RU2158266C2 - Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения - Google Patents
Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2158266C2 RU2158266C2 RU96121936/04A RU96121936A RU2158266C2 RU 2158266 C2 RU2158266 C2 RU 2158266C2 RU 96121936/04 A RU96121936/04 A RU 96121936/04A RU 96121936 A RU96121936 A RU 96121936A RU 2158266 C2 RU2158266 C2 RU 2158266C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino group
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 *c1nc(N)cc2c1N=CC2 Chemical compound *c1nc(N)cc2c1N=CC2 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения пуриновых соединений общей формулы А, где Х означает водород, гидрокси, хлор, Ra и Rb означают водород, ацил. Указанные соединения находят применение в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы V, где значения R1R2, R3 такие, как определено ниже для соединения формулы I, a L обозначает уходящую группу, с получением соединения формулы VI, которое затем декарбоксилируют. Полученное при этом соединение формулы 1, где R1 означает С1-С6-алкил или фенил-С1-С6-алкил, R2 означает хлор, R3 означает аминогруппу или защищенную аминогруппу, превращают в соединение формулы А путем превращения радикала R3 в незащищенную аминогруппу восстановлением сложно-эфирных групп CO2R1 в СН2ОН и, при необходимости, переводят их в соответствующие ацильные производные или, при желании, радикал R2 в соединении формулы I превращают в другое значение, соответствующее значению радикала Х в соединении формулы А. Соединение формулы I, являющееся промежуточным соединением для получения соединения формулы А, является новым и также является объектом притязаний. Предлагается также способ получения соединения формулы I. Изобретение позволяет упростить процесс и получить соединение формулы А с более высоким выходом, который возрастает с 10,6 до 40% по сравнению с известным способом. 3 с. и 4. з.п.ф-лы. 
Description
Данное изобретение относится к области получения химических соединений, в частности фармацевтических пуриновых соединений, обладающих антивирусной активностью.
Известно, что 2-амино-6-хлорпурин (ACP) формулы
является полезным промежуточным соединением для получения антивирусных агентов, которые представляют собой аналоги нуклеозидов, таких как пенцикловир (пример 1) (ранее известный как BRL 39123) (EP-A-141927) и фамцикловир (пример 2) (ранее известный как BRL 42810) (EP-A-182024) соответственно.
является полезным промежуточным соединением для получения антивирусных агентов, которые представляют собой аналоги нуклеозидов, таких как пенцикловир (пример 1) (ранее известный как BRL 39123) (EP-A-141927) и фамцикловир (пример 2) (ранее известный как BRL 42810) (EP-A-182024) соответственно.
Известен (EP-A-0302644, C 07 D 473/32, C 07 D 473/18, C 07 D 473/40, 08.02.89) способ получения соединений формулы (A):
где X обозначает водород, гидрокси или хлор;
Ra и Rb обозначают водород или ацил;
при котором соединение формулы (II):
где R2 обозначает хлор, a R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):
где L обозначает отщепляемую группу;
R1 обозначает C1-6алкил или фенилC1-6алкил;
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения, у которого затем удаляют хлор-группу в 6-ом положении молекулы, а полученное в результате соединение декарбоксилируют, а затем восстанавливают до соединения формулы (A).
где X обозначает водород, гидрокси или хлор;
Ra и Rb обозначают водород или ацил;
при котором соединение формулы (II):
где R2 обозначает хлор, a R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):
где L обозначает отщепляемую группу;
R1 обозначает C1-6алкил или фенилC1-6алкил;
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения, у которого затем удаляют хлор-группу в 6-ом положении молекулы, а полученное в результате соединение декарбоксилируют, а затем восстанавливают до соединения формулы (A).
Недостатками указанного способа, особенностью которого является удаление хлоргруппы по 6-ому положению на ранней стадии процесса (смотри реакционные схемы 1 и 2 в конце описания), являются многостадийность, необходимость выделения промежуточных соединений с помощью технологически невыгодной колоночной хроматографии и, соответственно, низкий общий выход, составляющий 10,6%.
Соответственно в задачу настоящего изобретения входило создание нового, технологически более простого и эффективного способа получения соединений формулы (A), позволяющего существенно повысить выход целевого продукта.
Поставленная задача решается тем, что предложен способ получения соединения формулы (A):
где X обозначает водород, гидрокси или хлор;
Ra и Rb обозначают водород или ацил;
при котором соединение формулы (II):
где R2 обозначает хлор, а R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):
где L обозначает отщепляемую группу;
R1 обозначает C1-6алкил или фенилC1-6алкил;
затем полученное соединение формулы (VI):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют с получением соединения формулы (I):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения, а
R3, когда он не является аминогруппой, превращают в аминогруппу; и, если необходимо, соединение формулы (I), имеющее сложно-эфирные группы CO2R1, восстанавливают до соединения формулы (A), где Ra и Rb являются водородом и, если необходимо, превращают R2 в другие значения радикала X соединения формулы (A).
где X обозначает водород, гидрокси или хлор;
Ra и Rb обозначают водород или ацил;
при котором соединение формулы (II):
где R2 обозначает хлор, а R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):
где L обозначает отщепляемую группу;
R1 обозначает C1-6алкил или фенилC1-6алкил;
затем полученное соединение формулы (VI):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют с получением соединения формулы (I):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения, а
R3, когда он не является аминогруппой, превращают в аминогруппу; и, если необходимо, соединение формулы (I), имеющее сложно-эфирные группы CO2R1, восстанавливают до соединения формулы (A), где Ra и Rb являются водородом и, если необходимо, превращают R2 в другие значения радикала X соединения формулы (A).
Способом по изобретению получают, в частности, 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин (фамцикловир) и 9-(-4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанин (пенцикловир).
В рамках решения поставленной задачи предложен также способ получения соединения формулы (I):
где R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения,
при котором соединение формулы (II):
где R2 обозначает хлор, a R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):
где L обозначает галоген;
R1 обозначает C1-4алкил,
затем полученное соединение формулы (VI):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют и, если необходимо, соединение формулы (I) превращают в другие соединения формулы (I).
где R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения,
при котором соединение формулы (II):
где R2 обозначает хлор, a R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):
где L обозначает галоген;
R1 обозначает C1-4алкил,
затем полученное соединение формулы (VI):
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют и, если необходимо, соединение формулы (I) превращают в другие соединения формулы (I).
В рамках решения поставленной задачи предложено также соединение формулы (I) или его соль:
где R1, R2 и R3 такие, как определено выше.
где R1, R2 и R3 такие, как определено выше.
Предпочтительным является описанное выше соединение или его соль, где R1 обозначает метил или этил, a R3 обозначает аминогруппу.
Наиболее предпочтительным является соединение, которое представляет собой 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурин.
Способ по изобретению, при котором хлоргруппу удаляют только на заключительной стадии, уже после стадии декарбоксилирования, обеспечивает значительные технологические преимущества, позволяет существенно упростить стадии процесса, в частности, за счет исключения стадий колоночной хроматографии, уменьшить их количество, а также значительно повысить выход целевого продукта - до 41%.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
ПРИМЕР 1
(Продукт стадии 1)
Получение 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометокси6утаноат-4-ил)пурина
Смесь 2-амино-6-хлорпурина (9,18 г, 53,1 ммоль), триэтилового эфира 3-бромпропан-1,1,1-трикарбоновой кислоты (20,33 г, 57,3 ммоль), карбоната калия (11,1 г, 80,3 моль) и диметилформамида (190 мл) перемешивают при температуре от 60 до 63oC в течение 22 ч. Затем горячую реакционную смесь фильтруют через слой целита и осадок промывают диметилформамидом (30 мл). Фильтрат и промывную жидкость объединяют и растворитель удаляют при помощи дистилляции в высоком вакууме с получением неочищенного красновато-коричневого масла. Его растворяют в метанолу (140 мл), охлаждают до 20oC и затем при перемешивании добавляют раствор метоксида натрия (1,2 г) в метаноле (40 мл). Через примерно 20 мин образуется осадок, а перемешивание продолжают всего в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 15oC и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Продукт отфильтровывают, промывают метанолом (10 мл) и высушивают при 40oC в течение 16 ч под вакуумом.
(Продукт стадии 1)
Получение 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометокси6утаноат-4-ил)пурина
Смесь 2-амино-6-хлорпурина (9,18 г, 53,1 ммоль), триэтилового эфира 3-бромпропан-1,1,1-трикарбоновой кислоты (20,33 г, 57,3 ммоль), карбоната калия (11,1 г, 80,3 моль) и диметилформамида (190 мл) перемешивают при температуре от 60 до 63oC в течение 22 ч. Затем горячую реакционную смесь фильтруют через слой целита и осадок промывают диметилформамидом (30 мл). Фильтрат и промывную жидкость объединяют и растворитель удаляют при помощи дистилляции в высоком вакууме с получением неочищенного красновато-коричневого масла. Его растворяют в метанолу (140 мл), охлаждают до 20oC и затем при перемешивании добавляют раствор метоксида натрия (1,2 г) в метаноле (40 мл). Через примерно 20 мин образуется осадок, а перемешивание продолжают всего в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 15oC и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Продукт отфильтровывают, промывают метанолом (10 мл) и высушивают при 40oC в течение 16 ч под вакуумом.
Выход: 12,0 г продукта 95%-ной чистоты.
ПРИМЕР 2
(продукт стадии 2)
Получение 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил) -2-амино-6-хлор-пурина
Смесь 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурина (32,7 г, 0,1 моль), борогидрида натрия (11,5 г, 0,3 моль) и метилендихлорида (125 мл) перемешивают при 20oC. В течение 2,0 ч по каплями добавляют метанол (75 мл), в то время как температуру реакционной смеси поддерживают равной 20-22oC путем охлаждения. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение еще 1,5 ч. Добавляют воду (100 мл), а затем по каплям - концентрированную соляную кислоту (20-22 мл) до pH в пределах 6,7-7,0, поддерживая температуру реакционной смеси около 20-22oC. Метилендихлорид и метанол удаляют под вакуумом, пока объем реакционной смеси не достигнет 150 мл. Реакционную смесь охлаждают до 5oC и перемешивают при этой температуре 30 мин. Полученный осадок отфильтровывают и оставшийся на фильтре продукт промывают холодной водой (20 мл). Полученное влажное твердое вещество (40-50 г) перемешивают с триэтиламином (15 мл), 4-диметиламинопиридином (1,0 г) в метилендихлориде (250 мл). По каплям в течение 20-30 мин добавляют уксусный ангидрид (75 мл, 0,79 моль) с такой скоростью, чтобы контролировать дефлегмацию. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20oC и нейтрализуют 20%-ным (мас./мас.) раствором гидроксида натрия до pH 6,4-6,5. Слой метилендихлорида отделяют и водную фазу экстрагируют метилендихлоридом (100 мл). Объединенные метилендихлоридные фазы выпаривают до сухого состояния. Неочищенное влажное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси 3:1 метанол: вода (75 мл), охлаждают осадок до -5oC в течение 1 ч перед фильтрацией. Продукт промывают холодной смесью 3:1 метанол:вода (0oC) и высушивают при 40oC в течение 16 ч в вакуумной печи.
(продукт стадии 2)
Получение 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил) -2-амино-6-хлор-пурина
Смесь 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурина (32,7 г, 0,1 моль), борогидрида натрия (11,5 г, 0,3 моль) и метилендихлорида (125 мл) перемешивают при 20oC. В течение 2,0 ч по каплями добавляют метанол (75 мл), в то время как температуру реакционной смеси поддерживают равной 20-22oC путем охлаждения. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение еще 1,5 ч. Добавляют воду (100 мл), а затем по каплям - концентрированную соляную кислоту (20-22 мл) до pH в пределах 6,7-7,0, поддерживая температуру реакционной смеси около 20-22oC. Метилендихлорид и метанол удаляют под вакуумом, пока объем реакционной смеси не достигнет 150 мл. Реакционную смесь охлаждают до 5oC и перемешивают при этой температуре 30 мин. Полученный осадок отфильтровывают и оставшийся на фильтре продукт промывают холодной водой (20 мл). Полученное влажное твердое вещество (40-50 г) перемешивают с триэтиламином (15 мл), 4-диметиламинопиридином (1,0 г) в метилендихлориде (250 мл). По каплям в течение 20-30 мин добавляют уксусный ангидрид (75 мл, 0,79 моль) с такой скоростью, чтобы контролировать дефлегмацию. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20oC и нейтрализуют 20%-ным (мас./мас.) раствором гидроксида натрия до pH 6,4-6,5. Слой метилендихлорида отделяют и водную фазу экстрагируют метилендихлоридом (100 мл). Объединенные метилендихлоридные фазы выпаривают до сухого состояния. Неочищенное влажное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси 3:1 метанол: вода (75 мл), охлаждают осадок до -5oC в течение 1 ч перед фильтрацией. Продукт промывают холодной смесью 3:1 метанол:вода (0oC) и высушивают при 40oC в течение 16 ч в вакуумной печи.
Выход: 23 г продукта 97-98%-ной чистоты.
ПРИМЕР 3
(продукт стадии 3)
а) Получение 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)- 2-аминопурина-фамцикловира
Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-6-хлорпурина (15,4 г, 43 ммоль), 5%-ного палладия на угле (6,16 г), триэтиламина (6,6 мл, 47 ммоль) и этилацетата (77 мл) перемешивают при 50oC в атмосфере водорода при давлении 1 бар (100 кПа) в автоклаве в течение 3-5 ч. После завершения реакции смесь удаляют из автоклава, который промывают этилацетатом (30 мл), сохраняя промывные жидкости при 50oC. Через слой целита фильтруют основную реакционную смесь, затем промывные жидкости и наконец этилацетат (30 мл). Воду (46 мл) добавляют к объединенной смеси этилацетатного фильтрата и промывных жидкостей. Этилацетат выпаривают до сухого состояния с получением неочищенного белого твердого вещества. Его перекристаллизовывают из н-бутанола (62 мл), перемешивают охлажденный раствор при 0-5oC в течение 3 ч перед фильтрацией. Отфильтровывают продукт и промывают маточными растворами. Твердое вещество ресуспендируют в н-гептане (50 мл), перемешивают 30 мин и фильтруют. Продукт высушивают под вакуумом при 40oC в течение 16 ч.
(продукт стадии 3)
а) Получение 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)- 2-аминопурина-фамцикловира
Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-6-хлорпурина (15,4 г, 43 ммоль), 5%-ного палладия на угле (6,16 г), триэтиламина (6,6 мл, 47 ммоль) и этилацетата (77 мл) перемешивают при 50oC в атмосфере водорода при давлении 1 бар (100 кПа) в автоклаве в течение 3-5 ч. После завершения реакции смесь удаляют из автоклава, который промывают этилацетатом (30 мл), сохраняя промывные жидкости при 50oC. Через слой целита фильтруют основную реакционную смесь, затем промывные жидкости и наконец этилацетат (30 мл). Воду (46 мл) добавляют к объединенной смеси этилацетатного фильтрата и промывных жидкостей. Этилацетат выпаривают до сухого состояния с получением неочищенного белого твердого вещества. Его перекристаллизовывают из н-бутанола (62 мл), перемешивают охлажденный раствор при 0-5oC в течение 3 ч перед фильтрацией. Отфильтровывают продукт и промывают маточными растворами. Твердое вещество ресуспендируют в н-гептане (50 мл), перемешивают 30 мин и фильтруют. Продукт высушивают под вакуумом при 40oC в течение 16 ч.
Выход: 11-11,3 г.
б) получение 9-(4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанина - пенцикловира
Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-6-хлорпурина (10 г, 28,1 ммоль), муравьиной кислоты (96%, 6,3 мл) и воды (55 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. После охлаждения раствор подщелачивают, смешивая с раствором гидроксида натрия (12,5 М, 27 мл), и образовавшийся раствор перемешивают 1,5 ч. Раствор нейтрализуют добавлением муравьиной кислоты. Образовавшуюся суспензию нагревают до температуры дефлегмации (около 105oC), затем охлаждают до 40-45oC и перемешивают около 3 ч. Неочищенный продукт выделяют и промывают водой (20 мл). Выделенный продукт растворяют в растворе гидроксида натрия (3М, 80 мл). Добавляют уголь (около 1,5 г) и перемешивают суспензию около 1 ч, затем уголь удаляют путем фильтрации и промывают водой (20 мл). Раствор нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты, образовавшийся осадок повторно растворяют путем нагревания до примерно 100oC, а затем охлаждают. Выпавший в осадок продукт перемешивают около 3 ч, затем выделяют, промывают водой (2х20 мл) и высушивают.
Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-6-хлорпурина (10 г, 28,1 ммоль), муравьиной кислоты (96%, 6,3 мл) и воды (55 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. После охлаждения раствор подщелачивают, смешивая с раствором гидроксида натрия (12,5 М, 27 мл), и образовавшийся раствор перемешивают 1,5 ч. Раствор нейтрализуют добавлением муравьиной кислоты. Образовавшуюся суспензию нагревают до температуры дефлегмации (около 105oC), затем охлаждают до 40-45oC и перемешивают около 3 ч. Неочищенный продукт выделяют и промывают водой (20 мл). Выделенный продукт растворяют в растворе гидроксида натрия (3М, 80 мл). Добавляют уголь (около 1,5 г) и перемешивают суспензию около 1 ч, затем уголь удаляют путем фильтрации и промывают водой (20 мл). Раствор нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты, образовавшийся осадок повторно растворяют путем нагревания до примерно 100oC, а затем охлаждают. Выпавший в осадок продукт перемешивают около 3 ч, затем выделяют, промывают водой (2х20 мл) и высушивают.
Выход 5,3-5,5 г.
Claims (7)
1. Способ получения соединения формулы А
где Х обозначает водород, гидрокси или хлор;
Ra и Rb обозначают водород или ацил,
при котором соединение формулы II
где R2 обозначает хлор;
R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы V
где L обозначает отщепляемую группу;
R1 обозначает С1-6алкил или фенилС1-6алкил;
отличающийся тем, что затем полученное соединение формулы VI
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют с получением соединения формулы I
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения;
R3 когда он не является аминогруппой, превращают в аминогруппу,
и, если необходимо, соединение формулы I, имеющее сложно-эфирные группы СО2R1, восстанавливают до соединения формулы А, где Ra и Rb являются водородом, и, если необходимо, превращают R2 в другие значения радикала Х соединения формулы А.
где Х обозначает водород, гидрокси или хлор;
Ra и Rb обозначают водород или ацил,
при котором соединение формулы II
где R2 обозначает хлор;
R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы V
где L обозначает отщепляемую группу;
R1 обозначает С1-6алкил или фенилС1-6алкил;
отличающийся тем, что затем полученное соединение формулы VI
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют с получением соединения формулы I
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения;
R3 когда он не является аминогруппой, превращают в аминогруппу,
и, если необходимо, соединение формулы I, имеющее сложно-эфирные группы СО2R1, восстанавливают до соединения формулы А, где Ra и Rb являются водородом, и, если необходимо, превращают R2 в другие значения радикала Х соединения формулы А.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин (фамцикловир).
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 9-(4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанин(пенцикловир).
4. Способ получения соединения формулы I
где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1,
при котором соединение формулы II
где R2 обозначает хлор;
R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы V
где L обозначает галоген;
R1 обозначает С1-4алкил,
отличающийся тем, что затем полученное соединение формулы VI
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют и, если необходимо, соединение формулы I превращают в другие соединения формулы I.
где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1,
при котором соединение формулы II
где R2 обозначает хлор;
R3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы V
где L обозначает галоген;
R1 обозначает С1-4алкил,
отличающийся тем, что затем полученное соединение формулы VI
где R1, R2 и R3 имеют упомянутые выше значения,
декарбоксилируют и, если необходимо, соединение формулы I превращают в другие соединения формулы I.
5. Соединение формулы I или его соль
где R1, R2 и R3 такие, как определено в п.1.
где R1, R2 и R3 такие, как определено в п.1.
6. Соединение по п.5 или его соль, где R1 обозначает метил или этил, а R3 обозначает аминогруппу.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9407698.1 | 1994-04-19 | ||
| GB9407698A GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | Pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96121936A RU96121936A (ru) | 1999-01-27 |
| RU2158266C2 true RU2158266C2 (ru) | 2000-10-27 |
Family
ID=10753741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96121936/04A RU2158266C2 (ru) | 1994-04-19 | 1995-04-19 | Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6846927B1 (ru) |
| EP (1) | EP0756597B1 (ru) |
| JP (1) | JP3936734B2 (ru) |
| KR (1) | KR100327147B1 (ru) |
| CN (1) | CN1045963C (ru) |
| AP (2) | AP582A (ru) |
| AT (1) | ATE201209T1 (ru) |
| AU (1) | AU691000B2 (ru) |
| BG (1) | BG63464B1 (ru) |
| BR (1) | BR9507494A (ru) |
| CA (1) | CA2188181C (ru) |
| CZ (1) | CZ287674B6 (ru) |
| DE (1) | DE69520945T2 (ru) |
| DK (1) | DK0756597T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1872A1 (ru) |
| EG (1) | EG20938A (ru) |
| ES (1) | ES2158948T3 (ru) |
| FI (1) | FI119691B (ru) |
| GB (1) | GB9407698D0 (ru) |
| GR (1) | GR3036338T3 (ru) |
| HK (1) | HK1012348A1 (ru) |
| HU (1) | HU226209B1 (ru) |
| IL (1) | IL113409A (ru) |
| IN (1) | IN183830B (ru) |
| MA (1) | MA23518A1 (ru) |
| MX (1) | MX9604942A (ru) |
| MY (1) | MY128846A (ru) |
| NO (1) | NO315000B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ287858A (ru) |
| OA (1) | OA10376A (ru) |
| PL (1) | PL181219B1 (ru) |
| PT (1) | PT756597E (ru) |
| RO (1) | RO118950B1 (ru) |
| RU (1) | RU2158266C2 (ru) |
| SA (1) | SA95150619B1 (ru) |
| SK (1) | SK283193B6 (ru) |
| TW (1) | TW311138B (ru) |
| UA (1) | UA47401C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995028402A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA953110B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9807116D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9807114D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AU2003268213A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| US20040266795A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-12-30 | Genny Shamai | Process for the preparation of famciclovir |
| US20050143400A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-06-30 | Genny Shamai | Process for preparing famciclovir |
| US7458839B2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-12-02 | Fci Americas Technology, Inc. | Electrical connectors having power contacts with alignment and/or restraining features |
| US20050215787A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Joshi Ramesh A | An improved process for the preparation of purines |
| JP2007538087A (ja) * | 2004-05-18 | 2007-12-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法 |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| CN102070636B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-05-23 | 浙江大学 | 喷昔洛韦的制备方法 |
| CN104086552B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-01-13 | 济南兆康医药科技有限公司 | 一种喷昔洛韦的精制方法 |
| CN104496991A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-04-08 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN104744472A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-01 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN108314685B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-08-25 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN110713490A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喷昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| ES2098219T3 (es) * | 1987-08-01 | 1997-05-01 | Beecham Group Plc | Compuestos de purina y su preparacion. |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
-
1994
- 1994-04-19 GB GB9407698A patent/GB9407698D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-12 DZ DZ950040A patent/DZ1872A1/fr active
- 1995-04-13 AP APAP/P/1995/000730A patent/AP582A/en active
- 1995-04-17 MY MYPI95000990A patent/MY128846A/en unknown
- 1995-04-17 TW TW084103750A patent/TW311138B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 MA MA23846A patent/MA23518A1/fr unknown
- 1995-04-18 ZA ZA953110A patent/ZA953110B/xx unknown
- 1995-04-18 IN IN705DE1995 patent/IN183830B/en unknown
- 1995-04-18 IL IL11340995A patent/IL113409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 MX MX9604942A patent/MX9604942A/es active IP Right Grant
- 1995-04-19 CZ CZ19963053A patent/CZ287674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 KR KR1019960705948A patent/KR100327147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 UA UA96103899A patent/UA47401C2/ru unknown
- 1995-04-19 WO PCT/EP1995/001840 patent/WO1995028402A2/en active IP Right Grant
- 1995-04-19 RU RU96121936/04A patent/RU2158266C2/ru active
- 1995-04-19 EP EP95921751A patent/EP0756597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 RO RO96-02001A patent/RO118950B1/ro unknown
- 1995-04-19 AT AT95921751T patent/ATE201209T1/de active
- 1995-04-19 AU AU26706/95A patent/AU691000B2/en not_active Expired
- 1995-04-19 AP APAP/P/1996/000870A patent/AP703A/en active
- 1995-04-19 ES ES95921751T patent/ES2158948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 EG EG32695A patent/EG20938A/xx active
- 1995-04-19 PT PT95921751T patent/PT756597E/pt unknown
- 1995-04-19 HU HU9602891A patent/HU226209B1/hu unknown
- 1995-04-19 SK SK1332-96A patent/SK283193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 CA CA002188181A patent/CA2188181C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 NZ NZ287858A patent/NZ287858A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 DK DK95921751T patent/DK0756597T3/da active
- 1995-04-19 CN CN95193489A patent/CN1045963C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 PL PL95316943A patent/PL181219B1/pl unknown
- 1995-04-19 DE DE69520945T patent/DE69520945T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 JP JP52673895A patent/JP3936734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 BR BR9507494A patent/BR9507494A/pt unknown
- 1995-04-26 SA SA95150619A patent/SA95150619B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-15 NO NO19964395A patent/NO315000B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 BG BG100926A patent/BG63464B1/bg unknown
- 1996-10-18 FI FI964193A patent/FI119691B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 OA OA60905A patent/OA10376A/en unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113459A patent/HK1012348A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-11 US US09/265,926 patent/US6846927B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401190T patent/GR3036338T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-14 US US11/011,352 patent/US7355043B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2158266C2 (ru) | Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения | |
| US5336770A (en) | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides | |
| KR930011283B1 (ko) | 3'-아지도-3'-디옥시디미딘 및 그 유사화합물의 합성방법 | |
| JP2825132B2 (ja) | 化合物の新規な製造方法 | |
| EP0427587B1 (fr) | Procédé de préparation de l'AZT (azido-3'-désoxy-3'-thymidine) et de composés apparentés | |
| RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| US5565575A (en) | Method for the production of 5-cyclohexylmethylhydantoin derivatives | |
| IL96227A (en) | Process for making vinyl-gaba | |
| JPH1129572A (ja) | 核酸誘導体の精製法 | |
| SU891662A1 (ru) | Способ получени карбометоксипроизводных 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида | |
| RU2065440C1 (ru) | Способ получения производных 3-фенилтиоантра[1,9-cd]-изоксазол-6-она | |
| CN115785081A (zh) | 一种雷替曲塞的制备方法 | |
| JP2004536101A (ja) | 分枝鎖非環状ヌクレオシドの改良合成法 | |
| JPH10195075A (ja) | Ｚ−バラシクロビルの製造方法 | |
| JPH0158190B2 (ru) | ||
| EP0621260A1 (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate | |
| JPH0153678B2 (ru) | ||
| JPH10245374A (ja) | ３−キノリンカルボン酸化合物の製造方法 | |
| JPH0131516B2 (ru) | ||
| JPH0313218B2 (ru) |