CN103772384A - 一种制备他达拉非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备他达拉非的方法。具体的制备方法为以L-色氨酸甲酯盐酸盐为初始原料，利用酯基邻位在碱性下手性翻转的性质，和Pictet-Spengler反应为可逆反应并且易于转化成溶解度较小的顺式产物的特点，成功实现了他达拉非的合成，是一种全新的技术；由于L-色氨酸甲酯盐酸盐的价格只有D-色氨酸甲酯盐酸盐的五分之一不到，所以整体路线的成本大大低于现有技术，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备他达拉非的方法，属于有机合成领域。
背景技术
他达拉非（商品名希爱力）是继西地那非之后在欧美上市的第二个用于治疗男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction，简称ED）的药物。和其它抗ED药物相比，他达拉非起效迅速，药效持续时间最长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后于2009年5月获批用于肺动脉高压（PAH），2011年10月获批用于良性前列腺增生（BPH）。2011年他达拉非全球销售额突破18.7亿美元，2013年第一季度即达到5.15亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。
美国专利US5859006首次描述了他达拉非的制备，具体为利用三氟乙酸催化D-色氨酸甲酯和胡椒醛的Pictet-Spengler反应，生成所需的中间体化合物和不需要的非对映异构体化合物，摩尔比例为1.5∶1，需要通过柱层析把二者分离，得到的纯净中间体化合物，再经两步反应得到他达拉非。
随着合成技术的发展，中间体化合物的纯化得到改进，他达拉非的制备都是以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经Pictet-Spengler反应、氯乙酰化和甲胺环合三步反应得到，
反应过程表示如下：
。
美国专利US7550479公开了一种制备他达拉非的新工艺，通过使D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛在异丙醇中反应，溶解度较大的非对映异构体化合物3b会逐渐转变成溶解度较小的中间体化合物3a，经过简单的过滤洗涤就可以得到纯净的化合物3a，中间体化合物3a收率高达92%。
现有技术可以制备出他达拉非，但是使用的起始原料都是非天然的，由D-色氨酸酯化得到的D-色氨酸甲酯盐酸盐。D-色氨酸甲酯盐酸盐价格昂贵，每公斤价格超过1200元，并且占到他达拉非的合成物料费用的70%以上，导致他达拉非的合成成本极高，增加了患者用药负担。
因此研发新的制备方法以简单、高收率、低成本地制备出他达拉非具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备他达拉非的方法；该方法简单环保、高效，并且极大地降低了他达拉非的制备成本。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种制备他达拉非的方法，包括如下步骤：
（1）将L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛溶于有机溶剂中，于70～100℃反应5～30小时，然后提纯得到化合物6；在缚酸剂的存在下，将化合物6与酰化试剂反应得到化合物7；将化合物7溶解后，在强碱性试剂存在下，于50～150℃反应3～10小时，得到化合物8；
所述有机溶剂为甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、硝基甲烷、甲醇、乙醇或者异丙醇；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺或者吡啶；所述酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯或者(Boc)2O；
所述强碱性试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂、叔丁基锂、丁基锂、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或者氢氧化钾；
（2）在盐酸存在下，将化合物8于0～50℃反应0.5～2小时，得到化合物3b；
（3）将化合物3b和胡椒醛溶于有机溶剂中，于70～100℃反应5～30小时，然后提纯得到化合物3a；以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非。
上述技术方案中，步骤（1）中，提纯步骤具体为反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤渣用有机溶剂洗涤，干燥后得到化合物6；所述有机溶剂与溶解L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的有机溶剂一致。
上述技术方案中，步骤（1）中，按摩尔比，L-色氨酸甲酯盐酸盐∶胡椒醛为1∶（1～1.5）；溶解化合物7的溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷或者二甲基亚砜。
优选的技术方案中，步骤（1）中，有机溶剂为甲苯、异丙醇或者乙酸乙酯；缚酸剂为碳酸钠或者碳酸氢钠；酰化试剂为(Boc)2O；强碱性试剂为叔丁醇钾或氢氧化钾。
优选的技术方案中，步骤（1）中，制备化合物6时的温度为80～95℃，时间为8～25小时；制备化合物8时的温度为85～150℃，时间为5～10小时。
进一步优选的技术方案中，步骤（1）中，有机溶剂为甲苯；缚酸剂为碳酸氢钠；酰化试剂为(Boc)2O。
优选的技术方案中，步骤（2）中，酸性试剂为盐酸。
上述技术方案中，步骤（3）中，按摩尔比，化合物3b∶胡椒醛为1∶（0.2～0.5），
上述技术方案中，步骤（3）中，提纯步骤具体为反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤渣用有机溶剂洗涤，干燥后得到化合物3a；所述有机溶剂与溶解化合物3b和胡椒醛的有机溶剂一致。
优选的技术方案中，步骤（3）中，制备化合物3a时的温度为80～95℃，时间为8～15小时。
上述技术方案中，步骤（3）中，以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非的具体步骤为，将化合物3a溶解后与三乙胺混合，于-10～10℃在0.5～2小时内将氯乙酰氯加入化合物3a与三乙胺的混合液中，继续反应0.5～2小时得到化合物5；将化合物5与醇混合后得到混合物，将甲胺水溶液加入混合物中，于50～80℃反应1～6小时即得到所述的他达拉非。
上述技术方案中，化合物3a∶氯乙酰氯∶三乙胺为1∶（1.0～1.5）∶（2.2～3.0），化合物5∶甲胺为1∶（2.5～5.0）；溶解化合物3a的溶剂为二氯甲烷；所述醇为甲醇。
本发明制备的他达拉非的化学名称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：
上述制备方法可表示如下：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明首次利用L-色氨酸甲酯盐酸盐为初始原料与胡椒醛反应制备得到中间体，再以中间体、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非，产物收率高，纯度高达99.5%；
2．本发明利用L-色氨酸甲酯盐酸盐代替现有的D-色氨酸甲酯盐酸盐制备他达拉非，由于L-色氨酸甲酯盐酸盐的价格只有D-色氨酸甲酯盐酸盐的五分之一不到，所以大大降低了产品的制造成本，并且制备方法简单，反应条件温和，反应时间短，所用试剂简单易得，产物收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1 化合物6的制备
在反应瓶中加入100克L-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入500毫升甲苯，搅拌，加入1.2当量胡椒醛，加热到100℃，反应 12小时，冷却到室温，过滤，固体用150毫升甲苯洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重，得到148克白色固体为化合物6，收率97%，化学结构式为：
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.83 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H)。
实施例2 化合物6的制备
在反应瓶中加入100克L-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入500毫升异丙醇，搅拌，加入1.5当量胡椒醛，加热到80℃，反应 15小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用150毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重，得到142克白色固体为化合物6，收率93%。
实施例3 化合物6的制备
在反应瓶中加入100克L-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入800毫升乙酸乙酯，搅拌，加入1.3当量胡椒醛，加热到70℃，反应25小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用150毫升乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重，得到136克白色固体为化合物6，收率89%。
实施例4 化合物7的制备
在反应瓶中加入148克化合物6，室温下加入800毫升二氯甲烷，搅拌下加入500毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后在30分钟内滴加1.2当量(Boc)2O在200毫升二氯甲烷中的溶液，滴完后继续搅拌反应1小时，分液，水相用200毫升二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到164克白色固体为化合物7，收率95%，化学结构式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 5.94 (d, 2H J = 0.9 Hz), 5.42 (m, 1H), 3.61 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.08 (ddd, 1H, J = 15.8, 7.1, 1.7 Hz), 1.56 (s, 9H)。
实施例5 化合物8的制备
在反应瓶中加入164克化合物7，室温下加入1升DME，搅拌溶解，然后加入0.2当量叔丁醇钾，把溶液加热到85℃反应6小时，冷却，用1N的盐酸中和至中性，旋蒸除去大部分溶剂，残余物加入200毫升水和500毫升二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到139克白色结晶固体为化合物8，收率85%，化学结构式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H J = 7.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.72 (d, 1H J = 7.9 Hz), 6.10 (m, 1H), 5.90 (dd, 2H J = 15.2, 1.3 Hz), 5.35 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
实施例6 化合物8的制备
在反应瓶中加入5.0克化合物7，室温下加入25毫升DMSO，搅拌溶解，然后加入1当量氢氧化钾，把溶液加热到140℃，反应10小时，冷却，用1N的盐酸中和至中性，然后加入100毫升水，用50毫升*3的二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到3.36克白色结晶固体为化合物8，收率67%。
实施例7 化合物3b的制备
在反应瓶中加入139克化合物8，室温下加入1升1N的HCl/甲醇溶液，搅拌反应1小时，用旋蒸蒸除溶剂，残余固体用100毫升甲醇分三批洗涤，干燥，得到110克白色固体为化合物3b，收率92%，化学结构式为：
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.20 (ddd, 2H, J = 21.7, 15.9, 6.2 Hz)。
实施例8 化合物3a的制备
在反应瓶中加入110克化合物3b，室温下加入550毫升甲苯，搅拌，加入0.3当量胡椒醛，加热到90℃，反应 10小时，直到原料3b基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用150毫升甲苯洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重，得到105克白色固体为化合物3a，收率95%，化学结构式为：
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.80 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 2H)。
实施例9 化合物5的制备
在反应瓶中加入105克化合物3a，室温下加入900毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.5当量三乙胺，冰浴，然后在1小时内慢慢滴加1.2当量的氯乙酰氯，滴完后继续反应1小时，旋蒸除去溶剂，残余物用200毫升甲醇分三次洗涤，干燥，得到103克浅黄色固体为化合物5，收率89%，化学结构式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J = 23.5 Hz), 6.65 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.36 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.17 (d, 1H J = 7.1 Hz)。
实施例10 他达拉非的制备
在反应瓶加入103克化合物5，室温下加入800毫升甲醇，搅拌下加入3当量30%的甲胺水溶液，加热到70℃反应2小时，冷却，过滤，滤饼用100毫升甲醇洗涤，干燥，得到85克他达拉非，收率90%，化学结构式为：
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.04 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.7, 5.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.84 (dd, 2H, J = 8.7, 1.3 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 17.5, 1.4 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.76 (dt, 1H, J = 18.6, 9.3 Hz), 3.21 (ddd, 1H, J = 16.0, 11.6, 1.1 Hz), 3.03 (s, 3H)。对产物进行旋光度、纯度以及氢谱测试，旋光度：[α] D25 = +79.9 (c = 1.0, DMSO)，符合欧洲药典中+78.0至+84°的要求；纯度经HPLC测定在99.5%以上；氢谱测试结果和文献报道一致。
Claims (10)
1.一种制备他达拉非的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛溶于有机溶剂中，于70～100℃反应5～30小时，然后提纯得到化合物6；在缚酸剂的存在下，将化合物6与酰化试剂反应得到化合物7；将化合物7溶解后，在强碱性试剂存在下，于50～150℃反应3～10小时，得到化合物8；
所述有机溶剂为甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、硝基甲烷、甲醇、乙醇或者异丙醇；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺或者吡啶；所述酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯或者(Boc)2O；所述强碱性试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂、叔丁基锂、丁基锂、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或者氢氧化钾；
（2）在盐酸存在下，将化合物8于0～50℃反应0.5～2小时，得到化合物3b；
（3）将化合物3b和胡椒醛溶于有机溶剂中，于70～100℃反应5～30小时，然后提纯得到化合物3a；以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非。
2.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（1）中，提纯步骤具体为反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得到化合物6；所述有机溶剂与溶解L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的有机溶剂一致。
3.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（1）中，按摩尔比，L-色氨酸甲酯盐酸盐∶胡椒醛为1∶（1～1.5）；溶解化合物7的溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷或者二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶剂为甲苯、异丙醇或者乙酸乙酯；缚酸剂为碳酸钠或者碳酸氢钠；酰化试剂为(Boc)2O；强碱性试剂为叔丁醇钾或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（1）中，制备化合物6时的温度为80～95℃，时间为8～25小时；制备化合物8时的温度为85～150℃，时间为5～10小时。
6.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（3）中，按摩尔比，化合物3b∶胡椒醛为1∶（0.2～0.5）。
7.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（3）中，提纯步骤具体为反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得到化合物3a；所述有机溶剂与溶解化合物3b和胡椒醛的有机溶剂一致。
8.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（3）中，制备化合物3a时的温度为80～95℃，时间为8～15小时。
9.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（3）中，以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非的具体过程为，将化合物3a溶解后与三乙胺混合，于-10～10℃在0.5～2小时内将氯乙酰氯加入化合物3a与三乙胺的混合液中，继续反应0.5～2小时得到化合物5；将化合物5与醇混合得到混合物，将甲胺水溶液加入混合物中，于50～80℃反应1～6小时即得到所述的他达拉非。
10.根据权利要求9所述制备他达拉非的方法，其特征在于：步骤（3）中，按摩尔比，化合物3a∶氯乙酰氯∶三乙胺为1∶（1.0～1.5）∶（2.2～3.0），化合物5∶甲胺为1∶（2.5～5.0）；溶解化合物3a的溶剂为二氯甲烷；所述醇为甲醇。
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