CN103443095A

CN103443095A - 制备齐多夫定及其中间体的方法

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Publication number: CN103443095A
Application number: CN201180002522XA
Authority: CN
Inventors: 李金亮; 赵楠; 刘澍; 程风华; 熊玉友; 周春峰
Original assignee: Jiangsu Puxin Pharmaceuticals Dev Co ltd; Shanghai Desano Pharmaceutical Investment Co ltd; Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Puxin Pharmaceuticals Dev Co ltd; Shanghai Desano Pharmaceutical Investment Co ltd; Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-07
Filing date: 2011-11-07
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2031-11-07
Also published as: WO2013067666A1; CN103443095B

Abstract

一种制备齐多夫定（B）的方法，所述方法包括如下步骤：1）以2’-卤代胸苷（A）为原料，将其5’-位羟基进行保护，得到式（I）化合物；2）式（I）化合物经3’-位羟基酰化得到式（VI）化合物；3）式（VI）化合物经脱卤得到式(III)化合物；4）式（III）化合物消除得到得到式(IV)化合物,5）式（IV）化合物经叠氮化反应得到式（V）化合物；6）式（V）化合物脱保护得到齐多夫定（B）;具体的反应式如下（C）。式中：X为卤素；P₁为羟基保护基；P₂为C_1-4烷基磺酰基、氟代的C_1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R，其中R为C_1-4烷基。

Description

制备齐多夫定及其中间体的方法技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及制备齐多夫定的方法以及用于制备齐多夫定的中间体。背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国 FDA批准生产的抗艾滋药品，因其疗效确切，成为"鸡尾酒 "疗法最基本的组合成分。迄为止，齐多夫定仍是许多发展中国家治疗艾滋病的首选药之一其结构式如下：目前生产齐多夫定的方法主要是美国专利 US5124442公开的路线

Scheme 1 所用原料 β_胸苷目前生产上多采用化学合成法，而化学合成法中最常用的是以 5-甲基尿苷为原料的工艺路线（见《药学进展》， 2005

Scheme 2 在实验中发明人发现，由 β-胸苷选择性保护 5'-位羟基时有 10%-15%的 3',5'-二羟基保

这个副产物使得齐多夫定的产品提纯比较困难，总收率也很难再得到提高。

因此，本领域需要一条更有效的、产率更高的合成齐多夫定的方法。发明内容

本发明的一个目的是提供一种齐多夫定的新合成方法，以降低 3',5'-二羟基保护物的百分比，提高产率。

本发明的另一个目的是提供一种制备齐多夫定的中间体。在本发明的第一方面，提供一种新的制备齐多夫定的方法，所方法包括如下歩骤：

1 )以 2'-卤代胸苷为原料，将其 5'-位羟基进行保护，得到式（I)

2) 式（I) 化合物经 3'-位羟基酰化得到式（VI) 化合物；

3 ) 式（VI) 化合物经脱卤得到式 (111)化合物；

4) 式（III) 化合物消除得到得到式 (IV)化合物，

5 ) 式（IV) 化合物经叠氮化反应得到式（V) 化合物；

6) 式（V) 化合物脱保护得到齐多夫定；

具体的反应式如下：

Scheme 3 式中： X为卤素，优选为氯或溴；？为羟基保护基，优选为垸基或 C₃_₆垸基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基;

P₂为垸基磺酰基、氟代的 d_₄垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_₄垸基；优选为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或 -CS-R, 其中 R为甲基。在一优选的实施方式中，式（VI) 化合物和式（III) 化合物均可不经分离直接进行下一歩反应，实现三歩一锅炒的工艺。

在一优选的实施方式中，式（I) 化合物、式（VI) 化合物和式（III) 化合物可不经分离直接进行下一歩反应，从而实现四歩一锅炒的工艺。

在一优选的实施方式中，具体歩骤可描述如下：

1 ) 以 2'-卤代胸苷为原料，与三苯甲基氯甲垸反应，得到 5'- 三苯甲基 _₂'_卤胸苷；

2 ) 5'-三苯甲基 -2'-卤胸苷经 3'-位甲磺酰化得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷；

3 ) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷经氢化脱卤得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷；

4 ) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷在碱性条件下消除得到 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷；

5 ) 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷经叠氮化反应得到 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷；

6 ) 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫定。原料 2'-卤代胸苷可参考 US4914233报道的方法进行制备。在优选的实施方式 ( l )中：

较佳地，歩骤 1 ) 的反应温度为 20-80 °C，优选 40-70 °C ; 反应溶剂为碱性有机溶剂，优选吡啶。

较佳地，歩骤 2 ) 的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为 0-5 °C，反应溶剂为卤代烃溶剂，优选二氯甲垸。

较佳地，歩骤 3 ) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气，反应温度为 20-60°C，优选 30-50°C ; 反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇。

较佳地，歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者 DBU, 优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度为 20-80°C，优选 50-70 °C。

较佳地，歩骤 5 ) 的反应试剂为叠氮化物，优选叠氮化锂，或叠氮化钠，或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵 (三者之间的摩尔比为 2-3： 0.8-1.2： 1) , 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 60-120 °C，优选 80-110。C。较佳地，歩骤 6 ) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或醋酸、对甲苯磺酸，优选盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；反应温度为 10-50°C，优选 25-40°C。在优选的实施方式 (l)中，优选地，歩骤 1 )的反应温度为 20-80 °C ; 反应溶剂为碱性有机溶剂；歩骤 2 ) 的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为 0-5°C，反应溶剂为卤代烃溶剂；歩骤 3 ) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气，反应温度为 20-60°C _; 反应溶剂为醇类溶剂；歩骤 4 ) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO , 醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者 DBU; 反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为 20-80°C ; 歩骤 5 ) 的反应试剂为叠氮化物，反应溶剂为 DMF; 反应温度为 60-120 °C _; 以及歩骤 6 ) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或醋酸或对甲苯磺酸；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为 10-50°C。在优选的实施方式 (l)中，更优选地，歩骤 1 )的反应温度为 40-70 。C ; 反应溶剂为吡啶；歩骤 2) 的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为 0-5。C，反应溶剂为二氯甲垸；歩骤 3) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气，反应温度为 30-50°C_; 反应溶剂为甲醇；歩骤 4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为 50-70°C_; 歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵，且三者之间的摩尔比为 2-3: 0.8-1.2： 1，反应溶剂为 DMF; 反应温度为 80-110°C; 以及歩骤 6) 所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为 25-40 °C。在本发明的第二方面，提供一种制备齐多夫定的中间体，如以下式 (VI)所示：

VI 式中 X为卤素，优选为氯或溴；？为羟基保护基，优选为垸基或 C₃_₆垸基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基；

P₂为垸基磺酰基、氟代的 d_₄垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_₄垸基；优选为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或 -CS-R, 其中 R为甲基。

在一优选的实施例中， X为氯或溴；为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基； P₂为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

在一更优选的实施例中， X为氯或溴； P1为三苯甲基； P₂为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。在本发明的第三方面，提供一种制备齐多夫定的中间体，如以下式 (I)所示：

I

式中， X为卤素，优选氯或溴；？为羟基保护基，优选为垸基或 C₃_₆垸基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基。

在一优选的实施例中， X为氯或溴； Pi为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基。

在一更优选的实施例中， X为氯或溴； P1为三苯甲基或特戊酰基。本发明的方法可避免产生将 3',5'-二羟基保护物，从而大大提高了齐多夫定的总收率，同时因为杂质的大为减少，使得产品的精制工艺变得简单，产品更容易提高纯度。在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书面记载于本说明书中。说明书和权利要求书中所用的 "A/B " 表示 A和 B同时存在，例如"钯碳 /醋酸钠 "表示同时存在钯碳和醋酸钠， "碱金属 /DMSO" 表示同时使用碱金属和 DMSO; "叠氮化锂，或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵"表示叠氮化锂，或者同时使用叠氮化钠、无水氯化锂和氯化铵。 "雷尼镍 /三乙胺"表示同时使用雷尼镍和三乙胺。下面结合具体实施例，进一歩阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。实施例 1

5，-三苯甲基 -2，-溴胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 300ml吡啶， 2，-溴胸苷（50.0g，0.16mol，参考 US4914233报道的方法进行制备），三苯基氯甲垸（54.0g， 0.19mol ) 。升温至 60 °C， TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于 600ml二氯甲垸中，用水洗涤 2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到 100g白色泡沬状固体。 ifi-NMR: δ 1.43(s, 3H), 3.03(d, IH), 3.45(d, IH), 3.58(d, IH), 4.28(s, IH), 4.49(d, IH), 4.64(t, IH), 6.26(d, IH), 7.28(m, 3H), 7.36(m, 6H), 7.38(m, 6H), 7.57(s, IH), 9.56(s, IH).

5，-三苯甲基 -3，-甲磺酰基 -2，-溴胸苷的制备

室温下加入 40ml二氯甲垸， 5，-三苯甲基 -2，-溴胸苷（10.0g， 0.018mol ) ，冰浴冷却至 0 °C。同时分别滴入甲磺酰氯（2.0ml， 0.026mol )和 4ml吡啶，控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应完全后，滤去不溶物。滤液减压浓缩至干，残留物直接投入下歩反应。产品可通过柱层析（乙酸乙酯：正己垸 =1： 2 ) ，得到白色固体。 ^-NMR: δ 1.43(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.50(d, IH), 3.63(d, IH), 4.55(d, IH), 4.70(t, IH), 5.55(m, IH), 6.26(d, IH), 7.36-7.48(m, 15H)_: 7.57(s, IH), 9.09(s, IH).

5，-三苯甲基 -3，-甲磺酰基胸苷的制备

室温下在上述残留物中加入 50ml甲醇， 15g雷尼镍， 2.0ml三乙胺，常压下通入氢气。搅拌下升温至 40 °C， TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩干，所得浆状残留物直接投入下歩反应。产品可通过柱层析（乙酸乙酯：正己垸 =1： 3 ) ，得到白色固体。 ifi-NMR: δ 1.43(s, 3H), 2.45(m, IH), 2.65(m, IH), 3.03(s, 3H), 3.48(m, 2H), 4.30(m, 1H), 5.39(m, 1H), 6.40(m, 1H) 7.28-7.38(m, 15H), 7.56(s, 1H), 8.65(s, 1H).

5，-三苯甲基 -2,3，-脱水胸苷的制备

在上述残留物中加入 50ml甲醇， 15ml饱和碳酸钠水溶液，加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后，降温至 40°C，减压浓缩至粘稠状。残留物加入 20ml水，用二氯甲垸 100ml分 3次萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到 8.0g类白色固体，收率 95%。 ^-NMR: δ 1.90(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.38(m, 2H), 4.28(m, 1H), 5.13(m, 1H), 5.45(d, 1H), 6.81(m, 1H), 7.30-7.48(m, 15H).

5，-三苯甲基 -3，-叠氮胸苷的制备

搅拌下依次加入 250ml DMF、叠氮化锂 ( 19.0g， 0.39mol) ， 5，-三苯甲基 -2,3，-脱水胸苷 ( 60.0g， 0.13mol) ，缓慢升温至 100°C 反应。 TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入 500ml水，滴完后继续打浆 2小时。抽滤，鼓风干燥得到 62.9g 类白色固体，收率 96%。 ifi-NMR: δ 1.55(s, 3H), 2.48(m, 1H), 2.66(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.58(m, 2H), 6.20(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.25-7.36(m, 15H), 8.83(s, 1H). 齐多夫定的制备

搅拌下加入 250ml甲醇、 5，-三苯甲基 -3，-叠氮胸苷（50.0g， 0.098mol)和 2ml浓盐酸，室温下反应 3小时。 TLC跟踪原料反应完全后，加入 0.8g氢氧化钠终止反应。减压浓缩至粘稠状，残留物中加入 250ml水，加热至 75 °C，搅拌 1小时。趁热过滤除去不溶物。滤液减压浓缩至干，加入 300ml乙酸乙酯溶解，加热至 60°C，活性炭脱色，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得到 26.5g 类白色固体。粗品用异丙醇重结晶得到纯度为 99.8%的齐多夫定 24.8g，收率 95%。 MS: m/z 267 (M+) 。实施例 2

5'-特戊酰基 -2'-氯胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 100ml吡啶， 2，-氯胸苷（ 14.0g， 0.052mol ) ，特戊酰氯（8.0ml， 0.065mol ) 。升温至 40 °C， TLC 跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于 200ml二氯甲垸中，用水洗涤 2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到 18g类白色泡沬。 ^-NMR: δ 1.20(s, 9H), 1.45(s, 3H), 3.41(d, 1H), 3.62(t, 1H), 4.14(s, 1H), 4.36(d, 1H), 4.53(t, 1H), 5.02(m, 1H), 6.19(d, 1H), 7.56(s, 1H), 9.47(s, 1H).

5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基 -2'-氯胸苷的制备

反应瓶中加入 50ml二氯甲垸，上述 18g白色泡沬状固体，搅拌溶解，冰浴冷却至 0°C。同时分别滴入甲磺酰氯（4.8ml， 0.062mol ) 和 10ml吡啶，控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应完全后，缓慢滴入 30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。有机层减压浓缩回收二氯甲垸，残留物直接投入下歩反应。

5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基胸苷的制备

室温下在上述残留物中加入 100ml甲醇， 1.8g 5%的钯炭，醋酸钠（5.1g， 0.062mol ) ，搅拌，常压下通入氢气。 TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩干，真空干燥，得到 14.7g 浅黄色固体，收率 70%。 ifi-NMR: δ 1.18(s, 9H), 2.05-2.20(d, 2H), 2.35(s, 3H), 3.15(s, 3H), 4.05-4.25(m, 2H), 4.55(m, 1H), 5.05(m, 1H), 5.46(m, 1H), 7.45(s, 1H), 9.28(s, 1H).

5'-特戊酰基 -2,3'-脱水胸苷的制备

在反应瓶中加入 5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基胸苷（ 10.0g， 0.025mol ) ， 75ml乙醇， 15ml饱和碳酸钠水溶液，加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后，降温至 40 °C，减压浓缩至粘稠状。残留物加入 50ml水，用二氯甲垸 75ml分 3次萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到 7.0g类白色固体粗品，收率 91%。 ifi-NMR : δ 1.18(s, 9H), 2.05-2.20(d, 2H), 2.35(s, 3H), 3.45(m, IH), 4.05-4.25(m, 2H), 4.48(m: IH), 4.55(m, IH), 6.48(s, IH).

5'-特戊酰基 -3'-叠氮胸苷的制备

搅拌下依次加入 30ml DMF，叠氮化钠 ( 4.5g， 0.069mol ) ， 1.5g无水氯化锂（1.5g， 0.035mol) ，氯化铵（1.5g， 0.028mol) ， 5，-特戊酰基 -3，,2-脱水胸苷 ( 5.0g， 0.016mol) ，缓慢升温至 110°C 反应。 TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入 50ml水，滴完后继续打浆 30分钟。抽滤，鼓风干燥得到 5.1g 浅黄色固体，收率 91%。 ifi-NMR: δ 1.20(s, 9H), 1.68(s, 3H), 2.10-2.30(m, 2H), 4.15(m, IH), 4.28(m, IH), 4.47(m, 1H)_: 4.54(m, IH), 6.18(t, IH), 7.19(s, IH), 8.39(s, IH). 齐多夫定的制备

搅拌下加入 65ml甲醇， 5，-特戊酰基 -3，-叠氮胸苷（5.0g， 0.014mol)， 6.5ml 25%甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌 1小时。 TLC 跟踪原料反应完全后，用强酸性树脂（Dowex 50-200*8 ) 中和，调 pH至 6左右，过滤回收树脂，甲醇洗涤。合并滤液，活性炭脱色，减压浓缩至干，得到的类白色固体再用异丙醇重结晶，纯度为 99.5%的齐多夫定3.2 收率 86%。 MS: m/z 267 (M+) 。实施例 3

5，-三苯甲基 -3，-甲磺酰基 -2，-氯胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入2001111吡啶，2-氯胸苷（50.(^，0.1811101)，三苯基氯甲垸（60.0g， 0.21mol) 。升温至 60°C， TLC跟踪反应直至原料反应完全。撤去油浴，用冰浴冷却至 0 °C，滴入甲磺酰氯 ( 16.5ml, 0.22mol) ，控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应完全后，加入水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于 1000ml二氯甲垸中，用食盐水洗涤 2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到 l lOg白色泡沬状固体。 ^-NMR: δ 1.41(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.50(d, IH), 3.63(d, IH), 4.53(d, IH), 4.68(t, IH), 5.54(m_: IH), 6.25(d, IH), 7.35-7.45(m, 15H), 7.51(s, IH), 9.06(s, IH). 实施例 4

5，-三甲基丙酰基 -3，-乙硫酰基 -2，-氯胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 100ml二氯甲垸， 2'-氯胸苷（14.0g， 0.052mol ) ，三甲基丙酰氯（8.0ml， 0.065mol ) ， 10ml吡啶。升温至 40 °C， TLC跟踪反应直至原料反应完全。冷却至 10 °C，滴入乙硫酰氯（3.0ml， 0.042mol ) ，控制反应温度低于 15 °C。 TLC跟踪原料反应完全后，缓慢滴入 30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回收二氯甲垸，残留物直接投入下歩反应。 1H-NMR: δ 1.03(m, 9H), 1.12(s, 3H), 1.33(m, 2H), 1.45(s, 3H), 3.39(d, IH), 3.60(t, IH), 4.12(s, IH), 4.34(d, IH), 4.52(t, IH), 4.95(m, IH), 6.16(d IH), 7.52(s, IH), 9.31(s, IH).

5，-三甲基丙酰基 -3，-乙硫酰基胸苷的制备

室温下在上述残留物中加入 100ml甲醇， 2g 5%的钯炭，醋酸钠（6.0g， 0.073mol ) ，搅拌，常压下通入氢气。 TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩至干，所得浆状残留物直接投入下歩反应。

5，-三甲基丙酰基 -2,3， -脱水胸苷的制备

在上歩残留物中加入 100ml乙腈，碳酸钾（8.6g， 0.062mol ) ，加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后，降温至 40 °C，减压浓缩至粘稠状。残留物加入 50ml水，用二氯甲垸 100ml分 3次萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到 7. lg类浅黄色泡沬。 1H-NMR: δ 1.01(m, 9H), 1.95(m, 2H), 2.01-2.15(d, 2H), 2.31(s, 3H), 3.43(m, IH), 4.01-4.15(m, 2H), 4.45(m, IH), 4.53(m, IH), 6.50(s, IH). 5，-三甲基丙酰基 -3，-叠氮胸苷的制备

搅拌下依次加入 30ml DMF，叠氮化钠（6.5g， O.lOmol) ，上歩产品的 DMF 10ml溶液，缓慢升温至 110°C反应。 TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入 80ml 水，滴完后继续打浆 1小时。抽滤，鼓风干燥得到 5.6g黄色固体。 1H-NMR: δ 1.05(m, 9H), 1.58(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.75(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.12(m, 1H), 4.05-4.15(d, 2H), 4.17(m, 1H), 5.35(m, 1H), 7.53(s, 1H), 9.67(s, 1H). 齐多夫定的制备

搅拌下加入 65ml甲醇， 5，-三甲基丙酰基 -3，-叠氮胸苷（5.0g， 0.014mol)， 6.5ml 25%甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌 1小时。 TLC 跟踪原料反应完全后，用强酸性树脂（Dowex 50-200*8 ) 中和，调 pH至 6左右，过滤回收树脂，甲醇洗涤。合并滤液，活性炭脱色，减压浓缩至干，得到的类白色固体再用异丙醇重结晶，可得到纯度为 99%的齐多夫定 2.2g。 MS: m/z 267 (M+) 。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1. 一种制备齐多夫定的方法，所述方法包括如下歩骤：

1 )以 2'-卤代胸苷为原料，将其 5'-位羟基进行保护，得到式（I) 化合物；

2) 式（I) 化合物经 3'-位羟基酰化得到式（VI) 化合物；

3 ) 式（VI) 化合物经脱卤得到式 (111)化合物；

4) 式（III) 化合物消除得到得到式 (IV)化合物，

5 ) 式（IV) 化合物经叠氮化反应得到式（V) 化合物；

6) 式（V) 化合物脱保护得到齐多夫定；

具体的反应式如下：

式中： X为卤素；？为羟基保护基； P₂为垸基磺酰基、氟代的垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_₄垸基。

2. 如权利要求 1所述的方法，其特征在于， X为氯或溴；？₁为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基； P₂为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或 -CS-R, 其中 R为甲基。

3. 如权利要求 1所述的方法，其特征在于，反应式中式（VI ) 化合物和式 (III)的化合物不经分离直接进行下一歩反应，实现三歩一锅炒的工艺。

4. 如权利要求 1所述的方法，其特征在于，反应式中式 (I)化合物、式（VI) 化合物和式 (III)的化合物不经分离直接进行下一歩反应，实现四歩一锅炒的工艺。

5. 如权利要求 1所述的方法，其特征在于，所述方法可以具体地描述为包含以下歩骤：

1) 以 2'-卤代胸苷为原料，与三苯甲基氯甲垸反应，得到 5'- 三苯甲基 _₂'_卤胸苷；

2) 5'-三苯甲基 -2'-卤胸苷经 3'-位甲磺酰化得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷；

3) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基 -2'-卤胸苷经氢化脱卤得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷；

4) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷在碱性条件下消除得到 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷；

5) 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷经叠氮化反应得到 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷；

6) 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫定。

6. 如权利要求 5所述的方法，其特征在于，

歩骤 1) 的反应温度为 20-80°C_; 反应溶剂为碱性有机溶剂；歩骤 2) 的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为 0-5°C，反应溶剂为卤代烃溶剂；

歩骤 3) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气，反应温度为 20-60°C_; 反应溶剂为醇类溶剂；

歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者 DBU; 反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为 20-80 °C;

歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化物，反应溶剂为 DMF; 反应温度为 60-120°C; 以及

歩骤 6) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或醋酸或对甲苯磺酸；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为 10-50°C。

7. 如权利要求 5所述的方法，其特征在于，

歩骤 1) 的反应温度为 40-70°C; 反应溶剂为吡啶；

歩骤 2) 的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为 0-5°C，反应溶剂为二氯甲垸；

歩骤 3) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气，反应温度为 30-50°C_; 反应溶剂为甲醇；

歩骤 4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为 50-70°C_;

歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵且三者之间的摩尔比为 2-3: 0.8-1.2： 1，反应溶剂为 DMF; 反应温度为 80-110°C; 以及

歩骤 6) 所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为 25-40°C。

8. —种制备齐多式 (VI)所示：式中 X为卤素；？为羟基保护基； P₂为垸基磺酰基、氟代的垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_₄垸基。

9. 如权利要求 12所述的中间体，其特征在于 X为氯或溴； Pi 为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基； P₂为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

10. 如权利要求 12所述的中间体，其特征在于 X为氯或溴； P1 为三苯甲基； P₂为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。