CN103232451A - 一种他达那非的简易制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种他达那非的制备方法，以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始制备原料，主要经缩合环合、氯乙酰化、胺解环合反应，最终得产品。主要特征在于，缩合环合以异丙醇或硝基甲烷为溶剂，解决Pictet-Spengler反应导致的异构体问题，氯乙酰化反应中乙酸乙酯明显提高收率，胺解环合路线共分三步制备，每步反应收率高，相关杂质易分离，反应条件简便，生产周期较短，避免使用剧毒、强腐蚀试剂，工艺安全环保，易于工业化生产，即得高纯度合格产品。

Description

一种他达那非的简易制备工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术，涉及一种他达那非的简便制备方法。
背景技术
他达那非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，主要治疗男性勃起功能障碍(ED)，通过抑制c GMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得阴茎勃起的能力，其化学结构式见附图1。它由GSK研发，并转让给Lilly-ICOS公司，2003年经FDA批准在美国上市，是继西地那非、伐地那非之后第三个用于治疗ED的药物。科学研究表明ED发病率占成年男性的50％左右，但目前非器质性ED主要通过上述三种药物治疗，而他达那非相比较同类药物，具有起效时间更快，药效维持时间是西地那非的近10倍，药物用量减少6倍，以及没有同类药物的蓝色幻想和面潮红等副作用。
由于他达那非在临床治疗ED具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，近年国内外专家对化学合成他达那非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。
目前报道关于他达那非的合成，多以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、再胺解环合反应，得产品，是合成他达那非的主要合成路线，其中最为关键的是第一步环合Pictet-Spengler反应，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，降低收率及纯度。由此可见，他达那非合成的关键步骤是提高需要的顺式四氢咔碄结构制备收率。
Daugan等首先报道以D-色氨酸甲酯与胡椒醛以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸催化下发生Pictet-Spengler反应，得顺反式四氢咔琳物，再柱层析分离得顺式产物，依次与氯乙酰氯和甲胺反应，最终得他达那非，总收率25％。Revell等报道D-色氨酸甲酯盐酸盐先与胡椒醛生成稳定的亚胺物，再用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺物分子内闭环，结果顺式和反式比例几乎相等，之后用氯乙酰氯代替Fmoc-Sar-Cl，以及使用4-二甲氨基吡啶催化闭环，收率提高到78％。
张云龙、施小新等报道在Pictet-Spengler反应中，以甲醇、硝基甲烷为溶剂，且氯化氢催化回流反应，该步收率达到80％以上。
申利群、吴爱群报道他达那非合成中，第二步酰化采用乙酸乙酯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，收率高达97％。第三步环化中以甲醇、甲胺水溶液高压中环合，收率88.5％。
Lukasz等报道一锅法将Pictet-Spengler反应之后的两步合成一步，具体是选四氢呋喃作溶剂，回流下四氢咔碄吴与氯乙酰氯反应结束，再向反应液中加入甲胺的四氢呋喃溶液，最终得产物，产物丙酮重结晶，两步收率为58％。
综上所述他达那非的合成路线很多，国内大量生产采用D-色氨酸为起始原料但多改变于Pictet-Spengler反应，而且为数不少反应收率低、易产生异构体，反应路线长，不易工业化生产，操作繁琐，反应高温高压，对环境污染大。所以探究高非对映选择性地合成他达那非的制备方法，至关重要，故此寻找一条适合工业生产、收率高、纯度高、安全环保的他达那非路线，具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于攻克现有技术工艺的收率低、路线繁琐、反应条件苛刻等缺点和不足，提供一条收率高、反应温和简单、产品易纯化收率良好、安全环保的易于工业化生产的制备路线。
本发明是通过以下技术方案实现的：以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet-Spengler反应，再于氯乙酰氯的微碱性体系中酰化反应，进而与甲胺发生胺解环合反应，得他达那非，其反应路线见附图2。
本发明的具体技术方案如下：
本发明的顺式四氢咔碄中间体由D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛(摩尔当量1.2～1.3)制备，溶剂异丙醇或硝基甲烷为8～10体积倍数，回流反应9～10h。
本发明的顺式四氢咔琳中间体制备无需催化剂，直接制备，反应结束降温过滤，即得产物，摩尔收率高达94～96％。
本发明的氯乙酰结构中间物由顺式四氢咔琳中间体和氯乙酰氯(摩尔当量1.5～1.8)反应制备，溶剂乙酸乙酯为8～10体积倍数，无机缚酸剂摩尔当量3～4。
本发明的氯乙酰结构中间物制备，用乙酸乙酯溶剂稀释4～5倍的氯乙酰氯滴加到反应液中，冰浴控温低于3～5℃，反应时间低于2.5～3h。
本发明氯乙酰结构中间物制备所述的无机缚酸剂包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等弱碱。
本发明的氯乙酰结构中间物反应结束，萃取，有机相减压浓缩干，用于下一步反应，此步摩尔收率78～80％。
本发明的他达那非由氯乙酰结构中间物与甲胺反应制备，非质子极性溶剂为5～6体积倍数，甲胺为2～2.5摩尔当量。
本发明的制备他达那非反应结束后，减压浓缩干后，加约10体积倍数低级醇，剧烈搅拌1～1.5h后，过滤，即得高纯度他达那非，该步摩尔收率92～95％。
本发明所述的非质子极性溶剂包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等。
本发明所述的低级醇包括：甲醇、乙醇、异丙醇等。
本发明工艺优点如下：
(1)共三步制备合成他达那非，路线明显缩短，缩短了生产周期，提高工艺效率。
(2)三步反应条件不苛刻，易实现，无高温高压，，操作简便，废液易回收套用。
(3)本工艺路线后处理简单，避免繁琐处理的损失。
(4)无催化下直接高收率高纯度制备顺式四氢咔琳中间物。
(5)氯乙酰中间物无需纯化，直接参与下步反应。
(6)他达那非制备后处理，低级醇对产品他达那非难溶，及对其相关杂质易溶的特性，无需重结晶，直接得到高纯度合格产品，明显提高收率，降低成本。
本发明工艺总收率高达约70％，纯度98％以上，创建了一条从D-色氨酸甲酯盐酸盐到他达那非的完整工艺，工艺简单，成本较低，安全环保，符合工业化生产标准。
附图说明
图1为他达那非的化学结构式。
图2为本发明的他达那非制备路线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
顺式四氢咔琳中间物的制备
D-色氨酸甲酯盐酸盐20g，胡椒醛10.2～12.2ml，异丙醇160～200ml于配有回流装置和温度计的250ml三口瓶中，加热回流搅拌反应9～10h，反应结束，搅拌下冷却至室温，过滤，滤饼干燥烘干，得淡黄色顺式四氢咔琳中间物，摩尔收率94～96％。
实施例2
顺式四氢咔碄中间物的制备
D-色氨酸甲酯盐酸盐20g，胡椒醛10.2～12.2ml，硝基甲烷160～200ml于拥有回流装置和温度计的250ml三口瓶中，加热回流搅拌反应9～10h，反应结束，搅拌下冷却至室温，过滤，滤饼干燥烘干，得淡黄色顺式四氢咔琳中间物，摩尔收率90～92％。
实施例3
氯乙酰中间物的制备
乙酸乙酯160～200ml、碳酸钾33～43g于配有温度计的250ml三口瓶中搅拌约30min，投入上步反应制备的顺式四氢咔琳中间物，冰浴控温低于3～5℃下，缓慢滴加乙酸乙酯稀释5～6倍的氯乙酰氯(8.8～10.6ml)，持续反应1～1.5h后，再升至室温反应约1.5h，反应完全，加水约400ml，萃取，有机相减压浓缩呈棕黄色粉末固体，摩尔收率78～80％。
实施例4
氯乙酰中间物的制备
乙酸乙酯160～200ml、碳酸氢钠20～26g于配有温度计的250ml三口瓶中搅拌约30min，投入上步反应制备的顺式四氢咔琳中间物，冰浴控温低于3～5℃下，缓慢滴加乙酸乙酯稀释5～6倍的氯乙酰氯(8.8～10.6ml)，持续反应1～1.5h后，再升至室温反应约1.5h，反应完全，加水约400ml，萃取，有机相减压浓缩呈棕黄色粉末固体，摩尔收率76～79％。
实施例5
他达那非的制备
上步氯乙酰中间物直接加入四氢呋喃100～120ml，甲胺水溶液18.5～23.1ml，加热回流反应约12h，反应结束，减压浓缩呈深黄色固体，加甲醇约200ml，剧烈搅拌1～1.5h除杂，过滤，即得高纯度合格的他达那非，该步摩尔收率92～95％。
实施例6
他达那非的制备
上步氯乙酰中间物直接加入DMF100～120ml，甲胺水溶液18.5～23.1ml，室温搅拌反应约24h，反应结束，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干呈褐色固体，再加甲醇约200ml，剧烈搅拌1～1.5h除杂，过滤，即得高纯度合格的他达那非，该步摩尔收率90～93％。

Claims (6)

1.一种他达那非的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的他达那非以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经缩合环化、氯乙酰化、胺解环合反应，得他达那非。
2.根据权利要求1所述的他达那非的制备方法，其特征在于：缩合环合反应中，溶剂异丙醇或硝基甲烷8～10体积倍数作溶剂，回流反应9～10h。
3.根据权利要求2所述的他达那非的制备方法，其特征在于：氯乙酰化反应中，8～10体积倍数乙酸乙酯作溶剂，无机缚酸剂摩尔当量3～4，冰浴控温低于3～5℃，反应时间低于2.5～3h。
4.根据权利要求3所述的他达那非的制备方法，其特征在于：氯乙酰化反应结束，加约20体积倍数水，萃取，有机相浓缩干，无需纯化。
5.根据权利要求4所述的他达那非的制备方法，其特征在于：胺解环合反应中，直接使用40％甲胺水溶液，摩尔当量2～2.5，非质子极性溶剂5～6体积倍数。
6.根据权利要求5所述的他达那非的制备方法，其特征在于：胺解环合反应，减压浓缩后，加低级醇约10体积倍数分离出相关杂质。
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