CN101239998A - 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法 - Google Patents

一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法 Download PDF

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马翔
吴其华
何黎琴
黄鹏
王效山
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Xinxing Medicament Development Co., Ltd., Anhui Prov.
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王效山
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Abstract

本发明公开了一种1，2，3－三乙酰基－5－脱氧－D－核糖合成方法，以D－核糖为起始原料，在酸催化作用下生成1－O－甲基－D－核糖，用丙酮保护生成2，3－O－异亚丙基－1－O－甲基－D－核糖，与对甲苯磺酰氯反应生成2，3－O－异亚丙基－1－O－甲基－5－O－对甲苯磺酰基－D－核糖，酸水解得到产物1－O－甲基－5－O－对甲苯磺酰基－D－核糖，弱碱下反应生成1－O－甲基－5－脱氧－D－核糖，乙酰化得到目标产物1，2，3－三乙酰基－5－脱氧－D－核糖。本方法原料易得，操作简单、安全，避免使用骨架镍氢化。各反应步骤收率高，总收率达到63％。

Description

一种1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，一种1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，这种中间体用于制备抗肿瘤药卡培他滨等。
背景技术
1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体。目前该中间体的合成方法是以D-核糖为原料经碘化或溴化再氢化制备得到5-脱氧核糖，最后与醋酐反应生成产物(Pothkuchi Sairam；Bjrn Classon；Xiangshu Fei，Ji-QuanWang；Henry M.Kissman；Kiss；4340729)，其操作繁杂，反应条件苛刻，用到的原料繁多，制备中间体成本较高。
发明内容
本发明提供一种1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，制备成本较低。
本合成方法，包括中间产物和目标产物的制备以及操作中必要的分离等，与现有技术的区别在与用碱将1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，脱氧，制得1-O-甲基-5-脱氧-D-核糖，在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下乙酰化，得到目标产物1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖。这一过程如下式所示：
Figure S2008100184796D00011
本发明的具体技术方案如下：
一种1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，包括中间体与目标产物的制备、分离、洗涤，其特征在于包括以下步骤：
(1)、叉化制备中间体(I)
以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经酸催化生成甲基化产物1-O-甲基-D-核糖；分离出的1-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂生成中间体(I)2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-D-核糖；
(2)、酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)
中间体(I)与对甲苯磺酰氯反应制得2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，分离出其固体产物加入酸溶液进行回流反应，得到1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，用碱调溶液pH值为碱性，反应生成中间体(II)1-O-甲基-5-脱氧-D-核糖；
(3)、乙酰化制备目标产物(III)
中间体(II)在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下，加热回流反应，生成酰化产物1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(III)。
所述的酸是指浓硫酸或浓盐酸，碱是指氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠，用碱调溶液pH值到8-9。
所述的叉化制备中间体(I)是以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经酸催化生成甲基化产物1-O-甲基-D-核糖；分离出的1-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂反应4-6小时，生成中间体(I)2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-D-核糖，加入无水硫酸铜脱水，静置，抽滤，回收溶剂，得中间体(I)为淡黄色油状物。
所述的酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)是指：中间体(I)与对甲苯磺酰氯反应制得2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，分离出其固体产物加入浓硫酸或浓盐酸溶液回流反应2小时，减压回收溶液，得到产物1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，在内温50℃以上用氢氧化钠或碳酸钠调pH值到8-9，生成中间体(II)。
所述的乙酰化制备目标产物(III)是指：中间体(II)在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下，加热回流到反应完成，冷却后过滤分离，浓缩滤液至干，加一定比例的甲醇水溶液，溶解后静置结晶、分离，得到白色晶体即目标产物(III)1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
具体实施方式
1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法：
1、中间产物2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-D-核糖(I)的制备
D-核糖(24.0，160mmol)，甲醇(200ml)，浓硫酸(2ml)，室温搅拌反应24h，TLC跟踪(Rf＝0.38，20％甲醇/氯仿)至无原料点，用碳酸氢钠调至中性，过滤，回收溶剂，得浅黄色油状物1-O-甲基-D-核糖。加入100ml丙酮，在搅拌缓慢滴加浓硫酸5ml，控制反应温度在45℃左右，待油状物完全溶解后，加无水硫酸铜10g，继续搅拌8h，分批加入碳酸氢钠调至中性，过滤，用丙酮洗涤(10ml*2)滤饼，回收得油状物(I)。
2、中间产物1-O-甲基-5-脱氧-D-核糖(II)的制备
中间体(I)加入100ml二氯甲烷，40ml三乙胺，冰浴分批加入对甲苯磺酰氯(32g，168mmol)，加毕，室温搅拌12h，加100ml水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得粘稠状油状物，用(80ml)95％乙醇结晶，得白色固体47.5g，前四步总收率为83％(按D-核糖计)，mp：78-79℃。1H-NMR(CDCl3)：δ1.29(s，3H，Me)，1.45(s，3H，Me)，2.46(s，3H，Me-Ar)，3.24(s，3H，OMe)，4.00-4.03(d，2H，CH2OTs)，4.29-4.31(t，1H，H-C4)，4.52-4.54(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.93(s，1H，HCl)，7.34-7.37(d，2H，H-Ar)，7.79-7.82(d，2H，H-Ar)。取其固体35.8g(100mmol)，加入50ml盐酸(1N)，回流反应2h，TLC跟踪(20％乙酸乙酯/正己烷)，反应完全后降温至50℃左右，搅拌下滴加102ml氢氧化钠(1N)，溶液调pH值到8-9，回收溶剂，得油状物1-O-甲基-5-脱氧-D-核糖(II)。
3、目标产物1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(III)的制备
中间体(II)加入80ml醋酸，50ml醋酐，加热回流6h，TLC检测反应结束，过滤，用醋酸洗涤(5ml*2)，收集滤液浓缩至干，加甲醇/水(1∶1)50ml溶解，结晶、分离，得白色晶体19.7g。两步总收率为76％(按2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖计)，mp：66-67℃。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(s，3H，Me)，2.07-2.12(s，9H，CH3COO-)，4.30(m，1H，3-H)，5.11(m，1H，4-H)，5.33(d，1H，2-H)，6.12(s，1H，1-H)。

Claims (5)

1、一种1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，包括中间体与目标产物的制备、分离、洗涤，其特征在于包括以下步骤：
(1)、叉化制备中间体(I)
以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经酸催化生成甲基化产物1-O-甲基-D-核糖；分离出的1-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂生成中间体(I)2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-D-核糖；
(2)、酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)
中间体(I)与对甲苯磺酰氯反应制得2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，分离出其固体产物加入酸溶液进行回流反应，得到1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，用碱调溶液pH值为碱性，反应生成中间体(II)1-O-甲基-5-脱氧-D-核糖；
(3)、乙酰化制备目标产物(III)
中间体(II)在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下，加热回流反应，生成酰化产物1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(III)。
2、根据权利要求1所述的1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，其特征在于所述的酸是指浓硫酸或浓盐酸，碱是指氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠，用碱调溶液pH值到8-9。
3、根据权利要求1所述的1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，其特征在于所述的叉化制备中间体(I)是以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经酸催化生成甲基化产物1-O-甲基-D-核糖；分离出的1-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂反应4-6小时，生成中间体(I)2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-D-核糖，加入无水硫酸铜脱水，静置，抽滤，回收溶剂，得中间体(I)为淡黄色油状物。
4、根据权利要求1所述的1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，其特征在于所述的酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)是指：中间体(I)与对甲苯磺酰氯反应制得2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，分离出其固体产物加入浓硫酸或浓盐酸溶液回流反应2小时，减压回收溶液，得到产物1-O-甲基-5-O-对甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，在内温50℃以上用氢氧化钠或碳酸钠调pH值到8-9，生成中间体(II)。
5、根据权利要求1所述的1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，其特征在于所述的乙酰化制备目标产物(III)是指：中间体(II)在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下，加热回流到反应完成，冷却后过滤分离，浓缩滤液至干，加一定比例的甲醇水溶液，溶解后静置结晶、分离，得到白色晶体即目标产物(III)1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
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WO2009071726A1 (es) * 2007-12-06 2009-06-11 Coll Farma S.L. Un procedimiento para la preparación de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
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