发明内容
本发明的目的是提供一种制备他达拉非的方法;该方法简单环保、高效,并且极大地降低了他达拉非的制备成本。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:一种制备他达拉非的方法,包括如下步骤:
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛溶于有机溶剂中,于70~100℃反应5~30小时,然后提纯得到化合物6;在缚酸剂的存在下,将化合物6与酰化试剂反应得到化合物7;将化合物7溶解后,在强碱性试剂存在下,于50~150℃反应3~10小时,得到化合物8;
所述有机溶剂为甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、硝基甲烷、甲醇、乙醇或者异丙醇;所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺或者吡啶;所述酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯或者(Boc)2O;
所述强碱性试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂、叔丁基锂、丁基锂、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或者氢氧化钾;
(2)在盐酸存在下,将化合物8于0~50℃反应0.5~2小时,得到化合物3b;
(3)将化合物3b和胡椒醛溶于有机溶剂中,于70~100℃反应5~30小时,然后提纯得到化合物3a;以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料,经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非。
上述技术方案中,步骤(1)中,提纯步骤具体为反应结束后,将反应液冷却至室温,过滤,滤渣用有机溶剂洗涤,干燥后得到化合物6;所述有机溶剂与溶解L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的有机溶剂一致。
上述技术方案中,步骤(1)中,按摩尔比,L-色氨酸甲酯盐酸盐∶胡椒醛为1∶(1~1.5);溶解化合物7的溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷或者二甲基亚砜。
优选的技术方案中,步骤(1)中,有机溶剂为甲苯、异丙醇或者乙酸乙酯;缚酸剂为碳酸钠或者碳酸氢钠;酰化试剂为(Boc)2O;强碱性试剂为叔丁醇钾或氢氧化钾。
优选的技术方案中,步骤(1)中,制备化合物6时的温度为80~95℃,时间为8~25小时;制备化合物8时的温度为85~150℃,时间为5~10小时。
进一步优选的技术方案中,步骤(1)中,有机溶剂为甲苯;缚酸剂为碳酸氢钠;酰化试剂为(Boc)2O。
优选的技术方案中,步骤(2)中,酸性试剂为盐酸。
上述技术方案中,步骤(3)中,按摩尔比,化合物3b∶胡椒醛为1∶(0.2~0.5),
上述技术方案中,步骤(3)中,提纯步骤具体为反应结束后,将反应液冷却至室温,过滤,滤渣用有机溶剂洗涤,干燥后得到化合物3a;所述有机溶剂与溶解化合物3b和胡椒醛的有机溶剂一致。
优选的技术方案中,步骤(3)中,制备化合物3a时的温度为80~95℃,时间为8~15小时。
上述技术方案中,步骤(3)中,以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料,经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非的具体步骤为,将化合物3a溶解后与三乙胺混合,于-10~10℃在0.5~2小时内将氯乙酰氯加入化合物3a与三乙胺的混合液中,继续反应0.5~2小时得到化合物5;将化合物5与醇混合后得到混合物,将甲胺水溶液加入混合物中,于50~80℃反应1~6小时即得到所述的他达拉非。
上述技术方案中,化合物3a∶氯乙酰氯∶三乙胺为1∶(1.0~1.5)∶(2.2~3.0),化合物5∶甲胺为1∶(2.5~5.0);溶解化合物3a的溶剂为二氯甲烷;所述醇为甲醇。
本发明制备的他达拉非的化学名称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,结构式如下:
上述制备方法可表示如下:
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1.本发明首次利用L-色氨酸甲酯盐酸盐为初始原料与胡椒醛反应制备得到中间体,再以中间体、三乙胺以及氯乙酰氯为原料,经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非,产物收率高,纯度高达99.5%;
2.本发明利用L-色氨酸甲酯盐酸盐代替现有的D-色氨酸甲酯盐酸盐制备他达拉非,由于L-色氨酸甲酯盐酸盐的价格只有D-色氨酸甲酯盐酸盐的五分之一不到,所以大大降低了产品的制造成本,并且制备方法简单,反应条件温和,反应时间短,所用试剂简单易得,产物收率高,适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例1 化合物6的制备
在反应瓶中加入100克L-色氨酸甲酯盐酸盐,室温下加入500毫升甲苯,搅拌,加入1.2当量胡椒醛,加热到100℃,反应 12小时,冷却到室温,过滤,固体用150毫升甲苯洗涤,然后在烘箱中烘干至恒重,得到148克白色固体为化合物6,收率97%,化学结构式为:
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.83 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H)。
实施例2 化合物6的制备
在反应瓶中加入100克L-色氨酸甲酯盐酸盐,室温下加入500毫升异丙醇,搅拌,加入1.5当量胡椒醛,加热到80℃,反应 15小时,直到原料基本反应完全,冷却到室温,过滤,固体用150毫升异丙醇洗涤,然后在烘箱中烘干至恒重,得到142克白色固体为化合物6,收率93%。
实施例3 化合物6的制备
在反应瓶中加入100克L-色氨酸甲酯盐酸盐,室温下加入800毫升乙酸乙酯,搅拌,加入1.3当量胡椒醛,加热到70℃,反应25小时,直到原料基本反应完全,冷却到室温,过滤,固体用150毫升乙酸乙酯洗涤,然后在烘箱中烘干至恒重,得到136克白色固体为化合物6,收率89%。
实施例4 化合物7的制备
在反应瓶中加入148克化合物6,室温下加入800毫升二氯甲烷,搅拌下加入500毫升饱和碳酸氢钠水溶液,然后在30分钟内滴加1.2当量(Boc)2O在200毫升二氯甲烷中的溶液,滴完后继续搅拌反应1小时,分液,水相用200毫升二氯甲烷萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂,得到164克白色固体为化合物7,收率95%,化学结构式为:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 5.94 (d, 2H J = 0.9 Hz), 5.42 (m, 1H), 3.61 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.08 (ddd, 1H, J = 15.8, 7.1, 1.7 Hz), 1.56 (s, 9H)。
实施例5 化合物8的制备
在反应瓶中加入164克化合物7,室温下加入1升DME,搅拌溶解,然后加入0.2当量叔丁醇钾,把溶液加热到85℃反应6小时,冷却,用1N的盐酸中和至中性,旋蒸除去大部分溶剂,残余物加入200毫升水和500毫升二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂,得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到139克白色结晶固体为化合物8,收率85%,化学结构式为:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H J = 7.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.72 (d, 1H J = 7.9 Hz), 6.10 (m, 1H), 5.90 (dd, 2H J = 15.2, 1.3 Hz), 5.35 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
实施例6 化合物8的制备
在反应瓶中加入5.0克化合物7,室温下加入25毫升DMSO,搅拌溶解,然后加入1当量氢氧化钾,把溶液加热到140℃,反应10小时,冷却,用1N的盐酸中和至中性,然后加入100毫升水,用50毫升*3的二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂,得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到3.36克白色结晶固体为化合物8,收率67%。
实施例7 化合物3b的制备
在反应瓶中加入139克化合物8,室温下加入1升1N的HCl/甲醇溶液,搅拌反应1小时,用旋蒸蒸除溶剂,残余固体用100毫升甲醇分三批洗涤,干燥,得到110克白色固体为化合物3b,收率92%,化学结构式为:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.20 (ddd, 2H, J = 21.7, 15.9, 6.2 Hz)。
实施例8 化合物3a的制备
在反应瓶中加入110克化合物3b,室温下加入550毫升甲苯,搅拌,加入0.3当量胡椒醛,加热到90℃,反应 10小时,直到原料3b基本反应完全,冷却到室温,过滤,固体用150毫升甲苯洗涤,然后在烘箱中烘干至恒重,得到105克白色固体为化合物3a,收率95%,化学结构式为:
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.80 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 2H)。
实施例9 化合物5的制备
在反应瓶中加入105克化合物3a,室温下加入900毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.5当量三乙胺,冰浴,然后在1小时内慢慢滴加1.2当量的氯乙酰氯,滴完后继续反应1小时,旋蒸除去溶剂,残余物用200毫升甲醇分三次洗涤,干燥,得到103克浅黄色固体为化合物5,收率89%,化学结构式为:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J = 23.5 Hz), 6.65 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.36 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.17 (d, 1H J = 7.1 Hz)。
实施例10 他达拉非的制备
在反应瓶加入103克化合物5,室温下加入800毫升甲醇,搅拌下加入3当量30%的甲胺水溶液,加热到70℃反应2小时,冷却,过滤,滤饼用100毫升甲醇洗涤,干燥,得到85克他达拉非,收率90%,化学结构式为:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.04 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.7, 5.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.84 (dd, 2H, J = 8.7, 1.3 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 17.5, 1.4 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.76 (dt, 1H, J = 18.6, 9.3 Hz), 3.21 (ddd, 1H, J = 16.0, 11.6, 1.1 Hz), 3.03 (s, 3H)。对产物进行旋光度、纯度以及氢谱测试,旋光度:[α] D25 = +79.9 (c = 1.0, DMSO),符合欧洲药典中+78.0至+84°的要求;纯度经HPLC测定在99.5%以上;氢谱测试结果和文献报道一致。