TWI617568B - 製備經取代之核苷酸類似物之方法 - Google Patents
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Abstract
本文揭示製備硫代磷酸酯核苷酸類似物之方法,該硫代磷酸酯核苷酸類似物可用於治療疾病及/或病況,諸如病毒感染。
Description
本申請案係關於化學、生物化學及醫學之領域。更具體而言,本文揭示製備硫代磷酸酯核苷酸類似物之方法,該硫代磷酸酯核苷酸類似物可用於治療諸如病毒性感染等疾病及/或病況。
核苷類似物係一類已顯示在活體外及活體內皆發揮抗病毒及抗癌活性之化合物,且因此其已成為用於治療病毒性感染及癌症之廣泛研究之標的物。核苷類似物通常係治療惰性化合物,該等治療惰性化合物可由宿主或病毒酶轉化成其各別活性抗代謝物,該等活性抗代謝物轉而可抑制涉及病毒或細胞增殖的聚合酶。活化可藉由各種機制(例如添加一或多種磷酸酯基團及/或與其他代謝過程組合)發生。
本文所揭示之一些實施例係關於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。本文所揭示之一些實施例係關於製備式(I)(i)化合物及/或式(I)(ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。
本文所揭示之一些實施例係關於製備化合物2之方法。
圖1顯示化合物(C)(i)與化合物(C)(ii)之非鏡像異構混合物之1H NMR光譜。
圖2顯示化合物(C)(i)與化合物(C)(ii)之非鏡像異構混合物之31P NMR光譜。
圖3A及圖3B各自顯示選自化合物(C)(i)及化合物(C)(ii)之非鏡像異構物之LCMS光譜。
除非另有定義,否則本文所使用之所有技術及特定術語皆具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。除非另有說明,否則本文所提及之所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物皆以全文引用之方式併入本文中。除非另有說明,否則在本文中對於一個術語存在複數種定義時,此部分中之定義優先。
如本文所使用,「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)之烴基團之直鏈或具支鏈烴鏈。烷基可具有1個至20個碳原子(其無論何時在本文中出現,諸如「1至20」等數值範圍皆係指給定範圍內的各整數;例如,「1個至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成,且至多包括20個碳原子,但本定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「烷基」的存在)。烷基亦可為具有1個至10個碳原子之中等大小之烷基。烷基亦可為具有1個至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可稱為「C1-C4烷基」或類似名稱。僅舉例說明,「C1-C4烷基」指示在烷基鏈中具有1個至4個碳原子,即,烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。該烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用,「芳基」係指遍及所有環皆具有完全非定域π電子系統之碳環(皆為碳)單環或多環芳香族環系統(包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中碳原子之數目可有所變化。例如,芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)
苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用,「胺」係指式NRARB化合物,其中RA及RB獨立地係氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。術語胺包括一級胺、二級胺及三級胺。
每當將基團闡述為「視情況經取代」時,該基團可未經取代或經一或多個所指示取代基取代。同樣,當將基團闡述為「未經取代或經取代」時,若經取代,則取代基可選自一或多個所指示取代基。若未指示取代基,則意指所指示之「視情況經取代之」或「經取代之」基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代:烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、受保護羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、受保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、矽烷基、亞氧硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺醯基、三鹵代甲烷磺醯胺基、胺基、單取代胺基及二取代胺基及其受保護衍生物。
本文所使用之術語「保護基團」係指添加至分子中以防止分子中之現存基團經歷不期望之化學反應之任一原子或原子基團。保護基團部分之實例闡述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中,該兩個文獻係出於揭示適宜保護基團之目的而以引用方式併入本文中。保護基團部分可以使得其對於某些反應條件穩定且易於使用業內已知之方法在合適階段加以移除之方式來選擇。保護基團之非限制性列表包括
苄基;經取代之苄基;烷基羰基及烷氧基羰基(例如,第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基);芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如,苄氧基羰基);經取代之甲醚(例如甲氧基甲醚);經取代之乙醚;經取代之苄基醚;四氫吡喃基醚;矽烷基(例如,三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽烷基);酯(例如,苯甲酸酯);碳酸酯(例如,碳酸甲氧基酯甲酯);磺酸酯(例如,甲苯磺酸酯或甲磺酸酯);非環狀縮酮(例如,二甲基縮醛);環狀縮酮(例如,1,3-二噁烷、1,3-二氧環戊烷及彼等闡述於本文中者);非環狀縮醛;環狀縮醛(例如,彼等闡述於本文中者);非環狀半縮醛;環狀半縮醛;環狀二硫縮酮(例如,1,3-二噻環己烷或1,3-二噻);原酸酯(例如,彼等闡述於本文中者)及三芳基甲基(例如,三苯甲基;單甲氧基三苯甲基(MMTr);4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr);4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr);及彼等闡述於本文中者)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中,鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(例如氫鹵酸(例如,氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與諸如以下等有機酸反應獲得:脂肪族或芳香族羧酸或磺酸,例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成諸如以下等鹽來獲得:銨鹽;鹼金屬鹽,例如,鈉鹽或鉀鹽;鹼土金屬鹽,例如,鈣鹽或鎂鹽;有機鹼之鹽,例如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、叁(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺,
及與諸如精胺酸、離胺酸等胺基酸之鹽。
除非另有明確說明,否則本申請案中、尤其隨附申請專利範圍中所使用之術語及片語及其變化形式應視為開放式而非進行限制。對於上述實例,術語「包括(including)」應理解為意指「包括而無限制(including,without limitation)」、「包括(但不限於)(including but not limited to)」或諸如此類;本文所使用之術語「包含(comprising)」係與「包括(including)」、「含有(containing)」或「特徵在於(characterized by)」同義,且其係包括式或開放式,且不排除其他未提及之要素或方法步驟;術語「具有(having)」應視為「至少具有(having at least)」;術語「包括(includes)」應視為「包括但不限於(includes but is not limited to)」;術語「實例」係用以為所述物項提供例示性例證而非其窮盡性或限制性列表;且所使用之諸如「較佳地(preferably)」、「較佳(preferred)」、「期望(desired或desirable)」等術語及具有類似含義之詞語不應理解為暗示某些特徵對於本發明之結構或功能係關鍵的、必要的或甚至重要的,而是應理解為僅意欲突顯可或不可用於本發明之具體實施例中之替代或其他特徵。此外,術語「包含」應視為與片語「至少具有」或「至少包括(including at least)」同義。當用於製程之背景中時,術語「包含」意指該製程至少包括所述步驟,但可包括其他步驟。當用於化合物、組合物或裝置之背景中時,術語「包含」意指該化合物、組合物或裝置至少包括所述特徵或組份,但亦可包括其他特徵或組份。同樣,除非另有明確說明,否則利用連接詞「及(and)」連接之一組物項不應視為要求該等物項中之各項及每一項皆存於該組中,而是應視為「及/或(and/or)」。類似地,除非另有明確說明,否則利用連接詞「或(or)」連接之一組物項不應視為要求其在該組中相互排斥,而是應視為「及/或」。
關於本文中使用實質上任一複數及/或單數術語,彼等熟習此項
技術者可視情況根據上下文及/或應用將複數轉變成單數及/或將單數轉變成複數。為清晰起見,本文可明確地闡釋各種單數/複數變更。不定冠詞「一個(a或an)」不排除複數。在相互不同的附屬請求項中陳述某些措施之單純事實並非指示不能有利地使用該等措施之組合。申請專利範圍中之任何參考符號皆不應視為限制該範圍。
應瞭解,在本文所闡述之具有一或多個對掌性中心之任一化合物中,若未明確指示絕對立體化學,則各中心可獨立地為R組態或S組態或其混合物。因此,本文所提供之化合物可為鏡像異構純、鏡像異構富集、外消旋混合物、非鏡像異構純、非鏡像異構富集或立體異構混合物。此外應瞭解,在本文所闡述之具有一或多個產生幾何異構物之可定義為E或Z之雙鍵之任一化合物中,各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。
同樣,應瞭解,在所闡述之任一化合物中,所有互變異構形式亦皆意欲包括在內。例如,磷酸酯及硫代磷酸酯基團之所有互變異構物皆意欲包括在內。硫代磷酸酯之互變異構物之實例包括以下各項:
。另外,業內已知
之雜環鹼之所有互變異構物皆意欲包括在內,包括天然及非天然嘌呤鹼及嘧啶鹼之互變異構物。
應瞭解,倘若本文所揭示之化合物具有未填充化合價,則該等化合價應經氫或其同位素(例如,氫-1(氕)及氫-2(氘))填充。
應瞭解,本文所闡述之化合物可經同位素標記。用諸如氘等同位素進行取代可因具有更強代謝穩定性而提供某些治療優勢,例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。如化合物結構中所代表之每一化學元素可包括該元素之任何同位素。例如,在化合物結構中,可明確揭
示或瞭解化合物中存在氫原子。氫原子可於化合物之任一位置處存在,氫原子可為氫之任何同位素,包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此,除非上下文另有清晰指示,否則本文所提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
應瞭解,本文所闡述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型,其包括化合物之相同元素組成之不同的晶體包裝排列)、非晶型相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中,本文所闡述之化合物以利用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)所形成的溶劑化形式存在。在其他實施例中,本文所闡述之化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑,且可在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)結晶之過程期間形成。當溶劑係水時形成水合物,或當溶劑係醇時形成醇合物。此外,本文所提供之化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般而言,對於本文所提供的化合物及方法之目的而言,溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
倘若提供值之範圍,則應瞭解,上限及下限以及該範圍之上限與下限間之各中間值皆涵蓋於實施例內。
本文所揭示之一些實施例係關於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法:
在一些實施例中,製備式(I)化合物之方法可包括使式(A)化合物與式(B)化合物偶合,其中式(A)化合物之-OH基及-NH基在偶合反應期間不受保護:
在一些實施例中,式(I)化合物可以單一非鏡像異構物形式獲得。在其他實施例中,式(I)化合物可以非鏡像異構物(例如
(I)(i)與(I)(ii))之混合物形式
獲得。在一些實施例中,式(I)化合物可為兩種非鏡像異構物之1:1混合物,例如彼等闡述於本文中者(例如,式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物)。在一些實施例中,式(I)化合物可富含非鏡像異構,例如,一種非鏡像異構物與存在之任何其他非鏡像異構物相比可以>55%(當量)、75%(當量)、80%(當量)、90%(當量)、95%(當量)、98%(當量)或99%(當量)之量存在於混合物中。在一些實施例中,式(I)化合物可以非鏡像異構形式富集式(I)(i)化合物。在其他實施例中,式(I)化合物可以非鏡像異構形式富集式(I)(ii)化合物,例如,>55%(當量)、75%(當量)、80%(當量)、90%(當量)、95%(當量)、98%(當量)或99%(當量)。
在一些實施例中,中和硫磷酸酯基團上之電荷可促進式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(包括式(I)(i)及式(I)(ii)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽)滲透細胞膜,此乃因該中和使得該化合物與具有在硫磷酸酯上存在一或多個電荷之同等結構之硫核苷酸相比具有更強親脂性。在細胞內側吸收並攝取之後,連接至硫磷酸酯之基團可易於由酯酶、蛋白酶或其他酶移除。在一些實施例中,連接至硫磷酸酯之基團可藉由簡單水解移除。在細胞內側,因此釋放之硫-單磷酸酯然後可由細胞酶代謝為硫-二磷酸酯或活性硫-三磷酸酯。在一些實
施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之硫-單磷酸酯之磷酸化可具有立體選擇性。例如,式(I)化合物(包括式(I)(i)化合物及式(I)(ii)化合物)之硫-單磷酸酯可經磷酸化,以得到可富集關於5'-O-磷原子之(R)或(S)非鏡像異構物之α-硫二磷酸酯及/或α-硫三磷酸酯化合物。
例如,α-硫二磷酸酯及/或α-硫三磷酸酯化合物之關於5'-O-磷原子之(R)及(S)組態中之一者可以>50%、75%、90%、95%或99%之量存在(相比關於5'-O-磷原子之(R)或(S)組態中之另一者之量)。在一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之磷酸化可使得形成在5'-O-磷原子處具有(R)-組態之化合物。在一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之磷酸化可使得形成在5'-O-磷原子處具有(S)-組態之化合物。
製備式(I)化合物之一般合成途徑及用以合成式(I)化合物之起始材料之一些實例顯示於反應圖1中並闡述於本文中。顯示並闡述於本文中之途徑僅具有說明性,且其絕非意欲亦絕非視其為以任何方式限制申請專利範圍之範圍。彼等熟習此項技術者將能夠基於本文之揭示內容認識到所揭示合成之修改形式且設計出替代途徑;所有該等修改形式及替代途徑皆係在申請專利範圍之範圍內。
反應圖1顯示形成式(I)化合物之一種方法。式(A)化合物與式(B)化合物間之反應可使用各種方法。在一些實施例中,可使用鹼、酸或格任亞試劑(Grignard reagent)使式(A)化合物與式(B)化合物偶合。在一些實施例中,為促進偶合,可使用格任亞試劑。適宜格任亞試劑已為熟習此項技術者所知,且包括(但不限於)烷基氯化鎂及烷基溴化鎂。在一些實施例中,格任亞試劑可具有RC-MgBr或RC-MgCl之通式,其中RC可為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中,式(A)化合物與式(B)化合物間之反應可在鹼存在下實施。例如,可將式(B)化合物添加至式(A)化合物與鹼之混合物中。鹼之實例包括(但不限於)視情況經取代之胺鹼,例如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺及三烷基胺(例如單乙胺、二乙胺及三乙胺)),視情況經取代之吡啶(例如可力丁(collidine))及視情況經取代之咪唑(例如N-甲基咪唑))。在一些實施例中,式(A)化合物與式(B)化合物間之反應可在N-甲基咪唑存在下實施。在一些實施例中,式(A)化合物與式(B)化合物間之反應可在酸存在下實施。適宜酸之實例係三氟甲磺酸。
格任亞試劑可與式(A)化合物反應以在式(A)化合物之5'位形成醇鹽。連接至式(A)化合物之5'位之醇鹽可與式(B)化合物反應以形成式(I)化合物。鹼,諸如N-甲基咪唑(NMI),可置換式(B)化合物之氯以形成中間體。此中間體可與式(A)化合物反應以形成式(I)化合物,其中相同鹼或不同鹼可經由移除連接至式(A)化合物5'位之羥基之氫而輔助該反應。當鹼係NMI時,可形成式(C)化合物,其中抗衡離子係氯陰離子。
用於式(A)化合物與式(B)化合物間之反應之鹼之量可有所變化。
在一些實施例中,鹼之量可以超過催化量存在。在一些實施例中,鹼之量相比式(B)化合物之量可為3當量(鹼:式(B)化合物3當量:1當量)。在一些實施例中,鹼之量相比式(B)化合物之量可在約2當量至約5當量範圍內(鹼:式(B)化合物2-5當量:1當量)。在一些實施例中,鹼之量相比式(B)化合物之量可為約3當量(鹼:式(B)化合物3當量:1當量)。在一些實施例中,鹼之量及式(B)化合物之量可大致相同(鹼:式(B)化合物為1當量:1當量)。當鹼之量相比式(B)化合物之量過量時,鹼可藉由移除反應中產生之氫化氯而促進反應。
在一些實施例中,式(B)化合物與鹼之間之反應可提供式(C)(i)化合物與式(C)(ii)化合物之非鏡像異構混合物。在一些實施例中,式(B)化合物與鹼之間之反應可提供可富集一種非鏡像異構物(例如關於磷之(S)-非鏡像異構物)之式(C)化合物(化合物C(ii))。在一些實施例中,式(B)化合物與如本文所闡述之鹼(例如NMI)之間之反應可提供可60%、75%、90%富集關於磷之(S)-非鏡像異構物之式(C)化合物。在一些實施例中,式(B)化合物與如本文所闡述之鹼(例如NMI)之間之反應可提供式(C)(ii)化合物對式(C)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(C)(ii)化合物:式(C)(i)化合物)為2:1或更大:1之非鏡像異構混合物。在其他實施例中,式(B)化合物與鹼之間之反應可提供可富集關於磷之(R)-非鏡像異構物之式(C)化合物(化合物C(i))。在其他實施例中,式(B)化合物與如本文所闡述之鹼(例如NMI)之間之反應可提供可60%、75%、90%富集關於磷之(R)-非鏡像異構物之式(C)化合物。
在其他實施例中,式(B)化合物與如本文所闡述之鹼(例如NMI)之間之反應可提供式(C)(i)化合物對式(C)(ii)化合物之非鏡像異構比率(式(C)(i)化合物:式(C)(ii)化合物)為2:1或更大:1之非鏡像異構混合物。
可使用各種方法及試劑來製備式(B)化合物。反應圖3中顯示一種適宜方法。如反應圖3中所顯示,可使二氯硫代磷酸O-苯基酯與(S)-2-胺基丙酸異丙酯反應。在一些實施例中,(S)-2-胺基丙酸異丙酯可呈游離鹼形式。在其他實施例中,(S)-2-胺基丙酸異丙酯可為鹽形式。在一些實施例中,(S)-2-胺基丙酸異丙酯鹽可為HCl鹽。在其他實施例中,(S)-2-胺基丙酸異丙酯可為甲磺酸鹽。製備式(B)化合物之方法亦可包括使用鹼,例如彼等闡述於本文中者。在一些實施例中,鹼可為三乙胺。此外,反應可在溶劑中發生。適宜溶劑包括(但不限於)非極性溶劑。非極性溶劑之實例包括以下各項:己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷及二乙醚。
顯示於反應圖1中之合成之優點在於,無需在與式(B)化合物偶合之前保護式(A)化合物之一或多個羥基(例如連接至五碳糖環之2'位及3'位之羥基)及/或一或多個胺基(例如,位於尿嘧啶上者)。保護基團(例如,位於五碳糖環之2'位及/或3'位之氧上及/或位於尿嘧啶之胺上之保護基團)可用以使不期望量之副反應副產物之形成降至最低。然而,保護基團之使用增加形成期望產物之步驟之數目,且可降低期望產物之總產率。顯示於反應圖1中之合成可得到較高產率之期望產物及/或較少之反應步驟,此乃因不包括保護及去保護步驟。
式(A)化合物對式(B)化合物之比率可有所變化。在一些實施例
中,式(B)化合物之量相比式(A)化合物可過量,例如,1.15當量或更多(或者,式(A)對式(B)之莫耳比為1.0:(1.15或更大))。在一些實施例中,可採用甚至更高過量之式(B)化合物,例如,相對於式(A)為1.2當量、1.3當量、1.4當量、1.5當量、1.6當量、1.7當量、1.8當量、1.9當量或2.0當量或更大當量。在一些實施例中,式(B)化合物之當量相對於式(A)之當量可在1.0當量:1.0當量至2.0當量:1.0當量範圍內(例如在1.3當量:1.0當量至1.6當量:1.0當量範圍內)。在一些實施例中,式(A)化合物之量相比式(B)化合物可過量,例如,1.15當量或更大。在一些實施例中,可採用甚至更高過量之式(A)化合物,例如,1.2當量、1.3當量、1.4當量、1.5當量、1.6當量、1.7當量、1.8當量、1.9當量或2.0當量或更大當量。在一些實施例中,更高過量之式(B)化合物可改良式(I)(ii)化合物相比式(I)(i)化合物之選擇性形成。
式(A)化合物與式(B)化合物之間之反應可在一種溶劑或兩種或更多種溶劑之混合物中實施。在一些實施例中,式(A)化合物與式(B)化合物之間之反應可使用極性非質子性溶劑實施。極性非質子性溶劑之實例包括(但不限於)二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞碸或甲基異丁基酮。在一些實施例中,溶劑可為乙腈(ACN)。在一些實施例中,溶劑可為甲基異丁基酮(MIBK)。
在一些實施例中,可將式(I)化合物分配在有機相(例如,乙酸酯,例如乙酸乙酯或乙酸異丙基酯;二氯甲烷、甲基第三丁基醚(MTBE)、其組合或其他適宜溶劑或溶劑混合物)與水相(例如,酸溶液,例如氫氯酸溶液)之間。可濃縮有機相,且可連續添加任意次數(例如,1次、2次、3次、4次或5次或更多次)適宜溶劑(例如,MTBE)。在一些實施例中,本文所闡述之方法可進一步包括:(i)組合式(I)化合物與乙酸異丙基酯;(ii)實施可包括第三丁基甲醚之第一次結晶;及(iii)視情況實施可包括第三丁基甲醚之第二次結晶。在其他
實施例中,本文所闡述之方法可進一步包括:(i)實施可包括第三丁基甲醚之第一次結晶;及(ii)視情況使用可包括第三丁基甲醚之溶劑實施第二次再結晶。在又一些實施例中,本文所闡述之方法可進一步包括:(i)組合式(I)化合物與乙酸乙酯;(ii)實施可包括第三丁基甲醚之第一次結晶;及(iii)視情況實施可包括第三丁基甲醚之第二次結晶。在本文所闡述之一些實施例(包括本段落之彼等實施例)中,方法可進一步包括使用式(I)(ii)化合物之種晶來輔助結晶(例如,在第一次結晶及第二次結晶中之至少一者期間)。在一些實施例中,本文所闡述之方法可包括(i)組合乙酸乙酯與式(I)化合物;及(ii)實施結晶,此可包括MTBE及式(I)(ii)化合物之種晶。
在本文所闡述之一些實施例(包括先前段落之彼等實施例)中,方法可進一步包括加熱及然後冷卻(例如在包括第一次結晶及第二次結晶中之至少一者之結晶期間)。加熱可在任何適宜溫度(例如,適於將式(I)化合物溶解於溶劑中之溫度)下進行。加熱亦可進行適當之時間。在一些實施例中,加熱可在介於約30℃至約60℃之範圍內之溫度(例如,約30℃或約50℃)下進行。在一些實施例中,加熱可進行約1小時至約6小時之範圍內之時間。同樣,冷卻可進行適當之時間且在足以使期望化合物或一或多種雜質脫離溶劑之溫度下進行。在一些實施例(包括本段落及先前段落之彼等實施例)中,冷卻可在介於約-5℃至約10℃之間之範圍內之溫度(例如約0℃)下進行。在一些實施例中,冷卻可進行約1小時至約3小時之範圍內之時間。在一些實施例中,當方法包括多次結晶時,可在結晶中之一或多者之間過濾混合物。
在一些實施例中,有機相之量可在約10mL至約1000mL範圍內。在一些實施例中,有機相之量可在約20mL至約40mL範圍內。在其他實施例中,有機相之量可在約100mL至約800mL範圍內。在
一些實施例中,用於結晶之溶劑(例如,MTBE)之量可在約30mL至約750mL範圍內。在一些實施例中,用於結晶之溶劑(例如,MTBE)之量可在約50mL至約150mL範圍內。在其他實施例中,用於結晶之溶劑(例如,MTBE)之量可在約400mL至約600mL範圍內。在其他實施例中,適用於溶解殘餘物之溶劑(例如,MTBE)之量可為約500mL。
自本文所闡述之方法獲得之式(I)(i)化合物對式(I)(ii)化合物之非鏡像異構比率可有所變化。在一些實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(ii)化合物對式(I)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(I)(ii)化合物:式(I)(i)化合物)為1:1之非鏡像異構混合物。在其他實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之以非鏡像異構形式富集式(I)(ii)化合物之混合物。在一些實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物,其係式(I)(ii)化合物對式(I)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(I)(ii)化合物:式(I)(i)化合物)為1.5或更大:1之非鏡像異構混合物。在一些實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(ii)化合物對式(I)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(I)(ii)化合物:式(I)(i)化合物)為1.7或更大:1之非鏡像異構混合物。在一些實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物,其係式(I)(ii)化合物對式(I)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(I)(ii)化合物:式(I)(i)化合物)為2.0或更大:1之非鏡像異構混合物。在一些實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物,其係式(I)(ii)化合物對式(I)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(I)(ii)化合物:式(I)(i)化合物)為2.1或更大:1之非鏡像異構混合物。在其他實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之以非鏡像異構形式富集式(I)(i)化合物之混合物。在一些實施例中,本文所闡述之方法可提供式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物,其中式(I)(ii)化
合物對式(I)(i)化合物之非鏡像異構比率(式(I)(ii)化合物:式(I)(i)化合物)為1:1.5或更大、1:1.7或更大或者1:2.0或更大。
在一些實施例(包括彼等在先前所闡述者)中,本文所闡述之方法可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>90%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例(包括彼等在先前所闡述者)中,本文所闡述之方法可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>95%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例(包括彼等在先前所闡述者)中,本文所闡述之方法可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>98%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例(包括彼等在先前所闡述者)中,本文所闡述之方法可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>99%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。
使用本文所闡述之方法之一個優點在於,不使用矽膠及/或無需在第二次結晶步驟中更換溶劑即可將式(I)化合物純化而獲得式(I)(ii)化合物及/或式(I)(i)化合物。因此,相比使用矽膠及/或在第二次結晶步驟中使用不同溶劑之方法可增加式(I)(ii)化合物及/或式(I)(i)化合物之總產率。結晶程序亦可視需要按比例擴大以用於產生較大量產物(例如式(I)(ii)化合物)。
當以式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構物之混合物形式獲得式(I)化合物時,該等非鏡像異構物可使用彼等熟習此項技術者已知之方法加以分離。在一些實施例中,可藉由超臨界流體層析將一部分式(I)(i)化合物自式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物分離。在其他實施例中,可藉由再結晶將一部分式(I)(i)化合物自
式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物分離。藉由分離式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物,產物可以非鏡像異構形式富集一種非鏡像異構物,例如產物可以非鏡像異構形式富集式(I)(ii)化合物。
在一些實施例中,可使用超臨界流體層析(SFC)利用液態二氧化碳作為流動相將式(I)化合物分離為其式(I)(i)化合物及式(I)(ii)化合物之非鏡像異構物,其中式(I)化合物可溶解於諸如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或氯仿等適宜溶劑中。在一些實施例中,式(I)化合物之溶劑可為甲醇。SFC分離方法係闡述於Craig White及John Burnett(2005年5月13日)「Integration of supercritical fluid chromatography into drug discovery as a routine support tool:II.Investigation and evaluation of supercritical fluid chromatography for achiral batch purification」,Journal of Chromatography A 1074:175-185中。
在其他實施例中,可經由再結晶分離式(I)化合物之非鏡像異構物(例如式(I)(i)化合物及式(I)(ii)化合物)。在單一溶劑再結晶中,式(I)之非鏡像異構混合物可溶解於使混合物完全溶解從而製得飽和溶液所需量之溶劑(例如,最少量之溶劑)中。在一些實施例中,溶劑之溫度可高於室溫。然後,可將溶液冷卻,從而使得一種非鏡像異構物自溶液再結晶出。可藉由過濾收集包含期望之非鏡像異構物之晶體,且可將濾液丟棄。或者,可保留濾液並將其蒸發以獲得期望之非鏡像異構物。在多溶劑再結晶中,可使用兩種或更多種溶劑,其中將第二溶劑緩慢添加至含有所溶解非鏡像異構混合物之第一溶劑中。在添加第二溶劑時,一種非鏡像異構物可自溶液結晶出。在一些實施例中,可經由再結晶使用可包括二氯甲烷及/或乙酸乙酯與MTBE之組合之多溶劑系統及視情況式(I)(ii)化合物之種晶將一部分式(I)(i)化合物自式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物分離。
分離式(I)化合物之非鏡像異構物可提供各種比率之式(I)(i)化合
物及式(I)(ii)化合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)化合物係以非鏡像異構形式富集式(I)(ii)化合物之混合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>95%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>98%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)(ii)化合物可以非鏡像異構形式富集>99%(式(I)(ii)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。
在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)化合物係以非鏡像異構形式富集式(I)(i)化合物之混合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)(i)化合物可以非鏡像異構形式富集>90%(式(I)(i)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)(i)化合物可以非鏡像異構形式富集>98%(式(I)(i)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。在一些實施例中,闡述於本文中之一或多種分離技術可產生所獲得式(I)(i)化合物可以非鏡像異構形式富集>99%(式(I)(i)化合物之當量/(式(I)(i)化合物之總當量+式(I)(ii)化合物之總當量)之混合物。
彼等熟習此項技術者已知分離最終化合物(例如,式(I)(ii)化合物)之各種方法。在一些實施例中,可藉由過濾分離最終化合物。
本文所闡述之一些實施例概言之係關於製備式(B)化合物之方法,其可包括使二氯硫代磷酸O-苯基酯與甲磺酸(S)-2-胺基丙酸異丙
酯反應。若期望,可將鹼用於提供式(B)化合物之反應中。本文中闡述各種適宜鹼(例如,胺鹼、視情況經取代之吡啶或視情況經取代之咪唑)。在一些實施例中,鹼可為三乙胺。提供式(B)化合物之反應可在一或多種溶劑或溶劑之混合物中實施。在一些實施例中,溶劑可為非極性溶劑。非極性溶劑之實例包括(但不限於)己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷及二乙醚。
在以下實例中進一步詳盡地揭示其他實施例,該等實例並非意欲以任何方式限制申請專利範圍之範圍。
化合物2可根據以下反應步驟來製備。
在氬氣氛下向配備有機械攪拌器(搪瓷)、溫度計、滴液漏斗及冷卻浴之30 L玻璃反應器中裝填二氯甲烷(DCM)(16 L)。在攪拌下添加三氯硫磷(1.613 L,15.56mol),並將混合物冷卻至-74℃。在10 L燒瓶中在氬下,將苯酚(1.509kg,16.03mol)溶解於DCM(2.8 L)中。將溶液冷卻至10℃。添加三乙胺(2.200 L,15.87mol)。然後,將溶液轉移至滴液漏斗中,並以使內部溫度保持在-70℃以下之速率將其添加至反應器中。在-70℃下將所得白色懸浮物再攪拌2 h,然後,使其緩慢升溫至環境溫度過夜。將懸浮物轉移至旋轉蒸發器中,並在真空(<80毫巴,T浴=45℃)下濃縮。用第三丁基甲醚(MTBE)(6 L)將濃縮物稀
釋,並將其經燒結玻璃吸濾器過濾以移除銨鹽。用TBME(4 L)洗滌鹽,並藉由旋轉蒸發(T浴=45℃)將濾液濃縮。在旋轉蒸發儀(rotavap)上將油狀物乾燥5 h(T浴=50℃,p<30毫巴)。獲得微黃色油狀粗製化合物1(3.442kg)。藉由使用以下條件經由短路徑(薄層蒸發器)蒸餾來純化粗產物:真空:0.5毫巴,冷卻棒:-15℃,及加熱棒:+85℃。獲得無色液體狀經純化化合物1(2.75kg)。
在氬下向配備有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗及冷卻浴之30 L玻璃反應器中添加二氯甲烷(10 L)。添加二氯硫代磷酸O-苯基酯(化合物1,1600g,7.047mol)溶解於2 L二氯甲烷中之溶液。將所得溶液冷卻至-74℃,並以使內部溫度保持在-60℃以下之速率添加三乙胺(2.002 L,14.4mol)。以使內部溫度保持在-70℃以下之速率添加鹽酸(S)-2-胺基丙酸異丙酯(1281g,7.64mol)溶解於1.7 L二氯甲烷中之溶液。在-70℃下將所得懸浮物攪拌30min,且然後將其升溫至環境溫度過夜。
用5 L甲基第三丁基醚稀釋混合物,將其攪拌1 h,且然後進行過濾。用3 L甲基第三丁基醚洗滌濾餅。在真空及40℃下濃縮濾液。將粗產物溶解於1:1二氯甲烷及庚烷(12 L)中,並使其與5kg 60-200μm網目矽膠混合。在真空下濃縮混合物。在填充矽膠(5Kg,40-63μm網目)之管柱之頂部上裝填所吸附之材料,並用15 L庚烷、25 L庚烷/乙
酸乙酯(98%:2%)及52 L庚烷/乙酸乙酯(95%:5%)進行洗脫。在真空中濃縮所收集之部分以得到無色液體狀化合物2(1503g,66%)。
向配備有回流冷凝器、N2入口、溫度控制器及與反應監測軟體耦合之熱電偶之20 L夾套反應器中裝填鹽酸(S)-2-胺基丙酸異丙酯(620.19g,3.70mol,1.05當量)、二氯甲烷(8.0 L)及二氯硫代磷酸O-苯基酯(化合物1,800g,3.52mol,1.0當量)。將混合物冷卻至0℃。經3 hr至5 hr添加三乙胺(749g,7.40mol,2.1當量),同時將溫度維持在0℃以下。在0℃下將混合物攪拌2 hr,並經約5 hr之時段使其升溫至20℃,並將其攪拌16 hr。使用製程控制測試試樣,且顯示轉化率為99.5%。
將混合物濃縮至2.4 L至3.2 L,且然後用甲基第三丁基醚(8 L)裝填。將混合物攪拌約30min。過濾漿液。用甲基第三丁基醚(1.6 L)洗滌濕餅以獲得澄清溶液。藉助矽膠墊過濾溶液並用甲基第三丁基醚(2.4 L)洗滌。在真空下濃縮經合併有機溶液以得到無色油狀化合物2(91%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向配備有回流冷凝器、N2入口、溫度控制器及與反應監測軟體耦合之熱電偶之100mL夾套反應器中裝填甲磺酸(S)-2-胺基丙酸異丙酯(1.73g,0.013mol,1.05當量)、二氯甲烷(28.5mL)及二氯硫代磷酸O-苯基酯(化合物1,2.85g,0.013mol,1.0當量)。將混合物冷卻至0℃。經3 hr添加三乙胺(2.67g,2.1當量),同時將溫度維持在0℃以
下。在0℃下將混合物攪拌2 hr,經1 hr之時段使其升溫至20℃,並將其攪拌16 hr。使用製程控制測試試樣,且顯示轉化率為99.5%。
將混合物濃縮至9mL至12mL,裝填甲基第三丁基醚(28.5mL),並攪拌約30min。過濾漿液。用甲基第三丁基醚(6mL)洗滌濕餅以獲得澄清溶液。藉助矽膠墊過濾溶液並用甲基第三丁基醚(9mL)洗滌。在真空下濃縮經合併有機溶液以得到無色油狀化合物2(91%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。
藉由與吡啶(50mL)共蒸發兩次乾燥起始材料2'-C-甲基尿苷(10.7g,41.5mmol,1當量),並經高真空(大約0.5mmHg)將殘餘物乾燥至乾燥狀態(大約15min).將發泡體狀半結晶殘餘物溶解於無水乙腈(ACN;60mL)及N-甲基咪唑(NMI;17mL,207mmol,5當量)中。將所得溶液冷卻至0℃。藉由層析純化化合物2(15.4g,47.8mmol,1.15當量),並經15分鐘將其純淨形式逐滴添加至所得溶液中。在0℃下將混合物攪拌一小時,使其升溫至室溫,並使其過夜。薄層層析(TLC;15%甲醇-DCM)指示,2'-C-甲基尿苷基本上耗盡,從而得到化合物3。
用甲醇(15mL)將反應物淬火,在室溫攪拌1 hr,並在減壓下濃
縮。將殘餘物納入乙酸乙酯(大約150mL)及2N氫氯酸水溶液(80mL)中,並用2N氫氯酸將pH調節至約2。分離有機相,並依次用水(大約50mL)及碳酸氫鈉水溶液(大約50mL)洗。用乙酸乙酯反萃取水相。合併之有機溶液(大約200mL)經硫酸鎂乾燥,並經小矽膠墊(10g矽膠)過濾。使更多乙酸乙酯(大約250mL)通過矽膠以洗脫產物。製程控制顯示化合物3(ii)-Sp:化合物3(i)-Rp 之非鏡像異構比率為1.68:1。
在真空下將溶劑移除,並將所得發泡體溶解於MTBE(100mL)中。澄清溶液接種3(ii)-Sp 晶體。在室溫(非真空)下使用旋轉蒸發器將混合物輕輕攪拌3小時,然後置於冰箱中過夜。所沈澱固體濾出並用冷MTBE沖洗,以提供8.96g(39.8%產率)灰白色固體狀化合物3,其具有約99%之HPLC純度,且經對掌性HPLC測定為非鏡像異構物化合物3(ii)-Sp:化合物3(i)-Rp 之87:13混合物。在回流下將所獲得之灰白色固體狀化合物3溶解於DCM(30mL;可使用乙酸乙酯代替DCM以獲得類似結果)中,所得溶液用MTBE(60mL)稀釋,接種化合物3(ii)-Sp 晶體,並在室溫結晶3小時,然後在0℃過夜。結晶固體濾出,用冷MTBE洗,並在真空下乾燥過夜。灰白色結晶固體化合物3(ii)-Sp 之產率為6.46g(28.6%;未經校正)。HPLC 99%(化合物3(i)-Rp :2%(對掌性HPLC);殘餘MTBE約5%)。
向配備有回流冷凝器、N2入口、溫度控制器及與反應監測軟體耦合之熱電偶之1.5 L夾套反應器中裝填2'-C-甲基尿苷(50g,0.193mol,1當量)、無水乙腈(300mL)及NMI(79.5g,0.968mol,5.0當量)。在混合物攪拌30min之後,冷卻至0至5℃。然後,經0.5 hr將化合物2(99.7g,0.309mol,1.6當量)逐滴添加至溶液中。混合物在0℃攪拌1 hr,升溫至25℃,並攪拌16 hr直至HPLC顯示99%轉化為止。製程控制顯示化合物3(ii)-Sp:化合物3(i)-Rp之非鏡像異構比率為1.75:1。
用MeOH(75mL)將反應液驟冷,並在25℃下將其攪拌2 hr。將反應混合物濃縮至150mL至175mL,然後,裝填乙酸異丙基酯(IPAc)(500mL),並將混合物濃縮至200mL至250mL。將殘餘物分配在IPAc(750mL)與2N HCl(300mL×2)之間。分離有機層並用飽和NaHCO3水溶液(250mL)及水(250mL)洗滌。
將溶液濃縮至150mL至200mL,並裝填MTBE(500mL)。將溶液再濃縮至150mL至200mL。殘餘物中IPAc之量為大約25mL。將MTBE(500mL)裝填至混合物中,並在30℃下將混合物攪拌2 hr。將混合物冷卻至0℃,並將其攪拌4 hr,並過濾以得到具有90%非鏡像異構純度之粗製化合物3(ii)-Sp 。在50℃下經2 hr,將粗製化合物3(ii)-Sp 在MTBE(500mL)中製成漿液。然後,將混合物冷卻至0℃,並將其攪拌2 hr,並過濾以得到36g(35%產率)具有98%純度之經純化化合物3(ii)-Sp (化合物3(ii)-Rp :2%)。
在0℃下攪拌2'-甲基尿苷(50g,0.193mol,1當量)及N-甲基咪唑(NMI)(79.5g,0.968mol,5.0當量)存於甲基異丁基酮(MIBK)(300mL)中之溶液。經0.5 hr將化合物2(99.7g,0.309mol,1.6當量)逐滴添加至該溶液中。在0℃下將混合物攪拌5 hr,使其升溫至2℃,並將其攪拌16 hr直至製程控制顯示95%轉化率且化合物3(ii)-Sp:化合物3(i)-Rp 之非鏡像異構比率為2.1:1為止。
藉由緩慢添加2N HCl(300mL)將反應液驟冷,且在20℃下將其攪拌1 hr。分離有機層,並用2N HCl(300mL)、7% NaHCO3(300mL)及水(250mL)洗滌。
將溶液濃縮至約150mL並裝填MTBE(500mL)。使混合物升溫至50℃,並將其攪拌1 hr,經1 hr將其冷卻至0℃,並將其攪拌4 hr。過濾固體以得到具有95%純度及4%非鏡像異構物之粗產物。在50℃下經
2 hr,將粗產物在MTBE(500mL)中製成漿液。然後,將混合物冷卻至0℃,並將其攪拌2 hr,並過濾以得到具有98%純度之經純化化合物3(ii)-Sp (化合物3(ii)-Rp :2%)。在真空及室溫下將固體乾燥過夜以提供40g(38%產率)3(ii)-Sp 。
當與2011年9月19日申請之美國公開案第2012/0071434號(其係出於限制其製備實例3中之化合物3之揭示內容之目的以引用方式併入本文中)中所闡述之製備化合物3之方法相比時,實例2之方法A、方法B及C有利地提供對於化合物3(ii)-Sp 具有較大選擇性之化合物3。根據實例2之方法A、實例2之方法B及實例2之方法C分別獲得1.68:1、1.75:1及2.1:1之化合物3(ii)-Sp:化合物3(i)-Rp 之非鏡像異構比率,與之相比,根據美國公開案第2012/0071434號之實例3在經由SFC或結晶分離(步驟4:3b(i)-Rp 及3b(ii)-Sp 之分離)之前獲得1:1之非鏡像異構比率。
在0℃下,經10min向化合物2(5g,15.6mmol,1當量)存於乙腈(30mL)中之經攪拌溶液中添加NMI(1.3g,15.6mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min,且然後使其升溫至25℃,並將其攪拌30min。濃縮反應混合物以得到兩種非鏡像異構物之比率為2.3:1之混合物形式之化合物(C)(i)及(C)(ii)(6.3g,定量)。產物未經進一步純化即進行分析。
圖1顯示產物之1H NMR光譜。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 1.1-1.3(6H,m),1.4-1.6(3H,m),4.0(3H,s),4.1-4.3(1H,m),4.8-5.0(1H,
m),7.2-7.5(5H,m),7.6(1H,s),8.5(1H,m)及9.9-10.0(1H,m)。圖2顯示產物之31P NMR光譜。31P NMR(162MHz,去偶合,CD3CN)δ 57.6(s,較少非鏡像異構物)及58.7(s,較多非鏡像異構物)。圖3A及圖3B中提供產物之LCMS(ESI)光譜:C16H23N3O3PS+之質量經測定為368.118(所計算之準確質量為368.12)。
儘管已出於清楚及理解之目的藉助圖解說明及實例詳細闡述了上文,但彼等熟習此項技術者應瞭解,可作出眾多種及各種修改而不背離本揭示內容之精神。因此,應清晰地瞭解,本文所揭示之形式僅具有說明性而並非意欲限制本揭示內容之範圍,而是亦意欲涵蓋符合本發明之真正範圍及精神之所有修改形式及替代形式。
Claims (44)
- 一種製備式(I)化合物之方法,
- 如請求項1之方法,其中該式(I)化合物包含式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物:
- 如請求項1或2之方法,其中該偶合係在鹼、酸或格任亞試劑(Grignard reagent)存在下實施。
- 如請求項3之方法,其中該鹼係視情況經取代之胺鹼、視情況經取代之吡啶或視情況經取代之咪唑。
- 如請求項4之方法,其中該胺鹼係單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。
- 如請求項4之方法,其中該胺鹼係單乙胺、二乙胺或三乙胺。
- 如請求項4之方法,其中該視情況經取代之吡啶係可力丁(collidine)。
- 如請求項4之方法,其中該視情況經取代之咪唑係N-甲基咪唑。
- 如請求項1或2之方法,其中該偶合係在溶劑中實施。
- 如請求項9之方法,其中該溶劑係極性非質子性溶劑。
- 如請求項10之方法,其中該極性非質子性溶劑係乙腈。
- 如請求項10之方法,其中該極性非質子性溶劑係甲基異丁基酮。
- 如請求項1或2之方法,其中該式(B)化合物與該式(A)化合物相比係以過量莫耳濃度存在。
- 如請求項13之方法,其中該偶合反應中該式(B)化合物對該式(A)化合物之莫耳比為至少1.15當量:1.0當量。
- 如請求項13之方法,其中該偶合反應中該式(B)化合物對該式(A)化合物之莫耳比為至少1.6當量:1.0當量。
- 如請求項13之方法,其中該偶合反應中該式(B)化合物對該式(A)化合物之莫耳比係在1.3當量至1.6當量:1當量範圍內。
- 如請求項2之方法,其中該式(I)(i)化合物與該式(I)(ii)化合物之混合物係以非鏡像異構富含式(I)(ii)化合物。
- 如請求項2之方法,其中該式(I)(i)化合物與該式(I)(ii)化合物之混合物係該式(I)(i)化合物對該式(I)(ii)化合物之非鏡像異構比率1:1.5或更大之非鏡像異構混合物。
- 如請求項2之方法,其中該式(I)(i)化合物與該式(I)(ii)化合物之混合物係該式(I)(i)化合物對該式(I)(ii)化合物之非鏡像異構比率1:1.7或更大之非鏡像異構混合物。
- 如請求項2之方法,其中該式(I)(i)化合物與該式(I)(ii)化合物之混 合物係該式(I)(i)化合物對該式(I)(ii)化合物之非鏡像異構比率1:2.0或更大之非鏡像異構混合物。
- 如請求項1之方法,其進一步包含:(i)組合該式(I)化合物與乙酸異丙基酯;(ii)實施包含第三丁基甲醚之第一次結晶;及(iii)視情況實施包含第三丁基甲醚之第二次結晶。
- 如請求項1之方法,其進一步包含:(i)實施包含第三丁基甲醚之第一次結晶;及(ii)視情況實施包含第三丁基甲醚之第二次再結晶。
- 如請求項1之方法,其進一步包含:(i)組合該式(I)化合物與乙酸乙酯;(ii)實施包含第三丁基甲醚之第一次結晶;及(iii)視情況實施包含第三丁基甲醚之第二次結晶。
- 如請求項21至23中任一項之方法,其進一步包含使用該式(I)(ii)化合物之種晶輔助該第一次結晶及該第二次結晶中之至少一者。
- 如請求項21至23中任一項之方法,其進一步包含在該第一次結晶及該第二次結晶中之至少一者期間加熱及然後冷卻。
- 如請求項25之方法,其中該加熱係在介於30℃至60℃間之範圍內之溫度進行。
- 如請求項26之方法,其中該加熱係進行1小時至6小時之範圍內之時間。
- 如請求項25之方法,其中該冷卻係在介於-5℃至10℃間之範圍內之溫度進行。
- 如請求項28之方法,其中該冷卻係進行1小時至3小時之範圍內之時間。
- 如請求項1或2之方法,其中該所獲得之式(I)化合物係以非鏡像異構富含式(I)(ii)化合物。
- 如請求項30之方法,其中該所獲得之式(I)(ii)化合物係以非鏡像異構富含>90%(該式(I)(ii)化合物之當量/(該式(I)(i)化合物之總當量+該式(I)(ii)化合物之總當量)。
- 如請求項30之方法,其中該所獲得之式(I)(ii)化合物係以非鏡像異構富含>98%(該式(I)(ii)化合物之當量/(該式(I)(i)化合物之總當量+該式(I)(ii)化合物之總當量)。
- 如請求項30之方法,其中該所獲得之式(I)(ii)化合物係以非鏡像異構富含>99%(該式(I)(ii)化合物之當量/(該式(I)(i)化合物之總當量+該式(I)(ii)化合物之總當量)。
- 如請求項2之方法,其進一步包含藉由超臨界流體層析自式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物分離一部分該式(I)(i)化合物。
- 如請求項34之方法,其中該超臨界流體層析使用液體二氧化碳作為流動相且使用甲醇作為該式(I)(ii)化合物之溶劑。
- 如請求項2之方法,其進一步包含藉由再結晶自式(I)(i)化合物與式(I)(ii)化合物之非鏡像異構混合物分離一部分該式(I)(i)化合物。
- 如請求項34之方法,其中該所獲得之式(I)(ii)化合物係以非鏡像異構富含>95%(該式(I)(ii)化合物之當量/(該式(I)(i)化合物之總當量+該式(I)(ii)化合物之總當量)。
- 如請求項34之方法,其中該所獲得之式(I)(ii)化合物係以非鏡像異構富含>98%(該式(I)(ii)化合物之當量/(該式(I)(i)化合物之總當量+該式(I)(ii)化合物之總當量)。
- 如請求項34之方法,其中該所獲得之式(I)(ii)化合物係以非鏡像 異構富含>99%(該式(I)(ii)化合物之當量/(該式(I)(i)化合物之總當量+該式(I)(ii)化合物之總當量)。
- 一種製備式(B)化合物之方法,其包含:
- 如請求項40之方法,其進一步包含使用鹼。
- 如請求項41之方法,其中該鹼係胺鹼、視情況經取代之吡啶或視情況經取代之咪唑。
- 如請求項40至42中任一項之方法,其進一步包含在溶劑中實施該反應。
- 如請求項43之方法,其中該溶劑係非極性溶劑。
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