CN111925300B - 一种4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4‑氯‑2‑甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法及装置，合成包括：S1：将吸收过反应尾气的2‑甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液加入到反应釜中进行反应，反应过程中梯度降低反应温度同时梯度降低氯气通入流量；S2：将反应产物保温脱气得到4‑氯‑2‑甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯，将脱除的气体通入2‑甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中，重新用于S1过程的反应。与现有技术相比，本发明中的合成方法可缩短反应时间、提高氯气利用率、控制多氯代物、提高反应选择性，最终显著了降低成本。

Description

一种4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法及装置
技术领域
本发明涉及医药中间体有机合成领域，尤其是涉及一种合成4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的方法及装置。
背景技术
氨噻戊酸是一种重要的附加值高的医药中间体，主要用于第三代头孢类抗生素的合成。4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯是其关键的中间体。目前有许多文献或专利报道4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成。以下是4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的主流合成反应方程式：
Figure BDA0002630252230000011
目前在合成过程主要存在的技术问题为：收率存在瓶颈，原料成本高，反应时间长，后处理过程繁琐，导致整体的生产成本难以降低。
孙梦珂等(《精细化工中间体》2012，(2)27-29)与孙健等(《中国抗生素杂志》2012，37(11)，837)等在含氯代烃的溶剂中通过磺酰氯氯化法合成4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯。该技术方案中的合成就存在上述提到的瓶颈问题。该方法收率较高，但原料用量大，原料成本高，反应时间长，生产含硫的副产物气味难闻，后处理麻烦，需要回收溶剂，操作繁琐，回收溶剂过程中容易造成氯代物变坏。
CN1313452C专利报道通过氯气法氯化合成4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯。原料成本低，但收率较低，多氯代副产物相对较多。该技术方案存在后处理繁琐的问题，因为反应中需要含氮类碱性催化剂，反应后进行水洗等操作，废水处理繁琐，导致生产成本较高。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种合成4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的方法及装置，该方法可缩短反应时间、提高氯气利用率、控制多氯代物、提高反应选择性，最终显著了降低成本。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明中4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
S1：将吸收过反应尾气的2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液加入到反应釜中进行反应，反应过程中梯度降低反应温度同时梯度降低氯气通入流量；
S2：将反应产物保温脱气得到4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯，将脱除的气体通入2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中，重新用于S1过程的反应。
进一步地，所述2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中的溶剂为甲醇和/或乙醇。
进一步地，所述2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的质量分数为80％～85％。
进一步地，S1中的反应时间为4h，反应温度为20～30℃。
进一步地，S1中梯度降低反应温度的过程为：第一小时温度控制为28-30℃，第二小时温度控制为25-27℃，第三小时温度控制为23-25℃，第四个小时温度控制为20-22℃。
进一步地，S1中梯度降低氯气通入流量的过程为：第一小时通入氯气总量的30-35％，第二小时通入氯气总量的30-35％，第三小时通入氯气总量的20-25％，第四小时通入氯气总量的10-20％，使得四个小时氯气通入的量总和为总量的100％。
进一步地，前一小时的氯气通入量大于或等于后一小时。
进一步地，氯气的通入速度为恒速。
进一步地，采用DSC程序控温。
进一步地，S1中反应过程保持2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯与氯气的摩尔配比为1:1-1.2％。
本发明中用于4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成装置，包括：
反应器，其上设有2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液进料口、氯气通入口和反应液出口；
保温脱气塔，其上设有加热组件、脱气料液进口、排气出口和产品出口，所述脱气料液进口与所述反应液出口连接；
预吸收塔，包括气体入口和2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液出料口，所述气体入口与所述排气出口连接，所述2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液出料口与所述2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液进料口连接。
进一步地，所述加热组件为蒸汽夹套式加热组件。
进一步地，所述反应器为间歇式反应釜，所述预吸收塔为间歇式吸收塔。每次吸收过程达到目标氯气浓度范围后停止吸收。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本技术方案通过原料对反应尾气的吸收可以提高液氯的利用率，减少污染；并吸收氯化氢气体后可自催化，加快反应速度，无需加入含氮类催化剂催化，显著减少了后处理的繁琐流程。
2、液氯可程序控制，准确定量，液氯直接通入反应体系中可迅速混合反应，无需汽化程序，提高反应速度，控制多氯杂质生成。
3、本技术方案采用DSC程序控温，准确控制反应温度，控制反应放热，提高反应选择性及安全性。
4、本技术方案采用醇类作溶剂，无需回收或水洗，可直接用于下步反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
将吸收过反应尾气的85％的2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液1500kg(7.36kmol)加入到反应釜中，通过DSC程序控制，通过调节阀控制液氯通入总的量为575kg(8.1kmol)。第一小时通入总液氯量的35％，温控控制28-30℃；第二小时通入液氯量的35％，温度控制25-27℃；第三小时通入总液氯量的20％，温度控制在23-25℃；第四小时通入总液氯量的10％，控制温度20-22℃。通入结束后，保温脱气4小时得4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯，无需回收溶剂直接用于下步反应。液相组分含量91.5％，收率92.3％。反应生成的氯化氢及多余氯气气体通过2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液吸收后进入尾气吸收塔。
实施例2
将吸收过反应尾气的80％的2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液1600kg(7.39kmol)加入到反应釜中，通过DSC程序控制，通过调节阀控制液氯通入总的量为525kg(7.39kmol)。第一小时通入总液氯量的35％，温控控制28-30℃；第二小时通入液氯量的30％，温度控制25-27℃；第三小时通入总液氯量的20％，温度控制在23-25℃；第四小时通入总液氯量的15％，控制温度20-22℃。通入结束后，保温脱气3小时得4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯，液相组分含量89.5％，收率90.1％。反应生成的氯化氢及多余氯气气体通过2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液吸收后进入尾气吸收塔。
实施例3
将吸收过反应尾气的80％的2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液1600kg(7.39kmol)加入到反应釜中，通过DSC程序控制，通过调节阀控制液氯通入总的量为629kg(8.86kmol)。第一小时通入总液氯量的30％，温控控制28-30℃；第二小时通入液氯量的30％，温度控制25-27℃；第三小时通入总液氯量的20％，温度控制在23-25℃；第四小时通入总液氯量的20％，控制温度20-22℃。通入结束后，保温脱气4小时得4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯，液相组分含量90.4％，收率91.5％。反应生成的氯化氢及多余氯气气体通过2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液吸收后进入尾气吸收塔。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将吸收过反应尾气的2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液加入到反应釜中进行反应，反应过程中梯度降低反应温度同时梯度降低氯气通入流量；
S2：将反应产物保温脱气得到4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯，将脱除的气体通入2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中，重新用于S1过程的反应；
所述2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的质量分数为80%~85%；
S1中的反应时间为4h，反应温度为20~30℃；
S1中梯度降低反应温度的过程为：第一小时温度控制为28-30℃，第二小时温度控制为25-27℃，第三小时温度控制为23-25℃，第四个小时温度控制为20-22℃；
S1中梯度降低氯气通入流量的过程为：第一小时通入氯气总量的30-35%，第二小时通入氯气总量的30-35%，第三小时通入氯气总量的20-25%，第四小时通入氯气总量的10-20%，使得四个小时氯气通入的量总和为总量的100%；
S1中反应过程保持2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯与氯气的摩尔配比为1:1-1.2%。
2.根据权利要求1中所述的4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的溶液中的溶剂为甲醇和/或乙醇。
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