CN101747390B - 一种依达拉奉代谢产物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依达拉奉代谢产物的合成方法，通过该方法一方面可以缩短合成路线，另一方面也可以大大提高目标产物的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种依达拉奉代谢产物的新型合成工艺。
背景技术
依达拉奉(edaravone，MCI-186)是一种新型的自由基清除剂，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，于2001年获日本批准上市，是目前唯一在临床上使用的自由基清除剂。目前依达拉奉主要应用于脑缺血的治疗。实验证明依达拉奉具有以下功能：清除缺血/再灌注后脑内具有高度细胞毒性的羟基基团，抑制脑缺血后梗死区迟发性神经元死亡；抑制脂质过氧化，显著缩小梗塞面积，减轻血脑屏障的破坏和能量生成障碍；抑制炎症介质白三烯的形成，明显减轻缺血/再灌注所致脑水肿。临床研究也证实急性脑梗塞患者在发病72h内应用依达拉奉可减少梗塞面积，促进神经功能恢复。
依达拉奉在人体内很容易发生葡萄糖醛酸化而被代谢。日本学者研究了这个代谢产物的合成方法。但在他们的合成中，产率比较低，副产物比较多。本发明人采用他们的路线合成的代谢产物最后一步的收率只有32.5％，纯度只有77.4％。
发明内容
本发明采用如下的路线合成依达拉奉葡萄糖醛酸化产物IV：
目标化合物IV的合成条件为：
将中间体III用有机溶剂S溶解，再加入等体积的水，-5～25℃搅拌，加入NaOH，反应0.5～2小时，除去有机溶剂S后，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，水相最后加稀盐酸调节pH至4～6.5，浓缩水层，得产品。
有机溶剂S选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、苯或甲苯，优选的溶剂是甲醇/或丙酮，最优选的溶剂是丙酮。
反应中优选的温度范围为-5～10℃，最优选的范围为-5～0℃。
本发明的合成路线还包括：
中间体I的合成条件为：
用甲醇溶解原料葡萄糖醛酸甲酯，然后加入碱，室温搅拌，至澄清为止。浓缩溶剂，然后加入乙酸酐，最后将HClO4/Ac2O混合液加入反应瓶中。室温搅拌过夜。过滤，滤饼依次用石油醚、乙醚洗涤，干燥，得产品。
其中，所用的碱为NaOH，KOH或甲醇钠，优选为甲醇钠。
中间体II的合成条件为：
在冰水浴下，将红P加入冰醋酸中，慢慢加入液溴，缓慢升至室温，在室温下搅拌，搅拌时间为0.5～2小时。过滤，滤液备用。将中间体I用该制备好的溶液溶解，惰性气体保护下，在0～25℃下反应过夜。反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相洗到中性，干燥，浓缩过柱，得中间体II。
反应中优选的温度范围为0～10℃，最优选的范围为0～5℃。
中间体III的合成条件为：
将所得中间体II和依达拉奉用二氯甲烷溶解，室温搅拌，加入分子筛粉末、三氟甲磺酸银，室温反应1～3小时。过滤，水洗，浓缩过柱，得中间体III。
采用本发明所用的合成条件和方法，一方面可以缩短合成路线，另一方面还可以大大提高目标产物的收率和纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1依达拉奉葡萄糖醛酸化产物合成方法一
称取葡萄糖醛酸甲酯(11g，62.5mmol)，加入溶剂甲醇(30mL)，室温搅拌。向反应液中慢慢加入甲醇钠(0.2g，3.7mmol)，室温搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，得到糖浆状物，加入乙酸酐溶液(30mL)。将HClO4/Ac2O(0.38mL)稀释液慢慢滴加到反应瓶中，10℃下反应过夜。过滤，滤饼依次用石油醚、乙醚洗涤，干燥，得中间体I为16.5g，收率72.1％。旋光测定值[α]20 D＝+9(文献值+8.7)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.03(-CH3，s，3H)，2.04(-CH3，s，3H)，2.12(-CH3，s，3H)，3.75(-CH3，s，3H)，4.19(-CH，d，J＝9.5Hz，1H)，5.14(-CH，t，J＝7.5Hz，1H)，5.25(-CH，t，J＝9.5Hz，1H)，5.31(-CH，t，J＝9.0Hz，1H)，5.77(-CH，t，J＝7.5Hz，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ20.38，20.44，20.47，20.67，52.91，68.90，70.17，71.81，72.98，77.00，166.75，168.71，169.08，169.30，169.80.MS(ESI)m/z 399.1([M+Na]+，100％).
称取红磷(11.5g，370mmol)，加入冰醋酸100mL在冰水浴下搅拌，慢慢滴加液溴(18mL，350mmol)。滴加完毕，升至室温搅拌1小时，过滤，滤液备用。称取中间体I(2.5g，6.64mmol)用上述制备的溶液(50mL)溶解，氮气保护，5℃反应过夜，反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取2次，有机相洗到中性，干燥，浓缩过柱，得白色结晶状固体II为2.13g，收率约80.6％。熔点：104-105.1℃，旋光测定值[α]20 D＝+198(文献值+198)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(-CH3，s，3H)，2.06(-CH3，s，3H)，2.10(-CH3，s，3H)，3.77(-CH3，s，3H)，4.58(-CH，d，J＝10.3Hz，1H)，4.86(-CH，q，J＝4.1Hz，1H)，5.24(-CH，t，J＝9.9Hz，1H)，5.61(-CH，t，J＝9.7Hz，1H)，6.64(-CH，d，J＝4.0Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ20.41，20.56，53.09，68.89，70.03，72.04，77.00，85.35，166.63，169.41，169.60，169.63.MS(ESI)m/z 420.1([M+Na]+，100％).
用二氯甲烷(10mL)将所得中间体II(251mg，0.63mmol)和依达拉奉(100mg，0.575mmol)溶解，室温搅拌，依次加入分子筛粉末、三氟甲磺酸银(148mg，0.575mmol)，室温反应2h。过滤除去不溶物，水洗2次，浓缩过柱(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1)，得浅黄色固体III，收率约50％，熔点：165-166℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.87(-CH3，s，3H)，1.99(-CH3，s，3H)，2.01(-CH3，s，3H)，2.18(-CH3，s，3H)，3.65(-CH3，s，3H)，4.69(-CH，d，J＝10.0Hz，1H，)，5.08(-CH，t，J＝9.8Hz，1H)，5.14(-CH，q，J＝8.0Hz，1H)，5.46(-CH，t，J＝9.8Hz 1H)，5.64(-CH，d，J＝7.5Hz，1H)，5.86(-CH，s，1H)，7.29-7.53(Ph，m，5H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ14.14，19.00，20.10，20.15，52.55，68.69，69.88，70.64，71.17，89.78，99.09，121.54，126.23，128.84，137.73，147.73，151.12，166.73，168.78，169.15，169.35.MS(ESI)m/z 513.2([M+Na]+，100％)，491.2([M+H]+，24％).
将上述中间体III(190mg，0.39mmol)加入甲醇(4mL)溶解，再加入等体积的水，在-5℃下搅拌反应，加入NaOH(93mg，2.32mmol)，反应30min后，停止反应。减压蒸去甲醇后，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，水层加稀盐酸调节pH至5-6，蒸干得产品IV(121.08mg，88.7％)。旋光测定值[α]20 D＝-13.5(文献值-19.3)，HPLC检测产品纯度为98.7％。1H NMR(500MHz，D2O)δ2.26(-CH3，s，3H)，3.59(-CH，d，J＝21.5Hz，3H)，4.05(-CH，s，1H)，5.17(-CH，d，J＝6.5Hz，1H)，5.98(-CH，s，1H)，7.47-7.57(Ph，m，5H).13C NMR(125MHz，D2O)δ14.14，72.24，73.38，76.21，76.37，103.21，125.05，129.46，130.65，137.55，151.63，153.85，173.54.MS(ESI)m/z 349.1([M-H]-，100％).
实施例2依达拉奉葡萄糖醛酸化产物合成方法二
中间体I-III合成方法同实施例1，目标产物IV合成方法如下所示：
将上述中间体III(2.13g，4.4mmol)加入丙酮(10mL)溶解，再加入等体积的水，在-5℃下搅拌反应，加入NaOH(1.04g，26.0mmol)，反应40min后，停止反应。减压蒸去丙酮后，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，水层加稀盐酸调节pH至5-6，蒸干得产品IV(1.44g，93.3％)。旋光测定值[α]20 D＝-15.7(文献值-19.3)，HPLC检测产品纯度为99.2％。1H NMR(500MHz，D2O)δ2.26(-CH3，s，3H)，3.59(-CH，d，J＝21.5Hz，3H)，4.05(-CH，s，1H)，5.17(-CH，d，J＝6.5Hz，1H)，5.98(-CH，s，1H)，7.47-7.57(Ph，m，5H).13CNMR(125MHz，D2O)δ14.14，72.24，73.38，76.21，76.37，103.21，125.05，129.46，130.65，137.55，151.63，153.85，173.54.MS(ESI)m/z 349.1([M-H]-，100％)。
Claims (6)
1.一种依达拉奉葡萄糖醛酸化产物IV的制备工艺，其特征在于所述工艺的路线如下：
目标化合物IV的合成条件为：
将中间体III用有机溶剂S溶解，再加入等体积的水，-5~25℃搅拌，加入NaOH，反应0.5~2小时；
除去有机溶剂S后，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤；
水相加稀盐酸调节pH至4~6.5，浓缩水层，得产品；
其中有机溶剂S选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于有机溶剂S是甲醇或丙酮，反应中的温度范围为-5~10℃。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于有机溶剂S是丙酮，反应中的温度范围为-5~0℃。
4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于还包括如下路线：
中间体I的合成条件为：
用甲醇溶解原料葡萄糖醛酸甲酯，然后加入碱，室温搅拌，至澄清为止；
浓缩溶剂，然后加入乙酸酐，最后将HClO4 / Ac2O混合液加入反应瓶中；
室温搅拌过夜；
过滤，滤饼依次用石油醚、乙醚洗涤，干燥，得中间体I；
其中，所用的碱为NaOH，KOH或甲醇钠；
中间体II的合成条件为：
在冰水浴下，将红P加入冰醋酸中，慢慢加入液溴，缓慢升至室温，搅拌0.5~2小时，过滤，滤液备用；
将中间体I用该制备好的溶液溶解，惰性气体保护下，在0~25℃下反应过夜；
反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相洗到中性，干燥，浓缩过柱，得中间体II；
中间体III的合成条件为：
将所得中间体II和依达拉奉用二氯甲烷溶解，室温搅拌，加入分子筛粉末、三氟甲磺酸银，室温反应1~3小时；
过滤，水洗，浓缩过柱，得中间体III。
5.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于所用的碱为甲醇钠。
6.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于所述的中间体II的合成条件中反应过夜的温度范围为0~5℃。
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| Watanabe, Kazutoshi等.Synthesis of the metabolites of a free radical scavenger edaravone (MCI-186, Radicut).《Redox Report》.2003,第8卷(第3期),第158-159页实施例，第160页图表1。. |
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