CN101205228A

CN101205228A - 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法

Info

Publication number: CN101205228A
Application number: CNA2007100458927A
Authority: CN
Inventors: 傅磊; 刘文陆; 张健存; 彭英丹; 陈尧
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2007-09-13
Filing date: 2007-09-13
Publication date: 2008-06-25

Abstract

本发明涉及一种医药工程技术领域的(6R，12aR)－6－(1，3－苯并二氧杂环－5－基)－2－甲基－2，3，6，7，12，－12a－六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4－b]吲哚－1，4－二酮的合成方法，以D－色氨酸甲酯与胡椒醛为原料制备经Pictet－Spengler环化反应生成顺式－1，3－二取代咔波啉中间体，再经过3－仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物即他达拉非。本发明中采用酸性条件质子溶剂将现有工艺中的关键步骤－Pictet－Spengler环化反应生成的反式－1，3－二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提高咔波啉中间体的立体专一构型产率，从而提高他达拉非的整体收率达到优化改进合成工艺的目的。

Description

磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药工程技术领域的化合物的合成方法，具体涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂——(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)的合成方法。

背景技术

男性性功能障碍的发病率在近十年来呈现出上升趋势，正在越来越严重地影响着人类的正常生活。2003年，治疗性功能障碍的药物他达拉非(Tadalafil商品名Cialis)被研制出来。(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，即他达拉非，开始是作为一种具有磷酸二酯酶5(PDE5)抑制活性的化合物而进入人们的研究视野。后来，研究人员发现了他达拉非具有很好的抗磷酸二酯酶5抑制活性。之后，美国礼来(Lilly-ICOS)公司将其用于治疗男性功能性勃起障碍。他达拉非的作用机制是以磷酸二酯酶5(PDE5)为作用靶点，通过有效抑制人体血管平滑肌肉组织内磷酸二酯酶5的水平，减少环状鸟苷酸水解而起到舒缓扩张血管的作用。与同类型药物的治疗效果相比，他达拉非表现出更优良的疗效。

关于他达拉非的合成文献报道不多，其通常的合成是：以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为原料经皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)环化反应生成顺式-1，3-二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物。其中的关键步骤是顺式-1，3-二取代-四氢-β-咔波啉中间体的生成。然而，从皮克特-施彭格勒环化反应制备该1，3-二取代-四氢-β-咔波啉中间体，通常得到的是顺式和反式异构体的混和物，如下式所示：

经对现有技术的文献检索发现，Eric D.Cox等人在《J.Org.Chem.》(有机化学杂志)1997年第62期，第44-61页上发表“Enantiospecific Formation of Trans 1，3-Disubstituted Tetrahydro-β-carbolins by the Pictet-Spengler Reaction andConversion of Cis Diastereomers into Their Trans Counterparts by Scission ofthe C-1/N-2 Bond”(经皮克特-施彭格勒反应和基于C-1/N-2键断裂实现顺式立体异构体转化为反式立体异构体而立体选择性生成反式1，3-二取代-四氢-β-咔波啉)，该文中提及皮克特-施彭格勒环化反应底物中a，b位置上不同的取代基R₁、R₂、R₃会促使生成不同比例的顺反异构体，尤其是当b位置连接有芳香取代基时以反式产物为主。b位置的取代基因空间位阻效应而对产物构型产生影响；并且提及顺式构型产物通过C-N键的断裂、重接，实现向更稳定的反式构型的转化条件。但是，对于反式构型产物向顺式构型转化的条件却没有详细的报道。检索中还发现，在Lilly公司的专利US,6143746中曾经简单提到酸性条件可以促使该转化发生，但是对于反式异构体向顺式异构体转化的具体条件没有任何说明。

目前，对于皮克特-施彭格勒环化反应顺反构型产物的分离方法是针对其顺反异构体的极性差别，采用柱分离或者重结晶方法分离顺反异构体，费时费力而且不利于扩大化的合成工艺；这样的分离方法也必然影响到他达拉非合成的整体收率和工艺操作。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法，即(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法。本发明中采用酸性条件质子溶剂将现有工艺中的关键步骤——皮克特-施彭格勒环化反应生成的反式-1，3-二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提高咔波啉中间体顺式异构体的立体专一构型产率，从而提高他达拉非的整体收率，达到优化改进合成工艺的目的。

本发明是通过以下技术方案实现的：以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为主要原料制备经皮克特-施彭格勒环化反应生成顺反构型产物的混和物，进而将其中的反式咔波啉中间体转化为顺式，得到单一立体构型产物顺式咔波啉中间体，再经过仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物他达拉非。

本发明包括以下合成步骤：

第一步，将D-色氨酸甲酯，胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰盐浴降温，缓慢滴加三氟醋酸，并搅拌，升至室温继续反应，得到顺式和反式构型产物的混合体——中间体I。

所述第一步中，具体参数条件为：D-色氨酸甲酯0.04mol，8.72g，胡椒醛0.042mol，6.3g，摩尔当量为1.05，溶解在二氯甲烷150ml中，用冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氟醋酸5.7ml，并搅拌1h，升至室温继续反应24h。

所述第一步中，D-色氨酸甲酯为自制或者购买；其中，中间体I的顺式构型为C1(R)，C3(R)；反式构型为C1(R)，C3(S)，如以下结构式所示：

1，3-二取代-四氢-β-咔波啉中间体

第二步，将第-步中得到的中间体I溶解在水和/或甲醇混合溶剂中，加入盐酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温继续反应，转化成专一构型的顺式-1，3-二取代咔波啉甲酸甲酯中间体II。

所述第二步中，具体参数条件为：具体参数条件为：中间体I9.7g溶解在水和甲醇混合溶剂150ml中，盐酸浓度范围是0.5-1.5摩尔/升，盐酸用量为反应原料摩尔当量的1.2-1.5倍，水浴加热升温至40-60℃继续反应2-4天。

第三步，将第二步得到的中间体II和碱性催化剂，室温下溶于氯仿中，冰浴降温，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯。滴加完毕，升温继续反应。得到中间体III。

所述第三步中，采用氮气氛围保护，使用干燥处理的氯仿做溶剂可以适当提高产率。碱性催化剂可以采用无机或者有机碱，本发明中采用过量碳酸氢钠催化；采用有机碱如三乙胺可以适当减少使用当量。

所述第三步中，具体参数条件为：中间体II3mmol，1.05g，摩尔当量为1.2的碳酸氢钠0.41g，室温下溶于氯仿50ml中，冰浴降温至0℃，将摩尔当量为1.1的氯乙酰氯3.3mmol共0.264ml稀释在10ml氯仿中缓慢滴加，滴加完毕，升温至25℃继续反应1.5h。

第四步，将第三步得到中间体III和甲氨/乙醇溶液，室温下溶于乙醇中，氮气氛围下升温至回流，继续反应，降至室温，逐渐析出固体，减压过滤得到白色结晶，少量乙醇冲洗滤饼，真空干燥，得到产物他达拉非。

所述第四步中，具体参数条件为：中间体III3.5mmol，1.37g，质量百分比27％的甲氨/乙醇溶液0.81g，其中含7.7mmol摩尔当量为1.1的甲氨，室温下溶于乙醇30ml中，氮气氛围下升温至回流，继续反应10h。

基于上述描述，本发明方法的反应路线如下：

与现有技术相比，本发明针对Pictet-Spengler环化反应产物的顺反异构体产生比例和产生条件，以及扩大化制备工艺中的产物分离问题。本发明从反应温度、时间、溶剂、催化剂等几个方面详细给出反式构型产物向顺式构型转化的具体条件，并且很好的解决了该问题，从而极大的提高了顺式产物的立体专一产率，使之达到95％以上；同时也简化了顺反异构中间体的分离方法，优化了他达拉非的合成工艺，为工业化生产提供了技术上的支持。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

中间体I(顺式(1R，3R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1氢-β-咔波啉-3-甲酸甲酯以及反式(1S，3R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1氢-β-咔波啉-3-甲酸甲酯)的合成

将D-色氨酸甲酯0.04mol，8.72g，胡椒醛0.042mol，6.3g(1.05eq)溶解在二氯甲烷150ml中，用冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氟醋酸5.7ml。并搅拌1h，升至室温继续反应24h。反应完毕后，加30ml饱和碳酸氢纳分层后用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并二氯甲烷层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤。将过滤的二氯甲烷层浓缩至1/2体积，放置冰箱冷却，析出白色结晶，减压抽滤得到固体滤饼，真空干燥，得到白色晶体。将二氯甲烷滤液回收后，浓缩至1/2，放置冰箱冷却，继续析出白色结晶；重复操作三次共得到9.7g白色晶体，产率66％。此为顺式构型中间体和反式构型中间体的混合物——中间体I。

实施例2

中间体II顺式(1R，3R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，3，4，9-四氢-1氢-β-咔波啉-3-甲酸甲酯的合成

将(1)中得到的中间体I9.7g溶解在水和甲醇混合溶剂150ml中，加入盐酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温至40-60℃左右继续反应2-4天，反应完毕后，用30ml饱和碳酸氢纳加入淬灭，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并二氯甲烷层分别用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤。将过滤的二氯甲烷层减压蒸干得到白色固体，产率98％，mp 152-154℃，[α]_D ²⁵＝+26.76°(c＝0.1，CHCl₃)；文献值：24.4°(c＝1.03，CHCl₃)此为中间体II。

经过HPLC(高效液相)(Varion UV254nm C18反向柱流动相：甲醇∶水＝95∶5)分析其中顺反异构体各自含量如下：

顺式构型产物吸收峰积分含量为95.34％，RT＝5.65min；

反式构型产物吸收峰积分含量为2.63％，RT＝3.22min。

经过薄层色谱分析，显示为单一的顺式构型产物。

实施例3

中间体III(1R，3R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氯乙酰基-2，3，4，9-四氢-1氢-β-咔波啉-3-甲酸甲酯的合成

将(2)得到的中间体II3mmol，1.05g，碳酸氢钠0.41g(1.2eq)，室温下溶于氯仿50ml中，冰浴降温至0℃，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯3.3mmol，0.264ml(1.1eq)(稀释在10ml氯仿中使用)。滴加完毕，升温至25℃继续反应1.5h。反应完毕，加入50ml水，二氯甲烷(20ml×3)萃取水层，合并二氯甲烷层分别用水，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩二氯甲烷滤液至1/2，加入30ml石油醚振荡逐渐看到浅黄色固体粉末析出，室温放置数小时后，过滤得到浅黄色固体，真空干燥，产率86％，mp 210-213℃，此为中间体III。

实施例4

他达拉非(tadalafil)的合成

将(3)得到中间体III3.5mmol，1.37g，甲氨/乙醇溶液(27％，w％)0.81g，7.7mmol(1.1eq)，室温下溶于乙醇30ml中，氮气氛围下升温至回流，继续反应10h，降至室温，逐渐析出固体，减压过滤得到白色结晶，少量乙醇冲洗滤饼，真空干燥，产率约67％，mp 290-293℃，[α]_D ²⁵＝+63.50°(c＝0.1g/100ml，CHCl₃)；文献值：+71°(c＝1.13g/100ml，CHCl₃)此为最后产物他达拉非。

实施例5

对实施例2中的具体反应时间进行了详细的探索，其中反应时间范围为2-4天，结果显示反应3天为最佳条件。

实施例6

对实施例2中的具体反应温度进行了详细的探索，其中反应温度范围为40-60℃，结果显示50℃为最佳条件。

实施例7

对实施例2中的盐酸反应浓度进行了详细的探索，其中盐酸浓度范围为0.5-1.5摩尔/升，结果显示反应盐酸浓度＝1.0摩尔/升为最佳条件。

实施例8

对实施例2中的盐酸反应用量进行了详细的探索，其中盐酸用量范围为反应原料摩尔量的1.2-1.5倍，结果显示盐酸用量为1.3倍为最佳条件。

实施例9

对实施例2中的溶剂配比进行了详细的探索，其中溶剂分别为100％水，100％甲醇或者二者的混和溶剂，其中混和溶剂的配比分别为甲醇20％/水80％(v/v％)、甲醇50％/水50％(v/v％)、甲醇80％/水20％(v/v％)结果显示甲醇50％/水50％(v/v％)为最佳条件。

本发明将现有工艺中的关键步骤——Pictet-Spengler环化反应生成的反式-1，3-二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提高咔波啉中间体顺式异构体的立体专一构型产率，达到95％以上，从而提高他达拉非的整体收率达到优化改进合成工艺的目的。

Claims

1.一种(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：

第一步，将D-色氨酸甲酯、胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰盐浴降温，缓慢滴加三氟醋酸，并搅拌，升至室温继续反应，得到顺式和反式构型产物的混合体——中间体I；

第二步，将第一步中得到的中间体I溶解在水和/或甲醇溶剂中，加入盐酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温继续反应，转化成专一构型的顺式-1，3-二取代咔波啉甲酸甲酯中间体II；

第三步，将第二步得到的中间体II和碱性催化剂，室温下溶于氯仿中，冰浴降温，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕，升温继续反应，得到中间体III；

2.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第一步中，具体参数条件为：D-色氨酸甲酯0.04mol，8.72g，胡椒醛0.042mol，6.3g，摩尔当量为1.05，溶解在二氯甲烷150ml中，用冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氟醋酸5.7ml，并搅拌1h，升至室温继续反应24h。

3.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，具体参数条件为：中间体I 9.7g溶解在水和甲醇混合溶剂150ml中，盐酸浓度范围是0.5-1.5摩尔/升，盐酸用量为反应原料摩尔当量的1.2-1.5倍，水浴加热升温至40-60℃继续反应2-4天。

4.根据权利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，反应时间为3天，反应温度为50℃。

5.根据权利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，盐酸浓度为1.0摩尔/升，盐酸用量为反应原料摩尔当量的1.3倍。

6.根据权利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，水和甲醇的混和溶剂中，两者体积百分比为甲醇20％、水80％，甲醇50％、水50％，或甲醇80％、水20％。

7.根据权利要求6所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，水和甲醇为体积百分比为甲醇50％、水50％。

8.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第三步中，碱性催化剂为碳酸氢钠、或三乙胺。

9.根据权利要求1或8所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第三步中，具体参数条件为：中间体II 3mmol，1.05g，摩尔当量为1.2的碳酸氢钠0.41g，室温下溶于氯仿50ml中，冰浴降温至0℃，将摩尔当量为1.1的氯乙酰氯3.3mmol共0.264ml稀释在10ml氯仿中缓慢滴加，滴加完毕，升温至25℃继续反应1.5h。

10.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第四步中，具体参数条件为：中间体III3.5mmol，1.37g，质量百分比27％的甲氨/乙醇溶液0.81g，其中含7.7mmol摩尔当量为1.1的甲氨，室温下溶于乙醇30ml中，氮气氛围下升温至回流，继续反应10h。