CN113330017B - 一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用 - Google Patents

一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用 Download PDF

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Abstract

一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用。所述SGLTs抑制剂为(1S,2S,3S,4R,5S)‑5‑(3‑((2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁英‑6‑基)甲基)‑4‑乙基苯基)‑1‑(羟甲基)‑6,8‑二氧杂二环[3.2.1]辛烷‑2,3,4‑三醇。采用对硝基苯甲酸或其衍生物与式(A)化合物反应，然后水解得到高纯的化合物；本发明还公开了所述经纯化的化合物进一步反应得到二乙胺胺溶剂合物，该溶剂合物有望开发成新一代SGLTs抑制剂。

Description

一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用。
背景技术
糖尿病是一种代谢紊乱，复发性或持续性的高血糖症。在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一，如果能开发出一种SGLTs抑制剂，就有可能通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物，SGLTs抑制剂有着良好的开发前景。因此，急需开发出一种疗效、药代性质良好，安全性高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。
2015年，江苏豪森药业集团有限公司在专利申请WO2015/032272A1中公开了一系列具有抑制钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)的化合物，其中最有代表性的式(A)化合物结构如下：
Figure GPA0000307925720000021
其化学名称为：(1S，2S，3S，4R，5S)-5-(3-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇，该化合物对SGLT2和SGLT1均具有非常明显的抑制作用，有望开发成SGLT2单独抑制剂或SGLT2/SGLT1双重抑制剂。但是鉴于该系列化合物的结构特点，且由于包含的杂质较多，一般都成油状物或泡沫状固体，在专利申请WO2015/032272A1实施例9中公开了一种无定形的式(A)化合物，所含杂质较多，在后续开发中也难以除去。因此，迫切需要研发出一种能够提纯式(A)化合物的方法来进行工业化生产，以及制备出合格的API来满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种SGLTs抑制剂的纯化方法，从而满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。
本发明第一方面提供一种式(A)化合物的提纯方法，包含如下步骤：
步骤1)式(A)化合物反应生成式(B)化合物；
步骤2)式(B)化合物水解生成式(A)化合物，反应路线如下：
Figure GPA0000307925720000031
作为优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)中式(A)化合物与对硝基苯甲酸或其衍生物反应生成式(B)化合物。
作为进一步优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)中所述对硝基苯甲酸衍生物为对硝基苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯或对硝基苯甲酸酐。
作为进一步优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)中式(A)化合物与对硝基苯甲酸投料摩尔比为1.0∶(1.0～6.0)。
作为进一步优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)中式(A)化合物与对硝基苯甲酸投料摩尔比为1.0∶(3.0～4.0)。
作为更进一步优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)中式(A)化合物与对硝基苯甲酸投料摩尔比为1.0∶4.0。
作为优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)和/或步骤2)反应结束后处理过程中用碳酸氢钠洗涤有机层。所述步骤1)和/或步骤2)中增加碳酸氢钠溶液洗涤可以尽可能除去多余的或生成的对硝基苯甲酸或其衍生物。
作为优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)得到式(B)化合物产品后用乙腈、异丙醇、二氯甲烷或其混合物进行纯化。
作为进一步优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)得到式(B)化合物产品后用乙腈和/或异丙醇进行纯化。
作为进一步优选的方案，在所述提纯方法中步骤1)得到式(B)化合物产品后用二氯甲烷进行纯化。
本发明第二方面提供一种在式(A)化合物提纯方法中的中间体式(B)化合物，结构如下：
Figure GPA0000307925720000041
本发明第三方面提供一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)将经过前述提纯方法制备得到的式(A)化合物与二乙胺接触；
步骤2)加入晶种和/或反溶剂至溶液出现浑浊或其结合，继续析晶；
步骤3)固液分离得到式(I)化合物，反应路线如下：
Figure GPA0000307925720000042
作为优选的方案，在所述的式(I)化合物的制备方法中步骤1)中所述的二乙胺为纯液态二乙胺、二乙胺水溶液或二乙胺与有机溶剂的混合液。
作为优选的方案，在所述的式(I)化合物的制备方法中步骤1)中将式(A)化合物溶解于二乙胺或先将式(A)化合物溶解于有机溶剂，然后再加入二乙胺。
作为优选的方案，在所述的式(I)化合物的制备方法中步骤2)中所述反溶剂选自水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚和其混合物。
作为优选的方案，在所述的式(I)化合物的制备方法中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯和其混合物。
作为进一步优选的方案，在所述的式(I)化合物的制备方法中步骤3)固液分离后还把包括进一步干燥得到式(I)化合物的步骤，所述干燥过程具体为先室温干燥，然后再控温30～60℃下干燥，优选在35～45℃下干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下几个方面的技术优势：
1、本发明是一个工业化的纯化方法，解决了药物可及性问题。
2、本发明采用原料或试剂简单，反应条件温和，可操作性强。
3、本发明开发出一个关键中间体式(B)化合物，物化性质稳定，不易降解。
4、在纯化方法步骤1)中增加重结晶步骤可以提高式(B)化合物纯度，进而可以提高式(I)化合物纯度，改善产品外观。
5、本发明经过改变式(I)化合物干燥方法，得到适合临床应用的产品，水份、溶剂残留和炽灼残渣等各项指标均符合临床要求。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种式(A)化合物结构的SGLTs抑制剂的纯化方法。本发明采用对硝基苯甲酸或其衍生物来对式(A)化合物进行反应，经过后处理得到高纯度式(A)化合物。进一步还研究了将所述经纯化的高纯度式(A)化合物反应得到二乙胺胺溶剂合物(式(I)化合物)，该溶剂合物可广泛应用于治疗或者延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压等疾病，有望开发成新一代SGLTs抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker BioSpin Gmbh 600核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)和氘代丙酮((CD3)2CO)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
实施例1
在反应釜中加入12.64kg四氢呋喃，室温搅拌下依次加入2.83kg(6.37mol)油状式(A)化合物，4.11Kg N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和0.387kg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)。将上述反应体系冷却到15℃以下，将4.72kg(25.44mol)对硝基苯甲酰氯加入到12.64kg四氢呋喃中，搅拌溶解至澄清，将上述澄清溶液滴加到反应釜的反应体系中，滴加过程中控温15～40℃。滴加完毕后升温至45～50℃并保温搅拌反应约3.5小时，TLC检测反应完成。加入28.29kg水和12.26kg乙酸乙酯，搅拌静置分层，分别收集有机层和水层。水层用12.26kg乙酸乙酯萃取，收集有机层。合并所有有机层，加入8％碳酸氢钠溶液14.14kg*2，搅拌静置分层，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩至干得到油状式(B)化合物。
在上述得到的油状式(B)化合物中加入8.96kg乙腈，搅拌溶解，加入13.39kg异丙醇。加热升温至回流溶清，在75～80℃下保温搅拌10～15分钟，然后降温至15～25℃继续搅拌3小时。过滤，滤饼用混合溶剂(2.26kg乙腈和3.39kg异丙醇)洗涤一次，抽干，将滤饼干燥。
将上述干燥好的产品加入30.08kg二氯甲烷中，搅拌溶解，过滤，37.63kg二氯甲烷洗脱。将滤液浓缩至干得到产品式(B)化合物2.17kg(收率32.7％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，2H)，δ8.21(m，10H)，δ7.93(dd，4H)，δ7.42(d，1H)，δ7.39(s，1H)，δ7.19(d，1H)，δ6.46(d，1H)，δ6.25(t，2H)，δ6.19(m，1H)，δ6.00(s，2H)，δ5.01(d，1H)，δ4.80(d，1H)，δ4.64(d，1H)，δ4.13(d，1H)，δ4.09(s，4H)，δ3.79(s，2H)，δ2.38(q，2H)，δ0.93(t，3H).
实施例2
将2.16kg的式(B)化合物加入到反应釜中，加入8.64kg乙腈，加热至回流，搅拌溶解。缓慢滴加8.64kg异丙醇，滴加完毕后再缓慢降温至20～25℃，继续控温搅拌1.5小时，过滤，滤饼用混合溶剂(乙腈和异丙醇)洗涤一次，抽干，将滤饼干燥得到黄色固体式(B)化合物2.12kg(收率98.15％，纯度99.3％)。
实施例3
将2.80kg(2.69mol)的式(B)化合物加入到反应釜中，加入11.95kg四氢呋喃，搅拌至澄清。将0.565kg(13.46mol)一水合氢氧化锂加入到13.45kg水中，搅拌至澄清。于20～30℃将上述氢氧化锂溶液加入到反应釜反应体系中，控温搅拌反应3小时，TLC检测反应完成。将反应液浓缩除去四氢呋喃，在剩余物料中加入16.02kg二氯甲烷，搅拌静置分层，分别收集有机层和水层，水层加入16.02kg二氯甲烷萃取，搅拌静置分层，收集有机层。合并有机层，浓缩至干，在残留物中加入10.83kg乙酸乙酯，再加入7.6％碳酸氢钠溶液6.2kg*4，搅拌静置分层，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用1.40kg乙酸乙酯洗涤一次。将6.72kg无水乙醇加入到上述滤液中，减压浓缩至干得到固体式(A)化合物1.24kg(收率100％，纯度99.0％)。
实施例4
将加入1.2kg(2.70mol)的式(A)化合物加入4.28kg二乙胺中，搅拌溶解。将上述溶液压滤到反应釜中，控温20～30℃下滴加水至上述反应液中，至反应液出现混浊后停止滴加，滴加水量为25.6kg。加入1.2g的式(I)化合物晶种(晶型I)，继续控温搅拌析晶24小时。过滤，滤饼用14.9％二乙胺水溶液5.64kg洗涤一次。将滤饼于室温真空干燥24小时，然后升温至35～40℃真空干燥24小时得到白色粉末式(I)化合物1.12kg(收率80.2％)。
1HNMR(400MHz，(CD3)2CO)δ7.37(m，2H)，δ7.17(d，1H)，δ6.71(d，1H)，δ6.62(m，2H)，δ4.18(s，4H)，δ4.15(d，1H)，δ3.92(s，2H)，δ3.85(m，2H)，δ3.73(m，2H)，δ3.64(d，1H)，δ3.59(d，1H)，δ2.60(q，2H)，δ2.56(q，3H)，δ1.11(t，3H)，δ1.03(t，5H).
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种式(A)化合物的提纯方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤1)式(A)化合物反应生成式(B)化合物；
步骤2)式(B)化合物水解生成式(A)化合物，反应路线如下：
Figure FDA0003893882420000011
其中，步骤1)中式(A)化合物与对硝基苯甲酸或其衍生物反应生成式(B)化合物，所述式(A)化合物与对硝基苯甲酸或其衍生物投料摩尔比为1.0：(1.0～6.0)；
步骤1)和/或步骤2)反应结束后处理过程中用碳酸氢钠洗涤有机层；
所述对硝基苯甲酸衍生物为对硝基苯甲酰氯或对硝基苯甲酸酐。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，式(A)化合物与对硝基苯甲酸或其衍生物投料摩尔比为1.0：(3.0～4.0)。
3.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，式(A)化合物与对硝基苯甲酸或其衍生物投料摩尔比为1.0：4.0。
4.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，步骤1)得到式(B)化合物产品后用乙腈、异丙醇、二氯甲烷或其混合物进行纯化。
5.根据权利要求4所述的提纯方法，其特征在于，步骤1)得到式(B)化合物产品后用乙腈和/或异丙醇进行纯化。
6.根据权利要求4所述的提纯方法，其特征在于，步骤1)得到式(B)化合物产品后用二氯甲烷进行纯化。
7.式(B)化合物：
Figure FDA0003893882420000021
8.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)经过权利要求1所述提纯方法制备式(A)化合物，将式(A)化合物与二乙胺接触；
步骤2)加入晶种和/或反溶剂至溶液出现浑浊或其结合，继续析晶；
步骤3)固液分离得到式(I)化合物，反应路线如下：
Figure FDA0003893882420000022
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述反溶剂选自水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚和其混合物。
10.根据权利要求8所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)固液分离后还包括进一步干燥得到式(I)化合物的步骤，所述干燥过程具体为先室温干燥，然后再控温30～60℃下干燥。
11.根据权利要求8所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)固液分离后还包括进一步干燥得到式(I)化合物的步骤，所述干燥过程具体为先室温干燥，然后再控温在35～45℃下干燥。
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