CN101417951A - 2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法 - Google Patents

2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于合成抗病毒医药羰环核苷类的中间体-2－氮杂双环[2.2.1]庚－5－烯－3－酮的制备方法。它是在反应器中加入由无水亚硫酸钠、碳酸氢钠配制的水溶液，控温0～60℃，滴加定量的甲基磺酰氯，保温反应2～4小时，制得甲基亚磺酸钠溶液，向上述溶液中加入定量的醚类溶剂，控温10～60℃加入氯化氰，反应4－6小时后，滴加环戊二烯，控制反应液pH值1.5～3，反应3～5小时，再用氢氧化钠调节pH值为7～9，静置，分出醚类溶剂，用定量氯代甲烷分次萃取2－氮杂双环[2.2.1]庚－5－烯－3－酮，蒸馏出氯代甲烷，制得粗品，粗品经活性炭脱色，醚类溶剂重结晶，干燥制得2－氮杂双环[2.2.1]庚－5－烯－3－酮，产品含量达到99.6％以上。本发明具有原料来源丰富，价廉，工艺流程简单，三废排放量少，有利于工业化生产等优点。

Description

2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种合成抗病毒医药羰环核苷类的中间体的制备，更具体地说，它涉及一种2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法。
背景技术
2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮是合成抗病毒药物羰环核苷的中间体，羰环核苷具有将构成核苷的呋喃环中的氧原子用亚甲基取代结构，因它的结构与天然核苷十分相似，所以可作为生物体各种酶的母体、抑制剂等，因它不具有糖苷键，不能被磷酸化酶，水化酶等分解，代谢途径和天然核苷也不一样，具有多种多样的生理活性，例如菌代谢物羰环二磷酸腺苷作为芒霉素(Aristeromycin)是众所周知的。
2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮是作为羰环核苷中的羰环部分2α，3α-二羰基-4β-氨环戊基-1β-甲醇或顺式-4-氨环戊基-2-烯-1β-甲醇等化学合成中间体而最常用的化合物。
已有的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备方法有两种。
第一种方法：将环戊二烯和p-甲苯基氰化磺酰环加成得到中间体3-p-甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯，再用醋酸除去3位的甲苯磺酸基制备2-氮双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(R.Vince etal.，J.Org.chem，43，2311(1978))。
存在的缺点是：
1、环戊二烯的用量是p-甲苯氰化磺酰15～35倍摩尔量；
2、分解中间体，醋酸必须过量5～23倍，同时产生大量的热量，使反应温度升高，产生副产物，收率降低；
3、从安全和经济的角度来分析，不能满足工业化的要求。
第二种方法：
此法分二步：在反应瓶中加入水、氯代甲烷和苯亚磺酸二水钠盐，通入气态氯氰后继续搅拌反应30分钟后分出有机相，向水层加入氯代甲烷萃取后，合并萃取液用无水硫酸镁干燥后过滤除去硫酸镁，减压蒸出氯代甲烷，得到苯基氰化磺酰；在反应瓶中加入环戊二烯、甲苯，在保温的条件下滴加苯基氰化磺酰，搅拌反应30分钟制得中间体，放入滴液漏斗中备用；在反应瓶中加水、乙腈，在8～13℃下同时滴加上述中间体和25％ NaOH水溶液，控制pH值3～3.5，反应后再中和至pH值为7.5。最后经过分液、萃取、蒸馏除去溶剂，制得含量95％、肤色的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
存在的缺点是：
1、采用的原料价格昂贵造成产品的制备成本高；
2、苯基氰化磺酰、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮中间体必须分步精制纯化，造成工艺过程复杂；
3、最终产品含量95％，不能满足制药要求，难以实现工业化。
发明内容
本发明的目的是克服了上述已有制备2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮方法存在的不足，提供一种一是原料来源丰富、价格低廉；二是合成工艺简单、可行；三是产品纯度高、制造成本低、生产能耗低；四是三废少、有利于工业化生产的一种制备2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的方法。
本发明通过下述技术方案予以实现：
1、在装有无水亚硫酸钠、碳酸氢钠水溶液的反应器中，滴加甲基磺酰氯，在0～60℃下反应2～4小时后加入醚类溶剂，控温10～60℃加入氯化氰，反应4-6小时后，滴加环戊二烯，控制反应液pH值1.5～3，反应3～5小时，再用氢氧化钠调节pH值为7～9，反应结束；静置，分出醚类溶剂，用定量氯代甲烷分次萃取2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，蒸馏回收氯代甲烷，制得粗品。用活性炭脱色，醚类溶剂重结晶，制得2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
2、产品结构式及分子式是：
结构式
Figure A200710056212D00061
分子式
C6H7NO
3、合成路线
Figure A200710056212D00071
本发明与已有的制备方法相比其有益效果是：(1)由于采用的原料来源丰富，价廉易得，所以制造成本较低；(2)制备过程的中间产物不需提纯、精制，便可向下一步进行，从而使工艺过程简捷流畅；(3)对粗制品采用脱色、萃取、结晶等工艺，使产品纯度达到了99.6％以上，满足了制药要求；(4)三废排放量少，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面可通过实例，进一步详细描述本发明的制备方法。
实施例1：在反应器中加入由45g无水亚硫酸钠、55g碳酸氢钠800mL水配制的溶液，控温10～20℃，在1小时内滴加41g的甲基磺酰氯，保温反应2小时，加入200mL醚类溶剂，控温28～38℃。控温10～60℃加入130克氯化氰，反应4-6小时后，滴加117克环戊二烯，(用气相色谱检测有机相中环戊二烯含量小于50mg/mL)，控制反应液pH值1.5～2.0，反应3小时，再用氢氧化钠调节pH值为7.5～8。静置，分出醚类溶剂，用60mL二氯甲烷分6次萃取，直至下相中2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮浓度小于32mg/mL。合并萃取液，蒸馏回收二氯甲烷，制得195g粗品。在蒸馏瓶中加入活性炭9g，醚类溶剂1400g，加热回流脱色3小时，过滤，冷却5℃结晶，过滤，干燥得2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮166.2g，含量为99.7％。
实施例2：在反应器中加入由45g无水亚硫酸钠、60克碳酸氢钠1000mL水配制的溶液，控温10～20℃，在1小时内滴加41g的甲基磺酰氯，保温反应2小时，加入200mL醚类溶剂，控温25～30℃，控温10～60℃加入141克氯化氰，反应4-6小时后，滴加122克环戊二烯，(用气相色谱检测有机相中环戊二烯含量小于50mg/mL)，控制反应液pH值1.5～2.0，反应3小时，再用氢氧化钠调节pH值为7.5～8。反应结束，其他同实例1。制得2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮158.1g，含量为99.8％。

Claims (3)

1、一种抗病毒医药羰环核苷类的中间体——2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：在反应器中加入由无水亚硫酸钠、碳酸氢钠配制的水溶液，控温0～60℃，滴加定量的甲基磺酰氯，保温反应2～4小时加入定量的醚类溶剂，控温10～60℃加入氯化氰，反应4-6小时后，滴加环戊二烯，控制反应液pH值1.5～3，反应3～5小时，用氢氧化钠调节pH值为7～12，反应结束，静置分层，分出上相醚类溶剂，下相用氯代甲烷分次萃取至2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮含量小于一定量为止，合并萃取液，蒸馏回收氯代甲烷，制得2-氮双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品，按质量比，粗品∶活性炭∶醚类溶剂为1∶0.02∶9加热回流脱色2～4小时，过滤，冷却5～20℃结晶，过滤，烘干制得2-氮双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，含量≥99.6％。
2、根据权利要求1所述的一种2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于合成路线：
3、根据权利要求1所述的一种2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于：在2000mL反应器中加入由0.4mol无水亚硫酸钠、0.73mol碳酸氢钠800mL水配制的溶液，控温10～20℃，滴加0.37mol的甲基磺酰氯，保温反应2小时，制得甲基亚磺酸钠溶液，向上述溶液中加入200mL醚类溶剂，控温10～60℃加入2.1mol氯化氰，反应4-6小时后，滴加2.1mol环戊二烯，控制反应液pH值1.5～3，反应3小时，再用氢氧化钠调节pH值为8～9，静置，分出醚类溶剂，用60mL氯代甲烷分多次萃取，合并萃取液，蒸馏回收氯代甲烷，制得2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品，按质量比粗品∶活性炭∶醚类溶剂为1：0.02：9，加热回流脱色3小时，过滤，冷却5～20℃结晶，过滤，烘干制得2-氮双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，含量为99.7％。
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