CN105693509B - 一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法 - Google Patents

一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种连续合成4‑氯乙酰乙酸酯类的方法，包括以下步骤：将冷却后的双烯酮溶液通过计量泵进入降膜反应器中，通过分配器使其均匀成膜从塔顶流下进入反应器，同时通过气体流量计控制氯气流量，通过气体分配器将氯气通入到反应器中，双烯酮与氯气在降膜反应器表面进行反应；反应结束后，反应液从塔底流出，进入酯化反应釜，泵入不同醇，再溢流到下一酯化反应釜中继续反应，反应过程产生的氯化氢气体用水吸收，反应结束后水洗、中和除去残余氯化氢，有机相进行蒸馏回收溶剂及过量醇原料后得到粗品，粗品精馏得4‑氯乙酰乙酸酯类产品；本发明可缩短反应时间，降低能耗，控制多氯代物，提高反应选择性，使精馏相对容易，提高产品收率和纯度。

Description

一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法
[技术领域]
本发明属于有机分子合成技术领域，具体地说是一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法。
[背景技术]
4-氯乙酰乙酸乙酯是生产心脑血管药氮氯地平、阿托伐他汀钙，β-内酰胺内抗生素头孢克肟、头孢他定等药物的重要中间体。
4-氯乙酰乙酸乙酯反应方程式
目前生产方法(公开号cn102746151、cn101007793)主要是：双烯酮溶液在-15～-30℃，通入氯气，低温搅拌，反应结束后，加入醇类进行酯化反应，反应结束经后处理精馏得到产品收率为80～88％。此工艺是低温间歇反应，均匀控温较难，氯气与产物接触时间过长，容易生产其他的氯代化合物，例如：2-氯乙酰乙酸乙酯，2，4-二氯乙酰乙酸乙酯，2,4,4-三氯乙酰乙酸乙酯等。而4-氯乙酰乙酸乙酯是热敏性物质，为控制温度，保护4-氯乙酰乙酸乙酯不被破坏，精馏时杂质难以分离，影响收率及纯度。
为提高收率，提高反应选择性，专利WO 2012146604对间歇反应工艺进行了改进，采用刮板降膜反应器进行连续氯化反应，同时将得到4-氯乙酰乙酰氯与醇进行连续酯化反应。相比间歇工艺，该方法采用的工艺提高了反应选择性，提高了收率，同时降低了能耗。但这一方法合成的初品中二氯代杂质仍然较多，为产品的后续分离带来了困难；同时，刮板降膜反应器中刮板需要在转动状态下才能使反应液成膜，因此反应器的实际有效冷却面积较小，设备的利用率较低。
因此，若能提供一种合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，以克服上述反应合成4-氯乙酰乙酸乙酯等的不足，将具有非常重要的意义。
[发明内容]
本发明的目的就是要解决上述的不足而提供一种绿色、高效的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，可缩短反应时间，降低能耗，控制多氯代物，提高反应选择性，使精馏相对容易，提高了产品收率和纯度。
为实现上述目的设计一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，包括以下步骤：1)将配制好的双烯酮溶液冷却后，通过计量泵泵入降膜反应器，并通过液体分配器使其均匀成膜从塔顶流下进入降膜反应器中，同时，通过气体流量计控制氯气流量，按比例要求通过气体分配器将氯气通入到降膜反应器中，双烯酮与氯气在降膜反应器表面进行反应，通过降膜反应器外套冷却液冷却来控制反应的温度；2)氯化反应结束后，氯化反应液从降膜反应器的塔底流出，通过气液分离器进入酯化反应釜，同时向酯化反应釜中按比例泵入醇，氯化反应液与醇混合进行酯化反应，并控制在合适的反应温度下保温搅拌，然后溢流到下一个酯化反应釜中继续反应，直到反应完成，反应过程产生的氯化氢气体用水吸收，反应结束后，水洗，加入碱溶液中和除去反应液中残余氯化氢，有机相进行蒸馏回收溶剂及过量醇原料后得到粗品，粗品精馏得到乙酰乙酸酯类副产物与含量大于99％的4-氯乙酰乙酸酯类产品。
步骤1)中，所述双烯酮溶液由双乙烯酮与溶剂混合后配制而成，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1-二氯甲烷。
步骤1)中，所述双烯酮溶液的浓度为5-30％，所述双烯酮溶液的冷却温度为-15-15℃。
步骤1)中，所述液体分配器材质为聚四氟、镍、镍质合金、哈氏合金或316L不锈钢，所述液体分配器与降膜反应器贴紧严密，所述液体分配器表面分配孔道成45度角均匀分布，所述液体分配器上部形成的液层不超过50mm。
步骤1)中，所述氯气分配器材质为聚四氟、镍、镍质合金或哈氏合金管，所述氯气分配器的管壁上开设有均匀分布的成十字交叉的孔，所述孔的孔径为0.1-1mm，所述孔的数量为0-60个。
步骤1)中，所述氯气与双烯酮的摩尔配比为0.85:1-1.02:1。
步骤1)中，所述氯气与双烯酮氯化反应的温度为-15-30℃。
步骤2)中，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述醇与双烯酮摩尔之比为1:1-1:1.05。
步骤2)中，酯化反应的温度为-10-30℃，保温搅拌的反应时间为2-3h。
步骤2)中，中和除去残余氯化氢所用的碱溶液为碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。
本发明同现有技术相比，为了克服现有技术反应合成4-氯乙酰乙酸乙酯等的不足，采用降膜反应器进行连续氯化反应，其与刮板降膜反应器相比，本发明所述的降膜是依靠反应液自身重力在反应器表面成膜，不需要外来动力，同时，这一降膜反应器体积小，反应时有效冷却面积大，可以更高效控制反应温度，从而相比刮板降膜反应器，本发明采用重力自然降膜反应器可缩短反应时间，降低了能耗，控制多氯代物，提高反应选择性，使精馏相对容易，提高了产品收率和纯度；此外，本发明通过控制氯气与双烯酮的比例、以及缩短氯气与产品反应接触的时间，从而降低了二氯代副产物的产生，提高了收率和产品的质量，解决了反应时反应温度低、能耗高，氯气与产品接触时间过长，产生过多的多氯杂质的问题。
[附图说明]
图1是本发明的流程示意图；
图2是本发明中降膜反应器的结构示意图；
图3是图2中Ⅰ处的局部放大示意图；
图中：1、气体进口 2、液体进口 3、气管 4、塞子 5、螺纹 6、液体分布头 7、夹套进出口 8、氯气分配器 9、管内要求镜面 10、闷头 11、孔。
[具体实施方式]
本发明提供了一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，包括以下步骤：1)将配制好的双烯酮溶液冷却后，该双烯酮溶液可由双乙烯酮与溶剂混合后配制而成，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1-二氯甲烷，双烯酮溶液的浓度为5-30％，双烯酮溶液的冷却温度为-15-15℃，通过计量泵泵入降膜反应器，并通过液体分配器使其均匀成膜从塔顶流下进入降膜反应器中，同时，通过气体流量计控制氯气流量，按比例要求通过气体分配器将氯气通入到降膜反应器中，氯气与双烯酮的摩尔配比为0.85:1-1.02:1，双烯酮与氯气在降膜反应器表面进行反应，反应温度为-15-30℃，通过降膜反应器外套冷却液冷却来控制反应的温度；2)氯化反应结束后，氯化反应液从降膜反应器的塔底流出，通过气液分离器进入酯化反应釜，同时向酯化反应釜中按比例泵入不同醇(甲醇、乙醇或异丙醇)，醇与双烯酮摩尔之比为1:1-1:1.05，氯化反应液与醇混合进行酯化反应，酯化反应的温度为-10-30℃，并控制在合适的反应温度下保温搅拌，保温搅拌的反应时间为2-3h，然后溢流到下一个酯化反应釜中继续反应，直到反应完成，反应过程产生的氯化氢气体用水吸收，反应结束后，水洗，加入碱溶液(碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液)中和除去反应液中残余氯化氢，有机相进行蒸馏回收溶剂及过量醇原料后得到粗品，粗品精馏得到乙酰乙酸酯类副产物与含量大于99％的4-氯乙酰乙酸酯类产品。
其中，液体分配器材质为聚四氟、镍、镍质合金、哈氏合金或316L不锈钢，液体分配器与降膜反应器贴紧严密，液体分配器表面分配孔道成45度角均匀分布，孔道多少根据反应器直径与双烯酮溶液流量相关，以液体能通过分布器且在分布器上部形成的液层不超过50mm为准。氯气分配器材质为聚四氟、镍、镍质合金或哈氏合金管，氯气分配器的管壁上开设有成十字交叉(90度夹角)的孔，孔均匀分布，孔的孔径为0.1-1mm，孔的数量为0-60个，开孔数与孔径相关。
如附图2所示，为本发明中降膜反应器的结构示意图，其上端设有气体进口1和液体进口2，液体进口处设有塞子4，塞子下方设有液体分布头6，气管3插入降膜反应器中，并与氯气分配器8相连，氯气分配器底端设有闷头10，降膜反应器侧壁上设有夹套进出口7；附图3为氯气分配器的局部放大图，图中可见均匀分布的孔11。
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
双乙烯酮与二氯甲烷混合后配制成含双烯酮约7.68～7.70％的溶液，冷却至-5～0℃，配置好的双烯酮溶液通过聚四氟分配器(分配器上部30mm)进入用-5～0℃冷媒冷却的降膜反应器中，流量为50ml/min,氯气通过气相分布管(聚四氟，开孔数40，孔径0.4mm)进入反应器，流量75L/h；双烯酮与氯气摩尔配比为1.00：0.97(±0.02)；未反应氯气等气相进入尾气吸收器；反应液流出反应器后，通过气液分离器进入酯化反应器。
氯化反应液进入酯化反应器即与乙醇混合进行酯化反应，酯化反应温度控制在5～10℃；加入的乙醇量控制在双烯酮：乙醇为(1.00：1.05)为3.6ml/min；反应约2h，溢流到下个反应器中继续反应，反应通过GC监控，生成的氯化氢排出反应釜时用水吸收；反应结束后，水洗，2％碳酸钠溶液中和反应液液中少量的酸，调节pH至6-7。有机相进入蒸馏釜进行回收二氯甲烷，GC分析乙酰乙酸乙酯含量约为2.1％，4-氯乙酰乙酸乙酯的含量约为97％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的含量约为0.4％，其他杂质为0.5％。精馏得到副产品乙酰乙酸乙酯与含量大于99％的产品，收率>96.5％(未包含副产乙酰乙酸乙酯)。
实施例2
双乙烯酮与二氯甲烷混合后配制成含双烯酮约5％的溶液，冷却至-15～-10℃，配置好的双烯酮溶液通过分配器(镍，分配器上部液层40mm)进入用-15～-10℃冷媒冷却的降膜反应器中，流量为77ml/min,氯气通过气相分布管(镍管，开孔60，孔径0.1mm)进入反应器，流量79L/h。双烯酮与氯气摩尔配比为1.00：1.02。未反应氯气等气相进入尾气吸收器；反应液流出反应器后，通过气液分离器进入酯化反应器。
氯化反应液进入酯化反应器即与甲醇混合进行酯化反应，酯化反应温度控制在-10～0℃；加入的甲醇量控制在双烯酮：甲醇为(1.00：1.00)约为2.5ml/min；反应约2h，溢流到下个反应器中继续反应，反应通过GC监控，生成的氯化氢排出反应釜时用水吸收；反应结束后水洗，加入2％碳酸氢钠溶液中和反应液中少量的酸，调节pH至6-7。有机相进入蒸馏釜进行回收二氯甲烷，GC分析乙酰乙酸甲酯含量约为0.7％，4-氯乙酰乙酸甲酯的含量约为97.5％，2,4-二氯乙酰乙酸甲酯的含量约为1.3％，其他杂质为0.5％。精馏得到含量大于99％的产品,收率>95％。
实施例3
双乙烯酮与三氯甲烷混合后配制成含双烯酮约30％的溶液，冷却至10～15℃，配置好的双烯酮溶液通过分配器(哈氏合金，分配器上部液层20mm)进入用10～15℃冷媒冷却的降膜反应器中，流量为12ml/min,氯气通过气相分布管(哈氏合金，开孔20，孔径1mm)进入反应器，流量65L/h。双烯酮与氯气摩尔配比为1.00：0.85。未反应氯气等气相进入尾气吸收器；反应液流出反应器后，通过气液分离器进入酯化反应器。
氯化反应液进入酯化反应器即与异丙醇混合进行酯化反应，酯化反应温度控制在10～15℃；加入的异丙醇量控制在双烯酮：异丙醇为(1.00：1.04)约为4.8ml/min；反应约2.5h，溢流到下个反应器中继续反应，反应通过GC监控，生成的氯化氢排出反应釜时用水吸收；反应结束后水洗，无水碳酸钠溶液中和反应液中少量的酸，调节pH至6-7。有机相进入蒸馏釜进行回收二氯甲烷，GC分析乙酰乙酸异丙酯含量约为15.5％，4-氯乙酰乙酸异丙酯的含量约为83.4％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的含量约为0.1％，其他杂质为1.0％。精馏得到含量大于99％的产品，收率＞82％；同时得到乙酰乙酸异丙酯，收率>14％。
实施例4
双乙烯酮与1,1-二氯乙烷混合后配制成含双烯酮约15％的溶液，冷却至10～15℃，配置好的双烯酮溶液通过分配器(316L不锈钢，分配器上层液层30mm)进入用25～30℃冷媒冷却的降膜反应器中，流量为28ml/min,氯气通过气相分布管进入反应器(开孔为0，底部相通)，流量75L/h。双烯酮与氯气摩尔配比为1.00：0.97。未反应氯气等气相进入尾气吸收器；反应液流出反应器后，通过气液分离器进入酯化反应器。
氯化反应液进入酯化反应器即与乙醇混合进行酯化反应，酯化反应温度控制在25～30℃；加入的乙醇量控制在双烯酮：乙醇为(1.00：1.03)约为3.4ml/min；反应约2h，溢流到下个反应器中继续反应，反应通过GC监控，生成的氯化氢排出反应釜时用水吸收；反应结束后水洗，2％碳酸氢钠溶液中和反应液中少量的酸，调节pH至6-7。有机相进入蒸馏釜进行回收二氯甲烷，GC分析乙酰乙酸乙酯含量约为6.3％，4-氯乙酰乙酸乙酯的含量约为88.9％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的含量约为3.5％，其他杂质为1.3％。精馏得到含量大于99％的产品，收率＞82％；同时得到乙酰乙酸乙酯，收率>5％。
本发明并不受上述实施方式的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将配制好的双烯酮溶液冷却后，通过计量泵泵入降膜反应器，并通过液体分配器使其均匀成膜从塔顶流下进入降膜反应器中，同时，通过气体流量计控制氯气流量，按比例要求通过气体分配器将氯气通入到降膜反应器中，双烯酮与氯气在降膜反应器表面进行反应，通过降膜反应器外套冷却液冷却来控制反应的温度；
2)氯化反应结束后，氯化反应液从降膜反应器的塔底流出，通过气液分离器进入酯化反应釜，同时向酯化反应釜中按比例泵入醇，氯化反应液与醇混合进行酯化反应，并控制在合适的反应温度下保温搅拌，然后溢流到下一个酯化反应釜中继续反应，直到反应完成，反应过程产生的氯化氢气体用水吸收，反应结束后，水洗，加入碱溶液中和除去反应液中残余氯化氢，有机相进行蒸馏回收溶剂及过量醇原料后得到粗品，粗品精馏得到乙酰乙酸酯类副产物与含量大于99％的4-氯乙酰乙酸酯类产品。
2.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤1)中，所述双烯酮溶液由双乙烯酮与溶剂混合后配制而成，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。
3.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤1)中，所述双烯酮溶液的浓度为5-30％，所述双烯酮溶液的冷却温度为-15-15℃。
4.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤1)中，所述液体分配器材质为哈氏合金或316L不锈钢，所述液体分配器与降膜反应器贴紧严密，所述液体分配器表面分配孔道成45度角均匀分布，所述液体分配器上部形成的液层不超过50mm。
5.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤1)中，所述氯气分配器材质为哈氏合金管，所述氯气分配器的管壁上开设有均匀分布的成十字交叉的孔，所述孔的孔径为0.1-1mm，所述孔的数量为0-60个。
6.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤1)中，所述氯气与双烯酮的摩尔配比为0.85:1-1.02:1。
7.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤1)中，所述氯气与双烯酮氯化反应的温度为-15-30℃。
8.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤2)中，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述醇与双烯酮摩尔之比为1:1-1:1.05。
9.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤2)中，酯化反应的温度为-10-30℃，保温搅拌的反应时间为2-3h。
10.如权利要求1所述的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，其特征在于：步骤2)中，中和除去残余氯化氢所用的碱溶液为碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。
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