RO118950B1

RO118950B1 - Procedeu de preparare a derivaţilor de purină şi intermediar pentru realizarea acestuia

Info

Publication number: RO118950B1
Application number: RO96-02001A
Authority: RO
Inventors: John Robert Dales
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2004-01-30
Also published as: ZA953110B; FI964193A; WO1995028402A2; FI119691B; DK0756597T3; MY128846A; FI964193A0; CA2188181C; GB9407698D0; NO315000B1; NO964395L; IN183830B; DZ1872A1; WO1995028402A3; HK1012348A1; US7355043B2; EG20938A; HU226209B1; CZ305396A3; PL181219B1

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea derivaţilor de purină cu formula A: în care X este hidrogen sau hidroxi, şi Ra şi Rb sunt hidrogen sau derivaţi acil sau fosfat utilizaţi ca agenţi antivirali analogi nucleozidelor şi la un intermediar cu formula I sau o sare a acestuia: în care R1 este metil sau etil şi R3 este amino. Prin procedeul conform invenţiei, se pot obţine 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurină, famciclovir sau 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanină, penciclovir. ŕ

Description

Această invenție se referă la un procedeu și la un intermediar pentru prepararea derivaților de purină, folosiți ca agenți antivirali analogi nucleozidelor.

Compusul 2-amino-6-cloropurina (ACP) cu formula:

este un intermediar util pentru prepararea agenților antivirali analogi nucleozidelor, cum ar fi penciclovirul (cunoscut anterior ca BRL 39123) și farmciclovirul (cunoscut anterior ca BRL 42810), descriși în EP-A-141927 (exemplul 1) și EP-A-182024 (exemplul 2). Intermediarul sus-menționat se substituie în poziția 9 cu un precursor corespunzător catenei laterale, apoi atomul de clor din poziția 6 se transformă într-o grupă hidroxi (o guanină) sau în hidrogen (o 2-aminopurină).

Se cunoaște din EP-A-302644 și din brevetul US 5175288 un procedeu pentru prepararea ACP, care, în aceste publicații, este redat în linii generale. Acum s-a descoperit un procedeu îmbunătățit față de procedeul cunoscut.

Procedeul de preparare a penciclovirului și a famciclovirului din 2-amino-6-clorpurină, conform prezentei invenții, cuprinde procedeul de preparare a intermediarului, așa cum este descris în EP-A-302644, caracterizat prin aceea că substituentul clor din poziția 6 se îndepărtează după etapele de hidroliza și decarboxilare. Diferența esențială față de procedeul conform invenției este aceea că în procedeul original, atomul de clor din poziția 6 a moleculei de purină, se îndepărtează mai devreme așa cum este arătat în schema de reacții I. Prin menținerea substituentului clor din poziția 6 în moleculă, pe parcursul procedeului și îndepărtarea sa numai în etapa finală, se obține un randament semnificativ mai ridicat, iar procedeul prezintă numeroase avantaje, așa cum reiese din schema de reacții 2.

Problema tehnică rezolvată de prezenta invenție constă în realizarea unui procedeu simplificat adecvat pentru producție, prin care se obțin produse finale cu randament ridicat, în condițiile procedeului conform invenției, se elimină etapele de cromatografie pe coloană care sunt dezavantajoase și randamentul global crește de la 10,6 la 41 %.

Avantajele procedeului conform invenției constau în faptul că, în etapa de cuplare, nu se folosește diluarea cu apă pentru precipitarea produsului și, ca urmare, dimetilformamida este mai ușor de recuperat, deoarece nu trebuie separată dintr-un volum mare de apă. Astfel, procedeul este mai eficient din punctul de vedere al volumelor totale.

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a derivaților de purină cu formula (A): _x

(A) (CHj_a

I

R^O-CHj-CH-CHj-ORu în care X este hidrogen sau hidroxi, și R_a și R_b sunt hidrogen, sau derivați acil sau fosfat ai acestuia, care cuprinde:

(i) prepararea unui compus cu formula (I):

(D

RjOjC-CH-COgR, (CHJ, r

în care R, este alchil C_b6 sau fenil alchil C₁₆ și R₃ este o grupă amino sau o grupă amino protejată, preparare care cuprinde reacția unui compus cu formula (II):

în care R₃ este așa cum a fost definit pentru formula (I), cu un compus cu formula (V):

/COA L-CCHjJj-C—CO_tR, (V)

CO^R, în care L este o grupă scindabilă și R, este așa cum a fost definit pentru formula (I), pentru a se obține un compus cu formula (VI):

C0₈Ri și apoi transformarea compusului intermediar cu formula (VI) într-un compus cu formula (I), prin decarboxilare și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, la alte valori pentru R_n (ii) transformarea compusului cu formula (I) rezultat într-un compus cu formula (A) prin deprotejarea variabilei R₃ când este necesar, reducerea grupelor esterice CO₂R, la CH₂OH și formarea în mod opțional a derivaților acil sau fosfat ai acestora și transformarea substituentului CI din compusul cu formula (I) în variabila X din compusul cu formula (A).

Procedeu conform invenției cuprinde, de preferință, prepararea unui compus cu formula (I), prin reacția unui compus cu formula (II) în care R₃ este o grupă amino sau o grupă amino protejată, cu un compus cu formula (V) în care R₁ este alchil și L este halogen, urmată de decarboxilarea compusului cu formula (VI) rezultat, și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, din compusul cu formula (I) rezultat la alte valori pentru R, așa cum au fost definite pentru formula (I).

Prin procedeul conform invenției se poate obține 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)2-aminopurină, famciclovir.

De asemenea, prin procedeul conform invenției, se poate obține 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1 -il)guanină, penciclovir.

în procedeul conform invenției substituentul clor din poziția 6 a moleculei de purină este îndepărtat după etapele de decarboxilare și hidroliză.

De asemenea, invenția se referă la un intermediar cu formula (I):

(D (CHJ_a

RțOjC - CH - COjR, sau o sare a acestuia, în care R, este metil sau etil și R₃ este amino, și care sunt compuși noi.

100

RO 118950 Β1 într-un aspect preferat, intermediarul cu formula (I) conform invenției este 2-amino-6clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purină.

Invenția este ilustrată prin următoarele 3 exemple.

Exemplul 1. (Produsul din etapa 1)

Prepararea 2-amino-6-clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purinei

Un amestec format din 9,18 g (53,1 mmoli) de 2-amino-6-cloropurină, 20,33 g (57,3 mmoli) de trietil 3-brompropan-1,1,1-tricarboxilat, 11,1 g (80,3 mmoli) de carbonat de potasiu, și 190 ml de dimetilformamidă se agită între 60 și 63°C, timp de 22 h. După trecerea acestui timp, amestecul de reacție se filtrează fierbinte printr-un strat de celită și turta se spală cu 30 ml de dimetilformamidă. Filtratul și lichidul de spălare se combină, iar solventul se îndepărtează prin distilare în vid înaintat, pentru a se obține un ulei brut de culoare brun roșcat. Acesta se dizolvă în 140 ml metanol, se răcește la 20°C și apoi se adaugă o soluție formată din 1,2 g metoxid de sodiu în 40 ml metanol, cu agitare. După aproximativ 20 min se formează un precipitat și agitarea se continuă un timp total de 1 h. Amestecul de reacție se răcește apoi la 15°C și se menține la această temperatură timp de 30 de min. Produsul se filtrează și se spală cu 10 ml metanol și se usucă la 40°C timp de 16 h sub vid.

Randament: 12 g de material cu puritatea de 95%.

Exemplul 2. (Produsul din etapa 2)

Prepararea 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1 -il)-2-amino-6-clorpurinei

Un amestec format din 32,7 g (0,1 moli) de 2-amino-6-clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purină, 11,5 g (0,3 moli) borhidrură de sodiu, și 125 ml diclorură de metilen se agită la 20°C. Se adaugă prin picurare 75 ml de metanol în timp de 2 h, temperatura fiind menținută la 2O...22°C prin răcire. Amestecul de reacție se lasă sub agitare pentru încă

1,5 h. Se adaugă 100 ml apă, apoi se adaugă prin picurare 20...22 ml de acid clorhidric concentrat la un pH de la 6,7 până la 7, menținând temperatura de reacție la 20...22°C. Diclorura de metilen și metanolul se îndepărtează sub vid până când se obține un volum de reacție de 150 ml. Amestecul de reacție se răcește la 5°C și se agită la această temperatură timp de 30 min. Precipitatul rezultat se separă prin filtrare și turta de produs se spală cu 20 ml apă rece. Rezultă 40...50 g solid umed care se a gită cu 15 ml trietilamină, 1,0 g de 4-dimetilaminopiridină în 250 ml diclorură de metilen. Se adaugă prin picurare 75 ml (0,79 moli) anhidridă acetică în timp de 20 până la 30 min, cu un debit care permite controlarea refluxului. Amestecul de reacție se încălzește sub reflux timp de încă 1,5 h. Reacția se răcește la 20°C și se neutralizează cu soluție de hidroxid de sodiu 20% greutate/greutate la un pH

6,4 - 6,5. Stratul de diclorură de metilen se separă și faza apoasă se extrage cu 100 ml de diclorură de metilen. Fazele combinate de diclorură de metilen se evaporă până la sec. Solidul brut umed se recristalizează din 75 ml metanol: apă 3: 1, precipitatul se răcește la -5°C timp de 1 h înainte de filtrare. Produsul se spală cu un amestec rece de metanol: apă 3:1 (0°C) și se usucă la 40°C timp de 16 h într-o etuvă cu vid.

Randament: 23 g de material cu puritatea de la 97% la 98%.

Exemplul 3. (Produsul din etapa 3)

a) Prepararea 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurinei, famciclovir

Un amestec format din 15,4 g (43 mmoli) de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2amino-6-clorpurină, 6,16 g de paladiu 5% pe cărbune, 6,6 ml (47 mmoli) trietilamină, și 77 ml acetat de etil se agită la 50°C sub o atmosferă de hidrogen la presiunea de 1 bar într-o autoclavă timp de 3 până la 5 h. După ce reacția este definitivată, majoritatea amestecului de reacție se îndepărtează din autoclavă, aceasta se spală cu 30 ml acetat de etil și lichidul de la spălare se menține la 50°C.

Se filtrează printr-un strat de celită, amestecul majoritar de reacție, apoi lichidele de la spălare și, în final, 30 ml de acetat de etil.

RO 118950 Β1

Se adaugă 46 ml apă la filtratele combinate de acetat de etil plus lichide de la spălare. Acetatul de etil se evaporă la sec, obținându-se un solid alb brut. Acesta se recristalizează din 62 ml n-butanol, iar soluția răcită la O...5°C se agită la O...5°C timp de 3 h 155 înainte de a fi filtrată. Produsul se filtrează și se spală cu lichidele mumă. Solidul se suspendă din nou în 50 ml n-heptan, se agită timp de 30 min și se filtrează. Produsul se usucă la 40°C timp de 16 h sub vid.

Randament: 11 -11,3 g

b) Prepararea 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1 -il)guaninei, penciclovir 160

Un amestec format din 10 g (28,1 mmoli) de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2amino-6-clorpurină, 6,3 ml acid formic 96% și 55 ml apă se agită și se încălzește la reflux timp de aproximativ 4 h. După răcirea soluției, aceasta se alcalinizează prin amestecare cu 27 ml soluție de hidroxid de sodiu 12,5 M iar soluția rezultată se agită timp de 1,5 h. Soluția se neutralizează prin adăugarea de acid formic. Suspensia rezultată se încălzește la reflux 165 (circa 105°C) apoi se răcește la 4O...45°C și se agită timp de aproximativ 3 h. Apoi se izolează produsul brut și se spală cu 20 ml apă. Produsul izolat se dizolvă în 80 ml soluție de hidroxid de sodiu 3 M. Se adaugă cărbune (circa 1,5 g) și suspensia se agită timp de aproximativ 1 h, apoi cărbunele se îndepărtează prin filtrare și se spală cu 20 ml apă. Soluția se neutralizează prin adăugare de acid formic și precipitatul rezultat se dizolvă din nou prin 170 încălzire la circa 100°C, apoi se răcește. Produsul precipitat se agită timp de aproximativ 3 h, apoi se izolează și se spală cu apă (2x20 ml) înainte de a fi uscat.

Randament: 5,3 - 5,5 g.

SCHEMA 1

175

Procedeul din EP- A- 302644

H fcCHjCHjClCOjEltj randament total ^Λ cuplare ••reoriatallzare parțială +· cromatografie parțială

H,/M

(DNaOEl I ‘'cromato-l

180 randament total etape

10,6 %

185

190

195

RO 118950 Β1

SCHEMA 2

Procedeul conform invenției

Claims

Revendicări

1. Procedeu pentru prepararea derivaților de purină cu formula (A):

RjO-CHj-CH-CHjj-ORj, (A) în care X este hidrogen sau hidroxi, și R_a și R_b sunt hidrogen, sau derivați acil sau fosfat ai acestuia, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:

(i) prepararea unui compus cu formula (I):

RjO₂C - CH - CO/i, (D în care R, este alchil C^ sau fenil alchil C^e și R₃ este o grupă amino sau o grupă amino protejată, preparare care cuprinde reacția unui compus cu formula (II):

RO 118950 Β1

245 în care R₃ este așa cum a fost definit pentru formula (I), cu un compus cu formula (V):

/COA L-CCHjJjrC^-COjR, (V) COgR, în care L este o grupă scindabilă și R, este așa cum a fost definit pentru formula (I), pentru a se obține un compus cu formula (VI):

250 (VI)

255

R,O_aC-C—COjR, CO_aR, și apoi transformarea compusului intermediar cu formula (VI) într-un compus cu formula (I) prin decarboxilare și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, la alte valori pentru R_v (ii) transformarea compusului cu formula (I) rezultat într-un compus cu formula (A) prin deprotejarea variabilei R₃ când este necesar, reducerea grupelor esterice COA la CH₂OH și formarea în mod opțional a derivaților acil sau fosfat ai acestora și transformarea substituentului CI din compusul cu formula (I) în variabila X din compusul cu formula (A).
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea unui compus cu formula (I), acesta cuprinde reacția unui compus cu formula (II) în care R₃este o grupă amino sau o grupă amino protejată, cu un compus cu formula (V) în care R! este alchil C₁₄ și L este halogen, urmată de decarboxilarea compusului cu formula (VI) rezultat, și, dacă este necesar sau se dorește, interconversia variabilelor R, din compusul cu formula (I) rezultat la alte valori pentru R, așa cum au fost definite pentru formula (I).
3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se obține 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1 -il)-2-aminopurină, famciclovir
4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se obține 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1 -il)guanină, penciclovir.
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că substituentul clor din poziția 6 a moleculei de purină este îndepărtat după etapele de decarboxilare și hidroliză.
6. Intermediar cu formula (I) sau o sare a acestuia:

260

265

270

275

CD

280

285 caracterizat prin aceea că R_t este metil sau etil și R₃ este amino.
7. Intermediar conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că este 2-amino-6clor-9-(metil-2-carbometoxibutanoat-4-il)purină.