KR101471047B1 - 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 듀얼 엔도세린(endothelin) 수용체 길항 작용에 의하여 폐동맥 고혈압(PAH) 치료제로 사용되고 있는 보센탄(bosentan)을 고순도로 합성할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에서는 한쪽 하이드록실기가 테트라하이드로피란(THP) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 헤테로사이클릭 그룹으로 보호된 에틸렌글리콜 화합물을 커플링 반응에 이용함으로써, 종래 제조방법에서 반응부산물로서 문제시 되어온 에틸렌글리콜 다이머와 6-하이드록시 부산물이 생성을 완전히 배제시킴으로써 고도의 정제과정 없이도 고순도 보센탄을 고수율로 수득하는 효과가 있다.

Description

고순도 보센탄의 개선된 제조방법{Improved process for preparation of highly pure bosentan}
본 발명은 듀얼 엔도세린(endothelin) 수용체 길항 작용에 의하여 폐동맥 고혈압(PAH) 치료제로 사용되고 있는 보센탄(bosentan)을 고순도로 합성할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
보센탄(bosentan)은 세계보건기구(WHO) 기능분류 클래스 Ⅲ, Ⅳ에 해당하는 진행성 폐동맥 고혈압(PAH) 치료용 약물로 광범위하게 이용되고 있으며, 현재 트라클리어(Tracleer™) 제품명으로 시판되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112012095753646-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 보센탄(Bosentan)의 일반적인 제조방법이 미국등록특허 제5,292,740호에 개시되어 있으며, 그 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112012095753646-pat00002
상기 반응식 1에 따른 일반적인 제조방법에서는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3a로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표기되는 화합물을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 5a로 표시되는 소디움 에틸렌글리콜레이트와 반응시켜 직접 상기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조한다.
그러나 상기 반응식 1에 따른 제조방법은 하기와 같은 문제점을 가지고 있다.
① 보센탄 합성과정에서 과량의 에틸렌글리콜을 사용하기 때문에, 보센탄 반응 생성물로부터 에틸렌글리콜의 제거가 쉽지 않아 순수한 보센탄을 수득하기 어렵고 에틸렌글리콜이 잔류용매로 남는 현상이 발생하게 된다.
② 잔류하는 에틸렌글리콜은 원하지 않는 불순물인 에틸렌글리콜의 다이머를 생성시키거나, 피리미딘 고리의 클로라이드와 결합하여 6-하이드록시 부산물을 생성시키며, 이들 부산물들을 보센탄으로부터 제거하기 위하여 고도의 정제과정이 필요하게 된다. 상기 반응식 1의 방법에 의하면, 에틸렌글리콜의 다이머가 3.3% 생성되었으며, 반응온도가 100℃를 초과하면 다이머는 4% 이상 생성됨이 확인되었다.
③ 보센탄 합성과정에서 사용되는 소디움 에틸렌글리콜레이트(화학식 5a)는 소디움메탈을 사용하여 제조되며, 소디움메탈은 물과 폭발적으로 반응하기 때문에 산업적으로 이용하는 데는 한계가 있다.
상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법을 보완한 보센탄의 개선된 제조방법이 미국등록특허 제6,136,971호에 개시되어 있으며, 그 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112012095753646-pat00003
상기 반응식 2에 따른 제조방법에서는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3a로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표기되는 화합물을 제조한다. 그런 다음, tert-부틸기에 의해 하이드록시가 보호된 상기 화학식 5b로 표시되는 tert-부톡시에틸렌글리콜과 반응시켜 상기 화학식 6a로 표시되는 화합물을 제조한 후에, 포름산과 반응시켜 상기 화학식 6b로 표시되는 포밀 보센탄 에탄올 솔베이트를 만든 후에, 염기하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조한다.
그러나 상기 반응식 2에 따른 제조방법 역시 하기와 같은 문제점을 가지고 있다.
① 상기 화학식 6b로 표시되는 화합물을 중간체로 경유하게 되므로 전체적인 합성과정이 복잡하고 소모성 유기용매가 많이 사용된다는 단점이 있다.
② tert-부틸기에 의해 보호된 에틸렌글리콜과의 커플링 반응에서 출발물질인 화학식 4로 표시되는 화합물이 잔류하는 현상이 발생되고, 이를 제거하기 위한 추가적 정제과정을 필요로 한다.
③ 커플링 과정에서 에틸렌글리콜의 다이머(0.18%)와 피리미딘 고리의 클로라이드와 결합하여 6-하이드록시 부산물(1.6%)을 생성시키며, 이들 부산물들을 보센탄으로부터 제거하기 위하여 고도의 정제과정이 필요하게 된다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 상기 반응식 1과 2에 따른 일반적인 보센탄의 제조방법은 반응 중에 부산물로서 생성되는 에틸렌글리콜 다이머와 6-하이드록시 부산물의 생성을 완전히 방지하거나 줄이는 데는 한계가 있다.
Figure 112012095753646-pat00004
본 발명은 고순도의 보센탄을 고수율로 제조하는 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 제조방법은 산업적으로 이용하기에 적합하도록 반응물질의 취급이 용이하면서도 반응조건이 온화하게 유지되며, 특히 보센탄의 일반적인 합성법에서 통상적으로 생성되는 에틸렌글리콜의 다이머 또는 6-하이드록시 부산물의 생성을 억제하므로 고순도의 보센탄을 효율적으로 합성하는 것이 가능하다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기의 a), b) 및 c) 과정을 포함하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 치환 반응시켜, 하기 화학식 4로 표기되는 화합물을 제조하는 과정;
Figure 112012095753646-pat00005
(상기에서, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
b) 하기 화학식 4로 표기되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물을 커플링 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
Figure 112012095753646-pat00006
(상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
c) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조하는 과정;
Figure 112012095753646-pat00007
(상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
또한, 본 발명은 ⅰ), ⅱ) 및 ⅲ) 과정을 포함하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표기되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물과 커플링 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
Figure 112012095753646-pat00008
(상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타낸다)
ⅱ) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 치환 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
Figure 112012095753646-pat00009
(상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
ⅲ) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조하는 과정;
Figure 112012095753646-pat00010
(상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
본 발명에서는 한쪽 하이드록실기가 테트라하이드로피란(THP) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 헤테로사이클릭 그룹으로 보호된 에틸렌글리콜 화합물을 커플링 반응에 이용함으로써, 종래 제조방법에서 반응부산물로서 문제시 되어온 에틸렌글리콜 다이머와 6-하이드록시 부산물이 생성을 완전히 배제시킴으로써 고도의 정제과정 없이도 고순도 보센탄을 고수율로 수득하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응물질은 상업적으로 사용하기에 유리하고 반응조건도 온화하여 보센탄의 대량 생산에 유용하다.
본 발명은 보센탄의 일반적인 제조방법에서 에틸렌글리콜과 커플링 반응하는 과정에서 통상적으로 부산물로 생성되는 에틸렌글리콜 다이머와 6-하이드록시 부산물의 생성을 완전히 배제시킨데 그 특징이 있다. 즉, 본 발명에서는 커플링 반응과정에서 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란으로 보호된 에틸렌글리콜을 반응물질로 사용하여 신규 중간체를 합성 경유함으로써 종래의 제조방법에서 문제시되어온 부산물의 생성을 배제할 수 있었다.
본 발명에 따른 제조방법을 간략히 도시하면 하기 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure 112012095753646-pat00011
(상기 반응식 3에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 핵심 중간체로서 상기 화학식 6 또는 7로 표시되는 신규 중간체 화합물을 합성 경유함에 특징이 있다. 따라서 본 발명은 보센탄 합성용 중간체로서 상기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 출발물질로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 합성하는 일련의 제조과정을 특징으로 하고 있으며, 상기한 일련의 제조과정을 수행하는 과정 중에 합성되는 중간체 화합물은 각각 분리 또는 정제하여 수득한 후에 다음 과정에 사용될 수도 있겠으나, 이들 중간체 화합물의 분리 또는 정제없이 연속적 공정으로 제조방법을 수행하더라도 최종적으로 목적하는 부센탄의 순도는 99% 이상의 고순도 물질로 수득이 가능하다. 즉, 본 발명의 제조과정은 거의 정량적으로 진행되며, 반응에 영향을 주는 부산물이 생성되지 않으므로 전체 공정을 연속적으로 수행하다하더라도 최종 목적물의 순도에는 전혀 영향을 미치지 않는 이점이 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 반응 경로별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[방법 1]
보센탄의 첫 번째 제조방법은, a) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 치환 반응시켜, 상기 화학식 4로 표기되는 화합물을 제조하는 과정; b) 상기 화학식 4로 표기되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물을 커플링 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및 c) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조하는 과정; 을 포함한다.
[방법 2]
보센탄의 두 번째 제조방법은, ⅰ) 상기 화학식 2로 표기되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물과 커플링 반응시켜, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; ⅱ) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 치환 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및 ⅲ) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조하는 과정; 을 포함한다.
상기 방법 1과 2에 따른 제조방법을 수행하기 위한 조건을 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 방법 1과 2에서 수행하게 되는 치환 반응은 피리미딘의 C2 위치 클로로(Cl)를 설폰아마이드 그룹으로 치환하는 과정이다. 상기 치환반응은 유기용매를 사용하여 염기 존재 하에서 50℃ 내지 100℃ 온도로 가열시켜 수행한다. 이때, 사용되는 염기는 통상의 무기 염기로 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 소듐 아마이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 등이 사용될 수 있다. 상기한 무기 염기는 반응물질 대비하여 0.8 내지 10 몰비의 범위 내에서 사용할 수 있으며 구체적으로는 1 내지 3 몰비로 사용한다. 반응용매로는 탄소수 1 내지 6의 알콜, 에틸렌글리콜, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸몰폴린, 톨루엔의 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다. 좋기로는 상기 치환반응에서는 염기로서 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 등의 알칼리금속 탄산염을 사용하고, 유기용매로서 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 또는 디메틸아세트아마이드를 사용하는 것이다.
상기 방법 1과 2에서 수행하게 되는 커플링 반응은 피리미딘의 C6 위치 클로로와 상기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물을 반응시키는 과정이다. 상기 커플링 반응은 유기용매를 사용하여 염기 존재 하에서 가열 반응시켜 수행한다. 이때, 사용되는 염기와 유기용매는 상기 치환반응에서 설명한 바와 같으며, 좋기로는 염기로서 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등의 알콕시 알칼리금속염을 사용하고, 유기용매로서 메탄올 또는 에탄올의 알콜 용매를 사용하는 것이다. 상기 커플링 반응온도는 0℃ 내지 120℃ 조건에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 조건에서 수행하는 것이며, 35℃ 내지 55℃를 유지해도 반응은 원활하게 수행된다.
상기 방법 1과 2에서 수행하게 되는 탈보호화 반응은 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 이탈시켜, 고순도의 보센탄을 얻는 과정이다. 상기 탈보호화 반응은 유기용매와 물의 혼합용매 또는 단일용매 내에서 산을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 탈보호화 반응에 사용되는 반응용매는 유기용매 단독 또는 물과 유기용매의 혼합용매일 수 있으며, 이때 유기용매는 상기 치환반응에서 설명한 바와 같다. 상기 탈보호화 반응에 사용되는 반응용매로서 바람직하기로는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하는 것이 반응시간을 단축시키는 이점이 있다. 이때 탈보호화 반응에 사용되는 산은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 사용할 수 있다. 상기 탈보호화 반응의 반응온도는 0℃ 내지 120℃ 조건에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 조건에서 수행하는 것이며, 35℃ 내지 60℃를 유지해도 반응은 3시간 이내에서 반응이 완결이 된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 보센탄의 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함할 수도 있다. 상기 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 당 분야에서 널리 알려진 것으로 통상의 방법이기도 하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 4-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-2-2'-바이피리미딘 (화학식 7)의 합성
4,6-(디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-바이피리미딘 (화학식 2) 10 g (28.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 50 mL에 용해하고 30% 소듐메톡사이드 메탄올 용액 6.2 g (NaOMe 사용량 34.43 mmol)과 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 4.6 g (31.46 mmol)을 넣은 후 45℃ 내지 55℃에서 3시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 이용하여 pH 5로 조절한 후 에틸아세테이트 50 mL를 넣고 20분 교반 후 정치하여 층 분리하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척한 후 소듐 설페이트로 탈수한 다음 농축하여 상기 표제 화합물 13.14 g (28.63 mmol)을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 1.43-1.81 (6H, m), 3.4-3.62 (2H, t) 3.82-3.87 (2H, t), 3.91 (3H, s), 4.43-4.54 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 4.84-4.87 (1H, t), 6.58-6.63 (1H, m), 6.94-6.97 (2H, m), 7.01-7.13 (1H, t), 7.67-7.69 (1H, t), 8.99-9.01 (1H, d)
실시예 2. 4-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']바이피리미딜-4-일]-벤젠설폰아마이드 (화학식 4)의 합성
4,6-(디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-바이피리미딘 (화학식 2) 20 g (52.27 mmol)을 아세토니트릴 100 mL에 용해하고 4-tert-부틸벤젠설폰아마이드 13.2 g (61.88 mmol)과 포타슘카보네이트 54 g (390.71 mmol)을 넣고 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응종결을 TLC로 확인한 후 반응용매를 감압하에 제거하고 정제수 100 mL와 메틸렌클로라이드 80 mL를 넣고 20분 교반 후 정치하여 층 분리하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척한 후 소듐 설페이트로 탈수한 다음 농축하여 상기 표제 화합물 30.1 g (52.22 mmol)을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 1.27 (9H, s), 3.97 (3H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, t), 7.21-7.24 (1H, d), 7.37-7.39 (3H, m), 8.23-8.27 (2H, d), 8.97 (1H, s), 8.98-8.99 (1H, d)
실시예 3. 4-tert-부틸-N-(5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-[2,2'-바이피리미딘]-4-일)벤젠설폰아마이드 (화학식 6)의 합성
4-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-2-2'-바이피리미딘 (화학식 7) 13.14 g (28.63 mmol)을 아세토나이트릴 100 mL에 용해한 후 4-(tert-부틸)벤젠설폰아마이드 6.7 g (31.41 mmol)과 포타슘카보네이트 11.8 g (85.38 mmol)을 넣고 70℃ 내지 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 상온으로 냉각하여 물과 메틸렌클로라이드 각 100 mL씩을 가하고 20분간 교반 후 층 분리하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척한 후 소듐 설페이트로 탈수한 다음 농축하여 상기 표제 화합물 16.9 g (26.58 mmol, 수율 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 1.27 (9H, s), 1.4-1.85 (6H, m), 3.72-3.74 (2H, t), 3.96 (3H, s), 4.53-4.57 (2H, m), 4.66-4.68 (2H, m), 4.84-4.87 (3H, t), 6.78-6.83 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.05-7.1 (1H, t), 7.18-7.21 (1H, J = 7.32 Hz, d), 7.37-7.39 (3H, m), 8.33-8.36 (2H, d, J = 10.26 Hz), 8.95 (1H, s), 8.98-8.99 (1H, d, J = 4.77 Hz)
실시예 4. 4-tert-부틸-N-(5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-[2,2'-바이피리미딘]-4-일)벤젠설폰아마이드 (화학식 6)의 합성
4-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']바이피리미딜-4-일]-벤젠설폰아마이드 (화학식 4) 10 g (19.01 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 50 mL에 용해하고 30% 소듐메톡사이드 메탄올 용액 4.1 g (NaOMe 사용량 22.77 mmol)과 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 4.6 g (31.46 mmol)을 넣은 후 45℃ 내지 55℃에서 3시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 1 N 염산을 이용하여 pH 5로 조절한 후 에틸아세테이트 50 mL를 넣고 20분 교반 후 정치하여 층 분리하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척한 후 소듐 설페이트로 탈수한 다음 농축하여 상기 표제 화합물 11.5 g (18.09 mmol, 수율 95%)을 수득하였다.
실시예 5. 보센탄 (화학식 1)의 합성
4-tert-부틸-N-(5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-[2,2'-바이피리미딘]-4-일)벤젠설폰아마이드 (화학식 6) 11.5 g (18.09 mmol)을 p-톨루엔설포닌산 0.1 g (0.52 mmol), 메탄올 10 mL 그리고 물 10 mL에 용해한 다음 25℃ 내지 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 메틸렌클로라이드 50 mL를 넣고 20분 교반 후 정치하여 층 분리 하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척한 후 소듐 설페이트로 탈수한 다음 농축하고 아세토나이트릴 50 mL과 메탄올 100 mL를 가하여 고체를 생성한 다음 상온에서 5시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 상기 표제 화합물 9.7 g (17.58 mmol, 수율 97%, 액상크로마토그래피 순도 99.89%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz, ppm) δ 1.29 (9H, s), 3.4 (2H, t), 3.8 (3H, s), 4.3 (2H, t), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.1 (2H, m), 7.5 (2H, d), 7.7 (1H, d), 8.3 (2H, d), 9.1 (2H, d), 11.4 (1H, s)
실시예 6. 보센탄 (화학식 1)의 합성
4,6-(디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-바이피리미딘 (화학식 2) 10 g (28.64 mmol)을 아세토니트릴 150 mL에 용해하고 30% 소듐메톡사이드 메탄올 용액 6.2 g (NaOMe 사용량 34.43 mmol)과 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (화학식 5) 4.6 g (31.46 mmol)을 넣은 후 45∼55℃에서 3시간 교반하였다. 반응완결을 확인하고 반응혼합물에 포타슘카보네이트 25 g (180.88 mmol)과 4-(tert-부틸)벤젠설폰아마이드 (화학식 3) 6.1 g (28.60 mmol)을 넣고 60℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응완결을 확인하고 1 N 염산을 이용하여 pH 5로 조절한 후 메틸렌클로라이드 100 mL를 넣고 20분 교반 후 정치하여 층 분리하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척 한 후 소듐 설페이트로 탈수한 다음 농축하고 아세토나이트릴 50 mL과 메탄올 100 mL를 가하여 고체를 생성한 다음 상온에서 5시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 상기 표제 화합물 14.4 g (26.10 mmol, 수율 91%, 액상크로마토그래피 순도 99.79%, 다이머 또는 6-히드록시 부산물은 전혀 포함되지 않음)을 수득하였다.
실시예 7. 보센탄 (화학식 1)의 합성
4,6-(디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-바이피리미딘 (화학식 2) 10 g (28.64 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 100 mL에 용해하고 4-tert-부틸벤젠설폰아마이드 (화학식 3) 13.2 g (61.88 mmol)과 포타슘카보네이트 54 g (390.71 mmol)을 넣고 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응종결을 TLC로 확인한 후 반응혼합물에 30% 소듐메톡사이드 메탄올 용액 4.1 g (NaOMe 사용량 22.76 mmol)과 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (화학식 5) 4.6 g (31.46 mmol)을 넣은 후 45∼55℃에서 3시간 교반하였다. 반응완결을 확인 한 후 반응혼합물에 2 N 염산 50 mL을 넣고 60℃에서 3시간 동안 가열교반 하였다. 반응종결을 확인한 다음 메틸렌클로라이드 100 mL를 넣고 20분 교반 후 정치하여 층분리하였다. 유기층을 10% 소금물 40 mL로 세척 한 후 소듐설페이트로 탈수한 다음 농축하고 아세토나이트릴 50 mL과 메탄올 100 mL를 가하여 고체를 생성한 다음 상온에서 5시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 상기 표제 화합물 14.85 g (26.92 mmol, 수율 94%)을 수득하였다. 액상크로마토그래피로 측정한 결과 보센탄 (화학식 1) 순도 99.87%, 다이머 또는 6-히드록시 부산물은 전혀 포함되지 않았다.
실시예 8. 보센탄 (화학식 1) 일수화물의 합성
보센탄 9.7 g (17.58 mmol)에 에탄올 60 mL를 넣고 30분간 환류교반하였다. 환류교반하면서 정제수 60 mL를 천천히 적가한 후 상온으로 냉각한 다음 3시간 동안 교반 후 여과하여 9.2 g (16.15 mmol, 수율 92%, 액상크로마토그래피 순도 99.93%)을 수득하였고, 45℃에서 3시간 건조하여 보센탄 일수화물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 1.27 (9H, s), 3.83 (2H, t), 3.94 (3H, s), 4.55-4.57 (2H, t), 4.89 (1H, t), 6.81-6.87 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, t), 7.18-7.20 (1H, d), 7.37-7.39 (3H, m), 8.34-8.37 (2H, d), 8.76 (1H, s), 8.98-8.99 (1H, d)
비교예 1. 보센탄 (화학식 1)의 합성
상기 반응식 1에 따른 종래 방법에 의거하여, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 보센탄을 제조하였다.
즉, 4,6-(디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-바이피리미딘 (화학식 2) 10 g을 디메틸설폭사이드 38 mL에 용해한 다음 4-tert-부틸설폰아마이드 18.8 g을 넣고 120℃로 가열하면서 2시간동안 교반하였다. 반응온도를 상온으로 냉각한 후 에틸아세테이트 100 mL와 1N 염산 40 mL를 가한 후 10분간 교반하고 정치하여 층분리하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 탈수한 후 감압농축하고 이어서 잔류물에 메탄올 40 mL를 넣고 상온에서 30분간 교반 후 여과하여 4-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']바이피리미딜-4-일]-벤젠설폰아마이드 11 g (수율 73%)을 수득하였다.
에틸렌글리콜 125 mL에 소듐 4.56 g을 가한 후 110℃로 가열한 다음 동온도에서 4-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']바이피리미딜-4-일]-벤젠설폰아마이드 11 g을 넣고 동온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 1M 타르타릭 산용액으로 pH 3으로 조절한 후 정제수 80 mL를 서서히 가한 후 상온에서 1시간동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 10.5 g(수율 91%)을 수득하였다. 액상크로마토그래피로 측정한 결과 보센탄 (화학식 1) 순도 95.4%, 6-하이드록시 불순물 1.1%, 다이머 3.3%가 얻어졌다.
비교예 2. 보센탄 (화학식 1)의 합성
상기 반응식 2에 따른 종래 방법에 의거하여, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 보센탄을 제조하였다.
즉, 4,6-(디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-바이피리미딘 (화학식 2) 10 g을 톨루엔 360 mL에 넣고 이어서 4-tert-부틸벤젠설폰아마이드 18.8 g, 포타슘카보네이트 14.7 g 그리고 테트라부틸암모늄브로마이드(TBAB) 0.85 g을 넣고 7시간동안 환류 교반하였다. 반응종결을 TLC로 확인하고 반응온도를 55℃로 냉각한 다음 에틸렌글리콜 모노-tert-부틸에테르 35 mL와 소듐하이드록사이드 7 g을 넣고 55℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응온도를 상온으로 냉각하고 반응용액에 1.5N 염산 150 mL를 천천히 가하여 pH 3으로 조절 후 층분리하였다. 유기층을 정제수 100 mL로 2번 세척 후 감압농축하였다. 잔류 톨루엔을 제거하기 위해 에탄올 300 mL을 사용하여 재감압 농축한 후 에탄올 100 mL를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반 후 5℃로 냉각하여 2시간 교반한 다음 여과하여 화학식 6a 화합물 11.8g, 수율 68%를 수득하였다.
화학식 6a 화합물 11.8 g에 개미산 90 mL를 넣고 85℃에서 7시간동안 교반하였다. 반응용액에 톨루엔 150 mL를 넣고 감압 농축한 후 에탄올 120 mL를 넣고 재농축하였다. 다시 에탄올 100 mL를 넣고 환류 교반한 다음 상온에서 18시간동안 교반하고 -5℃로 냉각하여 2시간 교반 후 여과하여 화학식 6b 화합물 8.5 g (수율 78%)를 수득하였다.
화학식 6b 화합물 8.5 g에 에탄올 110 mL와 소듐하이드록사이드 30 g과 정제수 32 mL를 넣고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 12N 염산 15 mL를 가하여 pH 5로 조절한 다음 상온에서 교반하면서 정제수 65 mL를 서서히 적가하고 3시간동안 동온도에서 교반 후 여과하였다. 에탄올-정제수(1:1) 혼합용액 50 mL로 세척하고 40℃에서 4시간 건조하여 표제화합물 (화학식 1) 6 g (수율 73%)을 수득하였다. 액상크로마토그래피로 측정한 결과 보센탄 (화학식 1) 순도 98.1%, 6-하이드록시 불순물 1.6%, 다이머 0.18%가 얻어졌다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 한쪽 하이드록실기가 테트라하이드로피란(THP) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 헤테로사이클릭 그룹으로 보호된 에틸렌글리콜 화합물을 커플링 반응에 이용함으로써, 종래 제조방법에서 반응부산물로서 문제시 되어온 에틸렌글리콜 다이머와 6-하이드록시 부산물이 생성을 완전히 배제시킬 수 있었다. 또한, 본 발명의 제조방법은 반응조건이 온화할 뿐만 아니라 전 과정이 거의 정량적인 진행되고 있으므로 중간체 화합물의 분리 또는 정제 과정없이 연속적으로 수행하는 것이 가능하다.
따라서 본 발명의 제조방법은 고순도 보센탄의 대량 생산에 유용하다.

Claims (12)

  1. a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 치환 반응시켜, 하기 화학식 4로 표기되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112014071763812-pat00012

    (상기에서, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
    b) 하기 화학식 4로 표기되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물을, 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 및 포타슘 tert-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기가 존재하는 조건에서 35℃ 내지 55℃ 온도로 커플링 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure 112014071763812-pat00013

    (상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
    c) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조하는 과정;
    Figure 112014071763812-pat00014

    (상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  2. ⅰ) 하기 화학식 2로 표기되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 에틸렌글리콜 화합물을, 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 및 포타슘 tert-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기가 존재하는 조건에서 35℃ 내지 55℃ 온도로 커플링 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112014071763812-pat00015

    (상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타낸다)
    ⅱ) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 치환 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure 112014071763812-pat00016

    (상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
    ⅲ) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 보센탄을 제조하는 과정;
    Figure 112014071763812-pat00017

    (상기에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 설폰아마이드 화합물과의 치환 반응은 염기 존재 하에서 50℃ 내지 100℃ 온도 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 염기는 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 및 소듐 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 탈보호 반응은 산 존재하에서 20℃ 내지 80℃ 온도 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 산은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 및 메탄설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 탈보호 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 혹은 에탄올 수용액의 단일용매 혹은 혼합용매 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제조과정 중에 생성되는 중간체 분리 또는 정제 과정없이 전 과정을 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 보센탄 또는 이의 수화물의 제조방법.
  11. 하기 화학식 6으로 표시되는 보센탄 합성용 중간체 화합물.
    [화학식 6]
    Figure 112012095753646-pat00018

    (상기 화학식 6에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타내고, X는 수소원자, 알칼리금속원자 또는 암모늄이온을 나타낸다)
  12. 하기 화학식 7로 표시되는 보센탄 합성용 중간체 화합물.
    [화학식 7]
    Figure 112012095753646-pat00019

    (상기 화학식 7에서, R은 테트라하이드로피라닐기 또는 테트라하이드로퓨라닐기를 나타낸다)
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