiera de las siguientes estructuras:
donde R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, I, OH, OR, SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 halogenado, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 halogenado, alquinilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 halogenado; R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; y
Z es hidrógeno o un grupo protector de oxígeno;
- un nucleósido de fórmula 5:
; o
- un nucleósido de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido. La presente descripción proporciona nuevos productos intermedios de fórmula 2 que se pueden usar ventajosamente en la preparación de nucleósidos fosforamidatos, en particular Sofosbuvir:
donde R1 y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un halógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilo C1-C20 arilo y arilo C6-C20; o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo.
En otra realización, el compuesto de fórmula 2 puede ser:
donde R1 y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un halógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona compuestos 2a, 2b, 2c y 2d de las siguientes estructuras:
2a: Ri-R2-Br, R3-CH 3
2b: Ri=R2=Br, R3-CH2CH2N(CH3)2
2c: Ri-Br, R2 -H, R3 -CH 3
2d: R1-R 2 -I, R3 -CH 3
La presente descripción también proporciona procesos para preparar el compuesto de fórmula 2.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos aislados de fórmula 2a-2d. En algunas realizaciones, los compuestos están en forma sólida.
En un aspecto adicional, la descripción se relaciona con los usos del compuesto de fórmula 2 en la preparación de fosforamidatos de nucleósidos, particularmente Sofosbuvir. En otras realizaciones, los compuestos de fórmula 2 son los compuestos 2a, 2b, 2c o 2d, particularmente los compuestos 2a, 2b y 2c, y más particularmente el compuesto 2a. En otro aspecto, la divulgación se refiere a procesos que emplean dichos intermedios para preparar fosforamidatos de nucleósidos, particularmente sofosbuvir.
En otra realización, el sofosbuvir preparado mediante los procesos anteriores puede aislarse mediante un proceso que comprende cristalizar el sofosbuvir a partir de un sistema disolvente que comprende un alcohol alifático (preferiblemente C1-C6) y agua, y más preferiblemente donde el sofosbuvir se cristaliza a partir de un sistema disolvente que comprende alcohol isopropílico y agua.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo ("PXRD" o "XRPD") de la Forma 1 del compuesto 7a-Sp. La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la Forma 1 del compuesto 7a-Sp, en el rango de 3-36 grados dos-theta.
La Figura 3 muestra un termograma de DSC de la Forma 1 del compuesto 7a-Sp.
La Figura 4 muestra un difractograma de rayos X en polvo ("PXRD" o "XRPD") de la Forma 2 del compuesto 7a-Sp. Descripción detallada de la invención
La presente descripción proporciona nuevos procesos e intermedios para la preparación de fosforamidatos de nucleósidos, preferiblemente sofosbuvir.
Como se discutió anteriormente, los procesos descritos en la literatura tienen desventajas significativas. El documento WO 2008/121634 divulga el uso del intermedio fosfocloridato para obtener una mezcla de diastereómeros que comprende sofosbuvir y el isómero Rp correspondiente. El diastereómero deseado se separó posteriormente mediante cromatografía quiral. La replicación de ese proceso por parte del solicitante de la presente descripción demostró que la relación de los diastereómeros designados en el presente documento como relación Sp/Rp (antes de la cromatografía quiral) era de 70:30.
El enfoque alternativo implica el uso de productos intermedios peligrosos y/o no económicos, como se explicó anteriormente.
En contraste con los procesos de la técnica anterior, los procesos de la presente descripción exhiben una alta diastereoselectividad y proporcionan una mezcla de diastereoisómeros que comprende sofosbuvir y el correspondiente isómero Rp en una relación Sp/Rp que oscila entre aproximadamente 85:15 y aproximadamente 95:5. Las mezclas
obtenidas pueden separarse aún más para producir sofosbuvir de alta pureza mediante cristalización. Por lo tanto, los procesos de la presente divulgación se pueden adaptar a la producción a escala industrial, es decir, a una escala superior a 1 kilogramo.
Sorprendentemente, se encontró que la notable diastereoselectividad obtenida en los presentes procesos surge como resultado de la existencia de una combinación única de sustituyentes en el grupo fenol que constituye el grupo saliente de los intermedios de fosforamidato. La combinación única comprende sustituyente(s) orto-halógeno(s) y sustituyente derivado p-carboxílico.
Como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente puro" se refiere a un compuesto, como cualquiera de los compuestos 1 -7, que tiene una pureza, medida como % de área HPLC, de aproximadamente 95% o más. En algunas realizaciones, el término se refiere a compuestos que tienen una pureza de aproximadamente el 95 % o más. En otras realizaciones, el término se refiere a compuestos que tienen una pureza de aproximadamente el 97 % del área por HPLC. En realizaciones adicionales, el término se refiere a compuestos que tienen una pureza de aproximadamente el 99 % del área por HPLC. En aún otras realizaciones, el término se refiere a compuestos que tienen una pureza de aproximadamente 99,3 % del área por HPLC. En aún otras realizaciones, el término se refiere a compuestos que tienen una pureza de aproximadamente el 99,8 % del área por HPLC.
Como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente libre de" significa que los compuestos, como un compuesto de fórmula 2, contienen aproximadamente 20% (p/p) o menos de una impureza especificada. De acuerdo con algunas realizaciones, el compuesto, tal como un compuesto de fórmula 2, contiene aproximadamente el 10 % (p/p) o menos, aproximadamente el 5 % (p/p) o menos, aproximadamente el 4 % (p/p) o menos, aproximadamente el 3 % (p/p) o menos, aproximadamente el 2 % (p/p) o menos, aproximadamente el 1 % (p/p) o menos, aproximadamente el 0,5 % (p/p) o menos, o aproximadamente el 0,2 % (p/p) /w) o menos de una impureza especificada.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de XRPD se toman utilizando una longitud de onda de radiación Ka de cobre de 1,5418 A.
Como se usa en este documento, las mediciones de DSC se obtienen a una velocidad de calentamiento de 10 °C/minuto, bajo un flujo de nitrógeno de 50 ml/min.
Como se usa aquí, la medición de la pureza por HPLC se obtuvo usando una columna de gel de sílice de fase inversa, con detección UV a 215 nm.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "aislado" en referencia a los intermedios de la presente descripción, sus sales o formas sólidas de los mismos corresponde a compuestos que se separan físicamente de la mezcla de reacción donde se forman.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "una mezcla enriquecida con el isómero Sp" o "mezcla de Sp enriquecida" en referencia a los compuestos de la presente divulgación, se refiere a una mezcla que comprende más de aproximadamente el 50 % del isómero Sp de los compuestos
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción puede caracterizarse aquí como que está a, o se le permite llegar a, "temperatura ambiente", a menudo abreviada como "RT", por sus silgas en inglés. Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana o igual a la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana de humos, donde se encuentra la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C, o aproximadamente 25 °C.
Se puede hacer referencia a los procesos o pasos en el presente documento como llevados a cabo "durante la noche". Esto se refiere a intervalos de tiempo, por ejemplo, para los procesos o pasos, que abarcan el tiempo durante la noche, cuando los procesos o pasos pueden no observarse activamente. Los intervalos de tiempo son de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 horas, o aproximadamente 16 horas.
Como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "presión reducida" se refiere a una presión de aproximadamente 10 mbar a aproximadamente 500 mbar, o aproximadamente 50 mbar.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "disolvente clorado" se refiere a un hidrocarburo clorado C1-C6. En algunas realizaciones, los disolventes clorados se seleccionan del grupo que consiste en tetracloruro de carbono, diclorometano (CH2Cl2), dicloroetano, clorobenceno y cloroformo.
Como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "proceso de un recipiente" se refiere a un proceso continuo para preparar un producto deseado, donde el penúltimo producto se convierte en el producto deseado en el mismo recipiente.
Como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector' se refiere a una agrupación de átomos que cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad
del grupo funcional. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).
La cantidad de disolvente empleada en los procesos químicos, por ejemplo, reacciones o cristalizaciones, puede denominarse aquí como un número de "volúmenes" o "vol" o "V". Por ejemplo, se puede decir que un material está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10 V) de un solvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del solvente por gramo del material que se suspende, de manera que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un solvente significa que el solvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del solvente por gramo del material que se suspende o, en este ejemplo, 50 mL del solvente. En otro contexto, el término "v/v" se puede utilizar para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida en función del volumen de esa mezcla. Por ejemplo, agregar MTBE (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se agregaron 150 ml de MTBE.
Se debe considerar que el modificador "aproximadamente" revela el rango definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también revela el rango "de 2 a 4". Cuando se usa para modificar un solo número, el término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado e incluye el número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10 %" puede indicar un rango de 9 % a 11 %, y "aproximadamente 1" significa de 0,9 a 1,1.
La presente divulgación proporciona nuevos intermedios de fosforamidato de fórmula 2 que se pueden usar ventajosamente en la preparación de Sofosbuvir:
donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea halógeno; y R3 se selecciona de un grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilo C1-C20 arilo y arilo C6-C20; o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo.
Como se usa en el presente documento, "halógeno" o "haluro" se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. En ciertas realizaciones, el halógeno es bromuro o yoduro.
"Alquilo" se refiere a un monoradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada y puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquilo inferior pueden contener de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.
"Alcoxi" se refiere al grupo O-(alquilo) donde el grupo alquilo se define anteriormente.
"Arilo" se refiere a fenilo y sistemas de anillos hidrocarbonados bicíclicos o tricíclicos monorradicales de 7-15 miembros, incluidos sistemas de anillos con puente, espiro y/o fusionados, donde al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, entre otros, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzocicloheptenilo. Un grupo arilo puede contener 6 (es decir, fenilo) o de 9 a 15 átomos en el anillo, como 6 (es decir, fenilo) o de 9 a 11 átomos en el anillo, por ejemplo, 6 (es decir, fenilo), 9 o 10 átomos en el anillo.
Como se usa aquí, el "anillo" formado con R4 y R5 se refiere a un anillo de 4 a 9 miembros. El anillo contiene el átomo de nitrógeno del grupo NR4R5 y átomos de carbono.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula 2 es:
donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de Ri y R2 sea halógeno; y R3 se selecciona de un grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona compuestos 2a, 2b, 2c y 2d de las siguientes estructuras:
2a: Ri=R2=Br, R3=CH3
2b: Ri=R2=Br, R3=CH2CH2N(CH3)2
2c: Ri =Br, R2 =H, R3 =CH3
2d: Ri=R2=I, R3 =CH3
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c y 2d se aísla en forma sólida. En otras realizaciones, cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c y 2d es cristalino.
En otra realización, cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c y 2d es sustancialmente puro.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto de fórmula 2 para la preparación de fosforamidatos de nucleósido.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de fórmula 2 para la preparación de sofosbuvir.
En algunas realizaciones, la descripción proporciona el uso de cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c y 2d como se describe anteriormente para la preparación de sofosbuvir.
La presente descripción proporciona procesos para la preparación del compuesto de fórmula 2 que comprende hacer reaccionar fosforodicloruro de fenilo con (S)-isopropil-2-amino-propanoato o una sal de adición de ácido del mismo (preferiblemente la sal HCl) para obtener (2S)-isopropil-2-((cloro(fenoxi)fosforil)amino)propanoato in situ, designado aquí como compuesto 3, que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 4 (donde R1, R2 y R3 son como se describe anteriormente) como se representa en el Esquema 1.
Esquema 1
La etapa de hacer reaccionar fosforodicloruro de fenilo con éster isopropílico del ácido 2-amino-propiónico o una sal de adición de ácido del mismo, preferiblemente la sal clorhidrato, se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas pueden incluir, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilimidazol, N-metilmorfolina, etc. En particular, la base es trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilimidazol, N-metilmorfolina, etc. En algunas realizaciones, la base es trietilamina. Los disolventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, diclorometano, metil-terc-butiléter, acetonitrilo o acetato de etilo. En ciertas realizaciones, el solvente se selecciona de diclorometano y metil-terc-butil éter. En otras realizaciones, el disolvente es diclorometano.
La reacción posterior del compuesto 3 con un compuesto de fórmula 4 se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas pueden incluir, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilimidazol, N-metilmorfolina, etc. y particularmente trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilimidazol o N-metilmorfolina, etc. En ciertas realizaciones, la base es trietilamina. Los disolventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, diclorometano, metil-terc-butiléter, acetonitrilo y acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de diclorometano y metil, terc-butil éter. En aún otras realizaciones, el solvente es diclorometano.
En una realización, cualquiera de los compuestos 4a, 4b, 4c o 4d se hace reaccionar con el compuesto 3 para obtener cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c o 2d, respectivamente.
4a: R1=R2=Br, R3=CH3
4b: Ri=R2=Br, R3=CH2CH2N(CH3)2
4c: R1=Br, R2 =H, R3 =CH3
4d: R1 =R2 =I, R3 =CH3
La presente descripción proporciona además procesos novedosos y eficientes, empleando estos intermedios ventajosos, para la preparación de fosforamidatos de nucleósidos, tales como sofosbuvir.
La presente descripción proporciona procesos para la preparación de fosforamidatos de nucleósidos que comprenden un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un nucleósido, denominado aquí compuesto 8.
donde la base es una base de purina o pirimidina de origen natural o modificada representada por cualquiera de las siguientes estructuras:
donde R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, I, OH, OR, SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 halogenado, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 halogenado, alquinilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 halogenado; R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; y
Z es hidrógeno o un grupo protector de oxígeno.
En determinadas realizaciones, la descripción proporciona procesos para la preparación de fosforamidatos de nucleósidos que comprenden una etapa de acoplamiento de cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c o 2d con el compuesto 8.
De acuerdo con los procesos de la descripción, un compuesto de fórmula 2, como cualquiera de los compuestos 2a, 2b, 2c o 2d, puede ser una mezcla de diastereómeros aproximadamente 1:1 o una mezcla enriquecida con el isómero Sp.
La presente descripción proporciona procesos para la preparación de sofosbuvir que comprenden un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un nucleósido. De acuerdo con los procesos de la presente divulgación, el sofosbuvir se obtiene con altos rendimientos de aproximadamente el 50%.
Según estos procesos, un compuesto de fórmula 2 se acopla con 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona denominada aquí compuesto 5.
La descripción proporciona procesos para la preparación de sofosbuvir que comprenden una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula 2 con 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona denominada aquí como compuesto 5 para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros que comprende sofosbuvir y un paso de aislando sofosbuvir como se muestra en el esquema 2. De acuerdo con los procesos de la divulgación, un compuesto de fórmula 2 se usa como una mezcla aproximadamente 1:1 de los diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp.
Esquema 2
El paso de acoplar un compuesto de fórmula 2 y el compuesto 5 se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas pueden incluir, por ejemplo, bases no alcoxi tales como hidruro de sodio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de litio y diisopropilamida de litio, y reactivos de Grignard tales como (alquilo inferior) Mg (halógeno), que incluyen, entre otros, MeMgCl, iPrMgCl, tBuMgCl, etc. En particular, el reactivo de Grignard puede ser MeMgCl o tBuMgCl. En determinadas realizaciones, la base se selecciona de reactivos de Grignard tales como (alquilo inferior) Mg (halógeno) que incluyen, entre otros, MeMgCl, iPrMgCl, t-BuMgCl, etc., y preferiblemente MeMgCl o tBuMgCl. En otras realizaciones, la base es t-BuMgCl. Los solventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metil THF, metilo, t-butil éter, glima, diglima, tolueno, etc. En ciertas realizaciones, el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, 2-metil THF y metilo, t -éter butílico. En algunas realizaciones, el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, metil t-butil éter, glima, diglima, tolueno, o particularmente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano y metil t-butil éter. En otras realizaciones, el solvente es THF.
El paso de aislar sofosbuvir puede realizarse por cristalización.
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos 2a, 2b o 2c se hace reaccionar con el compuesto 5 para obtener sofosbuvir.
Alternativamente, la divulgación proporciona procesos para la preparación de sofosbuvir que comprenden un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 6, donde Ar es arilo sustituido o no sustituido, seguido de un paso de hidrolizar el producto de acoplamiento, denominado en el presente documento fórmula 7, donde Ar es arilo sustituido o no sustituido para obtener sofosbuvir. De acuerdo con los procesos de la presente divulgación, un compuesto de fórmula 2 se usa como una mezcla aproximadamente 1:1 de los diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp.
El proceso se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema 3:
Esquema 3
El paso de acoplar un compuesto de fórmula 2 y un compuesto de fórmula 6 se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas pueden incluir, por ejemplo, bases no alcoxi tales como hidruro de sodio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio y reactivos de Grignard, tales como (alquilo inferior) Mg (halógeno), que incluyen, entre otros, MeMgCl, iPrMgCl, tBuMgCl, etc., y preferiblemente MeMgCl, tBuM-gCl, etc., tBuMgCl, etc, y preferiblemente MeMgCl, tBuMgCl, etc. En otras realizaciones, la base es tBuMgCl. Los solventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metil THF, metilo, t-butil éter, glima, diglima o tolueno, etc. En ciertas realizaciones, el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, 2-metil THF y metilo, t-butil éter. En algunas realizaciones, el solvente es Los solventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, metil, t-butil éter, glima, diglima o tolueno, etc. En ciertas realizaciones, el solvente se selecciona de tetrahidrofurano y metilo, t-butil éter. En otras realizaciones, el solvente es THF.
La etapa de hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un agente hidrolizante. Los agentes hidrolizantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido fórmico o ácido fosfórico, etc., preferiblemente el agente hidrolizante es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ascórbico o ácido oxálico. En ciertas realizaciones, los agentes hidrolizantes se seleccionan de ácido acético, ácido ascórbico o ácido oxálico, etc., para condiciones ácidas. En otras realizaciones, para la hidrólisis se usa aproximadamente ácido acético acuoso al 60 % a aproximadamente 85-90 °C. Generalmente, la solución ácida puede comprender desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 80% de ácido. En una realización preferida, se usa ácido acético acuoso al 30 % aproximadamente a 85-90 °C para la hidrólisis.
El paso de aislar sofosbuvir puede realizarse por cristalización.
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos 2a, 2b o 2c se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 6 para obtener sofosbuvir.
En algunas realizaciones, el proceso comprende un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida, designado aquí como compuesto 6a, seguido de un paso de hidrolizar el producto de acoplamiento, designado aquí como compuesto 7a, para obtener sofosbuvir.
El proceso se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema 3a:
Esquema 3a
En otra alternativa más, la descripción proporciona procesos para la preparación de sofosbuvir que comprenden un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 y un compuesto de fórmula 6, donde Ar es arilo sustituido o no sustituido, seguido de un paso de aislamiento del isómero Sp del producto de acoplamiento, denominado compuesto 7, donde Ar es arilo sustituido o no sustituido, que se hidroliza adicionalmente para obtener sofosbuvir. De acuerdo con los procesos de la divulgación, un compuesto de fórmula 2 puede usarse como una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp.
El proceso se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema 4:
Esquema 4
El paso de acoplar un compuesto de fórmula 2 y un compuesto de fórmula 6 se lleva a cabo en presencia de una base en
un disolvente adecuado. Las bases adecuadas pueden incluir, por ejemplo, bases no alcoxi como hidruro de sodio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio y reactivos de Grignard como (alquilo inferior) Mg (halógeno), que incluyen, entre otros, MeMgCl, iPrMgCl, tBuMgCl, etc, y preferiblemente MeMgCl o tBuMgCl. En ciertas realizaciones, la base se selecciona de reactivos de Grignard, tales como (alquilo inferior) Mg (halógeno), que incluyen, entre otros, MeMgCl, iPrMgCl, tBuMgCl, etc., y preferiblemente MeMgCl o tBuMgCl. En otras realizaciones, la base es t-BuMgCl. Los disolventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metil THF, metilo, t-butil éter, glima, diglima, tolueno, etc. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de tetrahidrofurano, 2-metil THF y metilo, t-éter butílico. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de tetrahidrofurano, metilo, t-butil éter, glima, diglima y tolueno. En otras realizaciones, el disolvente se selecciona de tetrahidrofurano y metil, t-butil éter. En otras realizaciones, el solvente es THF.
El aislamiento del isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se realiza, por ejemplo, por cristalización. En determinadas realizaciones, el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se cristaliza en un sistema disolvente que comprende diclorometano y diisopropiléter. En otras realizaciones, el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se puede cristalizar en un disolvente que comprende metil t-butil éter, acetato de etilo, una mezcla de acetato de etilo y THF, o una mezcla de THF, diclorometano y metil t-butil éter.
La etapa de hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un agente hidrolizante. Los agentes hidrolizantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido fórmico o ácidos fosfóricos, etc. Preferiblemente, el agente hidrolizante es: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ascórbico o ácido oxálico. En ciertas realizaciones, los agentes hidrolizantes se seleccionan de ácido acético, ácido ascórbico, ácido oxálico, etc., para condiciones ácidas. En otras realizaciones, para la hidrólisis se usa aproximadamente ácido acético acuoso al 60 % a aproximadamente 85-90 °C. Generalmente, la solución ácida puede comprender desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 80% de ácido. En una realización preferida, se usa ácido acético acuoso al 30 % aproximadamente a 85-90 °C para la hidrólisis.
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos 2a, 2b o 2c puede hacerse reaccionar con el compuesto 6 para obtener sofosbuvir.
En otras realizaciones, la descripción proporciona procesos para la preparación de sofosbuvir que comprenden un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida, denominado aquí compuesto 6a, seguido de un paso de aislamiento del isómero Sp del producto de acoplamiento, denominado compuesto 7a-Sp, que se hidroliza más, para obtener sofosbuvir.
El proceso se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema 4a:
Esquema 4a
El compuesto 6 se puede preparar a partir del compuesto 9 mediante un proceso que comprende la desprotección selectiva de los grupos hidroxilo protegidos. El proceso se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema 5.
Esquema 5
El proceso puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a, por ejemplo, hidróxidos y carbonatos alcalinos/alcalinos tales como LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3. Preferiblemente, la base es NaOH.
La cantidad de base puede oscilar entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 4 equivalentes, preferiblemente se pueden usar 2 equivalentes de la base. Los disolventes adecuados pueden incluir, entre otros, disolventes apróticos polares tales como THF, MTBE, piridina, acetonitrilo.
Preferiblemente, el disolvente puede ser THF.
El solvente puede comprender una mezcla de un solvente polar aprótico, o una mezcla de un solvente polar aprótico y un alcohol, preferiblemente una mezcla de un solvente polar aprótico y un alcohol alifático, más preferiblemente una mezcla de un disolvente polar aprótico y un alcohol alifático C1-C6, y lo más preferiblemente una mezcla de THF y metanol o una mezcla de acetonitrilo y metanol.
El proceso puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente -25 °C a aproximadamente 20 °C, preferiblemente a aproximadamente -15 °C.
El compuesto 6a se puede preparar a partir de benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2-((benzoiloxi)metil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (8a) mediante un proceso que comprende la desprotección selectiva de los grupos hidroxilo protegidos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de NaOH (base) en THF (disolvente) a una temperatura de aproximadamente -15 °C.
El compuesto 6a se puede cristalizar en tolueno, una mezcla de tolueno y THF, MTBE, acetato de etilo, una mezcla de acetato de etilo y THF y una mezcla de acetonitrilo y agua. Preferentemente, la cristalización se realiza en presencia de acetato de etilo.
El compuesto 6a, preparado mediante el proceso de la divulgación, puede usarse para la preparación de sofosbuvir. Se describe una forma cristalina, denominada forma 1, del isómero Sp del compuesto de fórmula 7a (7a-Sp).
La forma 1 de 7a-Sp puede caracterizarse por datos seleccionados de: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 1 o la figura 2; patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,3, 9,7, 11,1, 14,6 y 19,0 grados dos-theta ± 0,1 grados dos-theta; y combinación de los mismos. La forma 1 de 7a-Sp puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 19,6, 22,3, 23,6 y 27,1 grados dos-theta ± 0,1 grados dos-theta. Alternativamente, la forma 1 puede caracterizarse adicionalmente por un termograma DSC sustancialmente como se representa en la Figura 3 o un termograma DSC con un pico endotérmico a aproximadamente 153 °C 62 °C.
La forma 1 de 7a-Sp se puede utilizar para la preparación de sofosbuvir.
Se describe una forma cristalina, denominada forma 2, del isómero Sp del compuesto de fórmula 7a (7a-Sp).
La forma 2 de 7a-Sp puede caracterizarse por datos seleccionados de: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 4; patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,5, 7,6, 9,2, 16,1, 17,5, 18,4, 18,8 y 19,9 grados dos-theta ± 0,1 grados dos-theta; y combinaciones de los mismos. La forma 2 de 7a-Sp puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 13,3, 15,3, 15,5 y 21,0 grados dos-theta ± 0,1 grados dos-theta.
La forma 2 de 7a-Sp se puede utilizar para la preparación de sofosbuvir.
El sofosbuvir preparado mediante el proceso descrito puede aislarse o purificarse mediante un proceso que comprende cristalizar sofosbuvir a partir de un sistema disolvente que comprende un alcohol alifático (preferiblemente C1-C6) y agua, preferiblemente donde el alcohol es alcohol isopropílico.
Habiendo descrito la divulgación con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La divulgación se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la divulgación.
Métodos
Método de difracción de rayos X en polvo ("PXRD" o "XRPD")
La difracción de rayos X se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo: Utiliza D8 Avanzado; radiación CuKa (A= 1,5418 A); detector de ojos Lynx; temperatura de laboratorio 22-25 °C; Anillo portamuestras de PMMA. Previo al análisis, las muestras fueron molidas suavemente con mortero y pistilo para obtener un polvo fino. La muestra molida se ajustó en una cavidad del portamuestras y la superficie de la muestra se alisó por medio de un cubreobjetos.
Parámetros de medición:
Rango de escaneo: 240 grados 2-theta;
Modo de escaneo: continuo;
Tamaño de paso: 0,05 grados;
Tiempo por paso: 0,5 s;
Giro de muestra: 30 rpm;
Portamuestras: Anillo portamuestras de PMMA.
Método de calorimetría diferencial de barrido ("DSC")
La calorimetría diferencial de barrido se realizó en TA Instruments en el modelo Q2000; se tomó una muestra de aproximadamente 2-4 mg en una bandeja de aluminio Tzero y se engarzó con una tapa de aluminio Tzero; luego la muestra se calentó hasta 250 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/minuto bajo un flujo de nitrógeno de 50,00 ml/minuto.
Métodos de HPLC
Método de perfil de impurezas para 7a-Sp
Condiciones cromatográficas
Columna y embalaje: L-11, 150 mm*4,6 mm*2,7 pm
Tampón: Solución al 0,1% v/v de ácido ortofosfórico en agua
Eluyente A: Tampón, Eluyente B: metanol: Acetonitrilo (78:22)
Flujo: 0,8 ml/min, Detector: 215nm
Gradiente; Tiempo: % Eluyente B, (0-45, 30-83, 35-90, 39,9-90)
Tiempo de retención: SBV-NHBz Rp aproximadamente 18,5 min, SBV-NHBz Sp aproximadamente 19,1 min Método de perfil de impurezas para Sofosbuvir
Condiciones cromatográficas
Columna y embalaje: L-11, 150 mm*4,6 mm*2,7 pm
Tampón: Solución de ácido ortofosfórico al 0,1 % v/v y hexafluorofosfato de potasio al 0,05 % v/v en agua
Mezcla de disolventes-I Acetonitrilo: Alcohol isopropílico (2:1)
Eluyente A: Tampón, Eluyente B: metanol: Mezcla de disolventes-I (80:20)
Flujo: 0,8 ml/min, Detector: 215nm
Gradiente; Tiempo: % Eluyente B, (0-18, 5-42, 20-70, 39,9-80)
Tiempo de retención: SBV- Rp aproximadamente 13,1 min, SBV- Sp aproximadamente 14,0 min
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metilbenzoato (2a), mezcla 1:1 de diastereómeros
Preparación de benzoato de metilo de 3,5-dibromo-4-hidroxi (DBHMB)
Se disolvió ácido p-hidroxibenzoico (PHBA, por sus siglas en inglés) (250 g, 1,81 mol) en MeOH (1,5 l) y se enfrió de 15 a 25 °C seguido de la adición de SOCl2 (35 g) gota a gota (T<25 °C). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió de -15 a -20 °C. Se añadió gota a gota bromo (637 g, 3,98 mol) asegurando que la temperatura de la mezcla de reacción fuera de -5 a 0 °C en 1 h. La mezcla de reacción se calentó a RT y se agitó hasta que el nivel de benzoato de p-hidroximetilo no superó el 2%. Luego, esta mezcla de reacción se agregó lentamente a un matraz separado que contenía una solución de bisulfito de sodio (115 g) en agua (900 ml) de 5 a 10 °C. Después de completar la adición de la masa de reacción, el matraz se enjuagó con 100 ml de metanol y se añadió a esta solución acuosa. El sólido blanco así formado se agitó durante 0,5 horas y se filtró. Si pH<7, el sólido blanco se lavó con agua desionizada hasta pH ~7. Si la pureza era <98%, el producto se cristalizaba adicionalmente a partir de una mezcla de metanol:agua = 5/3 (vol/vol) y se repetía si era necesario. El secado al vacío a 50-55 °C dio el producto deseado como un sólido blanco (525 g, 94 % de rendimiento; 99,1 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, CDCb): ó= 8,02 (s, 2H), 5,00 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCla): 164,58, 155,22, 133,35, 123,38, 110,25, 51,55 ppm.
Preparación del Compuesto 2a, mezcla 1:1 de diastereoisómeros
Se cargó clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (166,6 g, 0,9952 mol) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo (RBF, por sus siglas en inglés), se añadió terc-butilmetiléter (750 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió fosfato de diclorofenilo (200 g, 0,9478 mol). La solución de reacción se enfrió a -10 °C a 0 °C y se añadió trietilamina (293 ml, 1,895 mol) en terc-butil metil éter (750 ml) a -10 °C a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 4 h.
En un matraz de fondo redondo separado, se mezclaron en atmósfera de nitrógeno 3,5-dibromo-4-hidroximetilbenzoato (DBHMB) (150 g, 0,5687 mol) y terc-butilmetiléter (750 ml). Esta mezcla se enfrió de -5 a 0 °C y se añadió trietilamina (133 ml, 0,9478 mol). Esta solución se añadió a la mezcla de reacción anterior de 0 a 5 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 a 2 h a 0 °C. Después de agitar durante 2 h, se añadió agua (500 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución al 2,5 % de Na2CO3 (ac) (500 mL) dos veces seguido de una solución al 6 % de NaHCO3 (aq) (500 mL). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo sólido (300 g). Este sólido se agitó en hexanos (700 ml) y se filtró. El sólido obtenido se secó a 35 °C al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (233 g, 85 % de rendimiento; >98 % de pureza) como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó= 8,24 (s, 2H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (t, J = 4 Hz, 1H), 5,04-5,00 (sep, J = 4 Hz, 1H), 4,23-4,20 (qd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,39-1,37 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,25-1,24 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,24-1,22 (d, J = 4 Hz, 3H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCla): 172,77, 172,71, 172,67, 172,62, 164,07, 150,61, 150,54, 150,49, 150,43, 150,18, 150,10, 150,00, 149,91, 134,26, 134,24, 129,72, 129,08, 129,05, 125,29, 125,24, 120. 117,22, 69,47, 52,78, 50,84, 50,8, 50,78, 21,70, 21,62, 21,34, 21,31, 21,26, 21,22 ppm.
Ejemplo 2: Preparación de benzoato de 2-(dimetilamino)etil 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) (2b), Mezcla 1:1 de diastereoisómeros
Preparación de ácido 3,5-dibromo-4-hidroxibenzoico (DBBA)
A una solución agitada de DBME (500 g, 16,1 mol) en agua (3500 ml) se le añadió una solución de NaOH (ac) (300 g en 150 ml de agua) y se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se añadió HCl 10 M (750 ml). A continuación, el sólido blanco formado se filtró, se lavó con agua hasta un pH ~3 y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco (450 g, 94 % de rendimiento; 99,42 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5= 8,09 (s, 2H), 5,00-5,03 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCb): 165,85, 155,02, 133,64, 124,19, 110,19 ppm.
Preparación de ácido 4-acetoxi-3,5-dibromobenzoico (DBBA-OAc)
A un RBF de 3 bocas, se le añadió DBBA (200 g, 0,676 mol), THF (1000 ml), DMAP (2 g) y DIPEA (105 g, 0,8112 mol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (64 g, 0,8112 mol). mol) de -10 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a esa temperatura y se inactivó mediante la adición de HCl 1N (ac) (200 mL) hasta pH ~1 y se extrajo con acetato de etilo (1000 mL). La capa de acetato de etilo se concentró al vacío para dar el producto como un sólido blanco (206 g, 90 % de rendimiento; 97,65 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5= 8,22 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCb): 166,77, 164,82, 149,65, 133,32, 131,12, 117,53, 19,00 ppm.
Preparación de 2-(dimetilamino)etilo 3,5-dibromo-4-hidroxibenzoato (DBDMAB)
A un RBF de 3 bocas, se añadieron DBOAc (23 g, 0,068 mol), THF (230 ml) y DMF (1 ml) y se enfrió a -10 a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (15,82 g, 0,124 mol) en DCM (70 ml) de -10 a 0°C y se agitó durante 1 hora. Luego se añadió gota a gota N,N-dimetilaminoetanol (60,58 g, 0,68 mol) a esta mezcla de reacción, la mezcla se calentó lentamente a 25 °C seguido de reflujo durante 16 h y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. A continuación, el producto deseado se cristalizó en DMF (70 ml)/agua (130 ml) como un sólido blanco (20,47 g, 83 % de rendimiento; 99,05 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5= 7,76 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,82 (s, 6H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCb): 164,96, 164,62, 133,29, 114,23, 110,55, 58,68, 56,25, 43,64 ppm.
Preparación del compuesto 2b, mezcla 1:1 de diastereoisómeros
Se cargó clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (166,6 g, 0,9952 mol) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo, se añadió terc-butilmetiléter (750 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió fosfato de diclorofenilo (200 g, 0,9478 mol). La solución de reacción se enfrió a -10 °C a 0 °C y se añadió trietilamina (293 ml, 1,895 mol) en terc-butil metil éter (750 ml) a -10 a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 4 h.
En un matraz de fondo redondo separado, se preparó una mezcla de DBDMAB (209 g, 0,5687 mol) y terc-butilmetiléter (750 ml) en atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se enfrió de -5 a 0 °C y se añadió trietilamina (133 ml, 0,9478 mol). Esta
solución se añadió a la mezcla de reacción anterior a 0 a 5 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 a 2 h a 0 °C. Después de agitar durante 2 h, se añadió agua (500 ml) y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución al 2,5 % de Na2CO3 (ac) (500 ml) seguido de una solución al 6 % de NaHCO3 (ac) (500 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo sólido. Este sólido se agitó en hexanos (700 ml) y se filtró. El sólido obtenido se secó a 35 °C al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (350 g, 95 % de rendimiento; 91,94 % de pureza) como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. RMN 1H (400 MHz, CDCb): ó= 8,20 (s, 2H), 7,30-7,24 (m, 5H), 5,01-4,95 (sep, J = 4 Hz, 1H), 4,42-4,39 (t, J = 2 Hz, 2H), 3,52-3,48 (c, J = 8 Hz, 1H), 2,70-2,67 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,37-1,18 (m, 9H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCb): 175,67, 172,72, 171,05, 163,5, 150,47, 150,41, 150,17, 150,09, 134,23, 134,22, 129,76, 129,1, 125,20, 120,34, 117,20, 69,33, 68,27, 63,56, 57,64, 50,79, 50. 25,23, 22,77, 21,69, 21,60, 21,12, 21,05, 20,98, 14,16 ppm
Ejemplo 3: Preparación de 3-bromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metilbenzoato (2c), mezcla 1:1 de diastereoisómeros
Preparación de benzoato de metilo de 3-bromo-4-hidroxi (BHMB)
Se disolvió ácido 3-bromo-4-hidroxibenzoico (BHBA) (250 g, 1,81 mol) en MeOH (1,5 l), la mezcla se enfrió de 15 a 25 °C y se añadió gota a gota SOCl2 (35 g) (T<25 ° C). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido blanco así formado se lavó con agua desionizada hasta pH ~7. El secado al vacío a 50-55 °C dio el producto deseado como un sólido blanco (239 g, 90 %; 99,52 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5= 8,2 (s, 1H), 7,8-8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9-7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,92 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCb): 165,95, 158,63, 134,5, 133,38, 130,05, 122,28, 115,30, 109,27, 51,17 ppm.
Preparación del compuesto 2c, mezcla 1:1 de diastereoisómeros
Se cargó clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (166,6 g, 0,9952 mol) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo, se añadió terc-butilmetiléter (750 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió fosfato de diclorofenilo (200 g, 0,9478 mol). La solución de reacción se enfrió de -10 a 0 °C y se añadió trietilamina (293 ml, 1,895 mol) en terc-butil metil éter (750 ml) de 10 °C a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 4 h.
En un matraz de fondo redondo separado, se preparó una mezcla de BHMB (131,4 g, 0,5687 mol) y terc-butilmetiléter (750 ml) en atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se enfrió de -5 a 0 °C y se añadió trietilamina (133 ml, 0,9478 mol). Esta solución se añadió a la mezcla de reacción anterior a 0 a 5 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 a 2 h a 0 °C. Después de agitar durante 2 h, se añadió agua (500 ml) y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución al 2,5 % de Na2CO3 (ac) (500 ml), seguida de una solución al 6 % de NaHCO3 (ac) (500 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo sólido (300 g). Este sólido se agitó en hexanos (700 ml) y se filtró. El sólido obtenido se secó a 35 °C al vacío para dar el producto deseado como un aceite viscoso (241 g, 85 % de rendimiento; 97,78 % de pureza como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5= 8,22-8,25 (m, 1H), 7,91-7,93 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,33-7,00 (m, 13H), 4,88-5,00 (m, 2H), 4,28-4,33 (dd, J = 12 Hz, 8 Hz, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,94-3,89 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,43- 1,44 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,39-1,40 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,38-1,07 (12H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCb): 174, 173,93, 172,51, 172,43, 165,11, 152,42, 152,35, 151,52, 150,29, 150,22, 134,98, 137,91, 130,17, 129,75, 129,72, 129,12, 127,88, 125,38, 123,35, 121,02, 121,7,72, 120. 120,36, 120,31, 114,44, 114,36, 77,50, 77,18, 76,86, 69,39, 69,34, 68,38, 67,91, 52,43, 50,56, 50,46, 45,55, 25,58, 21,66, 21,58, 21,55, 21,23, 21,19, 20.
Ejemplo 4: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp (Rp/Sp = 3,5/96,5)
A un RBF de 3 bocas se le añadió 1-((2R, 3R, 4R, 5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-furan-2-il)pirimidina-2, 4 (1H, 3H)-diona (5) (13 g, 0,0498 mol), benzoato de 2-(dimetilamino)etil 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) (2a) (145 g, 0,1992 mol, preparado según el ejemplo 1) y THF (195 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (59 ml, 0,08 mol) en 1 h. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadió lentamente ácido acético acuoso al 60 % (130 ml), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C durante 4 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrajo con DCM (130 ml x 2) y luego se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (150 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El seguimiento por HPLC mostró una relación de diastereoisómeros (Rp/Sp = 15/85). Este aceite se disolvió en DCM (52 ml) seguido de la adición de DIPE (108 ml) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (9 g, 99,18 % de pureza (Rp+Sp) mezcla de diastereoisómeros; Rp/Sp = 3,5/96,5). El producto se purificó adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 5: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp (Rp/Sp = 8/92)
A un RBF de 3 bocas se le añadió 1-((2R, 3R, 4R, 5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-furan-2-il)pirimidina-2, 4 (1H, 3H)-diona (5) (2 g, 0,0077 mol), benzoato de 2-(dimetilamino)etilo 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan- 2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) (2b) (14,66 g, 0,023 mol, preparado según el ejemplo 2) y THF (60 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C, seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (9,12 ml, 0,01232 mol) en 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadió lentamente ácido acético acuoso al 60 % (50 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a 90 °C durante 4 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrajo con DCM (20 ml x 2), seguido de un lavado con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (50 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El seguimiento por HPLC mostró una relación de diastereoisómeros (Rp/Sp = 15/85). Este aceite se disolvió en DCM (8 mL) seguido de la adición de DIPE (16 mL) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (0,8 g, 98,65 % de pureza total (Rp Sp) mezcla de diastereoisómeros; Rp/Sp = 8/92). El producto se purificó adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 6: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp (Rp/Sp = 6,5/93,5)
(mezcla de diasteroisómeros)
A un RBF de 3 bocas se le añadió 1-((2R, 3R, 4R, 5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-furan-2-il)pirimidina-2, 4 (1H, 3H)-diona (5) (5,4 g, 0,0207 mol), 3-bromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforilo )oxi)benzoato de metilo (2c) (26 g, 0,0519 mol, preparado según el ejemplo 3) y THF (162 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C, seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (24,6 ml, 0,033 mol) en 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadió lentamente ácido acético acuoso al 60 % (50 ml), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C durante 4 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrajo con DCM (50 ml) y luego se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (50 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El seguimiento por HPLC mostró una relación de diastereoisómeros (Rp/Sp = 15/85). Este aceite se disolvió en DCM (11 ml) seguido de la adición de DIPE (22 ml) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (3,1 g, 98,54 % de pureza total (Rp Sp) mezcla de diastereoisómeros; Rp/Sp = 6,5/93,5). El producto se purificó adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 7: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp (Rp/Sp = 5/95)
(mezcla de diasteroisomeros)
BO% aq. AcOH, 85-1XrC
cristalización
(mezcla de diasteroisomeros)
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2-il)-2 -oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (6a) (7,5 g, 0,0207 mol), 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2 -il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) benzoato de metilo (2a) (30,06 g, 0,0519 mol) y THF (81 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C, seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (24,6 ml, 0,033 mol) en 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadió lentamente ácido acético acuoso al 60 % (50 ml) seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C durante 5 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrajo con DCM (50 ml) y luego se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (50 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El seguimiento por HPLC mostró una relación de diastereoisómeros (Rp/Sp = 15/85). Este aceite se disolvió en DCM (11 mL) seguido de la adición de DIPE (22 mL). El sólido obtenido se filtró y luego se cristalizó en DCM (20 ml) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (3,75 g, 44 % de rendimiento, 90,1 % de pureza total de diastereoisómeros). Rp/Sp = 5/95. El producto se purificó adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 8: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp (Rp/Sp = 8/92)
(mezcla de diasteroisómeros)
(mezcla de diasteroisómeros) (Isómero Sp)
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2-il)-2 -oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (6a) (7,5 g, 0,0207 mol), benzoato de 2-(dimetilamino)etilo 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) (2b) (33 g, 0,0519 mol) y THF (81 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C, seguido de la adición lenta de tBuMgCl 1,35 M (24,6 ml, 0,033 mol) en 1 h. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadió lentamente ácido acético acuoso al 60 % (50 ml), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C durante 5 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrajo con DCM (50 ml) y luego se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (50 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El seguimiento por HPLC mostró una proporción de diastereoisómeros (Rp/Sp = 10/90). Este aceite se disolvió en DCM (11 mL) seguido de la adición de DIPE (22 mL). El sólido obtenido se filtró y luego se cristalizó en DCM (20 ml) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (4,5 g, 52 % de rendimiento, 65,86 % de pureza total de la mezcla de diastereoisómeros). Rp/Sp = 8/92. El producto se purificó adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 9: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,SR)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-furan-2-il)-2 -oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (6a) (7,5 g, 0,0207 mol), 3-bromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxo-propan-2 -il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) benzoato de metilo (2c) (26 g, 0,0519 mol) y THF (81 ml). Esta mezcla se enfría a -30 °C seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (24,6 ml, 0,033 mol) en 1 h. La mezcla de reacción se calienta lentamente
a RT durante 5-6 h y se agita a esa temperatura durante la noche. Se añade lentamente ácido acético acuoso al 60 % (50 ml) seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C durante 5 h. Luego, la mezcla de reacción se enfría a TA, se filtra para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrae con DCM (50 ml) y luego se lava con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (50 ml). La capa orgánica se concentra al vacío para dar un aceite viscoso; El seguimiento por HPLC mostró la proporción de diastereoisómeros (Rp/Sp = 15/85). Este aceite se disuelve en DCM (11 ml), seguido de la adición de DIPe (22 ml). El sólido obtenido se filtra y luego se cristaliza en DCM (20 ml) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (5,9 g, 50 % de rendimiento). El producto se purifica adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 10: Recristalización de Sofosbuvir (isómero Sp)
Sofosbuvir (relación Rp/Sp que varía de -10/90 a ~5/95), obtenible mediante cualquiera de los ejemplos 4-9 (9,5 g), se calentó a reflujo en DCM (95-150 ml) durante 4 h y se enfrió a 25°C. °C en 5 h. El ciclo se repitió seis veces y la suspensión se enfrió a 0 °C y se filtró. El precipitado se lavó con DCM (5 ml) y se secó para obtener sofosbuvir (4,5 g, 99,85 % de pureza, Sp = 99,85 % de pureza diastereoisómera). RMN 1H (400 Mh z , CDCb): 6= 8,63 (s a, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,18 (a d, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,02 (sep, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,77 (s a, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (día, 3H), 1,24 (día, 6H) ppm. RMN 13C (100 MHz, DMSO): 173,17, 173,12, 163,58, 150,91, 150,85, 140,02, 130,21, 125,29, 120,47, 120,42, 102,70, 101,61, 99,82, 79,77, 71,87, 68,75, 64,98, 50,27, 21,74, 21.
Ejemplo 11: Preparación de benzoato de 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) 2-(dimetilamino)etilo (2b), (Rp/Sp = 20/80).
Se cargó clorhidrato de éster i-propílico de L-alanina (166,6 g, 0,9952 mol) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo, se añadió terc-butilmetiléter (750 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió fosfato de diclorofenilo (200 g, 0,9478 mol). La solución de reacción se enfrió a -10 °C a 0 °C y se añadió trietilamina (293 ml, 1,895 mol) en terc-butil metil éter (750 ml) a -10 °C a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 4 h.
En un matraz de fondo redondo separado, se preparó una mezcla de DBDMAB (209 g, 0,5687 mol, preparado como en el ejemplo 2) y terc-butilmetiléter (750 ml) en atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se enfrió de -5 a 0 °C y se añadió trietilamina (133 ml, 0,9478 mol). Esta solución se añadió a la mezcla de reacción anterior de 0 a 5 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche a 0 °C. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el sólido precipitado. El análisis del sólido dio una Rp/Sp = 95/5 y el filtrado contenía una Rp/Sp = 20/80. A continuación, el filtrado se lavó con agua (500 ml x 2). La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado como un sólido ceroso (147 g, 40 % de rendimiento; 74,56 % de pureza como mezcla de diastereoisómeros Rp/Sp = 20/80). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6= 8,20 (s, 2H), 7,30-7,24 (m, 5H), 5,01-4,95 (sep, J = 4 Hz, 1H), 4,42-4,39 (t, J = 2 Hz, 2H), 3,52-. 348 (c, J =8 Hz, 1H), 2,70-2,67 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,37-1,18 (m, 9H) ppm. RMN 13C (100 MHz, CDCla): 175,67, 172,72, 171,05, 163,5, 150,47, 150,41, 150,17, 150,09, 134,23, 134,22, 129,76, 129,1, 125,20, 120,34, 117,20, 69,33, 68,27, 63,56, 57,64, 50,79, 50,02, 45,69, 34,62, 31,54, 26,87, 25,23, 22,77, 21,69, 21,60, 21,12, 21,05, 20,98, 14,16 ppm.
Ejemplo 12: Preparación de Sofosbuvir
Isómero Sp de 7a) (Isómero Sp)
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2-il)-2 -oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (6a) (7 g, 0,02 mol), benzoato de 2-(dimetilamino)etilo 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi) (2b) (Rp/Sp = 20/80) (27,2 g, 0,0428 mol) y THF (210 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (22,8 ml, 0,0297 mol) en 1 h. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche.
La monitorización por HPLC mostró Rp/Sp = 5/95 (en esta etapa). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl al 25 % (acuoso) (14 ml), el THF se eliminó por destilación. Se añadió THF (38 ml) y solución ac. sat. de NaHCO3 (140 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el THF se eliminó por destilación al vacío hasta que quedaron 1-2 vol en el matraz. Se añadió dicloruro de metileno (MDC 210 ml) y AcOH al 50 %/H2O (100 ml) y se separó la fase orgánica. La capa orgánica se lavó con solución sat. ac. solución de NaHCO3 (425 ml) y se concentró al vacío. El aceite obtenido se tomó en MDC (28 mL) y DIPE (94 mL) y se agitó durante la noche y se filtró para dar un sólido blanquecino (7,5 g, 62 % de rendimiento; 98,65 % de mezcla total de diastereoisómeros; Rp/Sp = 0,001/ 99,999). A continuación, el sólido se calentó a reflujo en ácido acético acuoso al 60 % durante 5 h y se extrajo con DCM. La capa de DCM se lavó con sat. ac. NaHCO3 (250 ml) seguido de destilación al vacío. El sólido obtenido se cristalizó en DCM (20 ml) para dar sofosbuvir como un sólido blanco (4 g, 65 % de rendimiento, 99,85 % de pureza, Sp = 99,85 % de pureza diastereoisómera).
Ejemplo 13: Preparación de 3,5-diyodo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metilbenzoato (2d), mezcla 1:1 de diastereómeros
(mezcla de diasteroisomeros)
Preparación de benzoato de metilo de 3,5-diyodo-4-hidroxi (DIHMB)
Se disolvió ácido 3,5-diyodo-4-hidroxibenzoico (DIHBA 100 g, 0,256 mol) en MeOH (1 L) y se enfrió a 15 a 25 °C, seguido de la adición de SOCl2 (10 g) gota a gota (T<25 °C). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido blanco así formado se lavó con agua desionizada hasta pH ~7. El secado al vacío a 50-55 °C dio el producto deseado como un sólido blanco (93 g, 90 %; 99,52 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5= 8,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s a, 1H) ppm. RMN 13C (100 MHz, DMSO-cfe): 163,97, 160,28, 140,59, 125,53, 86,36, 52,77 ppm.
Preparación del Compuesto 2d, mezcla 1:1 de diastereoisómeros
Se cargó clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (21,82 g, 0,1303 mol) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo, se añadió terc-butilmetiléter (98 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió diclorofenilfosfato (26,2 g, 0,124 mol). La solución de reacción se enfrió de -10 °C a 0 °C y se añadió trietilamina (38,38 ml, 0,248 mol) en terc-butil metil éter (98 ml) de 10 °C a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 4 h.
En un matraz de fondo redondo separado, se preparó una mezcla de 3,5-diyodo-4-hidroximetilbenzoato (DIHMB 30 g, 0,074 mol) y terc-butilmetiléter (98 ml) en atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se enfrió de -5 a 0 °C y se añadió trietilamina (17,42 ml, 0,124 mol). Esta solución se añadió a la mezcla de reacción anterior a 0 a 5 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 a 2 h a 0 °C. Después de agitar durante 2 h, se añadió agua (66 mL) y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución al 2,5 % de Na2CO3 (ac) (66 mL), seguido de una solución al 6 % de NaHCO3 (aq) (500 mL). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo sólido (60 g). Este sólido se agitó en hexanos (85 ml) y se filtró. El sólido obtenido se secó a 35 °C al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (43,49 g, 80 % de rendimiento; >90 % de pureza) como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros.
Ejemplo 14: Preparación de una mezcla de sofosbuvir y el isómero Rp (Rp/Sp = 4,5/95,5)
(mezcla de diasteroisomeros)
mezcla de diasteroisomeros) (Isómero Sp)
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (6) (5 g, 0,013 mol), 3,5-diyodo-4-(((((S)-1-isopropoxi 1-oxopropan-2- benzoato de il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metilo (2d) (28 g, 0,038 mol) y THF (150 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C, seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (17 ml, 0,022 mol) en 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a temperatura durante la noche. Se añadió lentamente ácido acético acuoso al 60 % (50 ml), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C durante 5 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró para eliminar el precipitado sólido. A continuación, el producto deseado se extrajo con DCM (50 ml) y luego se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 6 % (50 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El seguimiento por HPLC mostró la proporción de diastereoisómeros (Rp/Sp = 4,5/95,5). El producto se purificó adicionalmente según el proceso del ejemplo 10.
Ejemplo 15: Preparación de Sofosbuvir
Isómero Sp de 7
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2-il)-2 -oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (6a) (20 g, 0,055 mol), 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2 benzoato de -il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metilo (2a) (Rp/Sp = 50/50) (63,6 g, 0,11 mol) y Th F (600 ml). Esta mezcla se enfrió a 30 °C seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,5 M (52 ml, 0,088 mol) en 1 hora. La mezcla de reacción se calentó
lentamente a RT durante 5-6 h y se agitó a esa temperatura durante la noche. La monitorización por HPLC mostró Rp/Sp = 17/83 (en esta etapa). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de ácido acético (10 ml) y el THF se eliminó por destilación. Se añadió ácido acético acuoso al 60 % (400 ml) y se agitó a RT durante 3-4 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró y se extrajo con MDC (200 ml) dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua (500 ml) dos veces, seguido de solución sat. ac. de NaHCO3 (425 mL). A continuación, la capa orgánica se concentró al vacío. El aceite obtenido se recogió en MTBE (400 ml) y se agitó durante la noche y se filtró para dar un sólido blanquecino (25 g, 72 % de rendimiento; 92,24 % de mezcla total de diastereoisómeros; Rp/Sp = 16/84). El sólido se disolvió en THF/MDC (25 mL/125 mL) y se añadió MTBE (150 mL) y se agitó durante 3-4 h. El producto deseado cristalizó y se le añadió MTBE (300 ml) y se agitó durante 3-4 h a 25 °C. El 7a-Sp deseado (isómero Sp del Compuesto 7a) se aisló después de la filtración como un sólido blanco después de secar al vacío (650-700 mm Hg) a 35 °C durante 10 h (14,65 g, 42 % de rendimiento; 98,51 % de mezcla total de diastereómeros; Rp/Sp = 0,19/98,81). El material obtenido fue analizado por XRPD e identificado como forma 1. El patrón de XRPD se presenta en las Figuras 1 y 2. A continuación, el sólido se calentó a reflujo en ácido acético acuoso al 60 % (300 ml) durante 5 h y se extrajo con DCM (200 ml). La capa de DCM se lavó con sat. ac. NaHCO3 (250 ml) seguido de destilación al vacío (650-700 mm Hg/10-15 h). El sólido obtenido se disolvió en DCM (450 mL) y se destiló hasta 140 mL del solvente y luego se enfrió a 25°C y se agitó durante 14 h y luego se filtró a 25°C para dar sofosbuvir como un sólido blanco (8 g, 65 % de rendimiento, 99,85 % de pureza, Sp = 99,85 % de pureza diastereómera).
Ejemplo 16: Preparación de 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metil benzoato (2a), mezcla de diastereoisómeros (Rp = 35-42%, Sp = 65-58%)
Se cargó clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (83,49 g, 0,4980 mol) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo (RBF), se añadió diclorometano (400 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió diclorofenilfosfato (DCPP) (100 g, 0,4743 mol). La solución de reacción se enfrió de -10 °C a 0 °C y se añadió trietilamina (100,8 g, 1,01 mol) en diclorometano (400 ml) de -10 °C a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 4 h.
En un matraz de fondo redondo separado, se mezclaron en atmósfera de nitrógeno 3,5-dibromo-4-hidroximetilbenzoato (DBHMB) (117,6 g, 0,379 mol) y diclorometano (200 ml). Esta mezcla se enfrió de -5 a 0 °C y se añadió trietilamina (52,8 g, 0,0,505 mol). Esta solución se añadió a la mezcla de reacción anterior a 0 a 5 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 4 a 6 h a 0 °C. Después de agitar durante 6 h, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el cloruro de trietilamonio y el diclorometano se destiló al vacío hasta 3 vol (con respecto a DCPP) de la masa de reacción. Se añadió MTBE (800 ml) y se enfrió de 0 a 5 °C y se agitó durante 1-2 h y se filtró. El precipitado contiene isómero Rp (~75-80 g) y el filtrado contiene el producto enriquecido con isómero Sp. La capa de MTBE se lavó con una solución al 4-5 % de Na2CO3 (ac) (500 ml) dos veces seguido de una solución al 10 % de NH4Cl (ac) (500 ml). La capa orgánica se concentró al vacío hasta 3 vol de la masa de reacción (w.r.t DCPP) y se añadió ciclohexano (1000 ml). Esta masa se agitó y se enfrió de 0 a 5 °C y se filtró para dar un residuo sólido. El sólido obtenido se secó a 35 °C al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (140 g, 64 % de rendimiento; >98 % de pureza) como (Rp = 35-42 %, Sp = 65-58 %) mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 17: Preparación de 7a-Sp
Preparación de N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropirimidina -4-il)benzamida (6a)
A un RBF de 3 cuellos se le añadió Benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2-((benzoiloxi)metil)-4-fluoro- 4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (100 g, 0,175 mol), tetrahidrofurano (800 ml) y metanol (150 ml). La masa de reacción se enfrió de -10 a -20 °C. Se añadió lentamente una solución de hidróxido de sodio (14 g) en agua
(100 ml) y se agitó durante 3-5 h. Se añadió ácido acético (31,5 g) y se agitó durante 30 min. Los disolventes se destilaron al vacío y se añadió acetato de etilo (100-200 ml) y se destiló nuevamente al vacío. Después de la destilación, se añadió acetato de etilo (500 mL) junto con ácido acético (5 mL) y agua (500 mL) y se agitó durante 0,5-1 h a 40-50 °C y se enfrió lentamente a 20-30 °C durante 1- 2 h y se agitó 2 h y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (100-200 ml) y se secó al vacío para dar el producto deseado (500 g, 71 %, >99 % de pureza por HPLC).
Preparación de 7a-Sp (Rp <0,5%, Sp>99,5%):
A un RBF de 3 bocas se le añadió N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-furan-2-il)-2 -oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (5 g, 0,013 mol), 3,5-dibromo-4-(((((S)-1-isopropoxi-1-oxopro-pan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metil benzoato (13,5 g, 0,0234 mol) y THF (75 ml). Esta mezcla se enfrió a -30 °C, seguido de la adición lenta de t-BuMgCl 1,35 M (17 ml, 0,022 mol) en 1-2 horas. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 22 25 °C durante 5-6 horas y se agitó a esa temperatura durante la noche. La monitorización por HPLC mostró Rp/Sp = 15/85 (en esta etapa). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de ácido acético (6 ml) y se agitó a 22-25 °C durante 1-3 horas. Se añadió agua (10 ml) y se agitó durante otros 30 min y se separó la capa acuosa. La capa de THF se destiló al vacío hasta 3,5-3,75 vol de la masa de reacción y acetato de etilo (60 ml) y se agitó durante otras 1 -2 horas a 22-25 °C. La masa de reacción se filtró para dar un sólido blanquecino (6,5 g). (74,5 % de rendimiento; >95 % de pureza, mezcla total de diastereoisómeros: IDR/Esp = ~1/99). El material obtenido fue analizado por XRPD e identificado como forma 2. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 4.
El sólido anterior se disolvió en diclorometano (25 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (20 mL) seguido de agua (20 mL). La capa de diclorometano se concentró y se le añadió tetrahidrofurano (2,5 ml), diclorometano (6,25 ml) y terc-butilmetil éter (MTBE) (50 ml) y se agitó a RT durante 4-6 h y se filtró para dar el producto deseado (Isómero enriquecido con Sp del compuesto 7a) como un sólido blanco después de secar al vacío (650-750 mm Hg) a 35 °C durante 10 h (5 g, 57,5 % de rendimiento; 98,3 % de pureza, 98,5 % de mezcla total de diastereoisómeros; Rp/Sp = 0,2/99,8).
El material obtenido se analizó por XRPD y se identificó como la forma 1 del compuesto 7a-Sp (como se confirmó por XRPD).
Ejemplo 18: Preparación de Sofosbuvir
El producto del ejemplo 17 (5 g) se calentó a 85-90 °C en ácido acético acuoso al 30 % (35 ml) durante 7-10 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se extrajo con diclorometano (75 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa de HCl al 20 % (50 ml), seguido de la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 5 % hasta pH = 7-7,5. A continuación, la capa de diclorometano se concentró al vacío a 2 vol (w.r.t 7a-Sp) y se añadió éter diisopropílico (40 ml). Esta masa se agitó a RT durante 5-7 h y se filtró para dar un sólido (3,7 g, 74 % de rendimiento; 89,3 % de pureza). El sólido se disolvió adicionalmente en DCM (150 mL) y se destiló hasta 50 mL del solvente y luego se enfrió a 25 °C y se agitó durante 14 h y luego se filtró para dar sofosbuvir como un sólido blanco (2,6 g, 63 % de rendimiento), 99,85 % de pureza, Sp = 99,85 % de pureza diastereoisómera).
Ejemplo 19: Preparación de Sofosbuvir
El producto del ejemplo 17 (5 g) se calentó a 85-90 °C en ácido acético acuoso al 30 % (35 ml) durante 7-10 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se extrajo con diclorometano (75 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de HCl al 20 % (50 ml) seguido de la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 5 % hasta pH = 7-7,5. A continuación, la capa de diclorometano se concentró al vacío hasta 2 vol (con respecto a 7a-Sp) y diisopropiléter (40 ml). Esta masa se agitó a RT durante 5-7 h y se filtró para dar sofosbuvir crudo (3,7 g, 74 % de rendimiento; 89,3 % de pureza). El sólido se disolvió en alcohol isopropílico (20 ml) y se añadió agua (80 ml) y se agitó a 25 °C para dar sofosbuvir como un sólido blanco (2,6 g, 63 % de rendimiento, 99,85 % de pureza, Sp = 99,85 % de pureza diastereoisómera).
Claims (21)
1. Un proceso para la preparación de un fosforamidato de nucleósido, preferiblemente sofosbuvir, que comprende un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2:
donde R1 y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un halógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilo C1-C20 arilo y arilo C6-C20; o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo,
con:
un nucleósido de fórmula 8:
— X / B ase
HO/
\ ___
UM e
Z Ó F
8
donde la base es una base de purina o pirimidina de origen natural o modificada representada por cualquiera de las siguientes estructuras:
donde R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, I, OH, OR, SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 halogenado, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 halogenado, alquinilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 halogenado; R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; y Z es hidrógeno o un grupo protector de oxígeno;
- un nucleósido de fórmula 5:
o
- un nucleósido de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido;
preferiblemente donde el compuesto 2 se selecciona de un grupo que consiste en 2a, 2b, 2c y 2d:
2a: R1=R2=Br, R3=CH3
2b: R1=R2=Br, R3=CH2CH2N(CH3)2
2c: R1 =Br, R2 =H, R3 =CH3
2d: R1 =R2 =I, R3 =CH3
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el nucleósido es un compuesto de fórmula 5 o un compuesto de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido.
3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de sofosbuvir seleccionado de la opción (A), (B) o (C), donde:
- (A) comprende: una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula 2:
con un compuesto de fórmula 5:
para producir una mezcla de diastereoisómeros que comprende sofosbuvir; y una etapa de aislamiento de sofosbuvir; - (B) comprende: un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2:
con un compuesto de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido, para producir el compuesto de fórmula 7:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido,
seguido de una etapa de hidrolización del compuesto de fórmula 7;
y una etapa de aislamiento de sofosbuvir; y
- (C) comprende: un paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2:
con un compuesto de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido para producir el compuesto de fórmula 7:
donde Ar es un arilo sustituido o no sustituido,
seguido de un paso de aislamiento del isómero Sp del compuesto de fórmula 7:
que luego se hidroliza para obtener sofosbuvir;
preferiblemente donde en las opciones (A), (B) y (C):
- el compuesto de fórmula 2 es:
donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un halógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo o alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 son independientemente alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo; preferiblemente donde el compuesto 2 se selecciona de un grupo que consiste en 2a, 2b o 2c como se define en la reivindicación 1; y más preferiblemente donde el compuesto 2 es 2a; y/o
- Ar = fenilo.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, donde el compuesto de fórmula 2 se usa como una mezcla aproximadamente 1:1 de los diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, donde la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una base y un disolvente; preferiblemente:
- donde la base es una base no alcoxi, más preferiblemente donde la base es hidruro de sodio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio o un agente de Grignard; o particularmente donde la base no alcoxi es un reactivo de Grignard, preferiblemente (alquilo inferior) Mg (halógeno), más preferiblemente seleccionado de MeMgCl, iPrMgCl y tBuMgCl, y lo más preferiblemente seleccionado de MeMgCl y tBuMgCl; y/o
- donde el solvente se selecciona del grupo que consiste en: tetrahidrofurano, 2-metil THF, metil t-butil éter, glima, diglima y tolueno, o preferentemente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, 2-metil THF y metil t- butil éter,
glima, diglima y tolueno, o preferiblemente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, metil t-butil éter, glima, diglima, tolueno, o particularmente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano y metil t-butil éter y más preferiblemente donde el disolvente es tetrahidrofurano.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, donde la etapa de aislar sofosbuvir comprende la cristalización, preferentemente donde el sofosbuvir se cristaliza a partir de un sistema disolvente que comprende un alcohol alifático, preferentemente C1-C6, y agua, y más preferentemente donde el sofosbuvir se cristalizado a partir de un sistema disolvente que comprende alcohol isopropílico y agua.
7. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3, 4, 5 ó 6, donde la etapa de hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un agente hidrolizante; preferiblemente donde el agente hidrolizante se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido fórmico o ácido fosfórico; preferiblemente donde el agente hidrolizante se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido ascórbico y ácido oxálico; más preferiblemente donde el agente hidrolizante es ácido acético; particularmente donde el agente hidrolizante es de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 % de ácido acético acuoso a aproximadamente 85-90 °C, y más preferiblemente aproximadamente 30 % de ácido acético acuoso a aproximadamente 85-90 °C, o aproximadamente 60 % de ácido acético acuoso a aproximadamente 85 90 °C.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6 ó 7, donde el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se aísla de un disolvente que comprende: metil t-butil éter, acetato de etilo, THF, diclorometano, diisopropil éter o un una mezcla de dos o tres o más de ellos, o donde el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se aísla de: metil t-butil éter; acetato de etilo; una mezcla de acetato de etilo y THF; una mezcla de THF, diclorometano y metil t-butil éter; o una mezcla de diclorometano y diisopropiléter, o donde el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se aísla del acetato de etilo.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6, 7 u 8, donde el isómero Sp aislado de un compuesto de fórmula 7 se somete a cristalización; preferiblemente donde el isómero Sp aislado del compuesto de fórmula 7 se cristaliza en un disolvente que comprende: metil t-butil éter, acetato de etilo, THF, diclorometano, diisopropil éter o una mezcla de dos o tres o más de los mismos; o donde el isómero Sp aislado del compuesto de fórmula 7 se cristaliza en: metil t-butil éter; acetato de etilo; una mezcla de acetato de etilo y THF; una mezcla de THF, diclorometano y metil tbutil éter; o una mezcla de diclorometano y diisopropiléter; o donde el isómero Sp aislado del compuesto de fórmula 7 se cristaliza en una mezcla de THF, diclorometano y metil t-butil éter.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, que comprende además preparar el compuesto de fórmula 6:
donde Ar es
mediante un proceso que comprende la desprotección selectiva de los grupos hidroxilo del compuesto de fórmula 9:
donde Ar es un arilo sustituido o no sustituido.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la desprotección se lleva a cabo en presencia de una base y un solvente, preferiblemente:
- donde la base se selecciona de hidróxidos y carbonatos alcalinos/alcalinos; y/o
- donde el solvente es un solvente polar aprótico, o una mezcla de un solvente polar aprótico y un alcohol; preferiblemente donde el solvente es una mezcla de un solvente aprótico polar y un alcohol alifático; más preferiblemente donde el solvente es una mezcla de un solvente aprótico polar y un alcohol alifático C1-C6; y más preferiblemente donde el solvente es una mezcla de THF y metanol o una mezcla de acetonitrilo y metanol.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11:
- donde la cantidad de base es de aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 4 equivalentes, preferiblemente la cantidad de base es de aproximadamente 2 equivalentes; y/o
- donde el proceso se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -25 °C a aproximadamente 20 °C, preferiblemente a aproximadamente -15 °C; y más preferiblemente
- donde Ar = fenilo, la base es NaOH, el solvente es THF y el proceso se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15 °C.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de sofosbuvir, donde el proceso se selecciona de la opción (A), (B) o (C), donde:
- (A) comprende:
- acoplar un compuesto de fórmula 2:
2a: Ri=R2=Br, R3=CH3
2b: Ri=R2=Br, R3=CH2CH2N(CH3)2
2c: R1 =Br, R2 =H, R3 =CH3
2d: R1 =R2 =I, R3 =CH3
preferiblemente donde el compuesto de fórmula 2 es 2a, 2b o 2c, con 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (5) en presencia de una base en un disolvente adecuado para proporcionar una mezcla de diastereómeros que comprende sofosbuvir, - aislar sofosbuvir, y
- opcionalmente cristalizar el sofosbuvir aislado,
donde el compuesto de fórmula 2 se emplea como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp; o
- (B) comprende:
- acoplar un compuesto de fórmula 2:
2a: R i-R 2-Br, R3-CH 3
2b: Ri=R2=Br, R3-CH2CH2N(CH3)2
2c: Ri -Br, R2 -H, R3 -CH 3
2d: Ri -R 2 -I, R3 -CH 3
preferiblemente donde el compuesto de fórmula 2 es 2a, 2b o 2c, con un compuesto de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo, en presencia de una base en un disolvente adecuado; y
- hidrolizar el producto de acoplamiento de fórmula (7) en presencia de un agente hidrolizante:
- aislar sofosbuvir, y
- opcionalmente cristalizar el sofosbuvir aislado,
donde el compuesto de fórmula 2 se emplea como una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp; y
- (C) comprende:
- acoplar un compuesto de fórmula 2:
2a: R i-R 2-Br, R3-CH 3
2b: Ri=R2=Br, R3-CH2CH2N(CH3)2
2c: Ri -Br, R2 -H, R3 -CH 3
2d: Ri -R 2 -I, R3 -CH 3
preferiblemente donde el compuesto de fórmula 2 es 2a, 2b o 2c, con un compuesto de fórmula 6:
donde Ar es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo, en presencia de una base en un disolvente adecuado; y
- aislar el isómero Sp del producto de acoplamiento (7):
preferiblemente de un solvente que comprende: metil t-butil éter, acetato de etilo, THF, diclorometano, diisopropil éter o una mezcla de dos o tres o más de los mismos, o donde el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se aísla de: metil tbutil éter; acetato de etilo; una mezcla de acetato de etilo y THF; una mezcla de THF, diclorometano y metil t-butil éter; o una mezcla de diclorometano y diisopropiléter, o donde el isómero Sp de un compuesto de fórmula 7 se aísla del acetato de etilo; y
opcionalmente cristalizar el isómero Sp aislado del producto de acoplamiento (7), preferiblemente a partir de un disolvente que comprende: metil t-butil éter, acetato de etilo, THF, diclorometano y diisopropil éter, o una mezcla de dos o tres o más de los mismos, o donde la cristalización del isómero Sp aislado del producto de acoplamiento es de: metil t-butil éter; acetato de etilo; una mezcla de acetato de etilo y THF; una mezcla de THF, diclorometano y metil t-butil éter; o una mezcla de diclorometano y diisopropiléter, o donde la cristalización del isómero Sp aislado del producto de acoplamiento es de una mezcla de THF, diclorometano y metil t-butil éter;
- hidrolizar el isómero Sp aislado del producto de acoplamiento (7) o el isómero Sp aislado cristalizado del producto de acoplamiento (7) en presencia de un agente hidrolizante;
- aislar sofosbuvir, y
- opcionalmente cristalizar el sofosbuvir aislado,
donde el compuesto de fórmula 2 se emplea como una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros o como una mezcla enriquecida con el isómero Sp.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, donde:
- la base es una base no alcoxi; preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: hidruro de sodio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio o un reactivo de Grignard; más preferiblemente (alquilo inferior) Mg (halógeno); particularmente MeMgCl, i-PrMgCl o tBuMgCl; más particularmente MeMgCl o tBuMgCl; y más particularmente tBuMgCl; y/o
- el disolvente adecuado se selecciona del grupo que consiste en: tetrahidrofurano, 2-metil THF, metil t-butil éter, glima, diglima y tolueno; o preferiblemente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, 2-metil THF y metil t-butil éter; o preferiblemente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, metil t-butil éter, glima, diglima, tolueno; o particularmente donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano y metil t-butil éter; y más preferiblemente donde el solvente es tetrahidrofurano; y/o
- el agente hidrolizante se selecciona del grupo que consiste en: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido fórmico y ácido fosfórico; o preferiblemente donde el agente hidrolizante se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ascórbico y ácido oxálico; o más preferiblemente ácido acético, ácido ascórbico o ácido oxálico; o lo más preferiblemente donde el agente hidrolizante es ácido acético; particularmente donde el agente hidrolizante es de aproximadamente 10 a aproximadamente 80% de ácido acético acuoso a aproximadamente 85-90°C; y más particularmente donde el agente hidrolizante es ácido acético acuoso al 30% aproximadamente a 85-90°C, o ácido acético acuoso al 60% aproximadamente a 85-90°C.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-14, que comprende además combinar el sofosbuvir con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.
16. Un compuesto de fórmula 2:
donde R1 y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un halógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y alquilo C1-3 sustituido con -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilo C1-C20 arilo y arilo C6-C20; o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo;
preferiblemente donde R4 y R5 son alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el nitrógeno forman un anillo;
más preferiblemente donde el compuesto se selecciona de 2a, 2b, 2c y 2d:
2a: R1=R2=Br, R3=CH3
2b: R1=R2=Br, R3=CH2CH2N(CH3)2
2c: R1 =Br, R2 =H, R3 =CH3
2d: Ri =R2 =I, Ra =CH3
y más preferiblemente donde el compuesto tiene una fórmula seleccionada de:
17. Uso de un compuesto de fórmula 2 de acuerdo con la reivindicación 16 para la preparación de fosforamidatos de nucleósidos, preferiblemente sofosbuvir.
18. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula 2 que comprende hacer reaccionar fosforodicloruro de fenilo con (S)-isopropil-2-amino-propanoato o una sal del mismo (preferiblemente la sal HCl) para obtener (2S)-isopropil-2-((cloro(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (3), que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 4:
donde Ri, R2 y R3 son como se definen para la fórmula 2; preferiblemente donde el paso de hacer reaccionar fosforodicloruro de fenilo con (S)-isopropil-2-amino-propanoato HCl se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente adecuado y opcionalmente:
- donde la base es trimetilamina, trietilamina, disiopropiletilamina, N-metilimidazol o N-metilmorfolina, preferiblemente donde la base es trimetilamina o trietilamina, y más preferiblemente donde la base es trietilamina; y/o - donde el solvente se selecciona de diclorometano, metil t-butiléter, acetonitrilo y acetato de etilo, preferiblemente donde el solvente se selecciona de metil t-butiléter y diclorometano, y más preferiblemente donde el solvente es diclorometano.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, donde la reacción de (2S)-isopropil-2-((cloro(fenoxi)fosforil)amino)propanoato con el compuesto de fórmula 4 se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado; preferentemente donde la base es trimetilamina o trietilamina, preferentemente trietilamina, y el disolvente es diclorometano.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, donde el compuesto de fórmula 4 se selecciona de 4a, 4b, 4c y 4d:
4a: R1=R2=Br, R3=CH3
4b: R1=R2=Br, R3=CH2CH2N(CH3)2
4c: R1 =Br, R2 =H, R3=CH3
4d: R1 =R2 =I, R3 =CH3
21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde el compuesto de fórmula (2) se prepara mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20.
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