KR20050062940A

KR20050062940A - 디이소프로필((1-((2-아미노-6-할로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR20050062940A
Application number: KR1020030093942A
Authority: KR
Inventors: 윤석균; 김철민; 이기곤; 소병란; 남근혜; 윤만영; 최상철
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2005-06-28
Also published as: AR046948A1; WO2005058925A1; TW200526225A

Abstract

본 발명은 항바이러스제, 특히 B형 간염바이러스제로서 유용한 하기 화학식 2의 뉴클레오사이드 유사체(analog)를 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다:

상기 식에서 X는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

디이소프로필 ((1-((2-아미노-6-할로-9Ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 {New process for preparing diisopropyl ((1-((2-amino-6-halo-9H-purin-9-yl)methyl)cyclopropyl)oxy)-methylphosphonate}

[화학식 2]

[화학식 1]

상기 식에서 X는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.

화학식 2의 화합물은 새로운 B형 간염 치료제로 개발되고 있는 원료 의약 물질(국내출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)이고, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 제조하는데 있어서 가장 중요한 중간체이다. 화학식 2와 같은 퓨린 유도체는 항암 및 항 바이러스 활성을 가지며 AZT, 3TC, ACV 등을 비롯한 10여종 이상의 화합물이 상품화되어 있다. 그러나 퓨린기를 도입하는데 있어서 이미다졸환의 두 질소간의 선택성 문제가 항상 존재하기 때문에 이를 해결하기 위해 많은 연구가 이루어져 왔다(Tetrahedron, 1990, 46, 6903.; Helv. Chim. Acta, 1989, 72, 1495.; J. Org. Chem., 1995, 60, 2902.; EP 0967213).

기존의 방법(국내출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)에서는 하기 화학식 3의 {1-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]사이클로프로필}메틸메탄 설포네이트와 하기 화학식 4의 2-아미노-6-클로로퓨린을 소듐 하이드리드 염기의 존재하에 반응시켜 목적하는 상기 화학식 1의 화합물과 N-7 이성질체인 하기 화학식 5의 화합물, 그리고 두 분자의 퓨린이 반응한 하기 화학식 6의 부산물을 2.5:1:1의 비율로 생성하였다. 이를 반응도식으로 나타내면 반응식 1과 같다.

그러나 상기 방법에는 낮은 선택성과 부산물 생성이라는 두 가지 문제가 있다. 또한 상기 화학식 3의 화합물이 제한된 안정성을 가지므로 이의 해결 또한 필요하다.

이에 본 발명자들은 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 얻기 위한 제조 공정을 확립하기 위해 노력하던 중 염기를 약염기인 세슘 카보네이트로 선택하여 사용하면 목적하는 화학식 1의 화합물에 대한 선택성 및 출발물질인 화학식 3 화합물의 안정성이 개선되고, 더불어 부산물의 생성도 줄어들 수 있다는 사실을 밝혀내었다.

따라서 본 발명의 목적은 반응 조건의 변화를 통해 상기 화학식 1의 화합물에 대한 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 3의 화합물을 세슘 카보네이트 염기 존재하에 하기 화학식 7의 2-아미노-6-할로퓨린과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물, 그의 염, 수화물, 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 상기 제조방법을 X가 요오도인 경우로 한정하여 반응도식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.

본 발명에서는 세슘 카보네이트를 염기로 선택하여 사용함에 따라 상기 화학식 1의 화합물에 대한 선택성을 높이고, 화학식 3 화합물의 안정성을 개선할 수 있었으며, 염기의 양을 조절함에 따라 2개의 퓨린 구조를 갖는 상기 화학식 6의 부산물 생성을 억제할 수 있었다. 또한, 약염기인 세슘 카보네이트를 사용함에 따라 상온 반응이 가능하였으며, 이에 따라 화학식 6의 부산물 생성을 더욱 억제할 수 있었다. 즉, 본 발명에 의해 기존의 방법에서 문제 되었던 선택성 문제, 화학식 3 화합물의 안정성 문제, 및 부산물 생성으로 이어지는 과반응(overreaction) 문제를 해결할 수 있었다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

화학식 7의 2-아미노-6-할로퓨린 화합물에 DMF를 가하여 현탁액 (suspension)을 만들고 여기에 세슘 카보네이트와 화학식 3의 메실레이트 화합물을 적가하여 반응시키면 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 이때, 화학식 7의 화합물은 화학식 3의 화합물을 기준으로 하여 1.1 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.3 내지 1.7당량 사용한다. 화학식 7의 화합물 중에서도 본 발명에서 바람직하게 사용될 수 있는 것은 2-아미노-6-요오도퓨린 화합물이다. 6-번 위치에 상대적으로 크기가 큰 요오도 원자가 치환된 화합물을 사용함으로써 입체 가림(steric hindrance) 효과에 의하여 N-7 이성질체의 생성비율을 낮추는데 더 바람직하다고 생각된다. 또한, 현탁액을 만드는데 사용하는 DMF는 화학식 3의 화합물 1g을 기준으로 2.8 내지 12.3g, 바람직하게는 2.8 내지 6.5g 사용한다. 세슘 카보네이트는 화학식 3의 화합물을 기준으로 3당량 이하, 바람직하게는 1.1 내지 2.2당량, 특히 바람직하게는 1.2 내지 1.7당량을 사용한다. 세슘 카보네이트를 3당량 초과하여 사용하면 2개의 퓨린이 붙은 화학식 6의 부산물 생성을 피할 수 없다. 반응액을 상온에서 약 20분간 교반한 후 화학식 3의 화합물을 1당량 적가하고, 다시 상온에서 약 10 내지 24시간 반응시킨 후 물을 이용하여 반응을 종결시킨다. 이 때 목적하는 화학식 1의 화합물과 N-7 이성질체인 화학식 5 화합물 간의 선택성은 6:1 내지 9:1이며 추출 후 연한 황산을 이용하여 유기층을 세척하면 그 선택성을 25:1까지 높일 수 있다. 또한, 에테르에서 결정화시키면 목적하는 화학식 1의 화합물을 순수한 상태로 얻을 수 있다.

특히 화학식 3 화합물의 메실옥시 부분은 사용된 염기의 세기에 따라 분해양상이 상이한데, 세슘 카보네이트와 같은 약염기를 사용하면 수소화나트륨과 같은 강염기를 사용하는 경우에 비해 화학식 3 화합물의 분해 정도를 감소시킬 수 있음을 HPLC 분석을 통해 확인하였다. 따라서 본 발명에 따라 약염기인 세슘 카보네이트를 사용함으로써 출발물질인 화학식 3 화합물의 안정성을 도모할 수 있다고 생각된다.

이러한 방법에 따라 얻어진 화학식 1의 화합물에 대해 통상의 전환 공정을 적용하면 화학식 1 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물을 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1: 디이소프로필 ({1-[(2-아미노-6-요오도-9H-퓨린-9-일)메틸] 사이클로프로필}옥시)-메틸포스포네이트(1)의 제조

상온에서 2-아미노-6-요오도퓨린 9.8g(37.5mmmol)을 DMF 30mL에 현탁시킨 후 세슘 카보네이트 11.8g(37.5mmol)을 적가하고 상온에서 약 20분간 교반하였다. 여기에 {1-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]사이클로프로필}메틸메탄설포네이트 10g (29.0mmol)을 적가하고 상온에서 HPLC로 확인하면서 약 19시간 동안 반응시켰다. 물 90mL를 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트 각각 60mL를 이용하여 3회 추출하였다. 추출된 유기층을 차례대로 물 90mL, 1N 황산 90mL, 5% 암모늄 클로라이드 90mL를 이용하여 씻은 후 남은 유기층을 진공하에서 감압 증류하였다. 남은 반응혼합물에 에틸에테르 100mL를 가하고 0℃에서 15시간 결정화하여 7.1g(48% 수율, 96%순도)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.83~0.88(m, 2H), 1.02~1.05(m, 2H), 1.25(d, J=4.5Hz, 6H), 1.30(d, J=4.5Hz, 6H), 3.83(d, J=7.8Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 4.70(m, 2H), 5.09(s, NH₂, 2H), 8.14(s, 1H)

본 발명의 제조방법에 따라 세슘 카보네이트를 염기로 사용하면 기존의 방법에서 문제가 되었던 선택성 문제, 화학식 3 화합물의 안정성 문제, 그리고 과반응에 의한 부산물 문제를 해결할 수 있고 따라서 전체적인 수율을 높일 수 있다.

Claims

하기 화학식 3의 화합물을 세슘 카보네이트 염기 존재하에 하기 화학식 7의 2-아미노-6-할로퓨린과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 화합물, 그의 염, 수화물, 또는 용매화물을 제조하는 방법.

[화학식 3]

[화학식 7]

[화학식 1]

상기 식에서 X는 할로겐을 나타낸다.
제1항에 있어서, X가 요오도인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 7의 2-아미노-6-할로퓨린을 화학식 3의 화합물을 기준으로 하여 1.1 내지 2.0당량 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 세슘 카보네이트를 화학식 3의 화합물을 기준으로 하여 1.1 내지 2.2당량 사용하는 방법.