CN101007793B - 制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备新方法。本发明制备去甲氨噻肟酸乙酯(化学名：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯)方法是以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯，该中间产物再经过亚硝化，环合反应即制得去甲氨噻肟酸乙酯。本发明采用了成本更低廉的原材料，更为重要的是采取了相转移催化技术，大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，极大地减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。

Description

制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法

(一)技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的新方法，即(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯的制备方法。

(二)背景技术

(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯(简称去甲氨噻肟酸乙酯)是合成β-内酰胺类抗生素头孢克肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢匹罗等的重要侧链中间体，是非常具有发展前景的高附加值的医药中间体之一，该类药物具有广谱抗菌活性，并对败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染有显著的疗效，对肾脏基本无毒，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物。中国2010年医药科技发展规划中明确提出，要有选择性地开发注射用第三代头孢菌素，重点开发口服第三代头孢菌素，大力开发第四代头孢菌素。因此，头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点。采用去甲氨噻肟酸乙酯为原料合成的头孢类抗生素原料药中，国内已生产的有头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松，而头孢克肟、头孢匹罗等是重点开发药物。头孢类抗生素的巨大市场，刺激和推动了我国去甲氨噻肟酸乙酯的快速发展。国内外文献报道的合成方法有多种，但最常用的合成方法有：①采用乙酰乙酸乙酯为原料，分别经亚硝化、卤化后再与硫脲环合而得；②采用乙酰乙酸乙酯2为原料，先卤化后再亚硝化、与硫脲环合制得，可采用分步或连续操作工艺。但现有的生产工艺存在反应步骤多、周期长、三废多、原材料成本高和收率较低等缺点。

(三)发明内容

本发明的目的就是针对现有制备方法所存在的问题，提出一种生产方法简单、主要原料成本低、综合收益效率高的制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法。

本发明公开一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的新方法，即(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯，可工业化大规模制备的工艺。

本发明制备去甲氨噻肟酸乙酯(化学名：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯)方法是以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯，该中间产物再经过亚硝化，环合反应即制得去甲氨噻肟酸乙酯。

具体方案还包括：所述的氯化是双乙烯酮在溶剂体系(1)中于-40～20℃条件下与氯气或氯气与惰性气体的混合气体反应1～24小时；所述的酯化是与乙醇反应于-40～40℃反应1～16小时，再经过减压精馏制得中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯；所述的亚硝化是将中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯在溶剂体系(2)中，选用适宜的肟化剂，在0～5℃条件下，反应1～6小时，将4-氯乙酰乙酸乙酯肟化；所述的环合是4-氯乙酰乙酸乙酯肟化产物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯在-10～40℃，与硫脲在适宜的相转移催化剂作用下反应1～24小时，然后可选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水调体系pH值到5～7，得环合产物去甲氨噻肟酸乙酯。

溶剂体系(1)中的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷的一种或是由它们中的几种组成的混合溶剂，溶剂体系(2)中的溶剂包括乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或由它们中的几种组成的混合溶剂体系；适宜的肟化剂可以是亚硝酸钠加硫酸、亚硝酸钠加盐酸、亚硝酸钠加醋酸或是亚硝酸乙酯气体；相转移催化剂，可以是四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氟化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四乙基醋酸铵、四丙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基氟化铵、四丙基碘化铵、四丙基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四苄基三甲基氯化铵、丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦、乙基三苯基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基溴化磷、三苯基丁基溴化磷、聚乙二醇。

在与乙醇进行酯化时，也可以通入惰性气体，氯化和酯化反应中的惰性气体可以是氮气、氦气的一种或两种组合。

适宜的肟化剂采用亚硝酸乙酯气体后产生的过量亚硝酸乙酯，可以在反应结束后通入空气、氮气或是氦气去除。

本发明采用了成本更低廉的原材料，更为重要的是采取了相转移催化技术，大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，极大地减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。

(四)具体实施方式

下面列举几种本发明的非限定实施的具体实例：

实例1：

在反应釜中加入300L四氯化碳，然后开启搅拌器，冷却至-30℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后保持通氯速度不大于2000g/h，较佳的反应温度为不高于-20℃，氯气通入7.15kg后停止通入(即氯化过程)。缓慢向反应釜中滴加4.6kg无水乙醇，缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，大约回流4h后可终止反应(即酯化过程)。然后进行减压蒸馏，蒸馏出产品4-氯乙酰乙酸乙酯。将4-氯乙酰乙酸乙酯转入反应釜中，加入30L乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比＝4∶1)，冷却至0℃，开动搅拌，然后缓慢通人亚硝酸乙酯气体(气体要通入到液面以下)，开动搅拌，约120mol，通气完毕，除去冰浴。在0℃反应4小时，停止反应，通人氮气2小时(即亚硝化过程)。然后在冰水浴冷却下，先在亚硝化反应液中加入适量的四甲基氯化铵，再将硫脲7.2kg在1h内加入到亚硝化反应液中，并加入适量的苄基三乙基氯化铵，加料完毕，在20℃以下充分搅拌24h。抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼(即环合过程)。将固体加入到25L水中，用稀氨水调至pH6.5～7，抽滤、干燥后得到类白色粉末状固体16.2kg，熔点：184～186℃，收率75.1％(以双乙烯酮计)，含量98.8％。

实例2：

在反应釜中加入300L四氯化碳，然后开启搅拌器，冷却至-30℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后保持通氯速度，不大于500g/h，并且维持反应温度不高于-20℃，氯气通入7.15kg后停止通入。然后缓慢向反应釜中滴加4.6kg无水乙醇，在滴加无水乙醇的同时，向反应釜中通入氮气，然后缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，大约回流4h后可终止反应。除在环合阶段使用适量的相转移催化剂苄基三甲基氯化铵以外，其他操作环节同例1。得去甲氨噻肟酸乙酯17.2kg，熔点：185～188℃，收率80.1％(以双乙烯酮计)，含量98.7％。

实例3：

在反应釜中加入300L二氯甲烷，然后开启搅拌器，冷却至-30℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后保持通氯速度，不大于2000g/h，并且维持反应温度不高于-20℃，氯气通入7.15kg后停止通入。然后缓慢向反应釜中滴加4.6kg无水乙醇，在滴加无水乙醇的同时，向反应釜中通入氮气，然后缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，大约回流4h后可终止反应。除在环合阶段使用适量的相转移催化剂四甲基醋酸铵以外，其他操作环节同例1。得去甲氨噻肟酸乙酯14.6kg，熔点：185～187℃，收率67.9％(以双乙烯酮计)，含量98.6％。

实例4：

在反应釜中加入200L苯和正己烷组成的混合溶剂(体积比为5∶1)，然后开启搅拌器，冷却至-5℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后保持通氯速度，不大于1000g/h，并且维持反应温度不高于0℃，氯气通入7.15kg后停止通入。然后缓慢向反应釜中滴加4.6kg无水乙醇，在滴加无水乙醇的同时，向反应釜中通入氮气，然后缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，大约回流4h后可终止反应。以下同例1。得去甲氨噻肟酸乙酯18.3kg，熔点：186～188℃，收率85.1％(以双乙烯酮计)，含量98.6％。

Claims (3)

1.一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯，该中间产物再经过亚硝化，环合反应即制得去甲氨噻肟酸乙酯；其特征是：所述的氯化是双乙烯酮在溶剂体系1中于-40～20℃条件下与氯气或氯气与惰性气体的混合气体反应1～24小时；所述的酯化是与乙醇于-40～40℃反应1～16小时，再经过减压精馏制得中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯；所述的亚硝化是将中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯在溶剂体系2中，选用肟化剂，在0～5℃条件下，反应1～6小时，将4-氯乙酰乙酸乙酯肟化；所述的环合是4-氯乙酰乙酸乙酯肟化产物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯在-10～40℃，与硫脲在相转移催化剂作用下反应1～24小时，然后选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或氨水调体系pH值到5～7，得环合产物去甲氨噻肟酸乙酯；所述的溶剂体系1是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷或环己烷的一种或是由它们中的几种组成的混合溶剂；溶剂体系2是乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或水中的一种或由它们中的几种组成的混合溶剂体系；肟化剂是亚硝酸钠加硫酸、亚硝酸钠加盐酸、亚硝酸钠加醋酸或是亚硝酸乙酯气体；相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氟化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四乙基醋酸铵、四丙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基氟化铵、四丙基碘化铵、四丙基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵、甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻、乙基三苯基溴化鏻、苄基三苯基溴化鏻、四苯基溴化鏻、三苯基丁基溴化鏻或聚乙二醇。

2.根据权利要求1中所述的制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，其特征是：在与乙醇进行酯化时，通入惰性气体，氯化和酯化反应中的惰性气体是氮气、氦气的一种或两种组合。

3.根据权利要求1中所述的制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，其特征是：肟化剂采用亚硝酸乙酯气体后产生的过量亚硝酸乙酯，在反应结束后通入空气、氮气或是氦气去除。