KR20050062944A

KR20050062944A - 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR20050062944A
Application number: KR1020030093946A
Authority: KR
Inventors: 윤석균; 김철민; 소병란; 이기곤; 남근혜; 윤만영; 최상철
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2005-06-28
Also published as: TW200522961A; AR047055A1; WO2005058926A1; TWI244392B

Abstract

본 발명은 항바이러스제, 특히 B형 간염바이러스제로서 유용한 하기 화학식 2의 뉴클레오사이드 유사체(analog)를 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다:

Description

디이소프로필 ((1-((2-아미노-6-클로로-9Ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법 {New process for preparing diisopropyl ((1-((2-amino-6-chloro-9H-purin-9-yl)methyl)cyclopropyl)oxy)-methylphosphonate}

[화학식 2]

[화학식 1]

화학식 2의 화합물은 새로운 B형 간염 치료제로 개발되고 있는 원료 의약 물질(국내출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)이고, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 제조하는데 있어서 가장 중요한 중간체이다. 화학식 2와 같은 퓨린 유도체는 항암 및 항 바이러스 활성을 가지며 AZT, 3TC, ACV등을 비롯한 10여종 이상의 화합물이 상품화 되어 있다. 그러나 퓨린기를 도입하는데 있어서 이미다졸환의 두 질소간의 선택성 문제가 항상 존재하기 때문에 이를 해결하기 위해 많은 연구가 이루어져 왔다(Tetrahedron, 1990, 46, 6903.; Helv. Chim. Acta, 1989, 72, 1495.; J. Org. Chem., 1995, 60, 2902.; EP 0967213). 특히, 퓨린환을 피리미딘환으로부터 합성하면 자리 선택성(regioselectivity)에서 야기되는 문제점을 해결할 수 있으므로 이 방법도 많이 연구되어 왔다(Tetrahedron, 2000, 56, 5077.; J. Org. Chem., 1975, 40, 3141.: WO 94/07892.: J. Med. Chem., 2001 , 44, 170).

기존의 방법(국내출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)에서는 하기 화학식 3의 {1-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]사이클로프로필}메틸메탄설포네이트와 하기 화학식 4의 2-아미노-6-클로로퓨린을 소듐 하이드리드 염기의 존재하에 반응시켜 목적하는 상기 화학식 1의 화합물과 N-7 이성질체인 하기 화학식 5의 화합물, 그리고 두 분자의 퓨린이 반응한 하기 화학식 6의 부산물을 2.5:1:1 의 비율로 생성하였다. 이를 반응도식으로 나타내면 반응식 1과 같다.

그러나 상기 방법에는 낮은 선택성과 부산물 생성이라는 두 가지 문제가 있다.

이에 본 발명자들은 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 얻기 위한 제조 공정을 확립하기 위해 노력하던 중 화학식 3의 화합물로부터 합성한 하기 화학식 7의 아민 화합물을 하기 화학식 8의 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘과 반응시키는 구성을 도입하면 자리 선택성(regioselectivity) 및 부산물인 화학식 6 화합물의 생성 문제를 한꺼번에 해결할 수 있다는 사실을 밝혀내었다.

따라서 본 발명의 목적은 새로운 출발물질을 사용하여 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성하는 효율적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 7의 아민 화합물을 염기 존재하에 화학식 8의 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조한 후, 화학식 9의 화합물을 촉매량의 염산 존재하에 트리에틸 오르토포메이트 또는 디에톡시 메틸아세테이트와 함께 폐환 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물, 그의 염, 수화물, 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 제조방법을 예시하여 반응도식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.

본 발명에 따른 방법을 사용함에 따라, 기존의 방법에서 지적되었던 선택성 문제 및 과반응(overreaction)에 의해 야기되는 부산물 문제가 모두 해결될 수 있다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 화학식 7의 화합물은 화학식 3의 화합물로부터 합성할 수 있다. 즉, 화학식 3의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조한 후, 화학식 10의 화합물을 트리페닐포스핀과 함께 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 7 화합물의 제조과정은 하기 반응식 3에 예시하여 나타내었다.

이하 본 발명에 따른 제조방법을 순서에 따라 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저 화학식 3의 화합물을 DMF에 용해시킨다. 이때 사용하는 DMF는 화학식 3의 화합물 1g을 기준으로 1.5 내지 6mL, 바람직하게는 2 내지 4mL를 사용한다. 반응혼합물에 소듐아지드를 화학식 3의 화합물을 기준으로 1 내지 1.2당량 적가하고 상온에서 약 20시간 반응시킨다. 물을 이용하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출한 다음 용매를 감압 증류하면 화학식 10의 아지드 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.

화학식 10의 화합물은 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 물의 혼합물에 용해시킨다. 이 때 유기용매와 물은 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1의 비율로 혼합하여 사용하고 총량은 화학식 10의 화합물 1g을 기준으로 2 내지 6mL, 바람직하게는 2 내지 4mL를 사용한다. 반응혼합물에 트리페닐포스핀 1 내지 1.2당량을 가하여 환원반응을 수행한다. 반응이 완결되면 1N HCl로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트를 이용하여 부산물들을 제거한다. 다시 1N NaOH를 이용해 반응 혼합물을 염기화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하여 화학식 7의 화합물을 얻는다.

수득된 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘을 부탄올에 용해시킨다. 이 때 피리미딘 화합물은 화학식 7의 화합물을 기준으로 1 내지 1.3당량, 바람직하게는 1.15당량을 사용하고 부탄올은 화학식 7의 화합물 1g에 대해 5 내지 20mL, 바람직하게는 5 내지 8mL 사용한다. 반응 혼합물에 염기로 트리에틸아민, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 및 소듐 바이카보네이트로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상을 적가한다. 이 때 가장 적당한 염기는 소듐 카보네이트이고 그 양은 화학식 7의 화합물을 기준으로 2당량을 사용한다. 90 내지 100℃에서 4시간 내지 24시간 반응시킨 후 반응의 완결을 확인하고 부탄올을 감압 증류한다. 여기에 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 가하고 메틸렌 클로라이드를 이용하여 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 감압 증류한 후 남은 반응 혼합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에서 바로 사용한다.

상기와 같이 수득된 화학식 9의 화합물에 트리에틸 오르토포메이트 또는 디에톡시 메틸아세테이트를 적가하고 촉매량의 진한 염산을 적가한다. 이 때 트리에틸 오르토포메이트 또는 디에톡시 메틸아세테이트는 화학식 9의 화합물 1g에 대해 5 내지 10mL의 양으로 사용하고 진한 염산은 트리에틸 오르토포메이트 또는 디에톡시 메틸아세테이트의 1부피%만큼 사용한다. 온도는 상온 내지 80℃에서 반응시킨다. 반응이 완결되면 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 후 용매를 감압 증류한다. 남아있는 반응 혼합물에 t-부틸메틸에테르를 화학식 9의 화합물 1g에 대해 5 내지 20mL 적가하여 결정화하면 목적하는 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 본 발명에 따른 제조방법에 따라 얻어진 화학식 1의 화합물에 대해 통상의 전환 공정을 적용함으로써 화학식 1 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물을 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 이들 실시예가 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1: 화학식 7의 아민 화합물의 제조

상온에서 화학식 3의 메실레이트 20g(58.1mmol)을 DMF 60mL에 용해시켰다. 여기에 소듐아지드 3.8g(58.5mmol)을 적가하고 상온에서 19시간동안 반응시켰다. 물 300mL를 적가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트를 이용하여 150mL씩 3회 추출하였다. 추출된 유기층을 감압 증류하여 17g의 혼합물을 얻었다. 여기에 물 20mL, 테트라하이드로퓨란 40mL, 및 트리페닐포스핀 15.2g(58.0mmmol)을 적가하고 55℃에서 반응시켰다. 반응이 완결되면 1N HCl 120mL를 적가하고 에틸 아세테이트 100mL를 이용하여 부산물들을 추출하였다. 반응 혼합물에 1N NaOH 130mL를 적가하여 염기화시키고 메틸렌 클로라이드로 150mL씩 2회 추출하여 표제화합물 11g(71% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (DMSO d ₆) d: 0.51(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.23(m, 12H), 2.67(s, 2H), 3.73(d, J=6Hz, 2H), 4.57(m, 4H)

실시예 2: 디이소프로필 ({1-[(2-아미노-6-클로로-9 H -퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필}옥시)-메틸포스포네이트(1)의 제조

부탄올 24mL에 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘(8) 2.4g(13.5mmol), 화학식 7의 화합물 3g(11.7mmol), 및 소듐 카보네이트 2.48g(23.4mmol)을 적가하고 90℃에서 반응시켰다. HPLC로 반응의 완결을 확인하고 부탄올을 감압 증류하였다. 여기에 암모늄 클로라이드 포화 수용액 36mL를 적가하고 메틸렌 클로라이드 36mL를 이용하여 2회 추출하였다. 메틸렌 클로라이드를 감압 증류한 후 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 0.67(m,2H), 0.72(m, 2H), 1.20(m, 12H), 3.60(d, J=3.9Hz, 2H), 3.82(d, J=7.2Hz, 2H), 3.95(bs, 2H), 4.53(m, 2H), 5.64(bs, 2H), 6.59(m, 1H)

위에서 수득된 화합물(9)에 41mL의 트리에틸 오르토포메이트와 진한 염산 0.41mL를 적가하고 80℃에서 반응시켰다. 반응의 완결을 HPLC로 확인하고 1N HCl 41mL를 적가하였다. 약 2시간 후 반응 중 생성된 에탄올을 감압 증류하였다. 에틸 아세테이트 50mL씩을 이용하여 2회 추출하고 추출 후 에틸 아세테이트를 감압 증류 하였다. 반응 혼합물에 t-부틸메틸에테르 41mL를 적가하여 상온에서 결정화하여 표제화합물을 2.3g(75%의 수율) 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.85~0.88(m, 2H), 1.02~1.05(m, 2H), 1.26(d, J=3.0Hz, 6H), 1.31(d, J=6.0Hz, 6H), 3.84(d, J=4.0Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 4.71(m, 2H), 5.20(s, NH₂, 2H), 8.17(s, 1H)

본 발명의 제조방법에 따라 화학식 7의 화합물을 출발물질로 하여 피리미딘환과 함께 원하는 퓨린환을 합성하면 기존의 방법에서 지적되었던 선택성 문제 및 과반응에 의해 야기된 화학식 6의 부산물 문제를 해결할 수 있고 따라서 전체적인 수율을 높일 수 있다.

Claims

하기 화학식 7의 아민 화합물을 염기 존재하에 하기 화학식 8의 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조한 후, 화학식 9의 화합물을 촉매량의 염산 존재하에 트리에틸 오르토포메이트 또는 디에톡시 메틸아세테이트와 함께 폐환 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 화합물, 그의 염, 수화물, 또는 용매화물을 제조하는 방법:

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 1]
제1항에 있어서, 화학식 7의 화합물이 하기 화학식 3의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조한 후, 화학식 10의 화합물을 트리페닐포스핀과 함께 반응시켜 제조된 것인 방법.

[화학식 3]

[화학식 10]
제1항에 있어서, 염기가 소듐 카보네이트인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 8의 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 화합물을 화학식 7의 아민 화합물을 기준으로 하여 1 내지 1.3당량 사용하는 방법.