CN103443095A - 制备齐多夫定及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备齐多夫定(B)的方法,所述方法包括如下步骤:1)以2’-卤代胸苷(A)为原料,将其5’-位羟基进行保护,得到式(I)化合物;2)式(I)化合物经3’-位羟基酰化得到式(VI)化合物;3)式(VI)化合物经脱卤得到式(III)化合物;4)式(III)化合物消除得到得到式(IV)化合物,5)式(IV)化合物经叠氮化反应得到式(V)化合物;6)式(V)化合物脱保护得到齐多夫定(B);具体的反应式如下(C)。式中:X为卤素;P1为羟基保护基;P2为C1-4烷基磺酰基、氟代的C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R,其中R为C1-4烷基。
Description
制备齐多夫定及其中间体的方法 技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及制备齐多夫定的方法 以及用于制备齐多夫定的中间体。 背景技术
齐多夫定是世界上第一个获得美国 FDA批准生产的抗艾滋 药品, 因其疗效确切, 成为"鸡尾酒 "疗法最基本的组合成分。 迄 为止, 齐多夫定仍是许多发展中国家治疗艾滋病的首选药之一 其结构式如下:
目前生产齐多夫定的方法主要是美国专利 US5124442公开的 路线
Scheme 1
所用原料 β_胸苷目前生产上多采用化学合成法,而化学合成法 中最常用的是以 5-甲基尿苷为原料的工艺路线 (见 《药学进展》 , 2005
Scheme 2 在实验中发明人发现, 由 β-胸苷选择性保护 5'-位羟基时有 10%-15%的 3',5'-二羟基保
这个副产物使得齐多夫定的产品提纯比较困难,总收率也很难 再得到提高。
因此,本领域需要一条更有效的、产率更高的合成齐多夫定的 方法。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种齐多夫定的新合成方法, 以降
低 3',5'-二羟基保护物的百分比, 提高产率。
本发明的另一个目的是提供一种制备齐多夫定的中间体。 在本发明的第一方面,提供一种新的制备齐多夫定的方法,所 方法包括如下歩骤:
1 )以 2'-卤代胸苷为原料,将其 5'-位羟基进行保护,得到式(I)
2) 式 (I) 化合物经 3'-位羟基酰化得到式 (VI) 化合物;
3 ) 式 (VI) 化合物经脱卤得到式 (111)化合物;
4) 式 (III) 化合物消除得到得到式 (IV)化合物,
5 ) 式 (IV) 化合物经叠氮化反应得到式 (V) 化合物;
6) 式 (V) 化合物脱保护得到齐多夫定;
具体的反应式如下:
Scheme 3 式中: X为卤素, 优选为氯或溴; ?为羟基保护基, 优选为垸 基或 C3_6垸基羰基,更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基;
P2为 垸基磺酰基、氟代的 d_4垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_4垸基; 优选为甲磺酰基、 三氟甲磺酰基、 对甲苯磺酰 基或 -CS-R, 其中 R为甲基。
在一优选的实施方式中, 式 (VI) 化合物和式 (III) 化合物 均可不经分离直接进行下一歩反应, 实现三歩一锅炒的工艺。
在一优选的实施方式中, 式 (I) 化合物、 式 (VI) 化合物和 式 (III) 化合物可不经分离直接进行下一歩反应, 从而实现四歩 一锅炒的工艺。
在一优选的实施方式中, 具体歩骤可描述如下:
1 ) 以 2'-卤代胸苷为原料, 与三苯甲基氯甲垸反应, 得到 5'- 三苯甲基 _2'_卤胸苷;
2 ) 5'-三苯甲基 -2'-卤胸苷经 3'-位甲磺酰化得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷;
3 ) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷经氢化脱卤得到 5'-三苯 甲基 -3'-甲磺酰基胸苷;
4 ) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷在碱性条件下消除得到 5'-三 苯甲基 -2,3'-脱水胸苷;
5 ) 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷经叠氮化反应得到 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷;
6 ) 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫 定。 原料 2'-卤代胸苷可参考 US4914233报道的方法进行制备。 在优选的实施方式 ( l )中:
较佳地, 歩骤 1 ) 的反应温度为 20-80 °C, 优选 40-70 °C ; 反应 溶剂为碱性有机溶剂, 优选吡啶。
较佳地, 歩骤 2 ) 的反应试剂为甲磺酰氯; 反应温度为 0-5 °C, 反应溶剂为卤代烃溶剂, 优选二氯甲垸。
较佳地, 歩骤 3 ) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气, 反应温度为 20-60°C, 优选 30-50°C ; 反应溶剂为醇类溶剂, 优选甲
醇。
较佳地, 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或 醇钾的醇溶液, 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液, 碳酸钠、 碳酸钾 或碳酸锂的水溶液, 甲磺酸钠水溶液, 对甲苯磺酸钠水溶液, 三 乙胺或者 DBU, 优选碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶液; 反应溶 剂为醇类溶剂,优选为甲醇或乙醇;反应温度为 20-80°C,优选 50-70 °C。
较佳地, 歩骤 5 ) 的反应试剂为叠氮化物, 优选叠氮化锂, 或 叠氮化钠, 或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵 (三者之间的摩尔比为 2-3: 0.8-1.2: 1) , 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 60-120 °C, 优选 80-110。C。 较佳地, 歩骤 6 ) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、 硫酸水溶 液或醋酸、 对甲苯磺酸, 优选盐酸水溶液或对甲苯磺酸; 反应溶 剂为醇类溶剂, 优选为甲醇; 反应温度为 10-50°C, 优选 25-40°C。 在优选的实施方式 (l)中, 优选地, 歩骤 1 )的反应温度为 20-80 °C ; 反应溶剂为碱性有机溶剂; 歩骤 2 ) 的反应试剂为甲磺酰氯; 反应温度为 0-5°C, 反应溶剂为卤代烃溶剂; 歩骤 3 ) 的氢化脱氢的 试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气, 反应温度为 20-60°C ; 反应溶剂为醇 类溶剂; 歩骤 4 ) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO , 醇钠或醇钾 的醇溶液, 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液, 碳酸钠、 碳酸钾或碳 酸锂的水溶液, 甲磺酸钠水溶液, 对甲苯磺酸钠水溶液, 三乙胺 或者 DBU; 反应溶剂为醇类溶剂; 反应温度为 20-80°C ; 歩骤 5 ) 的 反应试剂为叠氮化物, 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 60-120 °C ; 以及歩骤 6 ) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、 硫酸水溶液或醋酸 或对甲苯磺酸; 反应溶剂为醇类溶剂; 反应温度为 10-50°C。 在优选的实施方式 (l)中,更优选地,歩骤 1 )的反应温度为 40-70
。C ; 反应溶剂为吡啶; 歩骤 2) 的反应试剂为甲磺酰氯; 反应温度 为 0-5。C, 反应溶剂为二氯甲垸; 歩骤 3) 的氢化脱氢的试剂为雷尼 镍 /三乙胺和氢气, 反应温度为 30-50°C; 反应溶剂为甲醇; 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶液; 反应溶 剂为甲醇或乙醇; 反应温度为 50-70°C; 歩骤 5) 的反应试剂为叠氮 化锂,或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵,且三者之间的摩尔比为 2-3: 0.8-1.2: 1, 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 80-110°C; 以及歩骤 6) 所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸; 反应溶剂为甲醇; 反应温度为 25-40 °C。 在本发明的第二方面,提供一种制备齐多夫定的中间体,如以 下式 (VI)所示:
VI 式中 X为卤素, 优选为氯或溴; ?为羟基保护基, 优选为垸基 或 C3_6垸基羰基, 更优选为三苯甲基、 特戊酰基或三甲基丙酰基;
P2为 垸基磺酰基、氟代的 d_4垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_4垸基; 优选为甲磺酰基、 三氟甲磺酰基、 对甲苯磺酰 基或 -CS-R, 其中 R为甲基。
在一优选的实施例中, X为氯或溴; 为三苯甲基、 特戊酰基 或三甲基丙酰基; P2为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
在一更优选的实施例中, X为氯或溴; P1为三苯甲基; P2为甲 磺酰基或对甲苯磺酰基。 在本发明的第三方面,提供一种制备齐多夫定的中间体,如以 下式 (I)所示:
I
式中, X为卤素, 优选氯或溴; ?为羟基保护基, 优选为垸基 或 C3_6垸基羰基, 更优选为三苯甲基、 特戊酰基或三甲基丙酰基。
在一优选的实施例中, X为氯或溴; Pi为三苯甲基、 特戊酰基 或三甲基丙酰基。
在一更优选的实施例中, X为氯或溴; P1为三苯甲基或特戊酰 基。 本发明的方法可避免产生将 3',5'-二羟基保护物, 从而大大提 高了齐多夫定的总收率, 同时因为杂质的大为减少, 使得产品的 精制工艺变得简单, 产品更容易提高纯度。 在本说明书中, 除非有其他说明,各个优选技术方案和更优选 技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。 为了简要 目的, 申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述, 然而, 所 有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书 面记载于本说明书中。 说明书和权利要求书中所用的 "A/B " 表示 A和 B同时存在, 例如"钯碳 /醋酸钠 "表示同时存在钯碳和醋酸钠, "碱金属 /DMSO" 表示同时使用碱金属和 DMSO; "叠氮化锂, 或叠氮化钠 /无水氯 化锂 /氯化铵"表示叠氮化锂, 或者同时使用叠氮化钠、 无水氯化 锂和氯化铵。 "雷尼镍 /三乙胺"表示同时使用雷尼镍和三乙胺。 下面结合具体实施例, 进一歩阐述本发明。 应理解, 这些实施 例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中
未注明具体条件的实验方法, 通常按照常规条件, 或按照制造厂 商所建议的条件。 除非另外说明, 否则百分比和份数按重量计算。 实施例 1
5,-三苯甲基 -2,-溴胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入 300ml吡啶, 2,-溴胸苷(50.0g,0.16mol, 参考 US4914233报道的方法进行制备) , 三苯基氯甲垸 (54.0g, 0.19mol ) 。 升温至 60 °C, TLC跟踪反应直至原料反应完全。 加入 水终止反应。 减压浓缩至粘稠状, 将残留物溶解于 600ml二氯甲垸 中, 用水洗涤 2次, 无水硫酸镁干燥。 过滤, 减压浓缩至干, 得到 100g白色泡沬状固体。 ifi-NMR: δ 1.43(s, 3H), 3.03(d, IH), 3.45(d, IH), 3.58(d, IH), 4.28(s, IH), 4.49(d, IH), 4.64(t, IH), 6.26(d, IH), 7.28(m, 3H), 7.36(m, 6H), 7.38(m, 6H), 7.57(s, IH), 9.56(s, IH).
5,-三苯甲基 -3,-甲磺酰基 -2,-溴胸苷的制备
室温下加入 40ml二氯甲垸, 5,-三苯甲基 -2,-溴胸苷 (10.0g, 0.018mol ) , 冰浴冷却至 0 °C。 同时分别滴入甲磺酰氯 (2.0ml, 0.026mol )和 4ml吡啶, 控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应 完全后, 滤去不溶物。 滤液减压浓缩至干, 残留物直接投入下歩 反应。 产品可通过柱层析 (乙酸乙酯:正己垸 =1: 2 ) , 得到白色 固体。 ^-NMR: δ 1.43(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.50(d, IH), 3.63(d, IH), 4.55(d, IH), 4.70(t, IH), 5.55(m, IH), 6.26(d, IH), 7.36-7.48(m, 15H): 7.57(s, IH), 9.09(s, IH).
5,-三苯甲基 -3,-甲磺酰基胸苷的制备
室温下在上述残留物中加入 50ml甲醇, 15g雷尼镍, 2.0ml三乙 胺, 常压下通入氢气。搅拌下升温至 40 °C, TLC跟踪原料反应完全 后停止通氢气。 抽滤, 减压浓缩干, 所得浆状残留物直接投入下 歩反应。 产品可通过柱层析 (乙酸乙酯:正己垸 =1: 3 ) , 得到白 色固体。 ifi-NMR: δ 1.43(s, 3H), 2.45(m, IH), 2.65(m, IH), 3.03(s,
3H), 3.48(m, 2H), 4.30(m, 1H), 5.39(m, 1H), 6.40(m, 1H) 7.28-7.38(m, 15H), 7.56(s, 1H), 8.65(s, 1H).
5,-三苯甲基 -2,3,-脱水胸苷的制备
在上述残留物中加入 50ml甲醇, 15ml饱和碳酸钠水溶液, 加 热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后, 降温至 40°C, 减压浓缩至粘 稠状。 残留物加入 20ml水, 用二氯甲垸 100ml分 3次萃取, 合并有 机相。 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥。 过滤, 滤液 减压浓缩至干,得到 8.0g类白色固体,收率 95%。 ^-NMR: δ 1.90(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.38(m, 2H), 4.28(m, 1H), 5.13(m, 1H), 5.45(d, 1H), 6.81(m, 1H), 7.30-7.48(m, 15H).
5,-三苯甲基 -3,-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入 250ml DMF、 叠氮化锂 ( 19.0g, 0.39mol) , 5,-三苯甲基 -2,3,-脱水胸苷 ( 60.0g, 0.13mol) , 缓慢升温至 100°C 反应。 TLC跟踪原料反应完全后, 冷至室温, 滤去不溶物。 搅拌下 往滤液中缓慢滴入 500ml水, 滴完后继续打浆 2小时。 抽滤, 鼓风 干燥得到 62.9g 类白色固体, 收率 96%。 ifi-NMR: δ 1.55(s, 3H), 2.48(m, 1H), 2.66(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.58(m, 2H), 6.20(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.25-7.36(m, 15H), 8.83(s, 1H). 齐多夫定的制备
搅拌下加入 250ml甲醇、 5,-三苯甲基 -3,-叠氮胸苷 (50.0g, 0.098mol)和 2ml浓盐酸, 室温下反应 3小时。 TLC跟踪原料反应完 全后, 加入 0.8g氢氧化钠终止反应。 减压浓缩至粘稠状, 残留物中 加入 250ml水, 加热至 75 °C, 搅拌 1小时。 趁热过滤除去不溶物。 滤液减压浓缩至干, 加入 300ml乙酸乙酯溶解, 加热至 60°C, 活性 炭脱色, 趁热过滤, 滤液减压浓缩至干, 得到 26.5g 类白色固体。 粗品用异丙醇重结晶得到纯度为 99.8%的齐多夫定 24.8g, 收率 95%。 MS: m/z 267 (M+) 。
实施例 2
5'-特戊酰基 -2'-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入 100ml吡啶, 2,-氯胸苷 ( 14.0g, 0.052mol ) , 特戊酰氯 (8.0ml, 0.065mol ) 。 升温至 40 °C, TLC 跟踪反应直至原料反应完全。 加入水终止反应。 减压浓缩至粘稠 状, 将残留物溶解于 200ml二氯甲垸中, 用水洗涤 2次, 无水硫酸 镁干燥。 过滤, 减压浓缩至干, 得到 18g类白色泡沬。 ^-NMR: δ 1.20(s, 9H), 1.45(s, 3H), 3.41(d, 1H), 3.62(t, 1H), 4.14(s, 1H), 4.36(d, 1H), 4.53(t, 1H), 5.02(m, 1H), 6.19(d, 1H), 7.56(s, 1H), 9.47(s, 1H).
5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基 -2'-氯胸苷的制备
反应瓶中加入 50ml二氯甲垸, 上述 18g白色泡沬状固体, 搅拌 溶解, 冰浴冷却至 0°C。 同时分别滴入甲磺酰氯(4.8ml, 0.062mol ) 和 10ml吡啶, 控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应完全后, 缓慢滴入 30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。 有机层减压浓缩回收 二氯甲垸, 残留物直接投入下歩反应。
5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基胸苷的制备
室温下在上述残留物中加入 100ml甲醇, 1.8g 5%的钯炭, 醋酸 钠 (5.1g, 0.062mol ) , 搅拌, 常压下通入氢气。 TLC跟踪原料反 应完全后停止通氢气。 抽滤, 减压浓缩干, 真空干燥, 得到 14.7g 浅黄色固体, 收率 70%。 ifi-NMR: δ 1.18(s, 9H), 2.05-2.20(d, 2H), 2.35(s, 3H), 3.15(s, 3H), 4.05-4.25(m, 2H), 4.55(m, 1H), 5.05(m, 1H), 5.46(m, 1H), 7.45(s, 1H), 9.28(s, 1H).
5'-特戊酰基 -2,3'-脱水胸苷的制备
在反应瓶中加入 5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基胸苷 ( 10.0g, 0.025mol ) , 75ml乙醇, 15ml饱和碳酸钠水溶液, 加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后, 降温至 40 °C, 减压浓缩至粘稠状。残留 物加入 50ml水, 用二氯甲垸 75ml分 3次萃取, 合并有机相。 有机相
用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥。 过滤, 滤液减压浓缩至干, 得到 7.0g类白色固体粗品, 收率 91%。 ifi-NMR : δ 1.18(s, 9H), 2.05-2.20(d, 2H), 2.35(s, 3H), 3.45(m, IH), 4.05-4.25(m, 2H), 4.48(m: IH), 4.55(m, IH), 6.48(s, IH).
5'-特戊酰基 -3'-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入 30ml DMF, 叠氮化钠 ( 4.5g, 0.069mol ) , 1.5g无水氯化锂 (1.5g, 0.035mol) , 氯化铵 (1.5g, 0.028mol) , 5,-特戊酰基 -3,,2-脱水胸苷 ( 5.0g, 0.016mol) , 缓慢升温至 110°C 反应。 TLC跟踪原料反应完全后, 冷至室温, 滤去不溶物。 搅拌下 往滤液中缓慢滴入 50ml水, 滴完后继续打浆 30分钟。 抽滤, 鼓风 干燥得到 5.1g 浅黄色固体, 收率 91%。 ifi-NMR: δ 1.20(s, 9H), 1.68(s, 3H), 2.10-2.30(m, 2H), 4.15(m, IH), 4.28(m, IH), 4.47(m, 1H): 4.54(m, IH), 6.18(t, IH), 7.19(s, IH), 8.39(s, IH). 齐多夫定的制备
搅拌下加入 65ml甲醇, 5,-特戊酰基 -3,-叠氮胸苷 (5.0g, 0.014mol), 6.5ml 25%甲醇钠的甲醇溶液,室温下搅拌 1小时。 TLC 跟踪原料反应完全后, 用强酸性树脂 (Dowex 50-200*8 ) 中和, 调 pH至 6左右, 过滤回收树脂, 甲醇洗涤。合并滤液, 活性炭脱色, 减压浓缩至干, 得到的类白色固体再用异丙醇重结晶, 纯度为 99.5%的齐多夫定3.2 收率 86%。 MS: m/z 267 (M+) 。 实施例 3
5,-三苯甲基 -3,-甲磺酰基 -2,-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入2001111吡啶,2-氯胸苷(50.(^,0.1811101), 三苯基氯甲垸 (60.0g, 0.21mol) 。 升温至 60°C, TLC跟踪反应直 至原料反应完全。 撤去油浴, 用冰浴冷却至 0 °C, 滴入甲磺酰氯 ( 16.5ml, 0.22mol) , 控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应 完全后, 加入水终止反应。 减压浓缩至粘稠状, 将残留物溶解于 1000ml二氯甲垸中, 用食盐水洗涤 2次, 无水硫酸镁干燥。 过滤,
减压浓缩至干,得到 l lOg白色泡沬状固体。 ^-NMR: δ 1.41(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.50(d, IH), 3.63(d, IH), 4.53(d, IH), 4.68(t, IH), 5.54(m: IH), 6.25(d, IH), 7.35-7.45(m, 15H), 7.51(s, IH), 9.06(s, IH). 实施例 4
5,-三甲基丙酰基 -3,-乙硫酰基 -2,-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入 100ml二氯甲垸, 2'-氯胸苷 (14.0g, 0.052mol ) , 三甲基丙酰氯 (8.0ml, 0.065mol ) , 10ml吡啶。 升 温至 40 °C, TLC跟踪反应直至原料反应完全。冷却至 10 °C, 滴入乙 硫酰氯 (3.0ml, 0.042mol ) , 控制反应温度低于 15 °C。 TLC跟踪 原料反应完全后, 缓慢滴入 30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。 减 压浓缩回收二氯甲垸, 残留物直接投入下歩反应。 1H-NMR: δ 1.03(m, 9H), 1.12(s, 3H), 1.33(m, 2H), 1.45(s, 3H), 3.39(d, IH), 3.60(t, IH), 4.12(s, IH), 4.34(d, IH), 4.52(t, IH), 4.95(m, IH), 6.16(d IH), 7.52(s, IH), 9.31(s, IH).
5,-三甲基丙酰基 -3,-乙硫酰基胸苷的制备
室温下在上述残留物中加入 100ml甲醇, 2g 5%的钯炭, 醋酸 钠 (6.0g, 0.073mol ) , 搅拌, 常压下通入氢气。 TLC跟踪原料反 应完全后停止通氢气。 抽滤, 减压浓缩至干, 所得浆状残留物直 接投入下歩反应。
5,-三甲基丙酰基 -2,3, -脱水胸苷的制备
在上歩残留物中加入 100ml乙腈, 碳酸钾 (8.6g, 0.062mol ) , 加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后, 降温至 40 °C, 减压浓缩至 粘稠状。 残留物加入 50ml水, 用二氯甲垸 100ml分 3次萃取, 合并 有机相。 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥。 过滤, 滤 液减压浓缩至干, 得到 7. lg类浅黄色泡沬。 1H-NMR: δ 1.01(m, 9H), 1.95(m, 2H), 2.01-2.15(d, 2H), 2.31(s, 3H), 3.43(m, IH), 4.01-4.15(m, 2H), 4.45(m, IH), 4.53(m, IH), 6.50(s, IH).
5,-三甲基丙酰基 -3,-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入 30ml DMF, 叠氮化钠 (6.5g, O.lOmol) , 上 歩产品的 DMF 10ml溶液, 缓慢升温至 110°C反应。 TLC跟踪原料反 应完全后, 冷至室温, 滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入 80ml 水, 滴完后继续打浆 1小时。 抽滤, 鼓风干燥得到 5.6g黄色固体。 1H-NMR: δ 1.05(m, 9H), 1.58(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.75(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.12(m, 1H), 4.05-4.15(d, 2H), 4.17(m, 1H), 5.35(m, 1H), 7.53(s, 1H), 9.67(s, 1H). 齐多夫定的制备
搅拌下加入 65ml甲醇, 5,-三甲基丙酰基 -3,-叠氮胸苷 (5.0g, 0.014mol), 6.5ml 25%甲醇钠的甲醇溶液,室温下搅拌 1小时。 TLC 跟踪原料反应完全后, 用强酸性树脂 (Dowex 50-200*8 ) 中和, 调 pH至 6左右, 过滤回收树脂, 甲醇洗涤。合并滤液, 活性炭脱色, 减压浓缩至干, 得到的类白色固体再用异丙醇重结晶, 可得到纯 度为 99%的齐多夫定 2.2g。 MS: m/z 267 (M+) 。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同 每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解, 在阅读了本 发明的上述内容之后, 本领域技术人员可以对本发明作各种改动 或修改, 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 范围。
Claims (10)
1. 一种制备齐多夫定的方法, 所述方法包括如下歩骤:
1 )以 2'-卤代胸苷为原料,将其 5'-位羟基进行保护,得到式(I) 化合物;
2) 式 (I) 化合物经 3'-位羟基酰化得到式 (VI) 化合物;
3 ) 式 (VI) 化合物经脱卤得到式 (111)化合物;
4) 式 (III) 化合物消除得到得到式 (IV)化合物,
5 ) 式 (IV) 化合物经叠氮化反应得到式 (V) 化合物;
6) 式 (V) 化合物脱保护得到齐多夫定;
具体的反应式如下:
式中: X为卤素; ?为羟基保护基; P2为 垸基磺酰基、 氟代 的 垸基磺酰基、 芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_4垸基。
2. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, X为氯或溴; ?1为 三苯甲基、 特戊酰基或三甲基丙酰基; P2为甲磺酰基、 三氟甲磺酰 基、 对甲苯磺酰基或 -CS-R, 其中 R为甲基。
3. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 反应式中式 (VI ) 化合物和式 (III)的化合物不经分离直接进行下一歩反应, 实现三歩 一锅炒的工艺。
4. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 反应式中式 (I)化合
物、 式 (VI) 化合物和式 (III)的化合物不经分离直接进行下一歩反 应, 实现四歩一锅炒的工艺。
5. 如权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述方法可以具体 地描述为包含以下歩骤:
1) 以 2'-卤代胸苷为原料, 与三苯甲基氯甲垸反应, 得到 5'- 三苯甲基 _2'_卤胸苷;
2) 5'-三苯甲基 -2'-卤胸苷经 3'-位甲磺酰化得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷;
3) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷经氢化脱卤得到 5'-三苯 甲基 -3'-甲磺酰基胸苷;
4) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷在碱性条件下消除得到 5'-三 苯甲基 -2,3'-脱水胸苷;
5) 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷经叠氮化反应得到 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷;
6) 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫 定。
6. 如权利要求 5所述的方法, 其特征在于,
歩骤 1) 的反应温度为 20-80°C; 反应溶剂为碱性有机溶剂; 歩骤 2) 的反应试剂为甲磺酰氯; 反应温度为 0-5°C, 反应溶剂 为卤代烃溶剂;
歩骤 3) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气, 反应温度 为 20-60°C; 反应溶剂为醇类溶剂;
歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或醇钾的醇 溶液, 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液, 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂 的水溶液, 甲磺酸钠水溶液, 对甲苯磺酸钠水溶液, 三乙胺或者 DBU; 反应溶剂为醇类溶剂; 反应温度为 20-80 °C;
歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化物, 反应溶剂为 DMF; 反应温度 为 60-120°C; 以及
歩骤 6) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、 硫酸水溶液或醋酸
或对甲苯磺酸; 反应溶剂为醇类溶剂; 反应温度为 10-50°C。
7. 如权利要求 5所述的方法, 其特征在于,
歩骤 1) 的反应温度为 40-70°C; 反应溶剂为吡啶;
歩骤 2) 的反应试剂为甲磺酰氯; 反应温度为 0-5°C, 反应溶剂 为二氯甲垸;
歩骤 3) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气, 反应温度 为 30-50°C; 反应溶剂为甲醇;
歩骤 4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶 液; 反应溶剂为甲醇或乙醇; 反应温度为 50-70°C;
歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化锂, 或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯 化铵且三者之间的摩尔比为 2-3: 0.8-1.2: 1, 反应溶剂为 DMF; 反 应温度为 80-110°C; 以及
歩骤 6) 所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸; 反应溶 剂为甲醇; 反应温度为 25-40°C。
8. —种制备齐多 式 (VI)所示:
式中 X为卤素; ?为羟基保护基; P2为 垸基磺酰基、氟代的 垸基磺酰基、 芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_4垸基。
9. 如权利要求 12所述的中间体, 其特征在于 X为氯或溴; Pi 为三苯甲基、 特戊酰基或三甲基丙酰基; P2为甲磺酰基或对甲苯磺 酰基。
10. 如权利要求 12所述的中间体, 其特征在于 X为氯或溴; P1 为三苯甲基; P2为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
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