CN103554108A - 一种改进的他达拉非制备方法 - Google Patents

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陈国祥
王鹏飞
吴锡凤
杨欣怡
邵凤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明属于化学原料药的制备领域，更具体的说涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的改进制备方法。具体合成路线如下图所示，以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始反应物，经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯酰化制得中间产物，中间产物不经纯化直接进行后继反应，通过“一锅反应法”制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯，再经柱层析纯化得到单一的顺式异构体，最终与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非。

Description

一种改进的他达拉非制备方法
技术领域
本发明属于化学原料药的制备领域，更具体的说涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法。
背景技术
他达拉非 (Tadalafil ) 是一种5型磷酸二酯酶(PDE5) 抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK) 最初研发， 并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍 (MED) 的药物在美国上市。
目前报道的制备他达拉非的的合成大都是以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为原料进行的，存在的差别主要在中间体顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）的制备方法上，由于该中间体的制备方法不同，因此他达拉非合成方法存在如下两种情况：
方法1：                                                
该路线首先通过Pictet-Spengler环化反应制备四氢-β-咔琳化合物的两种光学异构体混合物，再对该混合物柱层析分离纯化得到四氢-β-咔琳化合物的单一异构体顺式四氢-β-咔琳化合物（上图式D-0化合物）。再由顺式四氢-β-咔琳化合物与氯乙酰氯反应制备式D化合物，最后式D化合物与甲胺在有机溶剂四氢呋喃中反应得到目标化合物他达拉非；
方法2：
Figure 945121DEST_PATH_IMAGE002
方法2与方法1的不同之处在于式D化合物的制备：通过Pictet-Spengler环化反应制备的四氢-β-咔琳化合物的两种光学异构体混合物先不进行分离出单一的顺式异构体，而是由该混合物与氯乙酰氯反应制备式D化合物的两种光学异构体，再柱层析分离式D化合物的两种光学异构得到式D化合物。
上述两种方法除了中间产物（式D化合物）制备方法在光学异构体分离的顺序上有差别外，基本上相同。主要存在如下问题：
(1) 反应路线较长，导致总收率较低；
(2) 在与甲胺的反应中，使用甲胺的有机溶剂溶液，甲胺的有机溶剂溶液除了价格昂贵外，还存在易燃易爆的问题，存放与运输都有困难，使用该溶液反应不利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，降低成本，且反应方法简单，操作方便。
为解决上述技术问题，本发明提供一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，以D-色氨酸甲酯盐酸盐（式A）和胡椒醛（式B）为起始反应物，依次经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯的酰基化反应，通过“一锅反应法” 制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）。由所述中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）经柱层析分离纯化得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）。最后由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非。
 优选的，Pictet-Spengler环化反应与酰基化反应采用的有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等溶剂，本发明申请中选用的是二氯甲烷。
优选的，Pictet-Spengler环化反应与酰基化反应采用的有机碱可以为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等单一有机碱或两种以上混合物，本发明申请中选用的是三乙胺与DMAP的混合物，并且三乙胺、DMAP与D-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比分别为2:1与0.01:1。
优选的，与甲胺盐酸盐反应制备他达拉非是在甲醇、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂中进型的，本发明申请中选用的是四氢呋喃。
优选的，与甲胺盐酸盐反应制备他达拉非是在碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等碱性条件下进行的，本发明申请中选用的是碳酸氢钠并且碳酸氢钠与甲酸铵盐酸盐的摩尔比为（1.5~2.0）：1。
采用上述技术方案的有益效果是：
(1) 反应步骤减少，Pictet-Spengler环化反应与N-酰基化反应在同一反应釜中进行，通过“一锅反应法”得到式D的光学异构体混合物，这样使得总收率大大提高；
(2) 利用甲酸铵盐酸盐替代了甲胺的有机溶剂，而改用加入无机碱游离甲胺同时进行反应消耗甲胺的方法。这不仅降低了成本，解决了甲胺有机溶剂易燃易爆，不利于运输与存放的难题，而且由于反应始终在饱和的甲胺溶液中进行，使得得工艺更加稳定，操作更加方便。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
以D-色氨酸甲酯盐酸盐（式A）和胡椒醛（式B）为起始反应物，依次经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯的酰基化反应，通过“一锅反应法” 制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）。由所述中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）经柱层析分离纯化得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）。最后由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非。
  实施例一：向500mL反应瓶中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.5g（0.1mol）、二氯甲烷250mL，室温搅拌1h。加入胡椒醛15.0g（0.1mol），升温回流反应12h，TLC控制反应终点。降至室温，加入三乙胺20.2g（0.2mol）、4-二甲氨基吡啶0.12g（约0.001moL），搅拌反应1h，降温到0℃，并保持温度在0~5℃滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液50mL（含氯乙酰氯11.3g，约0.1mol），滴毕后室温搅拌反应1h。反应液用纯化水洗涤3次（100mL×3），二氯甲烷液，加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除二氯甲烷得到中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C），经柱层析分离纯化，95%乙醇溶解结晶得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）19.5g，收率45.6%。将甲胺盐酸盐3.4g(0.05mol)、碳酸氢钠4.2g(0.05mol)依次加入到250mL反应瓶中，加入四氢呋喃100mL，室温搅拌1h。向反应瓶中加入顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）19.5g（0.0457mol），升温回流反应12h。降低温度到室温搅，拌下滴加纯化水100mL，抽滤，纯化水洗涤滤饼，干燥后得他达拉非15.6g，收率87.6%。
实施例二：向500mL反应瓶中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐28.0g（0.11mol）、二氯甲烷250mL，室温搅拌1h。加入胡椒醛16.5g（0.11mol），升温回流反应12h，TLC控制反应终点。降至室温，加入三乙胺22.0g（0.22mol）、4-二甲氨基吡啶0.12g（约0.001moL），搅拌反应1h，降温到0℃，并保持温度在0~5℃滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液50mL（含氯乙酰氯12.4g，约0.11mol），滴毕后室温搅拌反应1h。反应液用纯化水洗涤3次（100mL×3），二氯甲烷液，加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除二氯甲烷得到中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C），经柱层析分离纯化，95%乙醇溶解结晶得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）22.1g，收率47.0%。将甲胺盐酸盐3.8g(0.056mol)、碳酸氢钠4.7g(0.056mol)依次加入到250mL反应瓶中，加入四氢呋喃100mL，室温搅拌1h。向反应瓶中加入顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）22.1g（0.052mol），升温回流反应12h。降低温度到室温搅，拌下滴加纯化水100mL，抽滤，纯化水洗涤滤饼，干燥后得他达拉非16.3g，收率83.0%。

Claims (8)

1.一种改进的他达拉非制备方法，其特征在于：以D-色氨酸甲酯盐酸盐（式A）                                               
Figure 835382DEST_PATH_IMAGE001
和胡椒醛（式B）为起始反应物，依次经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯的酰基化反应，通过“一锅反应法” 制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）
Figure 296768DEST_PATH_IMAGE003
；由所述中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）经柱层析分离纯化得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）；最后由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非(式Ⅰ)
Figure 383989DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于：制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）采用“一锅反应法” ，由 Pictet-Spengler环化反应制备的中间产物不经分离纯化，直接滴加氯乙酰氯进行酰基化反应。
3.根据权利要求2所述的“一锅反应法”其特征在于：采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等溶剂。
4.根据权利要求2所述的“一锅反应法”其特征在于：反应过程中以三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等单一有机碱或两种以上混合物为催化剂，优选三乙胺与DMAP的混合物。
5.根据权利要求4所述的催化剂三乙胺与DMAP的加入方法，其特征在于：三乙胺、DMAP与起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比分别为2:1与0.01:1。
6.根据权利要求1所述的所述的他达拉非的制备方法，其特征在于：由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱机碱存在下的反应是在甲醇、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂中进型的，优选四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于：所选用的无机碱，为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等试剂，优选碳酸氢钠。
8.根据权利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于：所加入的无机碱与甲酸铵盐酸盐相比应过量，碳酸氢钠与甲酸铵盐酸盐的摩尔比优选（1.5~2.0）：1。
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