RO118950B1 - Procedeu de preparare a derivaţilor de purină şi intermediar pentru realizarea acestuia - Google Patents
Procedeu de preparare a derivaţilor de purină şi intermediar pentru realizarea acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO118950B1 RO118950B1 RO96-02001A RO9602001A RO118950B1 RO 118950 B1 RO118950 B1 RO 118950B1 RO 9602001 A RO9602001 A RO 9602001A RO 118950 B1 RO118950 B1 RO 118950B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- purine
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical group NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N triethyl 3-bromopropane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCBr)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea derivaţilor de purină cu formula A: în care X este hidrogen sau hidroxi, şi Ra şi Rb sunt hidrogen sau derivaţi acil sau fosfat utilizaţi ca agenţi antivirali analogi nucleozidelor şi la un intermediar cu formula I sau o sare a acestuia: în care R1 este metil sau etil şi R3 este amino. Prin procedeul conform invenţiei, se pot obţine 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurină, famciclovir sau 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanină, penciclovir. ŕ
Description
Această invenție se referă la un procedeu și la un intermediar pentru prepararea derivaților de purină, folosiți ca agenți antivirali analogi nucleozidelor.
Compusul 2-amino-6-cloropurina (ACP) cu formula:
este un intermediar util pentru prepararea agenților antivirali analogi nucleozidelor, cum ar fi penciclovirul (cunoscut anterior ca BRL 39123) și farmciclovirul (cunoscut anterior ca BRL 42810), descriși în EP-A-141927 (exemplul 1) și EP-A-182024 (exemplul 2). Intermediarul sus-menționat se substituie în poziția 9 cu un precursor corespunzător catenei laterale, apoi atomul de clor din poziția 6 se transformă într-o grupă hidroxi (o guanină) sau în hidrogen (o 2-aminopurină).
Se cunoaște din EP-A-302644 și din brevetul US 5175288 un procedeu pentru prepararea ACP, care, în aceste publicații, este redat în linii generale. Acum s-a descoperit un procedeu îmbunătățit față de procedeul cunoscut.
Procedeul de preparare a penciclovirului și a famciclovirului din 2-amino-6-clorpurină, conform prezentei invenții, cuprinde procedeul de preparare a intermediarului, așa cum este descris în EP-A-302644, caracterizat prin aceea că substituentul clor din poziția 6 se îndepărtează după etapele de hidroliza și decarboxilare. Diferența esențială față de procedeul conform invenției este aceea că în procedeul original, atomul de clor din poziția 6 a moleculei de purină, se îndepărtează mai devreme așa cum este arătat în schema de reacții I. Prin menținerea substituentului clor din poziția 6 în moleculă, pe parcursul procedeului și îndepărtarea sa numai în etapa finală, se obține un randament semnificativ mai ridicat, iar procedeul prezintă numeroase avantaje, așa cum reiese din schema de reacții 2.
Problema tehnică rezolvată de prezenta invenție constă în realizarea unui procedeu simplificat adecvat pentru producție, prin care se obțin produse finale cu randament ridicat, în condițiile procedeului conform invenției, se elimină etapele de cromatografie pe coloană care sunt dezavantajoase și randamentul global crește de la 10,6 la 41 %.
Avantajele procedeului conform invenției constau în faptul că, în etapa de cuplare, nu se folosește diluarea cu apă pentru precipitarea produsului și, ca urmare, dimetilformamida este mai ușor de recuperat, deoarece nu trebuie separată dintr-un volum mare de apă. Astfel, procedeul este mai eficient din punctul de vedere al volumelor totale.
Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a derivaților de purină cu formula (A): x
(A) (CHja
I
R^O-CHj-CH-CHj-ORu în care X este hidrogen sau hidroxi, și Ra și Rb sunt hidrogen, sau derivați acil sau fosfat ai acestuia, care cuprinde:
(i) prepararea unui compus cu formula (I):
(D
RjOjC-CH-COgR, (CHJ, r
în care R, este alchil Cb6 sau fenil alchil C16 și R3 este o grupă amino sau o grupă amino protejată, preparare care cuprinde reacția unui compus cu formula (II):
în care R3 este așa cum a fost definit pentru formula (I), cu un compus cu formula (V):
/COA L-CCHjJj-C—COtR, (V)
CO^R, în care L este o grupă scindabilă și R, este așa cum a fost definit pentru formula (I), pentru a se obține un compus cu formula (VI):
C08Ri și apoi transformarea compusului intermediar cu formula (VI) într-un compus cu formula (I), prin decarboxilare și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, la alte valori pentru Rn (ii) transformarea compusului cu formula (I) rezultat într-un compus cu formula (A) prin deprotejarea variabilei R3 când este necesar, reducerea grupelor esterice CO2R, la CH2OH și formarea în mod opțional a derivaților acil sau fosfat ai acestora și transformarea substituentului CI din compusul cu formula (I) în variabila X din compusul cu formula (A).
Procedeu conform invenției cuprinde, de preferință, prepararea unui compus cu formula (I), prin reacția unui compus cu formula (II) în care R3 este o grupă amino sau o grupă amino protejată, cu un compus cu formula (V) în care R1 este alchil și L este halogen, urmată de decarboxilarea compusului cu formula (VI) rezultat, și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, din compusul cu formula (I) rezultat la alte valori pentru R, așa cum au fost definite pentru formula (I).
Prin procedeul conform invenției se poate obține 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)2-aminopurină, famciclovir.
De asemenea, prin procedeul conform invenției, se poate obține 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1 -il)guanină, penciclovir.
în procedeul conform invenției substituentul clor din poziția 6 a moleculei de purină este îndepărtat după etapele de decarboxilare și hidroliză.
De asemenea, invenția se referă la un intermediar cu formula (I):
(D (CHJa
RțOjC - CH - COjR, sau o sare a acestuia, în care R, este metil sau etil și R3 este amino, și care sunt compuși noi.
100
RO 118950 Β1 într-un aspect preferat, intermediarul cu formula (I) conform invenției este 2-amino-6clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purină.
Invenția este ilustrată prin următoarele 3 exemple.
Exemplul 1. (Produsul din etapa 1)
Prepararea 2-amino-6-clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purinei
Un amestec format din 9,18 g (53,1 mmoli) de 2-amino-6-cloropurină, 20,33 g (57,3 mmoli) de trietil 3-brompropan-1,1,1-tricarboxilat, 11,1 g (80,3 mmoli) de carbonat de potasiu, și 190 ml de dimetilformamidă se agită între 60 și 63°C, timp de 22 h. După trecerea acestui timp, amestecul de reacție se filtrează fierbinte printr-un strat de celită și turta se spală cu 30 ml de dimetilformamidă. Filtratul și lichidul de spălare se combină, iar solventul se îndepărtează prin distilare în vid înaintat, pentru a se obține un ulei brut de culoare brun roșcat. Acesta se dizolvă în 140 ml metanol, se răcește la 20°C și apoi se adaugă o soluție formată din 1,2 g metoxid de sodiu în 40 ml metanol, cu agitare. După aproximativ 20 min se formează un precipitat și agitarea se continuă un timp total de 1 h. Amestecul de reacție se răcește apoi la 15°C și se menține la această temperatură timp de 30 de min. Produsul se filtrează și se spală cu 10 ml metanol și se usucă la 40°C timp de 16 h sub vid.
Randament: 12 g de material cu puritatea de 95%.
Exemplul 2. (Produsul din etapa 2)
Prepararea 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1 -il)-2-amino-6-clorpurinei
Un amestec format din 32,7 g (0,1 moli) de 2-amino-6-clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purină, 11,5 g (0,3 moli) borhidrură de sodiu, și 125 ml diclorură de metilen se agită la 20°C. Se adaugă prin picurare 75 ml de metanol în timp de 2 h, temperatura fiind menținută la 2O...22°C prin răcire. Amestecul de reacție se lasă sub agitare pentru încă
1,5 h. Se adaugă 100 ml apă, apoi se adaugă prin picurare 20...22 ml de acid clorhidric concentrat la un pH de la 6,7 până la 7, menținând temperatura de reacție la 20...22°C. Diclorura de metilen și metanolul se îndepărtează sub vid până când se obține un volum de reacție de 150 ml. Amestecul de reacție se răcește la 5°C și se agită la această temperatură timp de 30 min. Precipitatul rezultat se separă prin filtrare și turta de produs se spală cu 20 ml apă rece. Rezultă 40...50 g solid umed care se a gită cu 15 ml trietilamină, 1,0 g de 4-dimetilaminopiridină în 250 ml diclorură de metilen. Se adaugă prin picurare 75 ml (0,79 moli) anhidridă acetică în timp de 20 până la 30 min, cu un debit care permite controlarea refluxului. Amestecul de reacție se încălzește sub reflux timp de încă 1,5 h. Reacția se răcește la 20°C și se neutralizează cu soluție de hidroxid de sodiu 20% greutate/greutate la un pH
6,4 - 6,5. Stratul de diclorură de metilen se separă și faza apoasă se extrage cu 100 ml de diclorură de metilen. Fazele combinate de diclorură de metilen se evaporă până la sec. Solidul brut umed se recristalizează din 75 ml metanol: apă 3: 1, precipitatul se răcește la -5°C timp de 1 h înainte de filtrare. Produsul se spală cu un amestec rece de metanol: apă 3:1 (0°C) și se usucă la 40°C timp de 16 h într-o etuvă cu vid.
Randament: 23 g de material cu puritatea de la 97% la 98%.
Exemplul 3. (Produsul din etapa 3)
a) Prepararea 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurinei, famciclovir
Un amestec format din 15,4 g (43 mmoli) de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2amino-6-clorpurină, 6,16 g de paladiu 5% pe cărbune, 6,6 ml (47 mmoli) trietilamină, și 77 ml acetat de etil se agită la 50°C sub o atmosferă de hidrogen la presiunea de 1 bar într-o autoclavă timp de 3 până la 5 h. După ce reacția este definitivată, majoritatea amestecului de reacție se îndepărtează din autoclavă, aceasta se spală cu 30 ml acetat de etil și lichidul de la spălare se menține la 50°C.
Se filtrează printr-un strat de celită, amestecul majoritar de reacție, apoi lichidele de la spălare și, în final, 30 ml de acetat de etil.
RO 118950 Β1
Se adaugă 46 ml apă la filtratele combinate de acetat de etil plus lichide de la spălare. Acetatul de etil se evaporă la sec, obținându-se un solid alb brut. Acesta se recristalizează din 62 ml n-butanol, iar soluția răcită la O...5°C se agită la O...5°C timp de 3 h 155 înainte de a fi filtrată. Produsul se filtrează și se spală cu lichidele mumă. Solidul se suspendă din nou în 50 ml n-heptan, se agită timp de 30 min și se filtrează. Produsul se usucă la 40°C timp de 16 h sub vid.
Randament: 11 -11,3 g
b) Prepararea 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1 -il)guaninei, penciclovir 160
Un amestec format din 10 g (28,1 mmoli) de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2amino-6-clorpurină, 6,3 ml acid formic 96% și 55 ml apă se agită și se încălzește la reflux timp de aproximativ 4 h. După răcirea soluției, aceasta se alcalinizează prin amestecare cu 27 ml soluție de hidroxid de sodiu 12,5 M iar soluția rezultată se agită timp de 1,5 h. Soluția se neutralizează prin adăugarea de acid formic. Suspensia rezultată se încălzește la reflux 165 (circa 105°C) apoi se răcește la 4O...45°C și se agită timp de aproximativ 3 h. Apoi se izolează produsul brut și se spală cu 20 ml apă. Produsul izolat se dizolvă în 80 ml soluție de hidroxid de sodiu 3 M. Se adaugă cărbune (circa 1,5 g) și suspensia se agită timp de aproximativ 1 h, apoi cărbunele se îndepărtează prin filtrare și se spală cu 20 ml apă. Soluția se neutralizează prin adăugare de acid formic și precipitatul rezultat se dizolvă din nou prin 170 încălzire la circa 100°C, apoi se răcește. Produsul precipitat se agită timp de aproximativ 3 h, apoi se izolează și se spală cu apă (2x20 ml) înainte de a fi uscat.
Randament: 5,3 - 5,5 g.
SCHEMA 1
175
Procedeul din EP- A- 302644
H fcCHjCHjClCOjEltj randament total Λ cuplare ••reoriatallzare parțială +· cromatografie parțială
H,/M
(DNaOEl I ‘'cromato-l
180 randament total etape
10,6 %
185
190
195
RO 118950 Β1
SCHEMA 2
Procedeul conform invenției
Claims (7)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea derivaților de purină cu formula (A):RjO-CHj-CH-CHjj-ORj, (A) în care X este hidrogen sau hidroxi, și Ra și Rb sunt hidrogen, sau derivați acil sau fosfat ai acestuia, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:(i) prepararea unui compus cu formula (I):RjO2C - CH - CO/i, (D în care R, este alchil C^ sau fenil alchil C^e și R3 este o grupă amino sau o grupă amino protejată, preparare care cuprinde reacția unui compus cu formula (II):RO 118950 Β1245 în care R3 este așa cum a fost definit pentru formula (I), cu un compus cu formula (V):/COA L-CCHjJjrC^-COjR, (V) COgR, în care L este o grupă scindabilă și R, este așa cum a fost definit pentru formula (I), pentru a se obține un compus cu formula (VI):250 (VI)255R,OaC-C—COjR, COaR, și apoi transformarea compusului intermediar cu formula (VI) într-un compus cu formula (I) prin decarboxilare și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, la alte valori pentru Rv (ii) transformarea compusului cu formula (I) rezultat într-un compus cu formula (A) prin deprotejarea variabilei R3 când este necesar, reducerea grupelor esterice COA la CH2OH și formarea în mod opțional a derivaților acil sau fosfat ai acestora și transformarea substituentului CI din compusul cu formula (I) în variabila X din compusul cu formula (A).
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea unui compus cu formula (I), acesta cuprinde reacția unui compus cu formula (II) în care R3 este o grupă amino sau o grupă amino protejată, cu un compus cu formula (V) în care R! este alchil C14 și L este halogen, urmată de decarboxilarea compusului cu formula (VI) rezultat, și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, din compusul cu formula (I) rezultat la alte valori pentru R, așa cum au fost definite pentru formula (I).
- 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se obține 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1 -il)-2-aminopurină, famciclovir
- 4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se obține 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1 -il)guanină, penciclovir.
- 5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că substituentul clor din poziția 6 a moleculei de purină este îndepărtat după etapele de decarboxilare și hidroliză.
- 6. Intermediar cu formula (I) sau o sare a acestuia:260265270275CD280285 caracterizat prin aceea că Rt este metil sau etil și R3 este amino.
- 7. Intermediar conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că este 2-amino-6clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purină.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9407698A GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | Pharmaceuticals |
| PCT/EP1995/001840 WO1995028402A2 (en) | 1994-04-19 | 1995-04-19 | Preparation of purines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118950B1 true RO118950B1 (ro) | 2004-01-30 |
Family
ID=10753741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-02001A RO118950B1 (ro) | 1994-04-19 | 1995-04-19 | Procedeu de preparare a derivaţilor de purină şi intermediar pentru realizarea acestuia |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6846927B1 (ro) |
| EP (1) | EP0756597B1 (ro) |
| JP (1) | JP3936734B2 (ro) |
| KR (1) | KR100327147B1 (ro) |
| CN (1) | CN1045963C (ro) |
| AP (2) | AP582A (ro) |
| AT (1) | ATE201209T1 (ro) |
| AU (1) | AU691000B2 (ro) |
| BG (1) | BG63464B1 (ro) |
| BR (1) | BR9507494A (ro) |
| CA (1) | CA2188181C (ro) |
| CZ (1) | CZ287674B6 (ro) |
| DE (1) | DE69520945T2 (ro) |
| DK (1) | DK0756597T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1872A1 (ro) |
| EG (1) | EG20938A (ro) |
| ES (1) | ES2158948T3 (ro) |
| FI (1) | FI119691B (ro) |
| GB (1) | GB9407698D0 (ro) |
| GR (1) | GR3036338T3 (ro) |
| HU (1) | HU226209B1 (ro) |
| IL (1) | IL113409A (ro) |
| IN (1) | IN183830B (ro) |
| MA (1) | MA23518A1 (ro) |
| MX (1) | MX9604942A (ro) |
| MY (1) | MY128846A (ro) |
| NO (1) | NO315000B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ287858A (ro) |
| OA (1) | OA10376A (ro) |
| PL (1) | PL181219B1 (ro) |
| PT (1) | PT756597E (ro) |
| RO (1) | RO118950B1 (ro) |
| RU (1) | RU2158266C2 (ro) |
| SA (1) | SA95150619B1 (ro) |
| SK (1) | SK283193B6 (ro) |
| TW (1) | TW311138B (ro) |
| UA (1) | UA47401C2 (ro) |
| WO (1) | WO1995028402A2 (ro) |
| ZA (1) | ZA953110B (ro) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9807114D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9807116D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US20040097528A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-05-20 | Ben-Zion Dolitzky | Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof |
| WO2004099208A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of famciclovir |
| US20050143400A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-06-30 | Genny Shamai | Process for preparing famciclovir |
| US7458839B2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-12-02 | Fci Americas Technology, Inc. | Electrical connectors having power contacts with alignment and/or restraining features |
| US20050215787A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Joshi Ramesh A | An improved process for the preparation of purines |
| KR20080091298A (ko) | 2004-05-18 | 2008-10-09 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법 |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| CN102070636B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-05-23 | 浙江大学 | 喷昔洛韦的制备方法 |
| CN104086552B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-01-13 | 济南兆康医药科技有限公司 | 一种喷昔洛韦的精制方法 |
| CN104496991A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-04-08 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN104744472A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-01 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN108314685B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-08-25 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN110713490A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喷昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZM7883A1 (en) * | 1982-10-14 | 1985-06-21 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| US5175268A (en) * | 1986-12-24 | 1992-12-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DNA encoding recombinant human lymphotoxin |
| ES2098219T3 (es) * | 1987-08-01 | 1997-05-01 | Beecham Group Plc | Compuestos de purina y su preparacion. |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1994
- 1994-04-19 GB GB9407698A patent/GB9407698D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-12 DZ DZ950040A patent/DZ1872A1/fr active
- 1995-04-13 AP APAP/P/1995/000730A patent/AP582A/en active
- 1995-04-17 MA MA23846A patent/MA23518A1/fr unknown
- 1995-04-17 TW TW084103750A patent/TW311138B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 MY MYPI95000990A patent/MY128846A/en unknown
- 1995-04-18 ZA ZA953110A patent/ZA953110B/xx unknown
- 1995-04-18 IN IN705DE1995 patent/IN183830B/en unknown
- 1995-04-18 IL IL11340995A patent/IL113409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 CA CA002188181A patent/CA2188181C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 WO PCT/EP1995/001840 patent/WO1995028402A2/en not_active Ceased
- 1995-04-19 EP EP95921751A patent/EP0756597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 AU AU26706/95A patent/AU691000B2/en not_active Expired
- 1995-04-19 RO RO96-02001A patent/RO118950B1/ro unknown
- 1995-04-19 JP JP52673895A patent/JP3936734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 MX MX9604942A patent/MX9604942A/es active IP Right Grant
- 1995-04-19 PL PL95316943A patent/PL181219B1/pl unknown
- 1995-04-19 HU HU9602891A patent/HU226209B1/hu unknown
- 1995-04-19 BR BR9507494A patent/BR9507494A/pt unknown
- 1995-04-19 KR KR1019960705948A patent/KR100327147B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 AP APAP/P/1996/000870A patent/AP703A/en active
- 1995-04-19 EG EG32695A patent/EG20938A/xx active
- 1995-04-19 SK SK1332-96A patent/SK283193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 ES ES95921751T patent/ES2158948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 CN CN95193489A patent/CN1045963C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 RU RU96121936/04A patent/RU2158266C2/ru active
- 1995-04-19 UA UA96103899A patent/UA47401C2/uk unknown
- 1995-04-19 AT AT95921751T patent/ATE201209T1/de active
- 1995-04-19 CZ CZ19963053A patent/CZ287674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 NZ NZ287858A patent/NZ287858A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 DK DK95921751T patent/DK0756597T3/da active
- 1995-04-19 PT PT95921751T patent/PT756597E/pt unknown
- 1995-04-19 DE DE69520945T patent/DE69520945T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 SA SA95150619A patent/SA95150619B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-15 NO NO19964395A patent/NO315000B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 OA OA60905A patent/OA10376A/en unknown
- 1996-10-18 FI FI964193A patent/FI119691B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 BG BG100926A patent/BG63464B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-11 US US09/265,926 patent/US6846927B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401190T patent/GR3036338T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-14 US US11/011,352 patent/US7355043B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118950B1 (ro) | Procedeu de preparare a derivaţilor de purină şi intermediar pentru realizarea acestuia | |
| SU544367A3 (ru) | Способ получени алкиловых эфиров -аспарагил- -фенилаланина или их солей | |
| CN101657462A (zh) | 卡培他滨的制备方法及其中间体 | |
| PT1883639E (pt) | Preparação de famciclovir e outros derivados de purina | |
| JP2002530282A (ja) | 改良された７−アザインドリル−３−カルボン酸の製造方法 | |
| HUT55345A (en) | Process for producing vinyl gaba | |
| JPS6110565A (ja) | ウラシル−５−カルボン酸エステル類の製造法 | |
| CA1319698C (en) | 3-alkoxy-4-thioacetoxy-2e-butenoic acid alkyl esters | |
| KR101247653B1 (ko) | 아데포비어 디피복실 제조방법 | |
| CN115181142A (zh) | 一种红景天苷的晶型及其制备方法 | |
| JPH11511440A (ja) | カルボキシメチレンアントラニル酸のモノエステルおよびそれの製造方法 | |
| CA2450575A1 (en) | Improved synthesis of branched acyclic nucleosides | |
| KR20210141616A (ko) | 케노데옥시콜산 유도체의 제조 방법 | |
| WO2007140717A1 (en) | C2-symmetrical ruthenocene diphosphine ligands only with surface chirality and their manufacture. | |
| HK1012348B (en) | Preparation of purines | |
| JPS5976095A (ja) | 有機ゲルマニウム化合物 | |
| JPS62187409A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| WO2011063268A2 (en) | Novel synthetic methods | |
| JPH024596B2 (ro) | ||
| JPS59106475A (ja) | テトラゾ−ル誘導体及びその製法 | |
| JPS611663A (ja) | ３‐（ピリジン‐４‐イル）プロパン酸またはその塩の製法 | |
| JPH04139181A (ja) | チオフェン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH01254683A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸三水和物の製造方法 |