CN102070636B - 喷昔洛韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的喷昔洛韦制备方法依次包括：在催化剂存在下，2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐反应生成2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，接着在弱碱作用下脱去9位的叔丁氧羰基生成2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤，再在Mitsunobu反应条件下与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷偶联得到N9位的中间体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤，又经一锅法脱Boc保护、侧链开环、水解脱氯得到喷昔洛韦。采用本发明制备喷昔洛韦路线短，收率较高，产品纯度好，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗病毒活性的嘌呤衍生物喷昔洛韦的制备方法。
背景技术
合成喷昔洛韦通常以2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)为原料与烷基卤代物在碱性条件下进行偶联， 但是由于2-氨基-6-氯嘌呤在一般有机溶剂中溶解性很差并且具有多个官能团给合成过程带来很多问题，其中最具困难的是咪唑环上N7位和N9位的选择性的问题。通常在碱性条件下N7位和N9位上烷基化是同时发生的，而且N-9/N-7 的比率一般是小于6:1的，为了得到N9位的产物必须通过仔细柱层析的方法将N7位副产物分离出去。为了提高N-9/N-7 的比率，一些研究方法相继被报道出来，比如：Geen 等报道以2-氨基-6-碘嘌呤为起始原料可将N-9/N-7 的比率提高到9:1，另外通过改变侧链结构也可以提高N9位产物的比率。最近，Toyokuni等提出以5-(2-溴乙基)2-苯基-1,3-二氧戊环为侧链与2-氨基-6-氯嘌呤偶联得到产率为94%的N9位产物。但是，以上的方法N7位副产物仍然需要通过柱层析方法除去，降低了N9位产物的产率，不适合大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种路线短、高收率、成本低和产品质量稳定的制备喷昔洛韦的方法。
本发明的喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐在常温下反应4~8h，得产物2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8~12:1， Boc酸酐与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔比为2~6:1，无水醚类溶剂与2-氨基-6-氯嘌呤的重量比为40~50:1；
第二步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于50~60℃，以低分子醇为溶剂，反应2~4h后，以4~6M无机酸中和至pH=7，制得2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为1：2~5，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为1：10~20；
第三步，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与2,2-二甲基丙烷在室温下反应6~12h，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷；2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与2,2-二甲基丙烷的摩尔比为:1：1~2，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.03~0.07，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与无水醚类溶剂的重量比为1：1.5~2.5，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与弱碱的摩尔比为1:1~2；
第四步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的摩尔比为：1：1~1.2，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1：1~1.2，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1~1.2，Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1：8~16；
第五步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤在醚类溶剂中，在H+摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流1~3h后，减压蒸馏除去溶剂，用5%~15%的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤与无机酸水溶液中H+的摩尔比为1：2~6，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤与醚类溶剂的重量比1:2~5。
具体合成路线如下:
本发明制备方法中：
第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
第一步中所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或1-羟基苯并三氮唑。
第二步中所用的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
第二步中所用的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；第三步中所用的弱碱为三乙胺或氨水；第五步中所用的5%~15%的无机碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
第二步和第五步中所用的无机酸为盐酸或硫酸。
第四步Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯为偶氮二碳酸二乙酯、偶氮二碳酸二异丙酯、偶氮二碳酸二对硝基苄酯、偶氮二碳酸二对氯苄酯或偶氮二碳酸二苄酯；Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。
本发明以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在催化剂的催化下与Boc酸酐反应生成2位和9位上Boc保护的2-氨基-6-氯嘌呤，然后在弱碱的作用下脱去9位的Boc保护基团生成氨基双Boc保护的2-氨基-6-氯嘌呤，氨基双Boc保护的2-氨基-6-氯嘌呤为在Mitsunobu反应条件下与侧链5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷偶联得到N9位的中间体，该中间体经一锅法脱Boc保护、侧链开环、水解脱氯制得喷昔洛韦。采用本发明制备喷昔洛韦路线短，反应温和，收率较高，产品纯度好和成本低。
具体实施方式
实施例1
1）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制备
在N2保护下将2-氨基-6-氯嘌呤2.00g（11.8mmol）和4-吡咯烷基吡啶0.22g（1.48mmol）溶于112mL的无水乙醚中，用磁力搅拌混合均匀，然后加入Boc2O 5.20g（23.6mmol），在室温下反应8h，蒸馏除去乙醚，固体溶于400mL AcOEt后，用盐酸水溶液(2 N, 1 × 30 mL)洗，取有机相再用水洗涤(2 × 50 mL)，静置分层后，有机相用Na2SO4 干燥，减压蒸馏得到白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤5.43g（98.2%）。
2）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤的制备
将2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14.0g（30mmol）溶于177mL的乙醇中，然后加入浓度为2M的碳酸钠水溶液30mL，混合液在60℃下搅拌反应2h后，蒸馏除去乙醇，加入浓度为4M的盐酸中和至pH=7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固体用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤10.96g（99.0%）。
3）5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的制备
将2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇8.1g（67.4mmol）和2,2-二甲基丙烷8.22mL（67.4mmol）溶于17mL无水乙醚中，搅拌下加入0.81g（4.72mmol）对甲苯磺酸后，在室温下反应12h，加入9.7mL三乙胺，再搅拌30min，蒸馏除去乙醚，得无色液体5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷6.38g（59.2%）。
4）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤的制备
将3.69g（10mmol）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤、1.60g（10mmol）5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷和3.14g（12mmol）三苯基膦溶于83mL的无水乙醚中，在N2保护下加入2.09g（12mmol）偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌反应，直至TCL监测2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤反应完全，然后蒸馏除去乙醚，剩余物溶于100mL的环己烷中，过滤，滤液蒸馏除去环己烷后烘干即得白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤4.60g（89.9%）。
5）喷昔洛韦的制备
将5.12g（10mmol）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤溶于15mL的乙醚中，然后加入浓度为2M的盐酸10mL，加热回流3h后，减压蒸馏除去乙醚，用5%质量浓度的氢氧化钠水溶液中和至pH=7，析出的类白色固体，过滤烘干得喷昔洛韦2.06g（81.6%）。
实施例2
1）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制备
在N2保护下将2-氨基-6-氯嘌呤2.00g（11.8mmol）和4-二甲氨基吡啶0.14g（1.18mmol）溶于100mL的无水THF中，用磁力搅拌混合均匀，然后加入Boc2O 10.30g（47.2mmol），在室温下反应6h，蒸馏除去THF，固体溶于400mL AcOEt后，用盐酸水溶液(2 N, 1 × 30 mL)洗，取有机相再用水洗涤(2 × 50 mL)，静置分层后，有机相用Na2SO4干燥，减压蒸馏得到白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤5.40 g（97.5%）。
2）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤的制备
将2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14g（30mmol）溶于265mL的甲醇中，然后加入浓度为2M的碳酸氢钠水溶液53mL，混合液在55℃下搅拌反应3h后，蒸馏除去甲醇，加入浓度为5M的盐酸中和至pH=7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固体用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤11.0g（99.4%）。
3）5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的制备
将2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇8.1g（67.4mmol）和2,2-二甲基丙烷12.34mL（101.1mmol）溶于18mL无水THF中，搅拌下加入0.60g（3.37mmol）对甲苯磺酸后，在室温下反应9h，加入14.6mL三乙胺，再搅拌30min，蒸馏除去THF，得无色液体5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷6.58g（61.0%）。
4）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤的制备
将3.69g（10mmol）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤、1.76g（11mmol）5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷和3.08g（11mmol）三环己基膦溶于50mL的无水THF中，在N2保护下加入2.22g（11mmol）偶氮二甲酸二异丙酯，在室温下搅拌反应，直至TCL监测2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤反应完全，然后蒸馏除去THF，剩余物溶于100mL的环己烷中，过滤，滤液蒸馏除去环己烷后烘干即得白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤4.70g（91.8%）。
5）喷昔洛韦的制备
将5.12g（10mmol）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤溶于20mL的THF中，然后加入浓度为1M的硫酸20mL，加热回流2h后，减压蒸馏除去THF，用10%质量浓度的氢氧化钾水溶液中和至pH=7，析出的类白色固体，过滤烘干得喷昔洛韦2.07g（82.0%）。
实施例3
1）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制备
在N2保护下将2-氨基-6-氯嘌呤2.00g（11.8mmol）和1-羟基苯并三氮唑0.13g（0.98mmol）溶于117mL的无水2-甲基四氢呋喃中，用磁力搅拌混合均匀，然后加入Boc2O 15.43g（70.8mmol），在室温下反应4h，蒸馏除去2-甲基四氢呋喃，固体溶于400mL AcOEt，用盐酸水溶液(2 N, 1 × 30 mL)洗后，有机相再用水洗涤(2 × 50 mL)，静置分层后，有机相用Na2SO4 干燥，减压蒸馏得到白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤5.36g（96.8%）。
2）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤的制备
将2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14g（30mmol）溶于356mL的异丙醇中，然后加入浓度为2M的碳酸氢钾水溶液75mL，混合液在50℃下搅拌反应4h后，蒸馏除去异丙醇，加入浓度为6M的盐酸中和至pH=7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固体用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤10.91g（98.6%）。
3）5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的制备
将2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇8.1g（67.4mmol）和2,2-二甲基丙烷16.45mL（134.8mmol）溶于24mL无水2-甲基四氢呋喃中，搅拌下加入0.35g（2.02mmol）对甲苯磺酸后，在室温下反应6h，加入9.2g质量浓度25%的氨水，再搅拌30min，静置分层后取有机相蒸馏除去2-甲基四氢呋喃，得无色液体5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷6.44g（59.7%）。
4）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤的制备
将3.69g（10mmol）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤、1.92g（12mmol）5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷和2.02g（10mmol）三丁基膦溶于35mL的无水2-甲基四氢呋喃中，在N2保护下加入3.66g（10mmol）偶氮二碳酸二对氯苄酯，在室温下搅拌反应，直至TCL监测2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤反应完全，然后蒸馏除去2-甲基四氢呋喃，剩余物溶于100mL的环己烷中，过滤，滤液蒸馏除去环己烷后烘干即得白色固体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤4.73g（92.3%）。
5）喷昔洛韦的制备
将5.12g（10mmol）2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤溶于30mL的2-甲基四氢呋喃中，然后加入浓度为2M的盐酸30mL，加热回流1h后，减压蒸馏除去2-甲基四氢呋喃，用15%质量浓度的氢氧化钾水溶液中和至pH=7，析出的类白色固体，过滤烘干得喷昔洛韦2.10g（83.1%）。
Claims (5)
1.喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐在常温下反应4～8h，得产物2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8～12∶1，Boc酸酐与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔比为2～6∶1，无水醚类溶剂与2-氨基-6-氯嘌呤的重量比为40～50∶1，上述催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或1-羟基苯并三氮唑；
第二步，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于50～60℃，以低分子醇为溶剂，反应2～4h后，以4～6M无机酸中和至pH＝7，制得2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为1∶2～5，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为1∶10～20；所说的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；所用的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇；
第三步，2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与2，2-二甲基丙烷在室温下反应6～12h，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5-(2-羟乙基)-2，2-二甲基-1，3-二 噁烷；2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇与2，2-二甲基丙烷的摩尔比为：1∶1～2，2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.03～0.07，2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇与无水醚类溶剂的重量比为1∶1.5～2.5，2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇与弱碱的摩尔比为1∶1～2；所用的弱碱为三乙胺或氨水；
第四步，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中与5-(2-羟乙基)-2，2-二甲基-1，3-二 噁烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2-(2，2-二甲基-1，3-二 噁烷-5-基)乙基]嘌呤，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与5-(2-羟乙基)-2，2-二甲基-1，3-二 噁烷的摩尔比为：1∶1～1.2，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1∶1～1.2，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1∶1～1.2，所用Mitsunobu试剂1偶氮二碳酸酯与所用Mitsunobu试剂2有机磷化合物的摩尔比为1∶1，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1∶8～16；第五步，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2-(2，2-二甲基-1，3-二 噁烷-5-基)乙基]嘌呤在醚类溶剂中，在H+摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流1～3h后，减压蒸馏除去溶剂，用5％～15％的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2-(2，2-二甲基-1，3-二 噁烷-5-基)乙基]嘌呤与无机酸水溶液中H+的摩尔比为1∶2～6，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-[2-(2，2-二甲基-1，3-二 噁烷-5-基)乙基]嘌呤与醚类溶剂的重量比1∶2～5。
2.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第五步中所用的5％～15％的无机碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
4.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第二步和第五步中所用的无机酸为盐酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第四步中Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯为偶氮二碳酸二乙酯、偶氮二碳酸二异丙酯、偶氮二碳酸二对硝基苄酯、偶氮二碳酸二对氯苄酯或偶氮二碳酸二苄酯；Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。
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