CN114805345A - 一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法。本方法以D‑色氨酸为原料，以二环己基碳二亚胺(DCC)和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，制得D‑色氨酸甲酯；然后在盐酸的催化下和胡椒醛经皮克特‑施彭格勒(P‑S)反应制得顺式四氢咔啉盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
他达拉非，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，为白色结晶性粉末，难溶于水。英文通用名为Tadalafil，商品名有：Cialis(希爱力)、西力士、犀利士等。其结构式如下：
他达拉非是美国爱克斯和礼来公司共同开发的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，属于第二代磷酸二酯酶抑制剂，它通过竞争性抑制cGMP和PDE5结合，使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到勃起功能增强的作用。
顺式四氢咔啉盐酸盐是合成他达拉非的关键中间体，其化学名为顺式-(1R，3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐，其结构式如下：
目前他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐合成方法较多，主要是以D-色氨酸为原料，在浓硫酸或氯化亚砜的催化下和甲醇反应制得D-色氨酸甲酯；然后D-色氨酸甲酯和胡椒醛经P-S反应制得顺式四氢咔啉。
目前方法制备D-色氨酸甲酯时用到浓硫酸或氯化亚砜，对设备腐蚀较严重；P-S反应时生成异构体较大，需柱层析，不适合工业化生产。有文献报道P-S反应时可在特定溶剂中经CIAT过程(结晶诱导非对称性转变)，使不需要的非对映异构体转变成所需要的顺式化合物；但由于反应中有水生成，溶剂回收套用后异构体及酯水解杂质均较大，导致溶剂无法回收使用。因此，目前顺式四氢咔啉盐酸盐的合成方法存在污染大，成本高等缺点，不适合工业生产，也不符合绿色合成理念。
发明内容
本发明主要是针对现有技术的不足，提出了一种适用于工业化生产的他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的绿色合成方法。本方法使用D-色氨酸为原料，经DCC和DMAP催化和甲醇反应制得D-色氨酸甲酯；然后在甲苯中经盐酸催化和胡椒醛经皮克特-施彭格勒(P-S)反应制得四氢咔啉盐酸盐；最后在乙腈中经CIAT(结晶诱导非对称性转变)过程将反式咔啉化合物转化成顺式咔啉中间体，制得顺式四氢咔啉盐酸盐。制备过程更加适用于工业化生产，后处理简单，总收率和纯度更高，且溶剂可回收利用，大大降低了成本，减少了环境污染。
一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以D-色氨酸为原料，以甲醇为反应物和溶剂，在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下回流反应4h，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂至干，得D-色氨酸甲酯。
步骤2：将所述步骤1所得的D-色氨酸甲酯，以甲苯为反应溶剂，加入盐酸，室温搅拌1h；然后加入胡椒醛，加热搅拌至回流，回流分水反应12h；减压蒸干溶剂，加入乙腈，回流反应4h，降温至30℃±5℃，过滤，得到他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐。
具体合成路线为：
具体的，所述步骤1中催化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，D-色氨酸和DCC的摩尔比为1:1～1:2，其中优选1:1.2；D-色氨酸和DMAP的摩尔比为1:0.01～1:0.2，其中优选1:0.1。
所述步骤2中回流反应两次，第一次回流反应溶剂为甲苯，甲苯和D-色氨酸的重量比为5:1～10:1，其中优选7:1；第二次回流反应溶剂为乙腈，乙腈和D-色氨酸的重量比为4:1～10:1，其中优选6:1。
本工艺与文献报道方法相比有如下优点：
1、步骤1中以DCC和DMAP催化成酯，代替了浓硫酸或氯化亚砜，避免了设备腐蚀，同时减少了环境污染。
2、步骤2中通过第一次回流反应使D-色氨酸甲酯和胡椒醛反应，同时将水分去；第二次回流反应通过CIAT过程(结晶诱导非对称性转变)，将异构体转化为顺式四氢咔啉盐酸盐。减少了水解杂质及异构体的生产，同时溶剂可回收利用，降低了成本，减少了环境污染。
3、本工艺所使用的溶剂均可回收利用，无苛刻条件反应，适合工业化生产，符合绿色合成理念。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
中间体1的合成
将D-色氨酸(51.0g，0.25mol)，甲醇255mL加入500mL反应瓶，室温搅拌，加入DCC(61.8g，0.30mol)和DMAP(3.1g，0.025mol)，加热至回流，保温反应4h，抽滤，滤液减压蒸除溶剂至干，得类白色固体D-色氨酸甲酯(中间体1)，直接用于下步反应。
实施例2
顺式四氢咔啉盐酸盐的合成
将步骤1中所得中间体1，甲苯357g，加入到1000mL反应瓶中，室温搅拌下，加入浓盐酸(31mL，0.375mol)，室温反应1h，加入胡椒醛(41.3g，0.275mol)，加热搅拌至回流，回流分水，反应12h，减压蒸干甲苯，蒸毕，加入乙腈306g，回流反应4h，反应液降温到30℃±5℃，抽滤，产品真空50℃干燥6h，得类白色固体顺式四氢咔啉盐酸盐98.1g，收率92.8％，纯度99.5％。
Claims (3)
1.一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以D-色氨酸为原料，以甲醇为反应物和溶剂，在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下回流反应4h，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂至干，得D-色氨酸甲酯；
步骤2：将所述步骤1所得的D-色氨酸甲酯，以甲苯为反应溶剂，加入盐酸，室温搅拌1h；然后加入胡椒醛，加热搅拌至回流，回流分水反应12h；减压蒸干溶剂，加入乙腈，回流反应4h，降温至30℃±5℃，过滤，得到他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤1中催化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，D-色氨酸和DCC的摩尔比为1:1～1:2，其中优选1:1.2；D-色氨酸和DMAP的摩尔比为1:0.01～1:0.2，其中优选1:0.1。
3.根据权利要求1所述的一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2中回流反应两次，第一次回流反应溶剂为甲苯，甲苯和D-色氨酸的重量比为5:1～10:1，其中优选7:1；第二次回流反应溶剂为乙腈，乙腈和D-色氨酸的重量比为4:1～10:1，其中优选6:1。
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| CN115728428A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-03-03 | 山东省医药工业设计院有限公司 | 一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐有关物质的测定方法 |
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| CN114805345B (zh) | 2023-11-10 |
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