CN106977516A - 一种他达拉非的制备方法 - Google Patents

一种他达拉非的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106977516A
CN106977516A CN201710120730.9A CN201710120730A CN106977516A CN 106977516 A CN106977516 A CN 106977516A CN 201710120730 A CN201710120730 A CN 201710120730A CN 106977516 A CN106977516 A CN 106977516A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
method described
tadalafei
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710120730.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106977516B (zh
Inventor
刘新泉
孙运贝
王广明
刘庆利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Original Assignee
Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd filed Critical Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Priority to CN201710120730.9A priority Critical patent/CN106977516B/zh
Publication of CN106977516A publication Critical patent/CN106977516A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106977516B publication Critical patent/CN106977516B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种他达拉非的制备方法，本发明采用起始原料D‑色氨酸甲酯盐酸盐与草酰氯反应制得中间体Ⅲ，再经过环化、格氏反应及不对称还原、取代、缩合反应制得终产品他达拉非(Ⅰ)。本发明避免了国家管制化学品胡椒醛的使用，且采用不对称还原可以高选择性得到中间体Ⅵ，本发明合成后处理简单，合成步骤短，产品总收率高，适合工业化生产。

Description

一种他达拉非的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种他达拉非的制备方法。
背景技术
他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。
他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：
美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。
Revell等人报道将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。
由此可见，合成他达拉非的现有技术主要是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler(缩合环合)反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品。因此，探究一条高选择性合成他达拉非中间体顺式咔啉的制备方法，寻找一种替代管制起始原料用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的他达拉非的制备方法，该制备方法避免了管制药品胡椒醛的使用，通过不对称还原反应获得了高纯度的顺式咔啉中间体，反应过程操作简单，总收率及纯度较高，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种他达拉非的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，与草酰氯反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ在路易斯酸条件下环合，制得化合物Ⅳ；
c、化合物Ⅳ先与化合物Ⅴ经格氏反应、所得产物在氢气环境和手性金属络合物催化剂条件下进行不对称还原反应制得化合物Ⅵ；
d、化合物Ⅵ与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅶ；
e、化合物Ⅶ与甲胺反应制得他达拉非(Ⅰ)。
作为优选地，步骤a碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中任一种；反应溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；D-色氨酸甲酯盐酸盐、草酰氯与碱摩尔比为1:0.9～1:2～3。
作为优选地，步骤b中路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、多聚磷酸(PPA)或三氟甲磺酸。
作为优选地，步骤c中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1～3；反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或四氢呋喃；化合物Ⅳ与Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2摩尔比为1:0.01。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用化合物Ⅴ替代胡椒醛，避免了国家管制药物的使用，便于原料的采购。
(2)本发明的制备方法中使用含有R-配体手性金属络合物催化剂进行不对称还原反应，可以高选择性地得到R-构型中间体Ⅵ，反应时间短，产物的ee值﹥99％，同时申请人采用含有S-配体、消旋配体手性金属络合物催化剂分别做了对比性试验，试验结果表明，在S-配体存在下所得的产物以S-构型为主，消旋配体存在条件下，所得产物R与S的ee值接近1:1，这说明配体的R或S空间结构影响产物的R或S构型。
(3)整体路线较为简单，工艺稳定，后处理简单，总收率较高，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。化合物Ⅴ参考文献《精细化工》2010，27(12)，1210～1212.的制备方法，手性金属络合物催化剂Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2、Ru(S-BINAP)(O2CCH3)2、Ru(BINAP)(O2CCH3)2参考文献EP272787中的方法制备。本文中使用的缩写字母具有本领域中常规的定义，例如：
R-BINAP：R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
S-BINAP：S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘
Ru：钌
实施例1
化合物Ⅲ的制备
于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，15.82g吡啶，200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，缓慢滴加含11.42g草酰氯的乙酸乙酯溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应结束后用蒸馏水洗涤3次(200ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅲ21.44g，收率82％，纯度99.90％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，4-二甲氨基吡啶36.65g，200ml二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，缓慢滴加含11.42g草酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应结束后用蒸馏水洗涤3次(200ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅲ21.96g，收率84％，纯度99.93％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，N-甲基吗啉30.35g，200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，缓慢滴加含11.42g草酰氯的乙酸乙酯溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应结束后用蒸馏水洗涤3次(200ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅲ25.26g，收率87％，纯度99.96％。
实施例4
化合物Ⅳ的制备
在250ml反应瓶中，加入多聚磷酸(200ml)，加热反应到80℃，然后在剧烈搅拌下，缓慢加入21.44g化合物Ⅲ反应液变为橙黄色，继续搅拌反应2h。将反应液冷却至0℃，加入去离子水(200ml)，搅拌30min。用乙醚萃取(200ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后用乙醇重结晶得到化合物Ⅳ16.25g，产率81％，纯度90.10％。
实施例5
化合物Ⅳ的制备
在250ml反应瓶中，加入21.96g化合物Ⅲ，三氟甲磺酸(500ml)，室温搅拌，3h反应完毕，减压蒸馏出大部分三氟甲磺酸，剩余约3.0ml稠状液体，加入少量水，过滤，固体用饱和碳酸钠溶液洗涤3次，水洗1次，干燥得到固体粉末15.92g，产率85％，纯度99.11％。
实施例6
化合物Ⅳ的制备
在250ml反应瓶中，加入25.26g化合物Ⅲ，无水三氯化铝34.80g，二氯甲烷200ml，搅拌均匀。在50℃条件下搅拌12h，反应完毕，将反应液倒入稀醋酸的冰水溶液中猝灭，分出有机相，用三氯甲烷萃取水相至无显色点，合并有机相，水洗，旋除溶剂，乙醇重结晶得纯品16.33g，产率76％，纯度98.88％。
实施例7
化合物Ⅵ的制备
向反应瓶依次加入16.25g化合物Ⅳ，13.44g化合物Ⅴ，250ml乙酸乙酯，30℃搅拌5h，所得产物加入氢化反应釜，再加入0.837g手性金属络合物催化剂Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2及500ml无水甲醇，反应体系用氮气置换5次，再用氢气置换3次，氢气加压至3Mpa，体系升温至75℃～80℃搅拌6h时，HPLC监控反应至原料低于3％(归一化法)，停止加热，体系冷却至室温，料液活性炭脱色10min，抽滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅵ15.84g，产率75％，纯度99.23％，ee值﹥99％。
实施例8
化合物Ⅵ的制备
向反应瓶依次加入15.92g化合物Ⅳ，43.67g化合物Ⅴ，250ml二氯甲烷，30℃搅拌5h，所得产物加入氢化反应釜，再加入0.837g手性金属络合物催化剂Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2及500ml无水甲醇，反应体系用氮气置换5次，再用氢气置换3次，氢气加压至3Mpa，体系升温至75℃～80℃搅拌6h时，HPLC监控反应至原料低于3％(归一化法)，停止加热，体系冷却至室温，料液活性炭脱色10min，抽滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅵ16.04g，产率70％，纯度99.10％，ee值﹥99％。
对比试验：参考实施例8的制备方法，保持其它反应条件不变，仅替换手性金属络合物催化剂，所得到的产率及ee值结果见下表。
手性金属络合物催化剂 产率(％) 纯度(％) ee值(％)
Ru(S-BINAP)(O2CCH3)2 69％ 98.86％ 88％(S)
Ru(BINAP)(O2CCH3)2 72％ 99.18％ 56％(R)
实施例9
化合物Ⅶ的制备
于反应容器中加入化合物Ⅵ16.04g，7.36g NaOH，二氯甲烷300ml，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，滴加含氯乙酰氯5.20g的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应液用纯化水洗涤3次(150mL×3)，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除二氯甲烷得到化合物Ⅶ15.38g，产率78％，纯度99.36％。
实施例10
他达拉非(Ⅰ)的制备
在反应瓶中加入化合物Ⅶ15.38g，室温下加入250ml乙醇，搅拌下加入6.0当量40％的甲胺的水溶液，加热40℃反应4小时，冷却，减压抽滤，用50ml乙醇洗涤，烘箱干燥，得到他达拉非(Ⅰ)14.57g，产率95％，纯度99.96％。

Claims (9)

1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，与草酰氯反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ在路易斯酸条件下环合，制得化合物Ⅳ；
c、化合物Ⅳ先与化合物Ⅴ经格氏反应、所得产物在氢气环境和手性金属络合物催化剂条件下进行不对称还原反应制得化合物Ⅵ；
d、化合物Ⅵ与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅶ；
e、化合物Ⅶ与甲胺反应制得他达拉非(Ⅰ)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中任一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a反应溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，D-色氨酸甲酯盐酸盐、草酰氯与碱摩尔比为1:0.9～1:2～3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、多聚磷酸(PPA)或三氟甲磺酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1～3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述的手性金属络合物催化剂选自Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中化合物Ⅳ与Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2摩尔比为1:0.01。
CN201710120730.9A 2017-03-02 2017-03-02 一种他达拉非的制备方法 Active CN106977516B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710120730.9A CN106977516B (zh) 2017-03-02 2017-03-02 一种他达拉非的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710120730.9A CN106977516B (zh) 2017-03-02 2017-03-02 一种他达拉非的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106977516A true CN106977516A (zh) 2017-07-25
CN106977516B CN106977516B (zh) 2019-06-18

Family

ID=59338180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710120730.9A Active CN106977516B (zh) 2017-03-02 2017-03-02 一种他达拉非的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106977516B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109970739A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 合成他达拉非的方法
CN110627786A (zh) * 2019-10-29 2019-12-31 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非中间体的制备方法
CN110684025A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非的制备方法
CN113582992A (zh) * 2021-06-11 2021-11-02 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法
CN113880837A (zh) * 2021-11-04 2022-01-04 昆明源瑞制药有限公司 一种他达拉非的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859006A (en) * 1994-01-21 1999-01-12 Icos Corporation Tetracyclic derivatives; process of preparation and use
WO2001094347A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Lilly Icos Llc Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
WO2009047613A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of tadalafil intermediate
CN103232451A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 张家港威胜生物医药有限公司 一种他达那非的简易制备工艺
CN103772384A (zh) * 2014-01-23 2014-05-07 苏州大学 一种制备他达拉非的方法
CN103980275A (zh) * 2014-05-14 2014-08-13 湖北省医药工业研究院有限公司 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
CN105503866A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 湖南千金湘江药业股份有限公司 酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859006A (en) * 1994-01-21 1999-01-12 Icos Corporation Tetracyclic derivatives; process of preparation and use
WO2001094347A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Lilly Icos Llc Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
WO2009047613A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of tadalafil intermediate
CN103232451A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 张家港威胜生物医药有限公司 一种他达那非的简易制备工艺
CN103772384A (zh) * 2014-01-23 2014-05-07 苏州大学 一种制备他达拉非的方法
CN103980275A (zh) * 2014-05-14 2014-08-13 湖北省医药工业研究院有限公司 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
CN105503866A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 湖南千金湘江药业股份有限公司 酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109970739A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 合成他达拉非的方法
CN109970739B (zh) * 2017-12-28 2023-03-28 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 合成他达拉非的方法
CN110627786A (zh) * 2019-10-29 2019-12-31 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非中间体的制备方法
CN110684025A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非的制备方法
CN113582992A (zh) * 2021-06-11 2021-11-02 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法
CN113880837A (zh) * 2021-11-04 2022-01-04 昆明源瑞制药有限公司 一种他达拉非的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106977516B (zh) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106977516B (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN106928215B (zh) 一种喹嗪酮类化合物的制备方法
CN111051280B (zh) 制备吡咯烷化合物的方法
CN105884781B (zh) 一种枸橼酸托法替布的制备方法
CN103980275B (zh) 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
WO2015154637A1 (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN108191829B (zh) 应用富马酸沃诺拉赞中间体ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法
CN104557921B (zh) 吡咯喹啉醌的合成方法
CN110615744A (zh) 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
CN106810554B (zh) 一种他达拉非化合物的制备方法
CN105315286B (zh) 西格列汀的制备
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN105541835B (zh) 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用
CN102863361A (zh) 甲砜霉素的手性催化合成方法
CN110357805B (zh) 一种n-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
WO2023109213A1 (zh) 一种手性胺类化合物的制备方法
CN113024572B (zh) 螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用
CN109020895B (zh) 一种金属催化的1-苄胺基取代苯并咪唑的合成方法
CN107935971A (zh) 一种（s）‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法
CN111423397B (zh) 一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN108239091A (zh) 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分
CN113717135A (zh) 羰基取代的苯并二氢呋喃、苯并二氢吡喃化合物的合成方法
CN107417685A (zh) 非对应选择性合成1‑芳基‑1H‑吡啶[3,4‑b]吲哚衍生物
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant