CN104876930A - 合成制备化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了合成制备式I所示化合物的方法，该方法包括：(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物他达拉非。该方法经过四步反应制备得到他达拉非，总收率达到36.1％。该方法工艺路线简单，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理操作简单，并且终产品中的杂质含量少，目标产物纯度高。该方法较现有制备他达拉非工艺显著降低了环境污染，更利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及合成制备化合物他达拉非的方法。
背景技术
他达拉非(tadalafil，化合物I)化学名为(6R-12aR)-6-(1，3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，其化学结构如下式所示。
他达那非由美国的Lilly制药公司研发，是依靠PDE-5通过抑制cGMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得阴茎勃起的能力，主要用于治疗男性勃起功能障碍。2003年2月在欧洲上市，2003年12月在美国上市，是FDA批准的第三个用于ED的新药。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、产品纯度低、难以工业化生产等缺点，另外现有的制备他达拉非的方法还普遍存在对环境污染的问题。
因此，目前制备他达拉非的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了可以有效地制备他达拉非的方法。
本发明提出了一种制备他达拉非的方法，其包括以下步骤：
(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；
(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，
根据本发明的具体实施例，该方法包括：
步骤1：利用BOC酸酐(别名：(Boc)2O，二碳酸二叔丁酯)对式1所示化合物的氨基进行保护，以便生成式2所示化合物。根据本发明的具体实施例，在该步骤中，保护式1所示化合物的氨基的方式并不受特别限制，例如可以按照下式使式1所示化合物与BOC酸酐接触而生成式2所示化合物。本发明实施例的制备他达拉非第一步反应先将氨基保护起来，反应未使用对环境有严重污染的二氯亚砜，产物也未转化成酰氯，直接避免了二氯亚砜反应生成的有害气体的排放。
根据本发明的具体实施例，在步骤1中，可以优选在第一溶剂中，在存在三乙胺(TEA)时，使式1所示化合物与BOC酸酐接触。由此可以对氨基进行保护。根据本发明的具体实施例，第一溶剂可以为选自四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、乙腈和丙酮的至少一种。由此可以进一步提高上述反应效率。
根据本发明的具体实施例，在步骤1中，可以在25～75摄氏度下，使式1所示化合物与BOC酸酐反应2～16小时。由此可以充分地对式1所示化合物中的氨基进行保护。
根据本发明的实施例，在步骤1中，为了充分地对氨基进行保护，可以按照下列反应配比进行反应，式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩尔比为1∶(2-5)∶(1-3)。例如基于50克式1所示化合物，三乙胺的用量为49.6～123.9克，BOC酸酐的用量为53.5～160.3克，由此可以进一步提高反应效率。
根据本发明的具体实施例，在步骤1中，为了充分地对氨基进行保护，优选式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩尔比为1∶3.0∶1.05。即，基于50克式1所示化合物，三乙胺的用量优选74克，BOC酸酐的用量优选56克。由此可以进一步提高反应效率。
步骤2：使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物。
根据本发明的具体实施例，反应步骤2可以在第二溶剂中，在存在TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸)、三乙胺和DCM(二氯甲烷)时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触。由此可以进一步提高制备得到式4所示化合物的产率。本发明实施例的制备他达拉非的方法，式2所示化合物与式3所示化合物发生缩合反应，可以显著提高式4所示化合物的产率，同时减少了副产物的产生，进而可以显著提高制备得到他达拉非的产率。另外，步骤2的反应体系中加入TBTU，可对式2所示化合物进行活化，有利于式2所示化合物与式3所示化合物充分反应。
根据本发明的具体实施例，在步骤2中可以采用的第二溶剂可以为选自二氯甲烷、二甲基甲酰氨(DMF)、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种。由此可以进一步提高缩合反应的效率和式4所示化合物的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤2中，在25～50摄氏度下，使式2所示化合物与式3所示化合物发生缩合反应3～10小时。由此可以使得式2所示化合物与式3所示化合物充分反应。
根据本发明的具体实施例，在步骤2中可以按照下列配比进行反应，式2所示化合物与TBTU与式3所示化合物的投料摩尔比为：式2所示化合物∶TBTU∶式3所示化合物＝1∶1.2∶(1—4)。例如基于76克式2所示化合物，TBTU的用量为96克，式3所示化合物的用量可以为34.7～138.6克，由此可以进一步提高式4所示化合物的产率。根据本发明的具体实施例，基于76克式2所示化合物，式3所示化合物的用量可以优选40～42克，TBTU的用量可以优选96克，三乙胺的用量可以优选75克。由此可以进一步提高式4所示化合物的产率，以便进一步提高他达拉非的产率。
步骤3：参照以下反应式，使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物。
根据本发明的具体实施例，反应步骤3可以在第三溶剂中，使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物。由此可以进一步提高制备得到式5所示化合物的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤3中可以采用的第三溶剂可以为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰氨、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种。由此可以进一步提高式5所示化合物的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤3中，在15～55摄氏度下，使式4所示化合物进行氨基脱保护，搅拌反应1～6小时。由此可以进一步提高式5所示化合物的产率，以便进一步提高他达拉非的产率。
步骤4：参照以下反应式，使上述步骤中制备得到的式5所示化合物与式6所示化合物(胡椒醛)接触，以便生成式I所示化合物，即他达拉非，
根据本发明的具体实施例，反应步骤4可以在第四溶剂中，使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，即他达拉非。由此可以进一步提高他达拉非的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤4中可以采用的第四溶剂可以为选自水、异丙醇(i-PrOH)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈的至少一种。由此可以进一步提高他达拉非的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤4中，在40～80摄氏度下，使式5所示化合物与式6所示化合物发生合环反应，搅拌时间12～24小时。由此可以进一步提高他达拉非的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤4中可以按照下列配比进行反应，式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为1∶(0.98-4)。例如基于50克式5所示化合物，式6所示化合物的用量可以为22.6～92.1克，由此可以进一步提高他达拉非的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤4中，为了充分地使式5所示化合物与式6所示化合物接触，优选反应溶剂为i-PrOH，优选式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为1∶1.2。即，基于50克式5所示化合物，式6所示化合物的用量优选27.6克。由此可以进一步提高他达拉非的产率。优选在80摄氏度下，使式5所示化合物与式6所示化合物发生合环反应，搅拌时间16小时。
步骤3中将式4所示化合物进行脱氨基保护后，生成式5所示化合物，式5所示化合物经过步骤4与式6所示化合物(胡椒醛)发生反应16个小时，生成产物他达拉非。该步骤相对于现有技术报道该步工艺反应的48个小时，大大减少了反应工时，而且不需要使用碳酸钾进行合环，简化了后处理过程。因此本发明上述实施例的制备他达拉非的方法大大简化了操作步骤，且直接减少了终产品中的杂质，进一步提高了终产品的质量。
利用本发明上述实施例的制备他达拉非的方法可以显著提高合成效率，所得产物纯度高，相对于现有工艺而言，生产工时大大减少，成本大大降低，更适合工业化大生产的需求。
要说明的是，在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合；“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”；在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。
利用根据本发明实施例的制备他达拉非的方法可以有效地制备他达拉非，并且合成效率高，所制备他达拉非的纯度较高、该制备方法未见文献报道。另外，上述方法还具有下列优点：
1、预先将氨基进行保护，先生成式2所示化合物，再在存在TBTU下，式2所示化合物与式3所示化合发生缩合反应，显著提高了式4所示化合物的产率，并且缩合反应简单容易进行，并且不易产生副产物，由此可以进一步提高式4所示化合物的产率，进而提高他达拉非的产率和纯度。
2、在步骤4所式5所示化合物与胡椒醛发生的合环反应时间为16小时，该步骤相对于现有技术报道该步工艺反应的48个小时，大大减少了反应工时，而且不需要使用碳酸钾进行合环，简化了后处理操作过程，且直接减少了终产品中的杂质，进一步提高了终产品的质量。
3、本发明实施例的制备他达拉非的方法合成效率高，产物纯度高，并且可以显著缩短反应时间，降低成本，更加适合工业化大生产的需求。本发明四步反应总计收率为36.1％。
4、本发明的实施例的制备他达拉非的方法中未使用对环境有严重污染的二氯亚砜，也未转化成酰氯，较现有制备他达拉非的方法减少了二氯亚砜反应生成的有害气体的排放。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分描述将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
一般方法
制备他达拉非的方法主要包括以下步骤，具体参照以下反应式：
1)在第一温度下，将化合物1(D-色氨酸，如前所述即为式1所示化合物，下同)与BOC酸酐反应得到化合物2；
2)将化合物2与化合物3，加热至第二温度，发生缩合反应后得到化合物4；
3)在第三温度下，使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；
4)使式5所示化合物与式6所示化合物胡椒醛接触，以便生成式I所示化合物他达拉非。
实施例1
称取化合物1(50g，0.245mol)于三口瓶中，机械搅拌，加入500ml水和三乙胺(74g，0.731mol)，(Boc)2O(56g，0.257mol)。在45摄氏度下搅拌反应12小时。反应毕，滴加0.1％磷酸溶液，有大量固体产生，将PH值调到7，然后进行后处理。过滤，得到的固体用乙酸乙酯溶解，得到的溶液用水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤后，将有机相旋干，制备得到化合物2，得量70.9g(0.233mol)，计算化合物2的产率为95.1％。
实施例2
称取化合物1(50g，0.245mol)于三口瓶中，机械搅拌，加入500ml乙醇和三乙胺(49.6g，0.490mol)，(Boc)2O(53.5g，0.245mol)。加热至75摄氏度，回流搅拌反应2小时。反应毕，滴加0.1％盐酸溶液，有大量固体产生，将PH值调到7，然后进行后处理，后处理方法同实施例1。得到化合物2，得量69.1g(0.227mol)，计算化合物2的产率为92.7％。
实施例3
称取化合物1(50g，0.245mol)于三口瓶中，机械搅拌，加入500ml丙酮和三乙胺(123.9g，1.225mol)，(Boc)2O(160.3g，0.735mol)。保持在25摄氏度下，搅拌反应16小时。反应毕，滴加0.1％盐酸溶液，有大量固体产生，将PH值调到7，然后进行后处理，后处理方法同实施例1。得到化合物2，得量70.0g(0.230mol)，计算化合物2的产率为94.0％。
实施例4
将化合物2(76g，0.25mol)置于三口瓶中，加入750ml二氯甲烷，搅拌，加入化合物3(41.6g，0.3mol)，三乙胺(75g，0.741mol)，缓慢加入化合物TBTU(96g，0.3mol)，室温反应3h，反应毕，旋干，加入水搅拌溶解，用乙酸乙酯萃取分层。有机相用水洗1次，饱和食盐水洗1次，浓缩得到化合物4，得量52.6g(0.135mol)，计算化合物4的产率为54.0％。
实施例5
将化合物2(76g，0.25mol)置于三口瓶中，加入750ml DMF，搅拌，加入化合物3(34.7g，0.25mol)，三乙胺(75g，0.741mol)，缓慢加入化合物TBTU(96g，0.3mol)，加热至45摄氏度，搅拌反应10小时，反应毕，后处理方法同实施例4，得化合物4，得量60.8g(0.156mol)，计算化合物4的产率为62.5％。
实施例6
将化合物2(76g，0.25mol)置于三口瓶中，加入750ml丙酮，搅拌，加入化合物3(138.6g，1.0mol)，三乙胺(75g，0.741mol)，缓慢加入化合物TBTU(96g，0.3mol)，加热至50摄氏度，搅拌反应6小时，反应毕，后处理方法同实施例4，得化合物4，得量54.3g(0.139mol)，计算化合物4的产率为55.6％。
实施例7
在三口瓶中加入化合物4(50g，0.128mol)和200ml乙酸乙酯，搅拌，滴加入100ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，室温搅拌反应1.5小时，反应毕，将反应液旋干得到产物化合物5，得量41.4g(0.127mol)，计算化合物5的产率为99.2％。
实施例8
在三口瓶中加入化合物4(50g，0.128mol)和200ml乙腈，搅拌，滴加入100ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15摄氏度下，搅拌反应6小时，反应毕，将反应液旋干得到产物化合物5，得量41.5g(0.1274mol)，计算化合物5的产率为99.5％。
实施例9
在三口瓶中加入化合物4(50g，0.128mol)和20ml乙酸乙酯，搅拌，滴加入10ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在55摄氏度下，搅拌反应1小时，反应毕，将反应液旋干得到产物化合物5，得量41.4g(0.127mol)，计算化合物5的产率为99.2％。
实施例10
在三口瓶中加入异丙醇200ml，然后分别加入化合物5(50g，0.153mol)和胡椒醛(27.6g，0.184mol)，反应加热至80摄氏度，搅拌反应16小时。反应毕，冷却至室温，然后加入2000ml的水，搅拌有大量固体产生，过滤，得他达拉非粗品，粗品用200ml异丙醇／水的混合液(V／V=3∶1)打浆搅拌洗涤，过滤，干燥，得他达拉非成品，得量44.8g(0.089mol)，计算此步反应的产率为58.2％。
实施例11
在三口瓶中加入异丙醇200ml，然后分别加入化合物5(50g，0.153mol)和胡椒醛(22.6g，0.151mol)，反应加热至40摄氏度，搅拌反应24小时。反应毕，后处理方法同实施例9，得他达拉非成品，得量47.0g(0.0934mol)，计算此步反应的产率为61.0％。
实施例12
在三口瓶中加入异丙醇200ml，然后分别加入化合物5(50g，0.153mol)和胡椒醛(92.1g，0.614mol)，反应加热至60摄氏度，搅拌反应12小时。反应毕，后处理方法同实施例9，得他达拉非成品，得量43.6g(0.0866mol)，计算此步反应的产率为56.6％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例，，等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；
(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第一溶剂中，在存在三乙胺时，使式1所示化合物与BOC酸酐接触，
任选地，在步骤(1)中，所述第一溶剂为选自四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、乙腈和丙酮的至少一种，
任选地，在步骤(1)中，使式1所示化合物与BOC酸酐反应的温度为25～75摄氏度，反应时间为2～16小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩尔比为1∶(2-5)∶(1-3)，优选式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩尔比为1∶3.0∶1.05。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在第二溶剂中，在存在TBTU、三乙胺和二氯甲烷时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，
任选地，在步骤(2)中，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、二甲基甲酰氨、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种，
任选地，在步骤(2)中，在25～50摄氏度下，使式2所示化合物与式3所示化合物发生缩合反应3～10小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物∶TBTU∶式3所示化合物的投料摩尔比为1∶1.2∶(1-4)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，在第三溶剂中，使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物，
任选地，在步骤(3)中，所述第三溶剂可以为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰氨、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种，
任选地，在步骤(3)中，在15～55摄氏度下，使式4所示化合物进行氨基脱保护，搅拌反应1～6小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在第四溶剂中，使式5所示化合物与式6所示化合物接触，
任选地，在步骤(4)中，所述第四溶剂可以为选自水、异丙醇(i-PrOH)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈的至少一种，
任选地，在步骤(4)中，式5所示化合物与式6所示化合物在40～80摄氏度下反应12～24小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为1∶(0.98-4)。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述第四溶剂为异丙醇。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为1∶1.2。
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