CN111349075A

CN111349075A - 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

Info

Publication number: CN111349075A
Application number: CN201811571321.1A
Authority: CN
Inventors: 何俊; 马猛; 单瑞平; 叶锐; 沈珉霁
Original assignee: Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2020-06-30

Abstract

本发明提供了一种改进的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其制备方法包括如下步骤：以6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶、2‑氰基‑5‑氟溴苄为起始原料，经两次取代反应、精制、再经过成盐反应得到琥珀酸曲格列汀成品。该工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率高，纯度达99％以上，有利于实现工业化。

Description

一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种用于II型糖尿病的治疗药物琥珀酸曲格列汀的制备方法。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus)是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。药物治疗仍是治疗Ⅱ型糖尿病的主要方法，且中国目前的Ⅱ型糖尿病患者居全球之首。

DPP-4抑制剂是一类新型的口服降糖药，该类降糖药不会造成如低血糖、体重增加、心血管副作用等传统降糖药常见的副作用，在用药安全性以及服药依从性上的优势明显。目前在中国市场上已上市的DPP-4抑制剂基本上需要每日口服。琥珀酸曲格列汀片是一种超长效DPP-4抑制剂，用于II型糖尿病，于2015年3月26日在日本获批上市，生产厂家日本武田药品工业株式会社。该药为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。琥珀酸曲格列汀化学名2(-{[6-(3R)-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基]-4-氟苄氰琥珀酸盐，其化学结构式为：

琥珀酸曲格列汀已有化合物专利。CN200480042457.3、制备专利CN200680042863.9及晶型专利CN200780049086.5其报道的曲格列汀合成路线如下：

该路线以2-溴-5-氟甲苯为原料与CuCN反应生成4-氟-2-甲基苯腈，再与NBS反应生成2-氰基-5-氟溴苄，2-氰基-5-氟溴苄与6-氯-3-甲基尿嘧啶反应，其产物与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应生成曲格列汀，最后曲格列汀与琥珀酸成盐生成琥珀酸曲格列汀。该路线为原研路线，操作简单且产率较高。但是该路线仍有缺点：2-氰基-5-氟溴苄与6-氯-3-甲基尿嘧啶反应过程中使用了高沸点溶剂，不利于反应后处理及产物中间体MI的纯化；且中间体MI与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应产生的异构体杂质未能有效控制，不利于放大生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种改进的琥珀酸曲格列汀的制备工艺，本发明反应条件温和，工艺成熟，质量稳定，非常适于工业应用。

本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包含如下步骤：

1)式SM-I化合物与式SM-II化合物在溶剂和碱的存在下生成式MI化合物；

2)式MI化合物与式SM-III化合物在醇类溶剂和碱的存在下生成式MII化合物；

3)式MII化合物与琥珀酸经过成盐反应生成琥珀酸曲格列汀，反应式如下：

其中，步骤1)所述的溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯；步骤2)的醇类溶剂选自醇类溶剂选自乙醇、苯甲醇、乙二醇、正丙醇或异丙醇；步骤1)和步骤2)所述的碱各自独立的选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶、吗啉、醋酸钠或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾或其混合物。

作为优选的方案，步骤1)所述的溶剂选自甲苯，且步骤1)所述的碱选自三正丁胺。

作为优选的方案，步骤1)所述的碱选自三正丁胺；式SM-I化合物与式SM-II化合物反应的摩尔比为1:1～2；式SM-I化合物与三正丁胺反应的摩尔比为1:1～2，优选自1:1.5。

作为优选的方案，步骤1)的反应温度为75～85℃，反应时间为6～8h。

作为优选的方案，步骤1)还包含反应结束后通过异丙醇打浆精制的步骤。

作为优选的方案，步骤2)所述碱选自碳酸钠，所述式MI化合物与式SM-III化合物反应的摩尔比为1:1～2，所述式MI化合物与所述碱反应的摩尔比为1:3-4，优选自1:3.5。

作为优选的方案，步骤2)所述的反应温度为65～75℃，反应时间为18-20h。

作为优选的方案，步骤2)还包括反应结束后的精制步骤，该步骤将反应产物用乙酸乙酯溶解，调pH至3～5、离心，收集固体，加有机溶剂溶解，调pH至8～10，萃取，异丙醇打浆精制。

作为进一步优选的方案，该精制步骤调pH至3～5、离心，收集固体，加有机溶剂溶解，调pH至8～10，萃取，以上步骤重复两次后，再用异丙醇打浆精制。

作为进一步优选的方案，使用二氯甲烷萃取。

作为优选的方案，使用盐酸调pH至3～5。

作为进一步优选的方案，使用37％浓度的盐酸溶液。

作为优选的方案，步骤3)琥珀酸与式MII化合物反应的摩尔比为1～2:1，优选自1.05:1。

作为优选的方案，步骤3)将琥珀酸与式MII化合物在醇类溶剂中搅拌加热至回流溶解，加热的温度为75-85℃，降至25±5℃析晶。

作为更进一步优选的方案，醇类溶剂为乙醇。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

有益效果：

(1)在步骤1)中用反应溶剂代替原路线中的碳酸钾和DMSO；缩短了反应时间；式MI化合物在反应过程中析出，过滤后异丙醇打浆即可得到符合内控标准的产品，操作简单且产率较高，原研路线的产率54％，而本发明该步路线产率可达90％。

(2)在步骤2)中异丙醇和水代替原路线中的甲醇做溶剂，再用乙酸乙酯溶解产品，过滤有机相，有机相经过调酸、调碱，萃取，浓缩后再用异丙醇打浆精制，可以有效的除去未反应的原料以及反应过程中产生的杂质，提高了式MII化合物的纯度，从而保证了最终成品琥珀酸曲格列汀的质量。

(3)在步骤3)中采用醇做溶剂，在保证成品质量的基础上，制备出合格的产品。

与其他路线相比，该路线具有路线短，工艺稳定，操作简单、原料易得等优点，制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。

本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BRUKER AVANCE IIIHD 500MHz超导脉冲傅里叶变换核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代甲醇(CD₃OD)和氘代氯仿(CDCl₃)内标为四甲基硅烷(TMS)。

液质联用色谱LC-MS的测定用三重四级杆液相色谱-质谱联用仪(TSQ QuantumΜltra)。HPLC的测定使用日本岛津AUW120D DAD高压液相色谱仪(ZORBAX SB-C18，4.6mm×250mm，5μm色谱柱)。

红外吸收光谱的测定用FT-IR NICOLET 6700傅里叶变换红外光谱仪，KBr压片法。

TLC使用烟台黄海HSGF254硅胶板，规格是0.15mm～0.20mm。

本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。

在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的机械搅拌下，在空气氛围下进行，溶剂为常规溶剂。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1：中间体MI的制备

向200L反应釜中加入甲苯，开启搅拌，依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶16.0kg、2-氰基-5氟溴苄23.5kg和三正丁胺27.7kg。搅拌下将该混合液升温至80±5℃，保持该温度下反应约6h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)监测反应，当6-氯-3-甲基尿嘧啶基本消耗完全既为反应终点。

反应完全后，向反应釜中加入纯化水48.0L，降温至20±5℃，搅拌0.5h～1h，离心，滤饼用纯化水(24.0L×2)搅洗两次，离心，收集滤饼，滤饼转移到200L反应釜中，加入异丙醇64.0L，室温下打浆1～2h，离心，滤饼用异丙醇(16.0L×2)搅洗两次，收集滤饼，50±5℃鼓风干燥至少12h，得式MI化合物(26.1kg；收率：90％，纯度：98.5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆,30℃):δ3.18(s,3H),5.38(s,2H),6.20(s,1H),7.39(m,2H),8.00(dd,1H).

¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆,30℃):27.96,47.84,102.06,105.92,114.43,114.67,115.71,115.94,116.19,136.14,136.24,143.50,143.59,144.60,151.01,160.38,163.60,166.13.

LCMS:294[M+H]⁺.

FT-IR:3084cm^-1,2997cm^-1,2790cm^-1,2236cm^-1,1719cm^-1,1608cm^-1,1585cm^-1,1490cm^-1,1212cm^-1。

实施例2：中间体MII的制备

向800L反应釜中加入异丙醇260.0L和纯化水36.4L，开启搅拌，依次加入中间体MI26.0kg、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐22.9kg和无水碳酸钠32.8kg。搅拌下将该混合液升温至70±5℃，保持该温度下反应约18h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测反应，当中间体MI基本消耗完全既为反应终点。

反应完全后，向反应釜中加入乙酸乙酯260.0L，降温至20±5℃，搅拌0.5～1h，离心，收集滤液，滤饼待用。将滤液加入800L反应釜中，搅拌下缓慢加入适量的浓盐酸，将pH调至3～5，析出固体。搅拌0.5h，离心，收集固体。将固体和纯化水260.0L加入到800L反应釜中，搅拌分散均匀后加入二氯甲烷130.0L和上步留置待用的滤饼，再用10％的NaOH溶液将pH调至8～10，静置分层得有机相，水相再用二氯甲烷78.0L萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相。

将合并后的有机相加入800L反应釜中，搅拌下再次缓慢加入适量的浓盐酸，将pH调至3～5，析出固体。搅拌0.5h，离心，收集滤饼，将滤饼和纯化水260.0L加入到800L反应釜中，搅拌分散均匀后加入二氯甲烷130.0L。用10％的NaOH溶液将pH调至8～10，静至分层得有机相，水相再用二氯甲烷78.0L萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相。

滤液转移到200L浓缩反应釜中，减压浓缩，浓缩大部分二氯甲烷后加入异丙醇130.0L，析出固体，继续浓缩直至二氯甲烷基本蒸发完全。降温至20±5℃，将所得悬浊液在该温度下打浆2h，离心，滤饼用异丙醇(26.0L×2)淋洗两次，离心，收集滤饼，50±5℃下鼓风干燥，得式MII化合物(20.94kg；收率：66％，纯度：99.7％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆,30℃):δ1.08(m,1H),1.44(m,3H),1.65(m,1H),1.76(m,1H),2.32(m,1H),2.57(m,1H),2.66(m,1H),2.90(m,1H),2.98(m,1H),3.11(s,3H),5.18(s,2H),5.32(s,1H),7.18(dd,1H),7.34(m,1H),7.95(dd,1H).

¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆,30℃):22.88,27.29,32.87,45.75,47.11,50.94,59.10,89.39,106.13,114.50,114.74,115.31,115.54,116.45,135.90,136.00,145.08,145.17,152.03,159.51,162.15,163.31,165.84.

LCMS:358[M+H]⁺.

FT-IR:3358cm^-1,3289cm^-1,3072cm^-1,2947cm^-1,2790cm^-1,2236cm^-1,1719cm^-1,1613cm^-1,1586cm^-1,1490cm^-1,1440cm^-1,1215cm^-1。

实施例3：琥珀酸曲格列汀的制备

向200L反应釜中加入无水乙醇102.5L，搅拌下加入中间体MII 20.5kg。升温至80±5℃，使之溶清，趁热注入洁净区中500L的反应釜，保持80±5℃搅拌；另取200L反应釜加入无水乙醇102.5L，搅拌下加入琥珀酸7.18kg，升温至80±5℃，使之溶清，趁热缓慢注入洁净区中500L的反应釜，加入过程析出固体，加完，保温80±5℃反应6h。然后降温至20±5℃，搅拌1～2h，离心，滤饼用适量的无水乙醇41.0L搅洗，离心，收集滤饼，50±5℃真空干燥，得到琥珀酸曲格列汀成品(26.20kg，收率：96％，纯度：99.9％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆,25℃):δ1.37-1.50(m,2H),1.76-1.86(m,2H),2.40(s,4H),2.63-2.68(m,2H),2.91-3.14(m,2H),3.09(s,4H),5.13(ABq,J＝16.1,J＝43.2,2H),5.39(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,J＝9.6,1H),7.35(m,J＝2.4,J＝8.51H),7.96(dd,J＝5.5,J＝8.6,1H),8.0-11.0(brs,3H).

¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆,25℃):21.94,27.35,29.18,31.23,45.76,46.41,51.21,54.96,89.81,106.39,114.84,115.03,115.44,115.62,116.66,135.44,136.03,145.23,145.30,151.79,159.23,162.20,163.59,165.61,174.81.

LCMS:358[M+H]⁺.

FT-IR:3390cm^-1,3074cm^-1,2938cm^-1,2854cm^-1,2227cm^-1,1700cm^-1,1660cm^-1,1618cm^-1,1610cm^-1,1586cm^-1,1491cm^-1,1453cm^-1,1520cm^-1,1477cm^-1,1209cm^-1。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖存本发明的权利要求范围内。

Claims

1.一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

其中，步骤1)所述的溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯；步骤2)的醇类溶剂选自醇类溶剂选自乙醇、苯甲醇、乙二醇、正丙醇或异丙醇；步骤1)和步骤2)所述的碱各自独立的选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶、吗啉、醋酸钠或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。优选的，步骤1)所述的溶剂选自甲苯，且步骤1)所述的碱选自三正丁胺。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的碱选自三正丁胺；式SM-I化合物与式SM-II化合物反应的摩尔比为1:1～2；式SM-I化合物与三正丁胺反应的摩尔比为1:1～2，优选自1:1.5。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为75～85℃，反应时间为6～8h。

4.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1)还包含反应结束后通过异丙醇打浆精制的步骤。

5.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤2)所述碱选自碳酸钠，所述式MI化合物与式SM-III化合物反应的摩尔比为1:1～2，所述式MI化合物与所述碱反应的摩尔比为1:3-4，优选自1:3.5。

6.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的反应温度为65～75℃，反应时间为18-20h。

7.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤2)还包括反应结束后的精制步骤，该步骤将反应产物用乙酸乙酯溶解，调pH至3～5、离心，收集固体，加有机溶剂溶解，调pH至8～10，萃取，异丙醇打浆精制。优选的，该精制步骤调pH至3～5、离心，收集固体，加有机溶剂溶解，调pH至8～10，萃取，以上步骤重复两次后，再用异丙醇打浆精制。优选的，使用二氯甲烷萃取。

8.根据权利要求7所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，使用盐酸调pH至3～5，优选的，使用37％浓度的盐酸溶液。

9.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤3)琥珀酸与式MII化合物反应的摩尔比为1～2:1，优选自1.05:1。

10.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤3)将琥珀酸与式MII化合物在醇类溶剂中搅拌加热至回流溶解，加热的温度为75-85℃，降至25±5℃析晶。优选的，醇类溶剂为乙醇。