CN107445959A - 一种2‑氮杂双环[2.2.1]‑庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氮杂双环[2.2.1]‑庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法，以甲基亚磺酸钠、环戊二烯和氯氰为原料，以碱液为催化剂，在微通道反应器中反应生成2‑氮杂双环[2.2.1]‑庚‑5‑烯‑3‑酮。该制备方法通过控制各原料间的配比和质量流量等技术条件，使主要原料在微通道反应器内充分混合并完全反应，显著缩短反应时间，产品收率97%以上，纯度达到99％以上。本发明工艺路线简洁，反应速度快，收率高，不但降低生产原料成本，而且提高工作效率和生产能力，同时确保工艺的生产操作安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备核苷类抗病毒药物中间体的领域，具体涉及一种利用微通道反应器制备2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的方法。
背景技术
阿巴卡韦(abacavir，化学名(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇)作为重要的核苷类抗病毒药物，具有高效的逆转录抑制效果、抗HIV病毒和抗乙肝病毒的活性，已被广泛用于治疗艾滋病和乙型肝炎。其中2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮是合成阿巴卡韦关键的中间体。
目前国内外有关于2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的合成方法报道：
国外有文献(R.Vince Etal.，J.Org.Chem， 43， 2311 (1978))公开了一种该化合物的合成方法：将环戊二烯和p-甲苯基氰化磺酰环加成得到中间体3-p-甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]-庚-2，5-二烯，再用醋酸分解中间体，除去3位的甲苯磺酸基制备2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮 。在该方法中，环戊二烯的用量是P-甲苯氰化磺酰15~35倍摩尔量；分解中间体，醋酸必须过量5~23倍，同时产生大量的热量，使反应温度升高，产生副产物，收率降低；从安全和经济的角度来分析，均不能满足工业化的要求。
国内专利CN101417951B将氯氰、环戊二烯加入到甲基亚磺酸钠溶液中反应，经过重结晶及脱色处理得到2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮。该方法是目前国内主要的生产工艺，常用方法主要采用釜式间歇式生产工艺，因环戊二烯的稳定性因素以及非均相反应的特性造成该反应周期较长、工艺控制难度大、副产物多，产品收率不高的特点。
CN101121690A以2-磺酸环酐为催化剂，在碱性下还原为2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐，催化氯氰和环戊二烯反应，在一定pH条件下制备2-氮杂双环[2.2.1]- 庚-5-烯-3-酮。该方法反应周期较长，产品收率不高。
发明内容
针对2-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-烯-3-酮合成过程中反应周期长、生产成本高、产品收率和纯度低、不适于工业化应用的问题，本发明提供一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：
以甲基亚磺酸钠、环戊二烯和氯氰为原料，以碱液为催化剂，在微通道反应器中反应生成2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮。
相对于现有技术而言，本发明采用了微通道反应器，其在传热、传质、尺寸控制及不存在“放大效应”等方面的均具有优异特性，优化了甲基亚磺酸钠、环戊二烯与氯氰三者之间的混合效果，降低了原料成本，显著缩短反应时间，提高产品的收率及纯度，且工艺精简，适合工业化应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明中的技术方案，下面将对本发明中所述的步骤通过附图作简单地介绍。
图1 为本发明实施例合成2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的工艺流程图。
本发明实施例中，第一模块、第二模块采用了G1SHH模块，反应模块采用了G1R*H和G1SHH模块，其中加入碱液的模块采用G1SHH模块，淬灭模块采用了G1SHF模块。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：
以甲基亚磺酸钠、环戊二烯和氯氰为原料，以碱液为催化剂，在微通道反应器中反应生成2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮。
本发明实施例提供的方法所采用的设备简单，生产操作简便，提高工作效率和生产能力，同时确保工艺的生产操作安全性。
进一步优选地，所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法至少包括以下步骤：
步骤1、以Na2SO3和NaHCO3为原料，以甲磺酰氯为催化剂，制成甲基亚磺酸钠溶液；
步骤2、将所述的甲基亚磺酸钠溶液与环戊二烯溶液经微通道反应器的计量泵通入第一模块中进行混合，得到第一混合溶液，将所述第一混合溶液导入第二模块；
步骤3、将氯氰经微通道反应器的计量泵通入第二模块中与步骤2导入的所述第一混合溶液进行混合，得到第二混合溶液，将所述第二混合溶液进行预热处理；
步骤4、将步骤3得到的第二混合溶液继续通过若干个串联的反应模块，将碱液经微通道反应器的计量泵通入所述的串联的反应模块中的至少两个，与流经的第二混合溶液混合，催化反应；
步骤5、将步骤4得到的料液导入淬灭模块降温，将碱液经微通道反应器的计量泵通入淬灭模块，使反应淬灭；
步骤6、导出料液，纯化、干燥，得到产品。
本发明采用了微通道反应器，工艺路线简洁，反应速度快，不但能够提高工作效率和生产能力，节约了生产成本，还确保了工艺的生产操作安全性，适合工业化应用。
具体的，上述步骤1中所述的制成甲基亚磺酸钠溶液，其质量百分浓度为7~10%。优选的甲基亚磺酸钠溶液浓度范围可使反应物在料液中达到最利于反应的浓度，提高原料的反应效率。
上述步骤2中所述的环戊二烯溶液，其溶剂包括二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚。本发明采用上述有机溶剂可使环戊二烯充分稀释于其中、参与反应。
进一步优选的，所述的环戊二烯溶液浓度为40~60%。优选的温度范围有利于环戊二烯与其他原料、催化剂充分接触，加快反应进行。
进一步优选的，所述的混合温度为0~15℃。在优选的温度条件下，可避免甲基亚磺酸钠与环戊二烯混合过程中发生反应产生杂质。
进一步优选的，所述的甲基亚磺酸钠溶液的质量流量为19~27g/min，所述的环戊二烯二氯甲烷溶液的质量流量为11~17g/min。优选的质量流量范围可使甲基亚磺酸钠与环戊二烯充分而快速地混合，提高了生产效率。
上述步骤3中所述的预热，其温度为25~65℃。在该温度氛围内，反应即可开始进行，促进生产效率的提高。
进一步优选的，所述的氯氰的质量流量为7~9g/min。优选的质量流量范围优化了甲基亚磺酸钠、环戊二烯与氯氰三者之间的混合效果，使原料充分利用、避免浪费，降低了原料成本，并可缩短后续的反应时间。
上述步骤4中所述的反应模块，其温度为25~65℃，反应物在模块内进行反应的停留时间为1.5~2.2min，优选的温度范围和停留时间可使反应物在模块内快速、充分地反应，温度过低则反应减慢、时间延长，温度过高则有可能产生杂质，停留时间过短则反应不能充分进行，造成原料的浪费，停留时间过长则会产生杂质以及增加时间成本。
进一步优选的，所述的串联的反应模块数量为6~8。该数量的反应模块，可保证反应充分进行，又避免反应时间过长增加生产的时间成本。
进一步优选的，所述的液碱为浓度为10~50%的NaOH水溶液，所述的碱液的质量流量为3~10g/min，使反应模块中料液pH值达到3~6。NaOH为常用的pH调节剂，可快速、准确地调节pH值。优选的浓度范围和质量流量可快速而准确地调节料液pH值至预期范围。浓度过低和/或质量流量过慢会延长调节时间；浓度过高和/或质量流量过快会则易在调节pH时因失误而超出范围，以及局部浓度过高而产生杂质。pH值3~6是适宜本反应进行所需的pH范围，pH过低不利于反应的进行，pH过高则会使反应淬灭。将碱液经微通道反应器的计量泵通入所述的串联的反应模块中的至少两个，可以维持溶液的pH值稳定在3~6范围内。
上述步骤5中所述的淬灭模块，其温度为0~15℃。优选的温度范围可有助于反应的淬灭，提高生产效率。
进一步优选的，所述的液碱为浓度为10~30%的NaOH水溶液，所述的碱液的质量流量为1~4g/min，使反应模块中料液pH值达到6.5~8。优选的浓度范围和质量流量可快速而准确地调节料液pH值至预期范围，从而使反应淬灭。浓度过低和/或质量流量过慢会延长调节时间，浓度过高和/或质量流量过快则易在调节pH时因失误而超出范围，以及局部浓度过高而产生杂质。优选的pH值范围可以快速使反应淬灭，pH过低则反应会继续进行，不能完全淬灭反应，pH过高可能产生其他杂质。
上述步骤6所述的纯化，其步骤为分液、脱溶、重结晶，其中脱溶为30~50℃条件下真空脱溶。本发明采用的纯化方法操作简便，可快速地对产品进行纯化。
进一步优选的，所述的干燥为真空干燥，其温度为20~50℃，时间为1~3h。优选的真空干燥条件可使产品中的水分被快速去除，缩短生产周期，节约生产成本，提高生产效率，且干燥温度较低，可避免干燥过程中产生杂质。
为了更好的说明本发明提供的技术方案，下面通过实施例做进一步的举例说明。
本发明实施例采用Corning微通道反应器（G1型号），如附图1所示。
该微通道反应器模块型号包括 G1R*F、G1R*H、G1SHH和G1SHF四种。
G1R*F模块带有一个进口、一个出口；主要用于预热、预冷。
G1R*H模块带有一个进口、一个出口；主要用于反应。
G1SHH模块带有两个进口、一个出口；主要用于预热、预冷、混合、反应。
G1SHF模块带有两个进口、一个出口；主要用于淬灭。
其中，G1SHH和G1SHF均带有两个进口，但可以用堵头封堵其中一个进口，把模块更改成仅有一个进口。
其中，第一模块和第二模块可以是G1R*F模块或G1SHH模块；反应模块可以是G1R*H模块、G1SHH模块或G1SHF模块；淬灭模块可以是G1SHF。
本发明实施例中，第一模块、第二模块采用了G1SHH模块，反应模块采用了G1R*H和G1SHH模块，其中加入碱液的模块采用G1SHH模块，淬灭模块采用了G1SHF模块，如附图1所示。
具体地，通过以下实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本发明实施例提供一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、向反应器中加入Na2SO3371.0g、NaHCO3247.0g，去离子水3020.0g制备成溶液，滴加甲磺酰氯347.0g，保温反应2h，制成7%的甲基亚磺酸钠溶液；
步骤2、将7%甲基亚磺酸钠溶液与40%的环戊二烯的二氯甲烷溶液485.5g分别经微通道反应器的计量泵同时通入G1SHH第一模块中混合，控制甲基亚磺酸钠溶液质量流量为27.0g/min，环戊二烯的甲苯溶液的质量流量为17.0g/min，G1SHH混合温度为0℃，得到第一混合液；将所述第一混合溶液导入第二模块；
步骤3、将氯氰180.6g经微通道反应器的计量泵通入G1SHH第二模块和步骤2导入的所述第一混合溶液进行混合，控制氯氰的质量流量为9.2g/min，得到第二混合溶液；将所述第二混合溶液进行预热至65℃；
步骤4、将步骤3得到的第二混合溶液继续通过6个串联的反应模块，模块温度为65℃；在第四个模块和第七个模块采用计量泵通入50%的NaOH溶液与料液混合，控制NaOH溶液质量流量为3 g/min，使料液pH值为3；控制整个停留时间为1.5min；
步骤5、将步骤4得到的料液导入G1SHF淬灭模块，并由计量泵通入20%的NaOH溶液与料液混合，控制NaOH溶液质量流量为3g/min，使料液pH值为6.5，进行淬灭反应，淬灭温度为0℃；
步骤6、将步骤5得到的料液导出，接料时间为30min，进行分液，有机层在30℃真空脱溶后进行重结晶提纯，50℃真空干燥后得到2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮311.0g，收率为97.05%，纯度99.82%。
2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的含量通过高效液相色谱外标方法确定。
收率按以下公式进行计算，其中接料时间为反应物在模块内停留时间的3倍：
收率=接料时间内2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的实际产量/接料时间内2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的理论产量×100%。
实施例2
本发明实施例提供一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、向反应器中加入Na2SO3493.0g、NaHCO3328.5g，去离子水3307.5g制备成溶液，滴加甲磺酰氯461.5g，保温反应2.5h，制成8%的甲基亚磺酸钠溶液；
步骤2、将8%甲基亚磺酸钠溶液与50%的环戊二烯的甲苯溶液516.9g分别经微通道反应器的计量泵同时通入G1SHH第一模块中混合，控制甲基亚磺酸钠溶液质量流量为24.0g/min，环戊二烯的甲苯溶液的质量流量为13.2g/min，G1SHH混合温度为10℃，得到第一混合液；将所述第一混合溶液导入第二模块；
步骤3、将氯氰240.3g经微通道反应器的计量泵通入G1SHH第二模块和步骤2导入的所述第一混合溶液进行混合，控制氯氰的质量流量为8.5g/min，得到第二混合溶液；将所述第二混合溶液进行预热至45℃；
步骤4、将步骤3得到的第二混合溶液继续通过7个串联的反应模块，模块温度为45℃；在第三、第五和第七模块采用计量泵通入30%的氢氧化钠溶液与料液混合，控制NaOH溶液质量流量为5.5g/min，使料液pH值为5；控制整个停留时间为1.8min；
步骤5、将步骤4得到的料液导入G1SHF淬灭模块，并由计量泵通入10%的氢氧化钠溶液与料液混合，控制NaOH溶液质量流量为4g/min，使料液pH值为7，进行淬灭反应，淬灭温度为10℃；
步骤6、将步骤5得到的料液导出，接料时间为40min，进行分液，有机层在40℃真空脱溶后进行重结晶提纯，35℃真空干燥后得到2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮414.9g，收率为97.23%，纯度99.84%。
2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的含量测定方法及收率的计算方法同实施例1。
实施例3
本发明实施例提供一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、向反应器中加入Na2SO3431.9g、NaHCO3287.28g，去离子水2019.5g制备成溶液，滴加甲磺酰氯403.6g，保温反应3h，制成10%的甲基亚磺酸钠溶液；
步骤2、将10%甲基亚磺酸钠溶液与60%的环戊二烯的四氯化碳溶液376.8g分别经微通道反应器的计量泵同时通入G1SHH第一模块中混合，控制甲基亚磺酸钠溶液质量流量为19.4g/min，环戊二烯的四氯化碳溶液的质量流量为11.0g/min，G1SHH混合温度为15℃，得到第一混合液；将所述第一混合溶液导入第二模块；
步骤3、将氯氰210.2g经微通道反应器的计量泵通入G1SHH第二模块和步骤2导入的所述第一混合溶液进行混合，控制氯氰的质量流量为7.0g/min，得到第二混合溶液；将所述第二混合溶液进行预热至25℃；
步骤4、将步骤3得到的第二混合溶液继续通过9个串联的反应模块，模块温度为25℃；在第三、第五、第七和第九个模块采用计量泵通入10%的氢氧化钠溶液与料液混合，控制NaOH溶液质量流量为10 g/min，使料液pH值为6；控制整个停留时间为2.2min；
步骤5、将步骤4得到的料液导入G1SHF淬灭模块，并由计量泵通入30%的氢氧化钠溶液与料液混合，控制NaOH溶液质量流量为1g/min，使料液pH值为8，进行淬灭反应，淬灭温度为15℃；
步骤6、将步骤5得到的料液导出，接料时间为35min，进行分液，有机层在50℃真空脱溶后进行重结晶提纯，20℃真空干燥后得到2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮364.2g，收率为97.51%，纯度99.83%。
2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的含量测定方法及收率的计算方法同实施例1。
对以上实施例所得产物的收率与纯度进行汇总，结果见表1。
表1
| 检测项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 收率（%） | 97.05 | 97.23 | 97.51 |
| 纯度（%） | 99.82 | 99.84 | 99.83 |
由表1结果可见，本发明实施例采用的技术方案可使产品收率达97%以上，纯度达99%以上，可以取得明显提高产品收率及纯度的技术效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：
以甲基亚磺酸钠、环戊二烯和氯氰为原料，以碱液为催化剂，在微通道反应器中反应生成2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮。
2.如权利要求1所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述制备方法至少包括以下步骤：
步骤1、以Na2SO3和NaHCO3为原料，以甲磺酰氯为催化剂，制成甲基亚磺酸钠溶液；
步骤2、将所述的甲基亚磺酸钠溶液与环戊二烯溶液经微通道反应器的计量泵通入第一模块中进行混合，得到第一混合溶液，将所述第一混合溶液导入第二模块；
步骤3、将氯氰经微通道反应器的计量泵通入第二模块中与步骤2导入的所述第一混合溶液进行混合，得到第二混合溶液，将所述第二混合溶液进行预热处理；
步骤4、将步骤3得到的第二混合溶液继续通过若干个串联的反应模块，将碱液经微通道反应器的计量泵通入所述的串联的反应模块中的至少两个，与流经的第二混合溶液混合，催化反应；
步骤5、将步骤4得到的料液导入淬灭模块降温，将碱液经微通道反应器的计量泵通入淬灭模块，使反应淬灭；
步骤6、导出料液，纯化、干燥，得到产品。
3. 如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤2所述的甲基亚磺酸钠溶液的质量流量为19~27g/min；和/或
所述的步骤2所述的环戊二烯二氯甲烷溶液的质量流量为11~17g/min；和/或
所述的步骤3所述的氯氰的质量流量为7~9g/min；和/或
所述的步骤4所述的碱液的质量流量为3~10g/min，使反应模块中料液pH值达到3~6；和/或
所述的步骤5所述的碱液的质量流量为1~4g/min，使反应模块中料液pH值达到6.5~8。
4. 如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤1中所述的制成甲基亚磺酸钠溶液，其质量百分浓度为7~10%；和/或
所述的步骤2中所述的环戊二烯溶液的质量百分浓度为40~60%；和/或
所述的步骤4中所述的液碱为质量百分浓度为10~50%的NaOH水溶液；和/或
所述的步骤5中所述的液碱为质量百分浓度为10~30%的NaOH水溶液。
5. 如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中所述的混合，其温度为0~15℃；和/或
所述的步骤3中所述的预热，其温度为25~65℃；和/或
所述的步骤4中所述的反应模块，其温度为25~65℃，反应物在模块内进行反应的停留时间为1.5~2.2 min；和/或
所述的步骤5中所述的淬灭模块，其温度为0~15℃。
6.如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤4所述的串联的反应模块数量为6~9个。
7.如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中所述的环戊二烯溶液，其溶剂包括二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚。
8.如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤6所述的纯化，其步骤为分液、脱溶、重结晶，其中脱溶为30~50℃条件下真空脱溶。
9.如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤6所述的干燥为真空干燥，其温度为20~50℃，时间为1~3h。
10.如权利要求2所述的2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：所述的微通道反应器中的模块按第一模块、第二模块、反应模块、淬灭模块的顺序通过料液通道串联而成，其中反应模块为若干个模块串联而成；料液进入第一个模块后，依次通过第二模块、反应模块、淬灭模块后导出。
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